çocuklarda rotavirüse bağlı ishallerde oral çinko tedavisinin
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ ÇOCUKLARDA ROTAVİRÜSE BAĞLI İSHALLERDE ORAL ÇİNKO TEDAVİSİNİN HASTALIĞIN SEYRİ ÜZERİNE OLAN ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Sibel Kozaklı Mercan İSTANBUL 2009 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ ÇOCUKLARDA ROTAVİRÜSE BAĞLI İSHALLERDE ORAL ÇİNKO TEDAVİSİNİN HASTALIĞIN SEYRİ ÜZERİNE OLAN ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Sibel Kozaklı Mercan Klinik Şefi : Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU Tez Danışmanı : Uz. Dr. Yeşim ACAR İSTANBUL 2009 ÖNSÖZ Hastanemiz başhekimi Sayın Dr.Adem Akçakaya’ya, Uzmanlık eğitimim boyunca her türlü kolaylığı ve anlayışı gösteren, eğitimimiz konusunda fikirlerimize değer veren Klinik Şefimiz Sayın Prof. Dr. Asiye Nuhoğlu’na, Bilgisinden ve tecrübesinden çok fazla yararlandığım, zor durumlarımda yanımda olan, bana hayata olumlu bakmayı öğreten Klinik Şef Yardımcımız Sayın Uz. Dr. Fügen Pekün’e ,Başasistanımız Sayın Uz. Dr. Emine Türkkan’a, Gerek hayatta, gerek çalışma ortamında benden hiçbir zaman desteğini esirgemeyen, her türlü sorunumu dinleyen, önerileri, fikirleri ile bana yol gösteren ve örnek olan, tez danışmanım Sayın Uz. Dr. Yeşim Acar’a, Zor asistanlık yıllarımda bilgilerini, düşüncelerini benimle paylaşan ve bana her zaman destek olan, tezimin her aşamasında yardımlarını benden esirgemeyen Dr.Cansaran Tanıdır’a Eğitimim boyunca teorik ve pratik anlamda, bir çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanı olarak yetişmemi sağlayan kliniğimizde halen çalışmakta olan veya ayrılmış olan bütün değerli uzmanlarımıza, İyi ve kötü anları, geceli gündüzlü birlikte geçirdiğim, beş yıl boyunca birçok anıyı paylaştığım ve beraber çalışmaktan büyük keyif aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, Yoğun poliklinik ve servis şartlarında iş birliği içinde çalıştığımız bütün hemşireler ve personelimize, Rotasyonum sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Bakırköy Yenimahalle Kadındoğum ve Çocuk Hastalıkları E.A.H. ve Zeynep Kamil E.A.H. doktor ve hemşirelerine, Eğitimim boyunca mesleğimde yetişmeme katkıda bulunan bütün çocuklara ve çalışmama katılan çocuklar ve ailelerine, Yaşamım boyunca bana destek olan , bugünlere gelmemi sağlayan aileme ve her zaman yanımda olan hayatımın ve tezimin her aşamasında bana yardımcı olan eşim Dr.Hasan Mercan’a EN İÇTEN TEŞEKKÜRLERİMİ SUNARIM … Dr.Sibel Kozaklı Mercan I 2009 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ I İÇİNDEKİLER II TABLOLAR DİZİNİ III ŞEKİLLER DİZİNİ IV KISALTMALAR V ÖZET TÜRKÇE VI ÖZET İNGİLİZCE VII 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 2 2.1. AKUT GASTROENTERİTLER 2 2.2. ROTAVİRÜS EPİDEMİYOLOJİSİ 9 2.3. ROTAVİRÜS ÖZELLİKLERİ 16 2.4. PATOGENEZ 18 2.5. KLİNİK 20 2.6. TANI 22 2.7. TEDAVİ 23 2.8. KORUNMA 27 2.9. ÇİNKO 33 3. GEREÇ VE YÖNTEM 43 4. BULGULAR 45 5. TARTIŞMA 52 6. SONUÇ 57 7. KAYNAKLAR 58 8. EKLER 8.1. HASTA TAKİP FORMU 68 8.2. GÖNÜLLÜ OLUR FORMU 70 8.3. ETİK KURUL ONAYI 71 II TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1: Tablo.1: Enfeksiyoz ishallerde etkenler ve fizyopatolojik mekanizmalar 6 Tablo 2: Türkiye’de yapılan rotavirus çalışmaları 15 Tablo 3: Akut gastroenteritli çocukta dehidratasyon şiddetinin değerlendirilmesi 23 Tablo 4: İntravenöz rehidratasyon endikasyonu olan durumlar 24 Tablo 5: Akut gastroenteritli çocukta hastaneye yatış endikasyonları 24 Tablo 6: Oral rehidratasyon sıvılarının içeriği 25 Tablo 7: Gelişmekte olan ülkelerde yaşayan akut gastroenteritli çocuklar için 27 DSÖ’nün önerdiği temel tedavi prensipleri Tablo 8: Monovalan ve pentavalan rotavirus aşılarının karşılaştırılması 28 Tablo 9: Doku Ve Sıvılardaki Çinko Konsantrasyonu 35 Tablo 10: Hastaların çinko verilen grupla verilmeyen grup ortalaması 46 Tablo 11: Yatan ve ayaktan takip edilen hasta ortalaması 46 Tablo 12: Term ve preterm hasta oranları 47 Tablo 13: Anne sütü alan almayan hasta oranı 47 Tablo 14: Hastaların yaş ortalaması 47 Tablo 15: Hastaların çinko verilen grupta ve verilmeyen grupta yaş ortalaması 47 Tablo 16: Çinko düzeyi ortalaması ve doğum ağırlığı ortalaması kızlarda ve 48 erkeklerde kıyaslanması Tablo 17: Term ve preterm doğan hastaların yaş ortalaması, İshalli gün ortalaması, 48 Çinko düzeyi ortalaması Tablo 18: Çinko verilen grup ile verilmeyen hasta grubunun anne sütü alma 48 oranları Tablo 19: Çinko verilen grupla verilmeyen grup arasında yatan ve ayaktan takip 49 edilen hasta oranı Tablo 20: Hastaların 1.2.ve 3. gün ishal sıklığı ortalaması 49 Tablo 21: Çinko verilen grupla verilmeyen grup arasında 1.gün ishal ortalaması 49 Tablo 22: 50 Tablo 23: Çinko verilen grup ve verilmeyen grupta 4 günden az,4-7 gün.7 günden fazla süren hasta sayıları Çinko verilen grup ve verilmeyen grupta ortala ishal gün süresi Tablo 24: Ayaktan tedavi gören hastalarda çinko verilen grup ile verilmeyen grup 51 arasında 2. gün ve 3. gün ishal düşme oranları kıyaslanması III 50 ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1: Dünyada Rotavirüs Gastroenteriti prevalansı 8 Şekil 2: 5 Yaş altı çocuklarda Rotavirus hastalığının tahmini global prevalansı 10 Şekil 3: Şekil 4: Endemik/ epidemik gastroenteriti ve infantile kusma ve daireye neden olan 11 patojenlerin dağılımı Rotavirusun elektron mikroskobik görünümü 16 Şekil 5: Hastaların cinsiyetlerine göre dağılımı 45 Şekil 6: Hastaların Yaş Aralıklarına Göre Dağılımı 45 Şekil 7: Hastaların Başvuru Şikâyetlerine Göre Dağılımı 46 IV KISALTMALAR RV AGE DSÖ ORS CDC CRP ELISA ESPGHAN HRV PRV Rotavirus Akut gastroenterit Dünya Sağlık Örgütü Oral rehidratasyon sıvısı Centers for Disease Control And Prevention C-Reaktif Protein Enzim immunoassay Europen Society for pediatrik gastroenterology,Hepatoloji and Nutrition. Human (monovalan) rotavirus aşısı Pentavalan rotavirus aşısı V ÖZET Giriş ve Amaç: Rotavirus ishali, dünyanın hemen her ülkesinde olduğu gibi ülkemiz için de sık rastlanan, hastane yatışlarına ve morbiditeye neden olan önemli bir sağlık sorunudur. Rotavirus ishaline bağlı morbiditenin ve mortalitenin önlenmesinde koruyucu yaklaşımların yanı sıra ataklar sırasında tedavinin gecikilmeden ve doğru olarak uygulanmasına bağlıdır. Akut gastroenteritlerin tedavisinde Dünya Sağlık örgütünün de önerdiği gibi tedaviye çinko eklenmesi akut ishalin süresini ve miktarını azaltmaktadır. Çocukluk yaş grubunda tıbbi yazında değişik etyolojiye bağlı olarak akut ve kronik gastroenteritlerinde oral çinko tedavisinin etkinliği araştırılmıştır.Biz çalışmamızda akut gastroenteritlerin en sık etkeni olan rotavirus gastroenteritlerin de oral çinko tedavisinin ishalin seyri üzerine etkisinin olup olmadığını saptamak için bu çalışmayı yaptık. Yöntem: Çalışmamıza kasım 2008 ile şubat 2009 tarihleri arasında Okmeydanı Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Acil Polikliniği ve Çocuk Polikliniğine ishal nedeniyle başvurup gaitada Rotavirus Ag’i pozitif saptanmış 79 hasta alındı.Yaşları 1-60 ay arasında değişen hastalar akut ishalli olup, kronik bir hastalığı olmayanlar ve saptanan kan çinko düzeyi normal aralıkta saptananlar çalışmaya dahil edildi.Hastalar yatan ve ayaktan olarak rastgele bölünerek hastaların yarısına oral çinko desteği başlandı. Diğer yarısı kontrol grubu olarak kabul edildi.Hastalara ilk gelişinde geliş yakınmaları (ateş, kusma, ishal, halsizlik), doğum tartısı, gestasyonel yaş, anne sütü alıp almadığı sorgulandı.Hastalara 2 hafta boyunca hasta takip formunda yer alan kriterleri ( ishal sayısı, ishal miktarı, kıvamı, şekli ve kusma sayısı) geri dönüşümlü olarak sorgulandı. Çalışmanın istatistiklerinde SPSS paket programı ile Student T Test, Mann-Whitney U Test ve ki-kare testleri kullanılmıştır Bulgular: Çalışmaya katılan 79 hastadan 39 una oral çinko verildi 40 ına verilmedi.Hastalarımızın 47 ‘si hastaneye yatırılarak 32’si ayaktan takip edildi. Ayaktan tedavi gören hastalarda çinko verilen grup ile verilmeyen grup arasında 2. gün ve 3. günlerde, günlük ishal sayısının düşme oranları açısından istatiksel olarak anlamlı bir farklılık bulundu.(p < 0,05). Sonuç: Rotavirus gastroenteritli hastalara verilen oral çinko tedavisinin günlük ishal sayısını azaltarak hastalığın seyri üzerine olumlu etkileri olduğu görüldü. VI SUMMARY Background and Aim: Rotavirus diarrhea, is one of the leading causes of childhood mortality and significant morbidity in the world. The most important point in disease management is to begin appropriate treatment immediately. Oral zinc supplementation used for the treatment of diarrhoea as recommended by The World Health Organization, decreases duration and amount of diarrhea. The impact of the zinc supplements in miscellaneous causes of acute and persistent diarrhea during childhood is a common research object. Our aim was to evaluate the effect of daily zinc supplementation on rotavirus diarrhoea duration, severity, and morbidity in children. Method: We carried out a home-hospital based, prospective, randomised, open label, non-placebo controlled trial in 79 Rotavirus antigen positive children, aged 1–60 months from November 2008 to February 2009 in Okmeydanı Reasearch and Training Hospital. Children with chronic diarrhea, chronic diseases and low serum zinc levels were excluded. Children were randomly assigned to zinc and control groups and received elemental zinc daily. During 2 weeks participants’ complains about diarrhoea volume, frequency, duration, severity and vomiting was noted. Statistical analaysis were performed by SPSS 16,0 and Student T Test, Mann-Whitney U Test, Ki-kare or Fisher’s exact test was used to compare means. Results: Among 79 patients 39 (49.4%) had oral zinc supplementation and 40 (50.6%) had not. Fourtyseven patients (59.5%) were hospitalized, 32 (40.5 %) were outpatients. A significant correlation was found about the diarrhea frequency in the zinc supplement group on the 2nd and the 3rd day of the illness in the outpatient group (p<0.05). Conclusion: Our data indicate that elemental zinc suplementation in children with acute rotavirus diarrhea improved the clinical course of diarrhoea by decreasing diarrhea frequency. VII 1.GİRİŞ ve AMAÇ Akut gastroenterit (AGE) özellikle gelişmekte olan ülkelerde önemli bir halk sağlığı problemidir. Tüm dünyada çocularda mortalite ve morbiditenin alt solunum yolu enfeksiyonundan sonra 2.en sık nedenidir(1). Yapılan çalışmalarda 5 yaş altı çocuklarda ölümlerin % 21’ine sabep olmakta olup, dünyada yıllık ortalama 1,5 milyar akut ishal atağı görülmektedir (2). AGE aynı yaş grubunda 2,5 milyon ölüm vakasından sorumlu bulunmaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde yıllık ortalama 3.5 milyon viral gastroenterit olgusu bildirilmekte ve bunların % 35.inin hastaneye yatırılarak tedavisi gerekmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde bu oran daha da yüksektir (125 milyonolgu/yıl). Bu olguların 18 milyonu şiddetli dehidratasyonla seyretmektedir. Dünyada yılda 4.6 milyonu bulan ishale bağlı bebek ölümlerinin % 20-40.ından Rotavirüs sorumludur (3,4) Türkiye’de son 15 yılda yürütülen ishalli hastalıklarla mücadele programı ve ağızdan sıvı tedavisinin yaygınlaşması ile ishal ölümleri önemli derecede azalmıştır. Beş yaş altı çocuk ölüm nedenleri arasında ikinci sıradan yedinci sıraya gerilemiştir (5). Ancak, günümüzde bile hala ishale bağlı veya ishal sonucu oluşan komplikasyonlardan bebek ölümleri olabilmektedir. Rotavirus ölümlerinin gösterildiği bir haritaya göre, ülkemizde yılda yaklaşık 3000 rotavirus ölümü görülmektedir(6). Akut gastroenterite bağlı morbiditenin ve mortalitenin önlenmesinde koruyucu yaklaşımların yanı sıra ataklar sırasında tedavinin gecikilmeden ve doğru olarak uygulanmasına bağlıdır. AGE in tedavisi dehidratasyon, nutrisyonel ve farmakolojik tedavi olarak sınıflandırılmaktadır ve Dünya Sağlık örgütünün önerdiği Oral Rehidratasyon Sıvısı solüsyonlarına çinko eklenmesi akut ishalin süresini ve miktarını azalttığı ortaya konmuştur.(7) Gelişmekte olan ülkelerde, çocuklar çinko eksikliği yönünden yüksek risk altındadırlar. Oral çinko tedavisinin terapötik yararları yapılan birçok çalışmada gösterilmiştir. Çocukluk yaş grubunda tıbbi yazında değişik etyolojiye bağlı olarak akut ve kronik gastroenteritlerinde oral çinko tedavisinin etkinliği araştırılmıştır.Biz çalışmamızda akut gastroenteritlerin en sık etkeni olan rotavirus gastroenteritlerin de oral çinko tedavisinin ishalin seyri üzerine etkisinin olup olmadığını saptamak için bu çalışmayı yaptık. 1 2. GENEL BİLGİLER 2.1 AKUT GASTROENTERİTLER: İshalin tanımı güçtür; genellikle barsak alışkanlığındaki değişikliği ifade eder. Dünya sağlık örgütü (WHO) ishali 24 saatte üçten fazla sulu dışkılama veya sadece anne sütü ile beslenen bebeklerde ise her zamankinden daha sık ve sulu dışkılama olarak tanımlamaktadır. Pek çok farklı sınıflama yapılmasına karşın WHO ishalli hastalıkları klinik olarak ayrılabilen ve farklı tedavi yaklaşımları gerektiren üç gruba ayırmaktadır: akut ishal, dizanteri ve persistan ishal.(8). Akut başlayan ve 14 günden kısa süren (çoğunlukla 7 gün içinde sonlanan) ishal akut ishal olarak tanımlanmaktadır. Dışkıda kan yoktur ve bu vakalarda ölüm dehitratasyondan kaynaklanmaktadır. En sık etken mikroorganizmalar ise; rotavirüs, enterotoksijenik E. coli, shigella, campylobacter jejuni ve Cryptosporodiumdur. Bazı yörelerde Vibrio cholerae 01, salmonella ve enteropatojenik E. coli de sık rastlanan etkenlerdir. Bir aydan uzun süren ishal ise kronik ishal olarak tanımlanmaktadır. Bu vakalarda çoğunlukla altta yatan bir hastalık bulunmaktadır(8-9). Dizanteri kanlı dışkılama olarak tanımlanmaktadır. Barsakta mukozal hasar ve bakterial invazyon vardır. En sık etken shigella’dır. Ayrıca Campylobacter jejuni, daha nadir olarak da enteroinvazif E. coli veya salmonella etkendir. Entamobea histoiytica da dizanteriye yol açabilir(8.9) Akut başlayan ve ondört günden uzun süren ishal persistan ishal olarak tanımlanmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde beş yaş altı çocuklarda ishallerin %3-20’ si persistan ishal olarak seyretmektedir. En sık etken mikroorganizmalar; Enteroadherent E. coli, cryptosporodium, shigella, aeromanas, giardia ve salmonella’dır(9.10). Patogenez: İshal özellikle gelişmekte olan ülkelerde çocuk hastalıklarının ve ölümlerinin önde gelen nedenlerindendir. Her yıl dünya genelinde, %80’ni süt çocuğu olmak üzere beş milyondan fazla kişi akut gastroenterit nedeniyle hayatını kaybetmektedir. 2 Manevi sosyal ve ekonomik kayıplara neden olan ishalin önlenebilmesi ve tedavi edilebilmesi için nedenleri ve patofizyolojisinin bilinmesi gerekir(8.9) Sindirim sistemindeki, su ve tuz dengesinin bozulmasıyla klinik tablosu gelişen ishal; gaita sayısının, sıklığının veya şekilli özelliğinin kaybolarak sıvı içeriğinin artması olarak tanımlanmaktadır. Bu tanım ile ishalin, gastrointestinal sistemin sindirim, emilim ve sekretuar özelliklerinin ortak etkisiyle ortaya çıktığı ifade edilmeye çalışılmıştır (10-11) Gastrointestinal sistemin farklı bölümlerinin kontrol edebilecekleri sıvı miktarları farklıdır. İnce barsak yaklaşık olarak 8-9 litre sıvı absorbsiyonunu gerçekleştirirken, kalın barsak ince barsaktan kalan 1-2 litre sıvının emilimini yapar, ince barsak hastalıklarından dolayı kalın barsağa geçen sıvı miktarının 2-3 kat artışını, kalın barsak sıvı emilimini artırarak kompanse edebilir, ama miktarın daha fazla artması veya kalın barsak hastalıkları nedeniyle kalın barsak sıvı emiliminin azalması ishal olarak klinik tablo oluşturur. İnce barsağın daha büyük miktarlarda sıvı kontrolü yapması nedeniyle özellikle süt çocukları ince barsağın etkilendiği hastalıklarda daha hızlı ve sık olarak dehidratasyon geliştirir. Süt çocuklarının gaitada sıvı kaybetmeleri halinde, günlük sıvı dönüşümünün ekstrasellüler sıvı kompenentine oranı yetişkinlerin yaklaşık iki katı olduğundan dehitratasyon riskleri de daha yüksektir. Ayrıca süt çocuklarının gastrointestinal sistem epitel hücreleri su ve elektrolitlere daha geçirgendir(10.11.12). İshal Mekanizmaları İshal 5 farklı mekanizma ile oluşabilir (11.13) a) Ozmotik ishaller b) Sekretuar ishaller c) İnflamatuvar ishaller d) Motilite bozukluğuna bağlı ishaller e) Emilim yüzeyinin azalmasına bağlı ishaller a) Ozmotik ishaller: Barsak lümeninde emilmemiş maddelerin varlığı sonucu oluşan hipertonik ortam özellikle duodenum ve jejunumdan su çekilmesine neden olur. Kolonun normal ve kompansatuvar emme kapasitesi lümendeki artmış suyu emmek için 3 yetersiz kalınca ishal ortaya çıkar. Enfeksiyoz ajanlar arasında Giardia, Cryptosporidium gibi protozoonlar barsak epitel hücrelerinin fırçamsı kenarlarını harap ederek malabsorbsiyon tablosuna ve sonuçta ozmotik iahale neden olabilirler (14) b) Sekretuvar ishaller: Barsak sıvı sekresyonu iki iyonun, klor ve bikarbonatın aktif sekresyonu ile düzenlenir. En yalın şekli ile klor sekresyonu, enterositlerin vasküler yüzeyinde bulunan Na-K ATP’az aracılığıyla Na’u hücre dışına atarak, K’u hücre içine alması, bu şekilde oluşan Na farkı nedeniyle lümen ve vasküler yüzeyden Na ve Cl’ un hücre içine girmesi ve hücre içi artmış Cl’ un Ca bağımlı kanal aracılığıyla lümen içine salınımı ile olur. Bikarbonat sekresyonu, jejunumda benzer şekilde sağlanan Na farkı ile Na hücre içine girerken, hidrojen salınımı sağlanır. İleum ve kolonda ise klor bikarbonat değişimi ile alkalizasyon gerçekleşir. Bu salgılardaki değişiklikler ishal nedeni olabilir. Sekretuvar ishal nedenleri arasında V. cholera, E. coli, S. aureus, C. perfingens, B. cereus gibi bakterilerin toksinleri sayılabilir(11.13). c) İnflamatuvar ishaller: İnflamasyon sonucu barsak mukoza hasarı ve mukozal hücre kaybı nedeniyle ortaya çıkar. Mikroorganizmaların inisyal kolonizasyonu, hücreye yapışma veya epitelyal invazyonundan sonra epitelyumdan ve subepitelyal miyofibroblastlardan interlökin 8 (İL-8) gibi değişik sitokinler salgılanmaya başlar. İL-8 sakin fagositleri aktive ederek fagositlerin toplanmasına sebep olur. İL-8 veya lümenal mikroorganizmalardan salgılanan kemotaktik peptidler barsak lümeninde yeterli konsantrasyona ulaştıklarında, nötrofiller epitelyumu geçerek kript apseleri oluştururlar. Fagositlerden salınan prostoglandinler, lökotrienler, platelet aktive edici faktörler ve hidrojen peroksit gibi mediatörler enterositler üzerine etki ederek ve enterik sinirleri uyararak intestinal segresyonu indüklerler. İnfeksiyon olduğunda immünglobulin E ve immünglobulin G antikorlar reseptörleri ile etkileşirler ve sonuçta histamin, adenozin, prostaglandinler ve lökotrienler gibi mast hücre inflamatuvar mediatörlerinin patlayıcı tarzda salınımı gerçekleşir. Villüslerdeki atrofik değişiklikleri kompanse edebilmek için kriptalarda hiperplazi gelişir. Tam olgunlaşmamış hücreler villüs hücrelerinin yerini aldığı için emilim bozukluğu ortaya çıkar. Malabsorbsiyon sonucu ozmotik ishal ve sekretuvar ishalle birlikte protein kaybı ve eksudasyonun da katkıda bulunduğu bir tablo ortaya çıkar (11.13.14) d) Barsak motilitesindeki bozukluklara bağlı ishaller: Barsak motilitesinin artması besin maddelerinin barsak lümeninde kalış süresini, dolayısıyla emilim süresini 4 kısalttığı için malabsorbsiyon ve ishale neden olur. Bu mekanizmanın etkili olduğu durumlar vagotomi, kolesistektomi, gastrektomi, hipertroidi ve diyabetik nöropatilerdir.(14) e) Anatomik veya fonksiyonel yüzey alanının azalmasına bağlı ishaller: Barsak rezeksiyonları, fistüller ve mukozal hastalıklar emilim yüzeyinin azalmasına ve barsaktan geçiş süresinin kısalmasına bağlı olarak malabsorbsiyon ve ishale yol açarlar Enfeksiyöz Gastroenteritlerin Patogenezinde Rol Oynayan Mekanizmalar Enfeksiyöz gastroenteritlerin patogenizinde rol oynayan mekanizmalar Tablo 1’de özetlenmiştir. Virüsler, ensık ajan olarak görülen rotavirüs, ince barsağın vilüs epitelinin uç noktalarında replike olarak epitel üzerinde minimal zedelenme yaratır ve vilüslerin kısalmasına neden olur. Rotavirüs ince bağırsağın proksimal kısmını enfekte ettikten yaklaşık 48 saat sonra tüm ince barsağı etkiler. Normal şartlarda absorbsiyonun gerçekleştiği vilüs epitelinin kaybı uygun olmayan şekilde su ve elektrolit sekresyonuna neden olur. Ayrıca vilüs hasarı disakkaridaz enzimlerinin de eksilmesine neden olarak geçici disakkaridaz özellikle laktaz eksikliğine neden olabilir (15.16). Bakteriler, lümen içerisinde besin maddeleri ile birlikte atılmamak için mukozaya tutunmak zorundadır. Tutunma genellikle yüzeylerinde bulunan pili veya fimbria olarak adlandırılan antijenik yapıların barsak epiteli üzerinde resöpterlere bağlanmasıyla gerçekleşir. Örneğin enterotoksijenik E. coli ve V. cholerae bu şekilde tutunurlar. Bazı durumlarda barasak epiteline tutunan mikroorganizmalar mukoza üzerinde değişikliklere neden olarak emilim için gerekli yüzey alanında azalmaya veya fonksiyon kaybına neden olarak ishale yol açarlar (11) Shigella, C. jejuni, enteroinvazif E. coli ve salmonella barsak mukozal epitelinde invazyon ve hasara yol açarak kanlı ishale neden olabilir. Shigella iki ayrı mekanizma ile barsak hasarı oluşturur; birincisi kolonik mukozanın invazyonu ve ikincisi ise enterotoksin oluşumudur. Campylobacter jejuni genellikle jejunum ve ileumu etkiler, 5 yaygın ülserasyonlarla ilerleyen intestinal hasara neden olabilir. Salmonella intestinal epiteli invaze eder, ancak yaygın hasara neden olmaz (17.18) Protozoalar da bakterilere benzer bir şekilde mukozal tutunma invazyon ile klinik tablonun gelişimine neden olurlar. Giardia lamblia ve Cryptosporidium ince barsak epiteline tutunarak, mukozal hasara ve vilüslerin kısalmasına neden olur. Entemoeba histolytica kolon ve nadiren ileum epitelinde invazyon ve hasara neden olarak ishal gelişimine yol açar (11) Patogenezin bilinmesi klinik tablo ile korelasyon kurularak tedavinin planlanmasında yol gösterici olacaktır. Ayrıca gereksiz antibiyotik kullanımının önlenmesini ve hayat kurtarıcı olacaktır. (13) Tablo.1: Enfeksiyoz ishallerde etkenler ve fizyopatolojik mekanizmalar: Fizyopatolojik mekanizma Toksin üretimi Önceden üretilmiş toksin mikroorganizma Bacillus cereus Staphylococcus aureus Clostridium perfinges Enterotoksin Enterotoksijenik E.Coli Vibrio Cholerae Sitotoksin E.Coli O157:H7 Bağırsak hücrelerine yapışanlar Criptosporidium EAEC ve EPEC Giardia Helmintler Mukozal invazyon Minimal Değişken Şiddetli 6 Rotavirus Norwalk Diğer (adenovirus, astrovirus, calicivirus) Campylobakter spp Salmonella spp Vibrio parahemolyticus Entemoeba Histolytica Enteroinvaziv E.coli Shigella spp. Etiyolojik Ajanlar İshal etkeni olabilen mikroorganizmalar virüsler, bakteriler, protozoonlardan oluşan geniş bir yelpaze oluştururlar. Virüsler İshal özellikle gelişmekte olan ülkelerde en önemli sağlık problemleri arasında yer almaktadır. İlk beş yaştaki her çocuğun yılda ortalama iki kez ishale yakalandığı düşünülürse, hastalığın ne kadar sık olduğu anlaşılabilir. Her yıl dünya üzerinde ortalama 5-10 milyon çocuk ishal nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Bu ölümlerin önemli bir kısmı da viral nedenlere bağlıdır (16.17) Yaklaşık 25-30 yıl öncesine kadar ishalin bilinen etkenleri bakteriler ve parazitlerdi. Vakaların büyük kısmında ise etken izole etmek mümkün değildi. Elektron mikroskopinin fekal örneklerde kullanılması sonucu, ishale neden olan spesifik virüsler tanımlanmaya başlamıştır. İlk olarak 1972’de Norwalk ajanı, 1978’de de rotavirüs ishalli vakaların gaita örneklerinde tanımlandı. Daha sonraları bir çok virüs gastroenteritle ilişkili bulunmuştur. İshalde rolü olduğu kesin olarak belirlenmiş ajanlar rotavirüs, calicivirüs, astrovirüs ve enterik adenovirüslerdir (16.17). 7 Şekil 1:Dünyada Rotavirüs Gastroenteriti prevalansı 8 Rotavirus 2.2 Rotavirus Epidemiyolojisi: Rotavirüs tüm dünyada ishal ile ilşkili morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerinden biridir ve çocukların çoğu yaşamlarının ilk 2-3 yılı boyunca bu virusa karşı antikor oluştururlar.(19) Rotavirusa bağlı ağr gastroenteritler sıklıkla 6ay-2 yaş arası çocukları etkilerken, yaşam koşulları daha kötü olan topluluklarda enfeksiyon daha erken yaşta başlayabilir.(20)Tüm dünyada çocukların %95’i 3-5 yaşına varmadan enfekte olur.(19). A.B.D de ve diğer ılıman ülkelerde hastalık, en çok kış aylarında ve 2 yaşın altındaki çocuklarda görülür.Ne kadar erken yaşta enfeksiyon geçirilirse, klinik o kadar ağır seyreder ve hospitalizasyon ve ölüm riski de o kadar artar. Doğal geçirilmiş enfeksiyonun, bir sonraki atak insidansını ve atağın ciddiyetini azalttığı bilinmektedir. Rotavirus gastroenteritlerini önemli kılan özlliklerden biride;enterit nedenli hastaneye yatış oranının fazlalığıdır.Bu anlamda getirdiği ekonomik yük,aile ve ülke için maliyetli olarak görülmektedir.Hem gelişmiş hemde gelişmekte olan ülkelerde süt çocuğu ve daha büyük çocuklarında, ishale bağlı ağır dehidratasyonla hastaneye yatışın en sık nedeni rotaviruslardır.(21) Yayınlanan çalışmaların analiz sonucuna göre rotavirus; yılda yaklaşık 139 milyon gastroenterit vakasına, 25 milyon klinik vizite, 2 milyon hospitolizasyona ve 440 bin çocuğun ölümüne neden olmaktadır.(22) (şekil 1) 9 Şekil 2: 5 Yaş altı çocuklarda Rotavirus hastalığının tahmini global prevalansı (22) 10 Şekil 3:Endemik/ epidemik gastroenteriti ve infantile kusma ve daireye neden olan patojenlerin dağılımı (25) Gelişmiş ülkeler Gelişmekte olan ülkeler Astrovirus Calicivirus E.Coli Rotavirus Parazit Bakteri Adenovirus 11 Diğer ? Aynı oranda görülmesine karşın fakir uluslarda mortalite daha yüksektir. Gelişmik ülkelerde vakaların %65’i 9-15 ay arası iken, gelişmekte olan ülkelerde vakaların %80’i 6-9 aylık çocuklardan oluşmaktadır.Serotip açısından değerlendirildiğinde ise, gelişmekte olan ülkelerde daha çok patojen serotiplerin hakim olduğu göze çarpmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde koenfeksiyon ve komorbidite daha sıktır. (23-24).Bunun nedeni malnutrisyon, tedavi açısından hastaların daha az değerlendirilmesi, diğer intestinal patojen veya intestinal florayla olan sinerjidir.Dikkati çeken diğer bir faktörde oral rehidratasyon tedavisinin getirdiği faydalardır. 2.2.1 Dünyada rotavirus Epidemiyolojisi: Avrupa Ülkeleri Pediatric Rotavirus European Committee (PROTECT) verilerine göre, Avrupa’da tahmini toplum kökenli rotavirus gastroenteriti yatışı yıllık 72.000-77.000 olarak görünmekte ve yıllık hospitalizasyon insidans hızı 0.3-11.9/1000 (median 3/1000) çocuk olarak hesaplanmaktadır.(26) İngiltere ve Gallerde 1993-1994 yılları arası kayıtlar değerlendirilmiş ve 5 yaş altı çocuklarda rotavirusa bağlı yatış oranı %43 olarak tespit edilmiştir..Böylece yıllık rotavirus ilişkili hospitalizasyon 17.810 (5.2/1000 çocuk/yıl ) olarak saptanmıştır.(27) En fazla sayıda rapor edilen gaita örneği 6-12 aylık çocuklarda tespit edilmiştir. Finlandiya’da 1985-1995 yılları arasında hastane verileri tarandığında, 5 yaş atında rotavirusa bağlı hastane yatışı oranının %54 olduğu görülmüştür.(28) Hollanda’da 1996-1998 yılları arasında hastaneye yatışların %32-58 oranında rotavirus gastroenteritine bağlı olduğu atfedilmektedir. (29) Macaristan’da üç farklı bölgenin hastane kabul verileri ve laboratuar verileri (1993-1996) değerlendirildiğinde, hospitalizasyon oranı %21,2, yıllık rotavirusla ilgili hospitalizasyon 8.4/rapor edilen gaita örneği pozitifliği 6-12 aylık 1000 çocuk/yıl bulunmuştur.Polonya ‘da üç farklı hastanenin 1994-1996 arası hastane ve laboratuar verileri sonuçlarına göre 5 yaş altı gastroenterit yatışlarının %46 sı rotavirus ile ilşkili bulunmuştur.1996 da 2 yaş altında rotavirus gastroenteriti yıldır.(30) 12 insidansı 5.2/1000 çocuk/yıl ve 5 yaş altı çocuklarda 3.1/1000 Asya Ülkeleri Çin, Hindistan, Meksika, Myanmar ve Pakistan’ın 5 büyük hastanesinde 0-35 ay arası çocukların iki yıl boyunca değerlendirildiği bir çalışmada, en yüksek rotavirus gastroenteriti oranı 6-11 ay arası çocuklarda tesbit edilmiştir. Benzer olarak 5 yaş altının dahil edildiği poliklinik ve yataklı servislerde toplam rotavirus gastroenteriti oranı % 4-31 bulunmuştur (32). Avusturalya Avusturalya’da hastane başvuru kayıtları incelenmiş ve gastroenterit yatışlarının % 50’si rotavirusa bağlanmıştır. Rotavirus ilişkili gastroenterit insidansı 7.5/1000 çocuk/yıl (11.6/1000 çocuk/yıl 2 yaş altı çocuklarda) bulunmuştur (33). Yeni Zelanda’da yapılan çalışmada , 1994-1996 yılları arası 0-4 yaş arası çocukların rotavirusa bağlı hastane yatışları kayıtlarına göre, toplam 4436 hastane yatışı kaydedilmiş ve bunların % 34-35’i rotavirusa bağlanmıştır. Amerika Birleşik Devletleri A.B.D.’nde, rotavirus akut gastroenteritin major nedenidir ve ağır dehidratasyona neden olan enfeksiyonlar 3-35 aylık çocuklar arasında daha fazla görülmektedir. Aynı ülkede ilk 5 yaşta her 5 çocuktan 4’ünün enfeksiyon geçirdiği bilinmektedir. Gastroenterit nedeniyle hastane yatışlarının % 30-50’sini ve gastroenterit nedenli poliklinik vizitlerinin % 20-25’ini rotavirus oluşturmaktadır. A.B.D.’de yıllık epidemi geç sonbahar ve erken ilkbaharda görülmektedir. 1993-1995 yılları arası ulusal hospitalizasyon dataları analiz edildiğinde, 5 yaş altı çocuklar arasında rotavirusa atfedilen yatış oranı % 16,5 olarak bulunmuştur. Bu da yılda yaklaşık 26.798 rotavirus ilişkili hospitalizasyona denk gelmektedir (1,37 hospitalizasyon/1000 çocuk/ yıl). Veriler analize edildiğinde rotavirus ilişkili hastaneye yatış 0,59/1000 çocuk/yıl olarak bulunmuştur. 1979-1992 yılları arası ulusal hastaneye yatış dataları ve 1968-1991 arası ölüm ve ek olarak laboratuar dataları kullanılarak yapılan surveyansta rotavirus hospitalizasyon hızı tahmini 55.000/yıldır (34, 35, 36). Afrika Ülkeleri Afrika’da yapılmış poliklinik ve klinikte izlenen 5 yaş altı çocuklarda gastroenteritin % 13-49’unun etkeni rotavirus olarak bulunmuştur. Sırasıyla bu oranlar Mısır’da % 34, Kenya’da % 40, Nijerya’da % 20, Tanzanya’da % 31, Zambia’da % 24’tür. Farklı klinik hastalarının izlendiği çalışmalarda ise, % 13-49 oranında gastroenteritlerden Rotavirus sorumlu tutulmuştur (37). 13 2.2.2.Türkiyede Rotavirus Epidemiyolojisi: Türkiye’ de ishal ölümleri, 1986 yılından beri ülke genelinde yürütülen ‘İshalli Hastalıkların Kontrolü Programı’ uygulaması ile önemli ölçüde azalmıştır. Çocuk ölümleri içerisinde ikinci sıradan yedinci sıraya gerilemiştir. (DİE 1999 Ölüm İstatistikleri)(38). Ancak günümüzde hala ishale bağlı veya ishal sonucu oluşan komplikasyonlardan bebek ölümleri olabilmektedir. Rotavirus ölümlerinin gösterildiği bir haritaya gore, ülkemizde yılda yaklaşık 3000 rotavirus ölümü olmaktadır.(39) İshal mortalitesindeki önemli derecedeki azalmaya karşın , ülkemizde ishal insidansında gerileme olmamıştır . ishalli hastalıklar önceki yıllara benzer sıklıkta görülmeye devam etmektedir. Turkiye’de rotavirus gastroenteriti epidemiyolojisini araştıran çeşitli çalışmalar yapılmıştır. (40-45). Bu çalışmaların sonuçları incelendiğinde, ülkemizde 5 yaş altı çocuklarda görülen ishallerin %20-50’sinden rotavirusların sorumlu olduğu görülür ( Tablo 2). İzmir’de ishal nedeniyle hastaneye başvuran 920 çocukta yapılan bir çalışmada ,rotavirusların 5 yaş altı çocuklarda görülen ishalin, özellikle de hastane yatışlarına sebep olan ağır ishalin en sık nedeni olduğu (vakaların %39.8’inde, hastaneye yatanların %53’ünde izole edildi)gosterildi (43). 2005-2006 yıllarında yapılan, Hacettepe, İstanbul, Ege ve Çukurova Universiteleri ve 4 büyük ildeki bazı hastanelerin katıldığı çok merkezli çalışmada, hastaneye yatırılan ishalli cocukların yarısından fazlasında (%57) rotavirus saptandı. Bu konuda yapılacak geniş seroepidemiyolojik çalışmalara ve aşı etkinlik ve yan etki calışmalarına gereksinim olduğu bir gercektir. Ancak, şimdiye kadar yapılan çalışmalara dayanarak şu sonuclara varabiliriz: 1.Rotavirus ishali, dunyanın hemen her ulkesinde olduğu gibi ülkemiz için de sık rastlanan, hastane yatışlarına ve morbiditeye neden olan onemli bir sağlık sorunudur. 2 Ilıman iklim kuşağındaki diğer ülkelerde olduğu gibi kış aylarında pik yapar. 3. Olguların önemli bir kısmı, 2 yaş altındaki çocuklardır.Çocukların hemen tümü 3 yaşına kadar rotavirus ile enfekteolmaktadır. 4. Rotavirus ishalleri, rotavirus dışı ishallere gore daha ağır seyreder, daha çok hastane yatışına neden olur. Uzamış ishale neden olarak malnutrisyona yol acabilir (43). 14 15 2.3 Rotavirus un Özellikleri: İlk kez 1973 yılında, Avustralya Melbourne Royal Children’s Hospital’da Ruth Bishop adlı mikrobiyolojist tarafından non bakteriyel gastroenteriti olan bir çocuğun duodenal aspiratında elektron mikroskopisi ile gösterilmiştir. Elektron mikroskopisindeki tipik börünümünden Latince at arabası tekerleği anlamına gelen rota’dan esinlenerek rotavirus adı verilmiştir.(46) Şekil.4: Rotavirusun elektron mikroskobik görünümü Rotavirus, oldukça geniş bir aile olan Reoviridae ailesinin bir üyesidir. Bu ailenin genel özelliği olarak çıplak(zarfsız, ikozahedral yapıda, protein kapsitlidirler. Rotavirus genetik materyal olarak, segmente çift sarmallı RNA’lı ve daha küçükleri tanımlanmış olmasına rağmen yarıçapı 65-75 nm’dir.Rotavirus 3 yapısal katmandan oluşur; merkezde yer alan protein ve genetik materyali çevreleyen iki kılıf katmanı ve merkezdeki genetik materyal 11 parçalı yapıdan oluşmaktadır. Çekirdekte bulunan 11 segmentli RNA genomu alt yapısal proteini viral proteini (VP)1-4. VP6, VP7 ve altı yapısal olmayan proteini (nonstrüktüel proteini NSP1-6 ) kodlar.(47-48 ) 16 Rotavirusun dış kapsidi VP4-VP7 proteinlerini içerir iç kapsidde VP6 proteini bulunmaktadır.Çekirdekte ise VP1, VP2 ve VP3 yer almaktadır.Rotaviruslarda grup tayini VP6 ya göre yapılmaktadır.Buna göre A dan G e kadar 7 serogruba ayrılmıştır.Sadece A, B, C serogrupları insanları enfekte eder.Dış kapsid proteinlerinden VP7 glikoprotein G proteini yapısında iken VP4 proteazlarca (P proteini) parçalanır. VP4 ve VP7 proteinleri doğal enfeksiyon sırasında nötralizan antikor yanıtını uyarırlar ve virus serotipini belirler. En az 14 G serotipi ve 20 P serotipi mevcuttur. Rotavirusun reassortman (iki virusun bir hücreyi aynı anda enfekte etmesi sırasında bir gen segmentinin diğerine geçmesi) özelliğinden dolayı teorik olarak 110’dan fazla farklı P ve G kombinasyonu olabilmesine rağmen klinik olarak yaygın görülen sadece birkaç PG serotipi vardır (47-48) Serotip dağılımı bölgesel farklılık göstermeklebirlikte tüm dünyadaki rotavirus ishallerinin %96’sından P[8]G1, P[4]G2, P[8]G3, P[8]G4 ve P[8]G9 serotipleri sorumludur (49). Ülkemizde ise serotip tayininin yapıldığı bir çalışmada rotavirus ishallerinin %91.1’inde G1-4 serotipi saptanmış ve G1 serotipi %75.1 ile en sık izole edilen serotip olmuştur (43). Türkiye’de yapılan bir diğer çalışmada ise %30 G2, %28 G1, %10 G4 ve %3 G9 serotipi saptanırken hastaların %30’unda serotip belirlenememiştir (50) 17 2.4. Patogenez: Rotavirus insandan insana fekal-oral yolla bulaşır ve çok az miktarda virus (<100 virus partikülü) bile enfeksiyona neden olabilir. Virus ishalden günlerce önce dışkı ile atılmaya başlar ve ishalden sonra 10 gün daha atılımı devam eder. Virus miktarı hastalığın ilk günlerinde en yüksektir. Virus vücut dışında uzun süre yaşayabilir ve çokbulaşıcıdır. Dış ortamda günlerce, oda ısısında gaitada aylarca yaşayabilir. Temizlik kurallarına uyulan, temiz su ve gıdanın bulunduğu endüstrileşmiş ülkelerde bile ishale bağlı hastaneye yatışların çoğunluğu rotavirus enfeksiyonlarına aittir (47-48). Rotavirus oral yol ile alındıktan sonra mide asidi ile nötralize edilemez ve ince bağırsak mukozasına tutunur. 18-36 saatlik kuluçka dönemini takiben virus epitel hücrelerine girer. Rotavirus farklı mekanizmalar ile ishal yapabilir. Olası mekanizmalar enterosit yıkımı sonucu malabsorpsiyon, viral enterotoksin salgılanması (NSP4), barsak sinir sisteminin uyarılması ve villus iskemisidir (51). Rotavirus enfeksiyonu ince barsağın proksimal kısmında başlar ve distale yayılır. Genellikle en belirgin değişiklikler proksimal incebarsakta gözlenir. Rotavirus olgun enterositlerin villus uçlarında çoğalır (52). Enfeksiyon sonucu gelişen hücre ölümü villus epitelinin dökülmesine ve buna yanıt olarak sekretuvar kript hücrelerinin proliferasyonuna yol açar (47,51,52). Lümen içine sıvı ve elektrolit kaybı artarken barsağın emilim kapasitesi düşer. Enterosit kaybı sonucu sindirim enzimlerinin salgılanımı azalır; sonuçta karbonhidrat malabsorpsiyonu ve ozmotik ishal gelişir. Bunlara ek olarak, yapısal olmayan viral protein 4 (NSP4), hücresel iletişim ve kalsiyum mobilizasyonunu etkileyerek sekretuvar ishale yol açar. Ayrıca NSP4, bazı sitokinler ve prostaglandinlerin etkisi ile barsak sinir sisteminin uyarıldığı ve sıvı sekresyonunun arttığı da gösterilmiştir. (47,51). Rotavirus ishallerinin ardından biyopsi ile gösterilen kesin düzelme 4 haftayı bulmaktadır (52). Rotavirusun ilk olarak ishalli çocuklarda belirlenmesinden dolayı virus tropizminin ince barsak ile sınırlı olduğu düşünülmüştür. Bununla birlikte rotavirus enfeksiyonunun solunum yolu hastalıkları ve nörolojik sendromlar gibi birçok sistemik hastalık ile ilişkisi gösterilmiştir. Rotavirus enfeksiyonu sırasında çocuklarda pnömoni, ekzantem, dissemine 18 damar içi konvülziyon koagülopatisi, hemofagositik sendrom, ensefalit/ensefalopati, serebellit, gibi komplikasyonlar görülebilmektedir. Rotavirus RNA’sı ve proteinleri enfekte çocukların kanlarında ve karaciğer, kalp, akciğer ve santral sinir sistemi gibi barsak dışı dokularda gösterilmiştir. Bu nedenle vireminin rotavirus enfeksiyonunun doğal seyrinin bir parçası olduğu, rotavirusun barsak dokusu ile sınırlı kalmadığı, barsaklardan sistemik dolaşıma oradan da dokulara yayıldığı düşünülmektedir (47,53). Rotavirus enfeksiyonları sonucu oluşan bağışıklık yanıtı tam olarak anlaşılamamakla birlikte hem serum hem de mukozadaki antikorların önemli rol oynadıkları kesindir. Dış kapsid antijenleri VP7 ve VP4’e karşı gelişen nötralizan antikorlar ile NSP4 ve iç kapsid antijeni VP6’ya karşı gelişen IgG veya IgA antikorlarının koruyucu immünite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (47). Rotavirus ile ilk enfeksiyon, enfekte eden virus serotipine karşı serum antikor cevabını uyarır. Daha sonraki enfeksiyonlar ise daha geniş, çapraz reaktif cevap oluşturur. Bu ilk enfeksiyon sırasında kazanılan bağışıklık farklı serotip temasında şiddetli hastalığa karşı korunma sağlayabilir (51,54). Rotavirus enfeksiyonları daha çok çocuklarda gelişmekle birlikte erişkinlerde de görülebilir. Erken sütçocukluğunda rotavirus sıklığının artması ve daha sonraki yaşlarda rotavirus hastalığının şiddetindeki azalma maternal antikorlardaki düşüş, anne sütünden kesilme ve enterosit üzerindeki virus spesifik reseptörlerin kaybı gibi barsaktaki muhtemel yaşa bağlı değişiklikler gibi sebeplere bağlı olabilir (47) Gelişmekte olan ülkelerdeki çocuklar ağır rotavirus ishallerine, gelişmiş ülkelerdekilerden daha fazla duyarlıdırlar. Bu duyarlılık yetersiz sağlık hizmetlerine, kötü beslenmeye ve diğer virus ve bakterilerle eşzamanlı enfeksiyonlara bağlı olabilir . Malnütrisyonlu çocuklarda rotavirus ishalinin şiddeti artmakta, ince barsak iyileşmesini gecikmekte ve ince barsak inflamatuvar yanıtı etkilenmektedir (52). Rotavirus ishallerinin aile içinde yayılımı da sıktır. Enfekte çocukların temas ettiği erişkinlerin %30-50’si enfekte olur; ancak bu vakaların büyük kısmı asemptomatiktir (55). 19 2.5. Klinik: Rotavirus enfeksiyonu vırusa maruz kaldıktan 12 saat ara ile 4 gün arasında başlamakta ve yaklaşık 4-8 gün sürmektedir.Çoğunlukla 1-3 günlük kuluçka süresini takiben aniden kusma ile başlar.Vakaların yaklaşık yarısında yüksek ateş tabloya eşlik etmektedir.Özellikle inatçı kusma ve sık dışkılama ile karakterizedir.Diğer viral patojenler gibi hafif, orta, ağır klinik tabloya neden olabilir.Ancak diğer viral patojenlerden daha sık ağır dehidratasyona neden olmaktadır.Günde yaklaşık 20 kez dışkılama ve kusma görülmesi, doktara başvuran ebeveynlerin sıklıkla bildirdiği şikayetlerdir.(56) Hastalık genellikle hafif seyretmesine rağmen, şiddetli hastalık uygun şekilde tedavi edilmezse hızla ilerleyerek yaşamı tehdit eden dehidratasyon ile sonuçlanabilir. Aşırı sulu ishale bağlı sıvı ve elektrolit kaybı 2-7 gün sürebilmektedir ve ağır ya da ölümle sonuçlanabilen dehidratasyon, metabolik asidoz ve elektrolit dengesizliğine yol açabilmektedir (47). Sütçocukluğunda rotavirus enfeksiyonlarının yaklaşık %50’sinin asemptomatik olduğu gösterilmiştir. Birinci enfeksiyon genellikle takip eden enfeksiyonlardan daha şiddetlidir. Semptomatik enfeksiyonlarda çocukların %62’sinde hafif, %35’inde orta, %3’ünde ağır, %7’sinde hastaneye yatış gerektiren hastalık gözlenmektedir (57). Kusma ve ishal sonucu gelişen ağır dehidratasyon özellikle ufak sütçocuklarında viral gastroenteritlerin en önemli komplikasyonudur. Rotavirusa bağlı ölümler dehidratasyon ve elektrolit bozukluğundan olmaktadır (47). Rotavirus gastroenteritini diğer viral ve bakteriyel ishal etkenlerinden klinik olarak ayırt etmek zordur. Mevsim, hastanın yaşı gibi epidemiyolojik faktörler ve klinik bulgular yardımcı olabilir. Örneğin, ağır dehidratasyon varlığı rotavirus enfeksiyonunu düşündürmelidir. Klinik tanıyı doğrulamak için laboratuar desteği gerekmektedir Hangi hastada ağır klinik tablonun gelişebileceğini belirten risk faktörlerini tanımlamak için yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilmektedir.Kurugöl ve ark tarafından İzmir de yapılan bir çalışmada akut gastroenterit tablosu ile 3 büyük hastaneye başvuran 5 yaş altı çocuklar inceleniş ve bazı risk faktörleri araştırılmış (43). Bu çalışmada prematürite, evde çeşme suyu içilmesi ailenin ekonomik yapısı gibi faktörlerde istatistiksel olarak anlamlı fark 20 bulunmazken, sadece ilk altı aylık dönemde ağırlıkla anne sütü ile beslenmemenin rotavirus enfeksiyonuna yakalanmak için risk faktörü olduğu bildirilmektedir.(p<0,05).Bu bulgular rotavirus enfeksiyonunun farklı sosyoekonomik parametrelere sahip olan toplumlarda Benzer sıklıkla görüldüğü bilgisini desteklemektedir. Velaquez ve ark. Rotavirus enfeksiyonlarının en sık 6-14 aylık çocuklarda görüldüğünü ve 2 yaşından sonra giderek azaldığını göstermişlerdir.(58)Ayrıca rotavirusun farklı serotipleri insanda enfeksiyona yol açabildiği için tekrarlayan enfeksiyonlarında sık görüldüğü vurgulanmıştır.Ancak tekrarlayan enfeksiyonlar ilk atak kadar ağır olmamakta ve çoğu kez doktora başvurmayı gerektirmemektedir.(54)Bu sebepten ötürü rotavirus infeksiyonuna bağlı ağır gastroenterit tablosu ilk atakta ve küçük yaşlarda olmaktadır.Alında ota veya ağır gastroenterit tablosu hayatın ilk 8 ayında %85, sonraki 9 ve 17. Aylar arasında %15 olarak bildirilmekte ve 18.aydan sonra giderek azalmaktadır.(54) Hastalığın ciddi klinik bulgularının gelişmesi için malnutrisyon önemli bir risk faktörüdür.Özellikle bu tip hastalarda protein ve karbonhidrat intoleransı daha sık görülmekte ve önemli morbiditeye yol açmaktadır.Süt çocukluğu döneminde rotavirus infeksiyonunun geçici organik asidüri ve methemahlubinemiye yol açtığı ve hatta ani bebek ölümü sendromuna sebep olduğu bilinmektedir.(59)Rotavirus gastroenteriti nedeniyle yatırılan hastaların yaklaşık 2/3 ünde karaciğer enzimlerinde, özellikle ALT seviyesinde 2 katı kadar artış görülmektedir.(60) Klinik olarak önemi olmayan bu enzim artışı, hastalığın düzelmesiyle bereber kendiliğinden normale dönmektedir. Komplikasyonlar ve ölümler ise çoğunlukla dehidratasyon, elektrolit uygunsuzluğu ve asidoz sebebiyledir.Ancak rotavirus bazı durumlarda diğer organ sistemlerinide etkileyecek kadar invaziv bir klinik tablo oluşturmaktadır.Özellikle bağışıklık sisteminin zayıf olduğu durumlarda (AIDS, Ağır kombine imun yetersizlik, Di George sendromu) rotavirusun karaciğer ve böbreklerde çoğaldığı gösterilmiştir.(61)Bu tip vakalarda rotavirus enfeksiyonu sadece gastroenterite değil, aynı zamanda solunum ve sistemini de etkileyerek, daha ağır bir klinik tabloya yol açmaktadır. Santosham M ve ark yaptıkları bir çalışmada bronkopnomoni tanısı ile hastaneye yatırılan çocukların solunum yolu sekresyonlarında ratavirus izole edilmiştir.(62) Rotavirus nadir olmakla birlikte santral sinir sistemi tutulumuna sebep olarak ensefalopati ve meningoensefalit gibi ağır klinik tablolara yol açtığı görülmektedir.(63,64) Nadir olmakla birlikte leratürde mortalite ve morbiditesi yüksek olan Reye Sendromuna sebep olduğu bildirilmektedir.(65) 21 2.6. Tanı: Tanı, öykü, fizik muayene ve laboratuar bulguları ile konulur. a-)Genel laboratuar bulguları: Rotavirus ishallerinde genellikle sulu veya yumuşak dışkılama görülmekte ve çoğunlukla makroskopik olarak kan veya mukus bulunmamaktadır.Mikroskopik olarak incelendiğinde ise fekal lökosit görülmemekte veya bazı vakalarda her alanda 1-2 lökosit tespit edilebilmektedir.Benzer şekilde bazı vakalarda mikroskopik olarak az sayıda eritrosit hücresi tespit edilirken, dışkıda gizli kan testi pozitif bulunabilmektedir. Hastalığın ilk gününde, dışkı bulunmaktadır.İlerleyen günlerde ishalin örneklerinde şiddeti 10 azalırken virus virus partikül/gr miktarıda azalmaktadır.Dışkı yoluyla virus atılımı yaklaşık 10 gün veya bulguların düzelmesinden sonra 2-3 gün devam eder.İshal başlamadan önceki 2-3 gün içerisinde de dışkıda genellikle rotavirus tespit edilmektedir.Bu yüzden bulaştırıcılık en az 1 hafta devam etmektedir. b-)Etken viruse yönelik testler: Dışkıda virüsün saptanması için kullanılabilecek yöntemler arasında elektron mikroskopisi, enzim immunoassay ya da lateks aglutinasyonuyla antijenin tespiti ya da kültürle dışkıda virüsün varlığının ortaya konulması sayılabilir (66,67,68). Elektron mikroskopisi gaitadaki rotavirüsü tanımada çok yararlı olan hızlı bir yöntemdir ancak pratik kullanım alanına sahip değildir (69). Enzim immunoassay (ELISA) ve lateks aglutinasyon (immunokromatografi), dışkı örneğindeki A grubu rotavirüs antijenini tanımada kullanılan temel tanı yöntemleridir ve sık kullanılmaktadır. Duyarlılığı %95, özgünlüğü %99 olan ELISA ile immunokromatografiye göre daha yüksek oranda pozitiflik elde edilebildiği bildirilmektedir (69). Son yıllarda kullanımı giderek yaygınlaşan immunokromatografik yöntemle elde edilen sonuçların ELISA ile uyumlu olması, 5-10 dakika gibi kısa sürede sonuçlanması, az miktardaki dışkı örneğiyle kolaylıkla çalışılabilmesi ve duyarlılığının yüksek (%93-100) olması nedeniyle immunokromatografik yöntem tercih edilmektedir (41-70). 22 2.7.Tedavi: Akut gastroenteritlerde tedavisinde uygulanan yaklaşım 3 başlıkta toplanabilir: 1-Dehidratasyon tedavisi 2-Nutrisyonel tedavi 3-Farmakolojik tedavi 1-Dehidratasyon tedavisi AGE li çocuklarda yaşam kurtaracak en önemli yaklaşım dehidratasyon tedavisidir.Dehidratasyon tedavisinin doğru, etkin ve güvenli olarak uygulnabilmesi için dehidratasyon derecesi iyi bilinmelidir.Bunun için günümüzde en geçerli olan değerlendirme Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) önerdiği sınıflandırmadır.(Tablo 3 ) HAFİF Mental durum Susama hissi İyi,uyanık ORTA AĞIR Normal,bitkin,ya da Apatik,letarjik,bilinç huzursuz kapalı Normal,sıvı almayı Artmış,sıvı almaya Su içecek gücü reddedebilir istekli yok,ağızdan sıvı alamıyor Kalp hızı normal Normal yada artmış Taşikardi yada ağır olgularda bradikardi Nabızlar normal Normal yada azalmış Zayıf, filiform ya da palpe edilemiyor Solunum normal Normal,hızlı Derin Gözler normal Hafif çökük Belirgin çökük Gözyaşı var azalmış Yok Ağız mukozası ve nemli Kuru Parşömen gibi normal Azalmış ancak 2’sn Çok azalmış normale den kısa sürede dönmesi 2 sn’den uzun normale dönüyor sürüyor. dil Turgor Kapiller doluş normal uzamış Uzamış ve azalmış Ekstremiteler sıcak ılık Soğuk,benekli,siyanotik İdrar çıkışı Normal yada azalmış Minimal azalmış Tablo.3:Akut gastroenteritli çocukta dehidratasyon şiddetinin değerlendirilmesi (71) 23 Dehidratasyon tedavisinin birinci fazında rehidratasyon.ikinci fazında ise idame ve süreiden kayıpların karşılanması ile dehidratasyonun önlenmesi esas alınır.Hafif ve orta dehidratasyon saptanan çocuklarda rehidratasyon fazından itibaren sıvı tedavisinin oral rehidratasyon(ORS) ile gerçekleştirilmesi önerilirken, ağır dehidrate çocuklarda intravenöz sıvı tedavisi ile rehidratasyonun sağlanması gerekir.Hafif orta dehidratasyonu olan çocuğun rehidratasyonunda 4 saat içerisinde 50-100 ml/kgORS oral yolla ya da bu başarılamıyorsa nazogastrik sonda ile verilir.Ağır dehidrate çocuklar ise yeterli periferik perfüzyon sağlanana kadar dengeli bir intravenöz sıvı 20ml/kg/doz olacak şekilde birkaç kez verilerek rehidrate edilir.İdame ve süren kayıpların karşılanması için oral tolerans sağlanır sağlanmaz tüm çocuklara her sulu dışkılama sonrası 10ml/kg, her kusma sonrası 2 ml%kg ORS içirilmelidir.Diğer bir yaklaşım ise her sulu dışkılama ya da kusma sonrası 10 kg altındaki çocuklara 60-120 ml, 10 kg üstündeki çocuklara ise 120-140 ml ORS içirilmesi şeklindedir. AGE li çocukların tedavisinde, mortalite ve morbiditeyi önemli ölçüde azaltmasıyla yüzyılın en önemli buluşlarından biri olan ORS’nin kullanılamadığı durumlar çok sınırlıdır.(71-72)(Tablo4.).Bu çocukların %95 in de yalnızca ORS tedavisi ve çoğu kez ayaktan tedavi yeterli olmaktadır.Ancak seçilmiş olguların hastaneye yatırılması gerekebilir.(71-73)(tablo 5.) Tablo 4: İntravenöz rehidratasyon endikasyonu olan durumlar • Hemodinamik şok (hava yolu reflekslerinin yokluğu) • Abdominal ileus (barsak seslerinin yokluğu) • Glukoz malabsorbsiyonu bulunan olgular (ORS ile ağırlaşan ishal) • Göreceli endikasyon: dışkılama hızı >10 ml/kg/saat • Uygun hızda ORS başlandıktan sonra şiddetli kusma (>3 kez/ 3 saat) Tablo 5.Akut gastroenteritli çocukta hastaneye yatış endikasyonları • Ağır dehidratasyon • Ailesinin evde ORS tedavisini doğru olarak uygulayamayacağı düşünülen çocuklar • ORS tedavisini tolere edemeyenler • ORStedavisi altında bulguları ağırlaşanlar • Kanlı ya da persistan ishali olan ağır malnutrisyonlu çocuklar • 2 aylıktan küçük bebekler • Diğer şüpheli durumlar:tanıda kuşku,cerrahi olasılığı,riskli çocuk 24 ORS sıvıları, akut gastroenteritler sırasında sıvı ve elektrolit dengesinin düzeltilmesi amacıyla, mukozal hasardan bağımsız olarak işlevi korunan Na-glikoz kotransporteri gibi sodyum transport mekanizmalarından yararlanılması esasına dayanır.İlk geliştirilen ORS yüksek miktarda sodyum ve glukoz içermekte iken hem ozmolaritesinin yüksek olması hemde özellikle tedavinin ikinci yarısında hipernatremi yaratması nedeniyle Dünya Sağlık Örgütü günümüzde, ozmolaritesi azaltılarak daha etkili ve daha güvenli hale getirildiği düşünülen ORS solüsyonlarının kullanımını önermektedir.(71,72,74,75) tablo (6) Tablo 6:Oral rehidratasyon sıvılarının içeriği Standart WHO Hipotonik WHO ESPHGAN ORS Pirinç ORS Sodyum mmol/L 90 75 60 90 Glikoz(mmol/L 111 75 74-111 - Pirinç unu - - - 30,50,80 Potasyum(mmol/L 20 20 20 20 Osmolarite(mOsm/L) 311 245 225-260 240-260 Avrupa Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Nutrisyon Derneği (ESPGHAN) ise Avrupada yaşayan ve altta yatan malnutrisyonu bulunmayan çocuklarda kullanılacak ORSsolusyonlarının sodyum içeriğinin daha da düşürülmesini önermiştir.(75) ORS tedavisini daha etkin hale getirmek için sodyum transportunu sağlamak amacıyla glikoz dışı aminoasit,pirinç..vb tahıllar ve amilaza dirençli nişasta gibi taşıyıcı organik solütlerin eklenmesinin etkinliğini değerlendiren çalışmalarda yapılmıştır.Ancak DSÖ’nün önerdiği ORS solüsyonlarına üstünlüğü gösterilememiştir.(73). Benzer şekilde ORS solusyonlarına çinko eklenmesinin de üstünlüğü saptanmamış, ancak ORS ile rehidrate edilen akut ishalli çocuklara çinko verilmesinin ishal süresini ve miktarını azalttığı ortaya konmuştur.(76) Bu bilgiler ışığında DSÖ ‘nün 2004 te UNİCEF le birlikte yayınladığı ortak bildirgede akut ishal epizotları sırasında 6 aydan küçük bebeklere günde 10mg, daha büyüklere ise 20 mg olacak şekilde 10-14 gün süreyle ağızdan çinko desteği uygulanması önerilmektedir.(77) Ülkemizde akut ishalli türk çocuklarında yürütülen iki çalışmada ise oral yolla uygulanan çinkonun özellikle bazalde çinko eksikliği olan çocuklarda ishal süresini kısalttığı, öte yandan kusmayı artırabildiği saptanmıştır.(78,79) 25 Nutrisyonel tedavi AGE li çocuklarda tedavinin önemli basamaklarından biride doğru nutrisyonel yaklaşımdır.ORS ile 3-4 saatlik rehidratasyon tedavisini izleyerek geciktirilmeden yaşa uygun normal diyet başlanmalıdır. Probiyotiklerin çocuklarda AGE tedavisinde ve korunmada etkinliği bir çok çalışmada araştırılmıştır. Bu çalışmalarda probiyotik kullanımının noninvaziv ishali olan çocuklarda üç günden uzun süren ishal riskini ve parenteral sıvı tedavisinin süresini azalttığı görülmüştür.(80,81) Farmakolojik tedavi AGE li çocuklarda birçok farmakolojik tedavi yaklaşımı akla gelse de aslında çoğu çocukt uygun dehidratasyon tedavisi ve nutrisyonel yaklaşım yeterli olmakta, farmakolojik tedaviye gerek kalmamaktadır.Çoğu kez Güverliliği tam olarak kanıtlanmamış ya da gereksiz farmakolojik tedavilerin uygulanması istenmeyen sonuçlar doğurmakta, bundan dolayı farmakolojik tedaviler DSÖ’nün önerileri arasında yer almamaktadır.(Tablo 7) Tablo 7.Gelişmekte olan ülkelerde yaşayan akut gastroenteritli çocuklar için DSÖ’nün önerdiği temel tedavi prensipleri 1.Dehidratasyon tedavisi • Hafif-Orta dehidratasyonu olan çocuklar, oral yolla ya da nazogastrik sonda yardımıyla 50-100ml/kg/ 4 saat hızında ORS verilerek rehidrate edilmeli. • Ağır dehidrate çocuklarda rehidratasyonun intravenöz yolla yapılması gerekebilir. • Uygun ve etkin rehidratasyon sonrası yeniden dehidratasyon gelişimini önlemek amacıyla devam eden kayıpların sağlanması için her sulu dışkılama sonrası 10ml/kg,her kusma sonrası 2ml/kg ORS içirilmeli. 2.Çinko desteği • 6 aylıktan küçüklere 10mg/gün, 6 aylıktan büyüklere 20 mg/gün elementer çinko,10-14 gün boyunca oral verilmeli. 3.Doğru beslenme • İlk 4 saatlik rehidratasyon sonrası yaşa uygun normal beslenmeye devam edilmeli. 26 2.8. Korunma: Korunmada ise uygun hijyen ve sık el yıkama bu ajanların fekal-oral yayılımını önler. Oral rehidratasyon tedavisi, hijyen ve güvenilir su kaynakları sağlanması ile ishalli hastalıklarda mortalite hızı azaltılmış; ancak rotavirusa bağlı ölüm sıklığında azalma olmamıştır. (6)Rotavirusa bağlı morbidite ve mortalitenin azaltılması için güvenilir bir aşı gerektiği konusunda uzmanlar uzun süredir görüş birliğine varmışlardır. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) rotavirus aşı gelişimi ve uygulanması çalışmalarına öncelik vermektedir (82). İmmunizasyon Rotavirus aşı geliştirme çalışmaları 1970’li yıllarda başlamıştır. Gastrointestinal sistemde doğal enfeksiyonlardan korunmada lokal mukozal immünite önemli olduğundan ağız yoluyla uygulanan, canlı atenüe rotavirus aşıları geliştirilmesine yönelik çalışmalar yürütülmüştür. Geliştirilecek olan rotavirus aşısından beklenen doğal rotavirus enfeksiyonuna benzer bağışıklık oluşturarak orta/ağır enfeksiyona karşı koruması, hastaneye yatış oranlarını ve mortaliteyi önlemesi, hastalanma oranlarını ve buna bağlı ekonomik kayıpları azaltmasıdır (58). Rotavirusların üretimi zor olduğundan ve virus genomunu değiştirerek virulansını azaltan ters genetik sistem henüz icat edilmediğinden, ilk aşı çalışmalarında “jennerian” yaklaşım kullanılmıştır. Bu amaçla hayvan kökenli rotaviruslar doğal yollardan atenüe edilerek ağız yoluyla verilmiş ve doğal enfeksiyona karşı gelişen immün yanıtın taklit edilmesi amaçlanmıştır. Bu yöntemle geliştirilen ve insanlarda denenen ilk rotavirus aşısı 1983 yılında Vesikari ve ark.’ları tarafından geliştirilen canlı sığır türü RIT4237 (P[1]G6)’dir (83). Aşının şiddetli rotavirus ishaline karşı etkili olduğu ve hayvan rotavirus türleri ile geliştirilen aşının insan rotavirus türlerine karşı da koruyucu olabileceği gösterilmiştir. Ancak daha sonra Afrika’da yapılan çalışmalarda koruyuculuğun çok az veya hiç olmadığının gösterilmesi üzerine RIT4237 ile ilgili araştırmalar sonlandırılmıştır. Benzer sonuçlar (P[5]G6) içeren sığır türü WC3 aşısı ve rhesus maymun türü RRV (P[3]G3) serotipi içeren aşılar ile de elde edilmiştir (84,85). Tek suşlu (monovalan) hayvan kökenli bu aşılarla yaşanan başarısız deneyimler sonrası daha geniş ve daha kalıcı immünite oluşturulması için çalışmalar yürütülmüş ve reassortan aşılar geliştirilmiştir. Reassortan aşılarda hayvan rotavirus (maymun, sığır, kuzu gibi) suşları insan suşları ile aynı doku kültürüne alınır. Bu ortamda, insan rotavirus dış kapsid proteinlerini (VP4/VP7) kodlayan genler hayvan rotavirus genomuna eklenmektedir (86). 27 Bu yöntemle geliştirilen ilk canlı oral reassortan aşı 1998’de lisans alan “Rotashield™” aşısıdır (Wyeth-Lederle). Bu aşı tetravalan olup P[3]G3 RRV ile üç bağımsız maymun-insan reassortanı (G1, G2, G4) içermekte idi (87). Randomize klinik çalışmalarda aşının ciddi hastalıktan koruyuculuğu %75-100 bulunmuştur. Hastaneye yatışı da %48-66 oranında önleyen bu aşı A.B.D.’nde 6-26 haftalık sütçocuklarına dört hafta ara ile 3 dozluk şema halinde (2, 4 ve 6.aylarda) rutine konmuştur. 1999 Kasım ayına dek 1 milyon doz aşı uygulanmış 15 invajinasyon olgusunun saptanması üzerine piyasadan çekilmiştir (88,89). İlk lisanslı rotavirus aşısının bu yan etkisi daha sonra geliştirilecek aşıların risk-yarar değerlendirilmelerinde en önemli kriter olmuştur. Rotashield™ aşısı ve invajinasyon ilişkisi daha sonra ayrıntılı olarak incelendiğinde bu yan etkinin sağlıklı sütçocuklarında görüldüğü saptanmıştır. İnvajinasyon riskinde artış aşıyı izleyen ilk 2 hafta içindedir. Aşı dozlarını önerildiği gibi 2, 4 ve 6. aylarda alan çocuklarda invajinasyon riski 1/11,000- 16,000’dir. İnvajinasyon riski üç aydan büyük sütçocuklarında 1 ve 2. aşılamadan sonraki 3-7. günler arasında en yüksektir. Bu nedenle daha sonra geliştirilen rotavirus aşılarında aşılamanın ilk 3 ayda yapılmasına çalışılmıştır (90). Daha sonraki yıllarda aşı çalışmaları gelişen teknolojinin yardımı ile devam etmiş ve 2006 yılında lisans alan iki rotavirus aşısı kullanıma girmiştir. Her iki aşı hakkında genel bilgiler tabloda verilmiştir. Tablo.8:Monovalan ve pentavalan rotavirus aşılarının karşılaştırılması. Monovalan Pentavalan Özellikleri Atenüe, insan rotavirus aşısı Canlı, pentavalan, sığır-insan Reassortan rotavirus aşısı Ticari adı Üretici Firma İçerik Formülasyon Uygulama Rotarix™ GlaxoSmithKline G1P[8] Liyofilize, kuru toz RotaTeq™ Merck G1, G2, G3, G4, P[8] Tamponlu sıvı Doz sayısı Uygulama yaşı 2 İlk doz: 6-14 hafta İkinci doz: >4 hafta ara ile, 14-24 haftalarda 28 3 İlk doz:6-12 hafta Müteakip dozlar: 4-10 hafta aralarla, bütün dozlar 32 hafta içinde Monovalan İnsan Rotavirus Aşısı (HRV, RIX4414 suşu, Rotarix™) İnsanlarda en sık görülen serotip olan P[8]G1’in özelliklerine sahip olan rotavirus suşunun zayıflatılması ile elde edilmiştir (Rotarix™, GlaxoSmithKline, Rixensart, Belçika). Cincinnati’de bir hastadan elde edilen virulan rotavirus P[8]G1 serotipinin hücre kültüründe 43 defa pasajlanması, klonlanması ve vero hücrelerinde tekrar pasajlanması sonucu elde edilmiştir ve RIX 4414 adını almıştır (91). Aşı suşu barsakta iyi çoğalmakta ve gaitada saçılmaktadır. Liyofilize toz halinde üretilen aşı sitrat bikarbonat tampon ile sulandırıldıktan sonra ağız yoluyla uygulanır. Aşının altı haftalıktan itibaren en az dört hafta arayla iki doz olarak uygulanması önerilmektedir (Tablo 1). Aşı, 2-8 ºC’de 2-3 yıl raf ömrüne sahiptir. Buzdolabından çıkarıldıktan sonra hemen uygulanması gerekmektedir. HRV aşısı, oral polio aşısı ile birlikte uygulandığında immün yanıt açısından etkileşimi kesin olarak bilinmemekle birlikte rutin aşılama şemasındaki diğer aşılarla birlikte güvenle uygulanabilmektedir. İmmün yetersizlik durumlarında kullanılması önerilmemektedir (92). HRV aşısı ile ilgili çalışmalarda aşının, gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalarda herhangi bir rotavirus ishaline karşı %70-85, ağır ishale karşı %85-100 koruyuculuk sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca herhangi bir etken bağlı ishalden hastaneye yatışı %41 oranında azaltmıştır (92,95). Üç aydan küçük bebeklerde yapılan geniş kapsamlı güvenlik çalışmalarında aşının ateş, kusma, ishal ya da enterik enfeksiyonlarda artışa yol açmadığı görülmüştür. Aşı suşu olan G1’in yanı sıra benzer VP4 ve VP7 antijenleri içeren G3, G4 ve G9 serotiplerine karşı da nötralizan antikor yanıtı oluşturmaktadır (91). HRV, insan kökenli bir aşı suşu içerdiğinden daha fazla ve daha uzun süre dışkı ile atılması beklenmektedir. Aşılananların %50’sinde birinci dozdan sonra virus atılımı görülmektedir (93). On iki Latin Amerika ülkesi ve Finlandiya’da plasebo kontrollü güvenilirlik çalışmasında HRV aşısının invajinasyon yan etki riski değerlendirilmiştir. Toplam 63,225 sütçocuğuna 2 ve 4 aylıkken 2 doz HRV aşısı veya plasebo uygulanmış ve vakalar 31 gün invajinasyon açısından izlenmişlerdir. Aşı grubundan altı, plasebo grubundan ise 7 çocukta invajinasyon gelişmiştir. Hastalar bir yaşına ulaştıklarında yapılan değerlendirmede aşı grubunda plasebo grubundan anlamlı oranda düşük invajinasyon geliştiği belirlenmiştir (93). HRV aşısı başta Latin Amerika, Asya ve Avrupa Birliği ülkeleri olmak üzere 35’ten fazla ülkede lisans almıştır. Ülkemizde de 2006 yılından beri kullanımdadır. Aynı zamanda DSÖ desteği ile Bangladeş ve Güney Afrika’da HIV’le enfekte bebeklerde OPV ile beraber uygulanmasının güvenliği ve immünojenitesi faz II çalışma ile incelenmektedir. 29 Pentavalan İnsan-Sığır Reassortan Rotavirus Aşısı (PRV, RotaTeq™, Merck) Monovalan reassortan aşı başarısızlıklarından sonra ikinci kuşak reassortan aşılar birçok rotavirus suşu içerecek şekilde geliştirilmiştir. Bu aşılardan en başarılısı WC3 sığır rotavirusu ile insan rotaviruslarından geliştirilen pentavalan aşıdır (RotaTeq, Merck, USA). Pensilvanya’da bir buzağıdan izole edilen WC3 rotavirusu atenüe edilip aşının etkinliğini arttırmak için sık rastlanan insan serotipleri ile reassortman yapılmıştır (94). Bu aşı da beş canlı reassortan virus bulunmaktadır. Dört reassortan rotavirus sık rastlanan dört insan rotavirus serotipinden birini (G1, G2, G3 veya G4) ve sığır rotavirus suşunun P7[5] proteinini içermektedir. Beşinci reassortan rotavirus ise insan rotavirus P1A[8] proteinini ve sığır rotavirusu G6 serotipinden oluşmaktadır (95). Aşı sitrat fosfordan oluşan kendi tamponu içinde kullanıma hazır olarak bulunmaktadır. İlk doz altıncı haftada olmak üzere en az bir ay ara ile 3 doz olarak uygulanır (Tablo 1). Üçüncü son dozun 32 haftadan büyük çocuklara yapılması önerilmemektedir. Pentavalan aşı gastrointestinal sistemde çok az çoğaldığından yüksek dozda verilmektedir. Bu dozlarda bile çocukların ancak %10’unun dışkısında saptanmaktadır (21). A.B.D., Finlandiya başta olmak üzere Orta ve Güney Amerika, Avrupa ve Asya ülkelerinden 70,000’den fazla çocuğu içeren saha çalışmasında pentavalan aşının etkin ve güvenilir olduğu ve iyi tolere edildiği belirlenmiştir (96). Bu vakalar herhangi bir aşı dozundan sonra 42 gün süreyle invajinasyon açısından gözlenmiş ve aşı grubunda altı, plasebo grubunda beş vakada invajinasyon saptanmıştır.Aşının iyi tolere edildiği ve invajinasyon ile ilişkisi olmadığı görülmüştür (96,97). Lanzhou kuzu aşısı Çin’de üretilen ve yine Çin’de lisanslı bir üründür. Kuzudan elde edilen bu monovalan (P[12]G10) canlı atenüe oral aşı 2001 yılından beri Çin’de uygulanmaktadır. Aşılananlarda nötralizan antikor yanıtı %60’dır. Ancak etkinliği bilinmemektedir ve güvenilirlik çalışmaları yapılmamıştır (98). 30 Rotavirus Aşısı İçin Amerikan Pediatri Akademisi Önerileri 1. Aşının ilk dozu 6 haftalıktan sonra verilir; 12 haftanın üzerinde ise güvenlik açısından yeterli veri olmadığı için verilmez. Aşının (RotaTeq), yine yeterli veri olmadığı için 32 haftadan büyük bebeklere uygulanmaması önerilir. 2. Eğer bebek yanlışlıkla 13 hafta veya daha büyükken aşılanmışsa tüm aşı serisi yine de tamamlanır. 3. Rotavirus gastroenteriti geçiren bebeğe de aşı başlanmalıdır. Doğal enfeksiyonun kısmi immünite sağlandığı bilinmektedir. 4. Anne sütü aşının etkinliğini azaltmamaktadır. 5. Diğer aşılarda olduğu gibi, aşı hafif hastalıkta ve yüksek olmayan ateş durumunda uygulanabilir. 6. Rotavirus aşısı DBT, DaBT, Hib, hepatit B, IPV ve konjuge pnömokok aşısı ile beraber uygulanabilir. 7. Çocuk aşıyı tükürür ya da kusarsa aşı tekrar verilmez. Bu konuda yeterli çalışma yoktur. Bu öneriler yeni bilgiler ışığında tekrar değerlendirilebilir. Bebek tavsiye edilen diğer dozları uygun zamanda alır. 8. Rotavirus aşısı aşının herhangi bir kısmına aşırı duyarlı olan veya daha evvel bu tip reaksiyon geçiren bebeklere aşı uygulanamaz. 9. Rotavirus aşısının immünyetmezlikli çocuğa uygulanmasına yarar ve zarar analizi yapılarak karar verilmelidir. Konjenital immünyetmezlik hastalarında ve kemik iliği transplantasyonu veya solid organ transplantasyonu olanlarda ciddi, uzamış, hatta fatal rotavirus gastroenteriti görülebilir. Bu grup hastalarda etkinlik ve güvenirlik çalışması yapılmamıştır. Aynı uyarılar immünsüpresif tedavi alanlar, lösemi, lenfoma ve HIV (+) olgular içinde geçerlidir. 10. Kan veya kan ürünleri transfüzyonu yapılan, immünglobülin preparatı verilmiş bebeklere aşı 42 gün sonra yapılır. Eğer çocuk bu süre zarfında 13 haftalıktan büyük olacaksa bu süre kısa tutulabilir 11. Orta ve ağır ishalli çocuklara rotavirus aşısı uygulanamaz, bu olgulara iyileşince aşı uygulanır. Hafif ishal olgularında, özellikle bebek ilk aşı için 12 haftayı geçecekse aşı uygulanabilir. 12. Orta ve ağır hastalık geçiren çocuklara iyileşir iyileşmez aşı uygulanır. Bu öneri hastalığın bulgularının aşısının istenmeyen etkileri sanılmasını önler. 13. Altta kronik gastrointestinal hastalığı (konjenital malabsorpsiyon sendromları, Hirschprung hastalığı, kısa barsak sendromu veya nedeni bilinmeyen kusma gibi durumlar) 31 olan bebeklerde aşının olası risk ve yararları göz önünde tutulur. Daha önceden varolan gastrointestinal hastalık için immünsüpresif tedavi gören olgular dışında bu çocukların aşıdan yarar görebileceği düşünülmektedir. Bu konuda çalışma henüz yoktur. 14. Daha evvel invajinasyon geçirmiş olan olgulara, bu invajinasyon ile bir aşıların çok geniş serilerde ilişkisi olmadığı gösterildiği halde, çalışmalar invajinasyon riskinin arttığını gösterdiği için verilmez. 15. Özel durumlarda aşılama: a) Preterm Bebekler (37 haftadan önce doğanlar) Preterm bebeklerinin hayatlarının ilk yılında viral gastroenterit sebebi ile hastaneye yatmasının göreceli olarak daha fazla olabileceği kısıtlı sayıda çalışmalar ile gösterilmiştir. Şimdiye dek az sayıda bebekle çalışma yapılmasına karşın çalışmalar preterm bebeğin aşıya yanıtının term bebekle aynı olduğunu göstermiştir. (123) Çok düşük doğum tartılı bebekte maternal antikor konsantrasyonu düşük olacağından bu bebeklerde aşıya karşı reaksiyon beklenebilir. Amerika Pediatri Akedemisi’nin önerileri şunlardır: - Preterm bebek en az 6 haftalık olmalı, - Klinik olarak stabil olmalı, - İlk doz hastaneden çıkış anında veya çıkıştan sonra verilmeli. Preterm bebeklerin aşılanmalarının yararı teorik risklerden fazla olduğu için aşılanmalıdır. b) İmmün yetmezlikli bireylerin aşılı bebeklerle teması İmmünyetmezliği veya şüphesi olan ya da bağışıklık bozukluğu olan bireylerle yaşayan bebeklere rotavirüs aşısı yapılabilir. Çoğu uzmanlar ufak çocukların aşılanmasının evde immünyetmezliği olan bireyi korumasına etkilerinin, o kişiye aşı virusunun çok az miktarda bulaşması ve teorik olarak istenmeyen etki görülmesinden daha fazla olduğu ileri sürmektedir. Virus bulaşını önlemek için ilk doz aşıdan bir hafta sonrasına kadar dikkatli el yıkamanın yararlı olabileceği öne sürülmektedir. c) Gebelerin Aşılanmış Çocuklarla Teması Gebe kadınla aynı evde yaşayan bebek aşılanabilir. Doğurganlık yaşında olan kadınların çoğunda rotavirusa karşı oluşmuş bir immunite vardır. Olası temasta bu sebepten dolayı hastalık riski çok düşüktür. d) Aşıdan Sonra Hastaneye Yatış Yakında aşılanmış bir çocuk herhangi bir sebeple hastaneye yatarsa aşı virusunun yayılımını önlemek için standart önlemler dışında herhangi bir özel önlem alınmaz . 32 2.9. Çinko: Çinkonun Tarihçesi Yaşayan organizmada çinkonun önemi ilk olarak 1869’da Raulin’in Aspergillus Niger adlı siyah ekmek mantarında çinkonun, büyüme için gerekli bir element olduğunu göstermesiyle anlaşılmıştır. 1940 yılında Keilin ve Mann tarafından karbonik anhidrazın % 0,3 çinko içeren bir çinko metalloenzimi olduğu gösterilerek ilk spesifik biolojik fonksiyonu tanımlanmıştır. 1961 yılındaki ilk vaka sunumuna kadar insanlarda çinko eksikliğinin olamayacağına inanılıyordu. Prasad bu vakayla 1958 yılında gördüğü cücelik, hipogonadizm, hepatosplenomegali, kuru cilt, jeofaji ve demir eksikliği anemisi ile gelen 21 yaşında İran’lı bir hastada çinko eksikliğini tanımlamıştır(99). 1973’de Barnes ve Moynahan akrodermatitis enteropatikanın çinko suplementasyonu ile düzeldiğini bildirmişlerdir(100). 1974’de Amerika’daki Ulusal Bilimsel Akademi’nin Beslenme Bölümü’nce çinkonun esansiyel bir besin maddesi olduğu açıklandı ve daha sonrada total parenteral nutrisyon sıvılarına katılması zorunlu kılındı(99). Bugün artık çinkonun 300’den fazla enzimatik reaksiyonda ve gen ekspresyonunda rolü olan 2000’den fazla proteinin yapısında bulunduğu bilinmektedir(99). Biokimyasal Özellikleri Çinko doğada elementer olarak bulunmaz. ZnO, ZnCO2 ve ZnSiO4 gibi bileşimler halindedir. Atom numarası 30 ve atom ağırlığı ise 65,37’dir. Yapısında çinko bulunduran bazı metalloenzimler ve yer aldıkları reaksiyonlar şöyle özetlenebilir; Karbonik anhidraz…………………..CO2 ve HCO3 metabolizması Timidin kinaz………………………..nükleik asit ve protein sentezi DNA polimeraz……………………...nükleik asit ve protein sentezi RNA polimeraz…………………….. nükleik asit ve protein sentezi Delta amino levunilikasit dehidrataz...porfirin sentezi Glutamat dehidrogenaz……………...amino asit deaminasyonu ve üre siklusu Ornitin transkarbomilaz…………….. amino asit deaminasyonu ve üre siklusu Gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz…glikoliz ve glukoneogenez 33 Laktat dehidrogenaz…………………glikoliz Alkol ve retinol dehidrogenaz……….alkol-retinaldehit dönüşümü Karboksipeptidaz…………………….protein sindirimi, folat absorbsiyonu Aminopeptidaz……………………… protein sindirimi, folat absorbsiyonu Superoksit dismutaz………………….superoksitlerin O2 ve H2O2’e dönüşümü. Çinko Homeostazı Çinko vücutta depolanmaz ve homeostazı hakkında çok az bilgi vardır.Diyetle alınan çinko intraluminal ileti ile enterositi geçerek plazmaya verilir. Plazmadaki ana taşıyıcısı albumin olmakla beraber, çinko taşıyıcısı 1, 2, 3, 4 ve divalan katyon taşıyıcısı-1 (DCT-1) Nramp 2 isimli proteinler de çinkonun hücrelere taşınmasında rol alan diğer proteinlerdir. Diyetle alınan çinkonun % 20-40’nın emildiği varsayılmaktadır. Gastrointestinal sistem (GIS) çinko homeostazındaki ana organdır. Çinkonun % 60’ı duodenumdan, % 30’u ileumdan, % 10’u da jejunumdan emilir. Çinko alımı az olduğu zaman, pankreastan salınan bir ligandın jejunal çinko emilimini arttırdığı iddia edilmektedir. Çinko dengesini korumada en önemli basamak GİS’den atılımıdır. Alım azaldığı zaman fekal çinko atılımı da azalır(101). Ciddi çinko eksikliğinde dokulardaki kayıp aynı değildir; saç, deri, kalp ve iskelet kasında aynı kalırken, plasma, karaciğer, kemik ve testiste çinko düzeyi azalır. Plazmadaki çinko konsantrasyonu 15 mikromol/L’dir ve bunun % 84’ü albumine, % 15’i α2-makroglobuline ve % 1’i de amino asitlere bağlıdır. Plazma çinko düzeyi diyetle alım, hormonal durum (glukokortikoidler, glukagon, epinefrin), stres ve enflamatuar hastalıklardan(metallotionin sentezi etkilendiğinden) etkilenmektedir(28). Kandaki çinkonun % 80’i eritrositlerdeki karbonik anhidraz enzimi içerisinde, % 3’ü lökositlerde ve az miktarda da trombosit içerisindedir(102). Gastrointestinal sistemden atılım 2,5-5,5 mg/gün olarak hesaplanmıştır ve hücre deskuamasyonu, transmukozal akış veya sindirim salgıları aracılığıyla olmaktadır. Böbrekten kayıp ise tubuler sekresyon ile sabit miktarda olup 300-700 microgr/gün’dür. Yenidoğanda renal atılım erişkindekinden 5 kat daha fazladır. Böbrekten kayıp insulin ile inhibe olup, glukagon ile artmaktadır(101). Çinko emilimini fitat, lifli besinler, fosfat, kalsiyum,oksalat, bakır, kadmiyum, inorganik demir, kalay, toprak ve kil azaltır. Protein, kazein, laktoz, şarap, D vitamini, Dpenisilamin ise arttırır(103). Doku ve sıvılardaki çinko konsantrasyonu Tablo 1’de gösterilmiştir. Günlük çinko gereksinimi yaş ve hormonal durumla ilgili olarak değişmektedir. 34 Buna göre günlük çinko gereksinimi; İlk 6 ay → 3 mg 6-12 ay → 5 mg 1-10 yaş → 10 mg Erişkinde → 15 mg Hamilelerde → 20 mg Emziren annede → 25 mg’dır(103). Besinlerdeki Çinko Proteine bağlı ve insan sütündeki çinko en kolay absorbe edilen ve biyolojik yararlılığı en iyi olan formlardır. Kolostrumda 20 mikrogr/ml, emzirmenin 3. ayında ise anne sütünde 2 mikrogr/ml çinko vardır. Hayvansal kaynaklı çinko bitkisel kaynaklıya göre daha kolay absorbe olur(102). Besinlerde en yüksek çinko konsantrasyonu istiridyededir, daha sonra koyun, sığır, dana ve balık etleri gelir(103). Temel gıdaların çinko içerikleri Tablo 9’da gösterilmiştir. Doku/Sıvı Çinko düzeyi Doku/Sıvı Çinko düzeyi Saç 175 mg/gr. Dalak : 17 mg/gr. Tırnak 150 mg/gr. Testis : 15 mg/gr Semen 125 mg/gr. Akciğer : 14 mg/gr. Prostat 102 mg/gr. Adrenal : 14 mg/gr. Kemik 101 mg/gr. Beyin : 12 mg/gr. Karaciğer 55 mg/gr. Eritrosit : 0,90 mg/gr. Böbrek 54 mg/gr. Kan plazması : 0,3 mg/gr. Kas 33 mg/gr. İdrar : 0,05 mg/gr. Kalp 29 mg/gr. Tükürük : 0 mg/gr. Pankreas 21 mg/gr. Tablo 9:Doku Ve Sıvılardaki Çinko Konsantrasyonu(102) 35 Çinko Eksikliğinin Nedenleri ve Semptomları Çinko eksikliğine neden olan ve sistemik yetmezliğine katkıda bulunan mekanizmalar aşağıdaki ana başlıklar altında incelenebilir: 1- Diyetle alımın azlığı veya biyoyararlığının az olması: Vejeteryan diyet, sentetik ve terapötik diyetler, protein enerji malnutrisyonu. 2- Malabsorpsiyon ve sindirim bozukluğu: Enteropatiler, akrodermatitis enteropatika, inflamatuar bağırsak hastalığı, pankreas yetersizliği, bağırsak rezeksiyonu, aklorhidri, biliyer obstruksiyon. 3- Vücuttan kaybın artması: Açlık, yanık, diabetes mellitus, diüretik tedavi, hepatitler, siroz, hemolitik anemiler, renal yetmezlik, kronik kan kaybı, eksfoliyatif dermatozlar. 4- Artmış çinko gereksinimi: Hızlı doku sentezi, gebelik, laktasyon, neoplastik hastalıklar, kemoterapi, radyoterapi, iyileşmekte olan anemi. Çinko birçok enzimin yapısında ve birçok vücut fonksiyonunda yer alan bir element olduğundan, çinko eksikliği çoğunlukla nonspesifik semptomlarla karşımıza çıkar. Diğer patolojilerle kolaylıkla karıştırılabilir ya da diğer patolojilerin seyrini olumsuz etkileyen bir faktör olduğu halde fark edilmeyebilir. Çinko eksikliği iştahsızlık, büyüme geriliği, kilo kaybı gibi nonspesifik bulguların yanı sıra hafif, orta ve ağır eksiklik bulguları ile kendini gösterir. H afif eksiklik bulguları : Tanısı zordur ve en sık görülen şeklidir. Vücut kitlesinde azalma, oligospermi, hiperamonyemi, anerji, duygusal ve nörolojik değişiklikler, serum timulin ve IL2 aktivitesinde azalma, okul öncesi çocuklarda gelişmede duraklama görülür. Hafif eksiklik bulguları daha sıklıkla okul öncesi çocuklar, hamileler ve yaşlılarda görülür. Orta eksiklik bulguları: Hipogonadizm, kaba deri, iştahta azalma, karanlığa adaptasyon bozukluğu, tat duyusunda azalma, yara iyileşmesinde gecikme ile kendisini gösterir.Yetersiz çinko alımı, GİS hastalıkları, karaciğer hastalıkları, kronik böbrek hastalıkları ve orak hücre anemisinde bildirilmiştir. Ağır eksiklik bulguları: Büllöz püstüler dermatit, alopesi, emosyonel bozukluklar, tekrarlayan enfeksiyonlar, hipogonadizm, mental bozukluklar, yara iyileşmesinde bozukluk ortaya çıkar. Ayrıca akrodermatitis enteropatika, total parenteral nütrisyon, aşırı alkol alımı ve penisilamin tedavisi sonrası çinko kaybının derecesine göre ağır eksiklik bulguları görülebilir(104). 36 Çinko Eksikliğinin Tanısı Çinko düzeyini gösteren genel olarak kabul edilmiş sensitif ve spesifik bir marker bulunmamaktadır(105). Çinko eksikliği tanısı koyabilmek için aşağıda anlatılan değişik tetkikler denenmiş fakat tanı koymada hiçbiri tek başına yeterli bulunmamıştır. 1-Plazma yada serum çinko düzeyi: Serum, plazmaya kıyasla % 16 daha fazla çinko içerir. İkinci Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması raporunda çinkonun serum ortalama değeri 95±14 mikrogr/100 ml. olarak belirtilmiştir(106). Serum yada plazmadaki değer her koşulda o anki vücut çinko düzeyini göstermemektedir. Hipoalbuminemide ve akut enfeksiyonlarda çinko düzeyi düşük bulunabilmektedir (102). 2-Eritrosit çinko düzeyi: Eritrositlerin ortalama yaşam süreleri 120 gün kabul edilirse uzun süreli çinko durumunu göstermede faydalı olabilir. 3-Saç çinko düzeyi: Saç ve serum çinko düzeyleri birbirleriyle ilişkili değildir. Saç analizinde kirlilik, saç boyaları, şampuanlar, alındığı bölge, saçın uzama hızı gibi faktörler yanıltıcı sonuç verebilir. Ancak saç numunelerinden bakılan çinko değerlerinin kısa süreli değişimlerden etkilenmemesi, çabuk, kolay ve acısız toplanabilmesi nedeniyle daha avantajlı görülmektedir. 4-Trombosit çinko düzeyi: Yaşam süreleri eritrositlere göre daha kısa olduğundan akut değişiklikler için kullanılabilir. Ancak deneysel çinko eksikliğinde trombosit çinkosunun değişmediği gösterilmiştir. 5-Lökosit çinko düzeyi: Nötrofillerin yarı ömrü 6-7 saat iken monositlerin 1-3 gündür ve çinko içerikleri polimorfonükleer lökositlere göre daha yüksektir. Saf hücre popülasyonunda ölçümler daha güvenilir sonuç verir ancak metod çok komplike olduğundan hata riski yüksektir ve sık kullanılmaz. 6-İdrar çinko düzeyi: Yirmi dört saatlik idrarda atılan miktar tanıda yardımcı olabilir ama siroz, orak hücreli anemi, kronik böbrek hastalarında hiperzinküri mevcuttur. 7-Çinko bağımlı enzim aktivitesi: Alkali fosfataz, karboksipeptidaz, timidin kinaz gibi enzimler çinko eksikliğinden etkilenmektedir. Çinko suplementasyonu sırasında alkali fosfataz ile serum çinko düzeyi arasında doğru orantı mevcuttur. 8-Serum timulin aktivitesi: İnsanda deneysel çinko eksikliğinde serum timulin aktivitesi düşmüş, çinko suplementasyonu sonrasında normal seviyesine yükselmiştir. 9-Plazma metallotionin durumu: Düşük molekül ağırlıklı, çinko bağlayan bir protein olan metallotioninin doku konsantrasyonu, çinko düzeyi ile orantılı değişiklik göstermektedir. 37 Klinik bulgularından şüphe edildiğinde plazma çinko düzeyi 65 mikrogr/dl veya saç çinko miktarı 70 mikrogr/dl bulunması ile çinko eksikliği tanısı konulabilir. Bugün için çinko eksikliğini değerlendirmenin en iyi yolu hastanın klinik bulgularının iyi yorumlanması ve tedavi sonrasında tedaviye verilen klinik, fonksiyonel, biyokimyasal yanıtların takip edilmesidir. Tedavi ve Toksisite: Çinko eksikliğinin tedavisinde oral yoldan 0,2-3 mg/kg/gün çinko sülfat kullanılmaktadır. Çoğu durumda 1 mg/kg/gün yeterli olmaktadır(102). Akut çinko zehirlenmesi galvanize konteynerlerde saklanan içecek ve suların içilmesinden veya bu gibi sularla renal diyaliz yapıldıktan sonra görülebilir. Anoreksi, kusma, bulantı, diyare, letarji, ateş, baş dönmesi, gastrik erozyona bağlı kanama gibi semptomlar görülür. Erişkinde 2 gr veya daha fazla alındığında bu tür toksisite bulguları görülür. Uzun süre yüksek doz (75-300 mg ) kullanılması mikrositik anemi ve nötropeni yaparken, kısa süreli günde 50 mg çinko alınması demir ve bakır metabolizmasını etkiler (104). 38 Çinko ve immun sistem: Son çalışmalar açıkça göstermiştir ki, lenfosit transformasyonu için çinko gereklidir. Çinko dominant olarak T lenfositleri üzerine etkilidir. Eksperimental olarak çinko eksikliği oluşturulan hayvanlarda, lenfoid dokularda, timusta atrofi olmakta ve lenfopeni gelişmektedir. Çinkoya bağımlı bir enzim olan Nükleosid fosforilaz enziminin aktivesi, çinko eksikliğinde azalmakta, bu da T hücre disfonksiyonuna neden olmaktadır. Çinkonun ayrıca nötrofil kemotaksisini arttırıcı etkisi de vardır. Çinko eksikliğinde antijene antikor cevabı azalmakta, fithemaglutinin, PPD, kandida ve trikofitona T hücre cevabı baskılanmaktadır (108). Fraker ve arkadaşları 1997’de (109), Dardanne ve arkadaşları 1999’da (110) yaptıkları çalışmada, çinko eksiklğinde timulin yapımının azaldığını göstermişlerdir. Makrofaj ve T lenfositlerden salınan interlökinlerden (özellikle IL I ve II) sentez ve aktivasyon için çinkoya gereksinim duydukları düşünülmektedir ve bunu destekleyen çok sayıda çalışma vardır (110). Çinkonun invitro olarak lenfositler için mitojenik bir etki gösterdiği çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir. Lenfositlerin çinko ile muamelesinden 2-3 gün sonra RNA ve DNA sentezinde artma ve yeni hücrelerin devamlı olarak S fazına girdiği saptanmıştır. Phillips ve arkadaşları, çinkonun lenfositlere etkisi ile ilgili çalışmalarında, serumdan yoksun ve PHA ile uyarılmış insan lenfosit kültüründe lenfosit blastik transformasyon cevabının çinko-transferin ilavesi ile arttığı saptanmıştır (111). Golden ve arkadaşları proteinkalori malnütrisyonlu hastalarda timik atrofi ve çinko eksikliğinin beraber olduğunu çinko verilmesi ile timus hacminin arttığını göstermişlerdir (112). Çinko eksikliğinin kompleman sistemi üzerine olumsuz etkileri gösterilmemiş olup, fizyolojik sınırın üzerindeki çinko konsantrasyonlarının kompleman sisteminde inhibisyon oluşturduğu, bu noktadan yola çıkarak da, kronik enfeksiyonlarda azalan serum çinko düzeylerinin immun sistemin kompleman kolu üzerinde olumsuz bir etki oluşturmayacağı ileri sürülmüştür (113). 39 Çinko ve İshal Dünyada her yıl binlerce çocuk ishal nedeniyle kaybedilmektedir. Bu sayıdan daha fazlasında da tekrarlayan ishaller nedeni ile gelişme geriliği meydana gelmektedir. Bilindiği gibi son 30 yıldan beri hangi etyolojiye bağlı olursa olsun dehidratasyona yol açan akut diyare olgularında standart oral hidrasyon tuz solüsyonları (ORS) kullanılmaktadır. Standart ORS solüsyonları feçes volümünü, sıklığını ve süresini azaltmaz. Bu durum ise pratik açıdan önemlidir. Çünkü annelerin en çok dikkat ettikleri husus, ishalin sıklığı ve volümüdür. Şüphesiz standart oral hidrasyon solüsyonları sayesinde ishalden ölüm oranları azalmıştır. Ayrıca oral hidrasyon pahalı olmayan, kolayca uygulanabilen bir tedavi şeklidir. Gelişmiş ülkelerde de oral rehidrasyon solüsyonlarının kullanılışının artmasına karşın, ishale bağlı çocuk ölümleri devam etmektedir. Diyare epizotlarının 14 günden fazla devam etmesi durumunda persistent diyareden söz edilir. Persistent diyare ve malnütrisyon bir arada ise ölüm riski artar. Bu çocukların enfeksiyonlara yakalanma olasılıkları daha yüksektir. Nedeni ise immün kapasitelerinin azalmasıdır. Bazı diyare epizotlarının persistent hale gelmesinin nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Risk faktörleri olarak, yaşın küçük olması, anne sütü alıp almadığı, nütrisyonel durum, diyare başlamadan önce geçirdiği hastalıklar, sellüler immün fonksiyonların durumu gibi hastaya ait özellikler spesifik etyolojik ajandan daha çok diyarenin persistent olmasından sorumludur. Çinko, birçok sellüler fonksiyonlar için esansiyeldir. Hasardan sonra intestinal mukozanın tamir edilmesinde de çinko görev alır. Dutta ve ark. (114) Akut diyare gösteren malnütrisyonlu 80 çocuğu iki gruba ayırmış, 44 çocuğa günde toplam 40 mg elemental çinko 3 fraksiyone doz şeklinde verilmiştir. Geriye kalan 36 çocuk ise plasebo olarak alınmıştır. Çinko suplementasyonu yapılan çocukların % 100’ü, plasebo grubunun ise % 89’u 5 gün içinde iyileşmiştir. Çinko alan grupta diyare süresi anlamlı bir şekilde kısalmış, daha az sulu diyareye dönüşmüş, oral rehidrasyona gereksinim azalmıştır. Bu araştırmanın sonucuna göre çinko tedavisi, ORS solüsyonuna yardımcı bir tedavi olarak önerilmektedir. Çinko eksikliği sonucunda anormal immün fonksiyon ve infeksiyon hastalıklarının oranı artmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde çocuklara çinko süplementasyonu yapılmış, kontrollü ve randomize yapılan bu çalışmalarda infeksiyöz hastalıkların morbidite ve 40 mortalitesi incelenmiştir. Çinko tedavisi yapılan çocuklarda diyare, pnömoni ve malaryaya yakalanma, çinko verilmeyenlere göre daha az oranda görülmüştür (115). Gelişmekte olan ülkelerde akut ishaller ve gelişme gerilikleri ölüm nedenleri arasında ilk sırayı almaktadır. İshal epizotları genellikle sağlıklı çocuklarda birkaç gün içinde düzelirken, malnütrisyonlu ve immün sistemleri bozulmuş olanlarda uzun süre devam eder. 3-36 ay arasında akut daire ve dehidratasyonu olan ve hospitalize edilen çocuklarda çinko desteği yapılmış ORS verilmiş ve ishal sıklığının kontrol grubuna göre azaldığı saptanmıştır(116) Bhatnagar ve ark tarafından yapılan bir çalışmada çinko tedavisi uygulanan grupla uygulanmayan akut ishalli çocuklarda %28 dışkılama oranının azaldığı görülmüştür.(116) 1999 da 9 randomize kontrollü çalışmada çinko desteği hastalarda daire sıklığının %18 azaldığı görülmüştür.(117) Ağır çinko eksikliği gösteren çocuklarda ishal sık görülen bir belirtidir. Ve çinko süplementasyonuna hızlı cevap verir. İshaller ayrıca çinkonun daha fazla kaybına neden olarak, çinko eksikliğini arttırır. Böylece bir kısır döngü oluşur. Hindistan’da bir grup araştırıcı, randomize çift kör ve kontrollü yaptıkları bir çalışmada 6-35 aylık 937 ishalli çocuğa 20 mg elemental çinko ile süplementasyon yapmış, ayrıca oral hidrasyon ve vitamin takviyesi de uygulamışlardır. Çinko alan çocuklarda ishalin devamında % 23 oranında kısalma olmuştur. Çinko süplementasyonu diyarenin ilk 3 günü içinde yapılırsa bu oranın % 39’a kadar yükseldiği görülmüştür. Gelişmesi geri kalmış çocuklarda ishalin şiddeti ve süresindeki azalma daha belirgin olmuştur. Araştırıcıların görüşlerine göre çinko süplementasyonu süt çocuğu ve küçük çocuklarda diyarenin şiddeti ve süresi üzerine klinik olarak önemli derecede olumlu etki yapmıştır. Çocuklarda çinko tedavisinin bu olumlu etkisinde olası mekanizma tam anlaşılamakla birlikte; 1) barsaklardan su ve elektrolitlerin absorbsiyonunda düzelme, 2) Bağırsak epitelinin hızlı yapımı(119) 3) enterositlerin fırçamsı kenar enzimlerinin düzeylerinde artış, 4) immünolojik mekanizmanın güçlenmesi, sellüler immünite ve sekretuar antikorların artışı (120) şeklinde açıklanabilir. Bir çalışmaya göre Lima’da 2 yaş altı çocuklarda plazma çinko konsantrasyonu 60 mikrogram/dl’nin altında olanların oranı % 80’dir. Bu popülasyonda aynı zamanda diyare ve gelişme geriliği de yüksek orandadır (118). 41 Yapılan metaanalizlerin sonucu olarak çinko desteği akut ishallerde Child Healt Program tarafından desteklenmektedir.Çinkonun akut dönemde hem koruyucu hemde tedavi edici etkisi vardır.(121) Sonuç olarak oral rehidrasyon tedavisi ile çinko süplementasyonunun birlikte kullanılması özellikle gelişmekte olan ülkelerde çocuklardaki çinko eksikliğini düzeltmekte ve diyare süresini kısaltmaktadır. 42 3.GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamıza kasım 2008 ile şubat 2009 tarihleri arasında Okmeydanı Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Acil Polikliniği ve Çocuk Polikliniğine ishal nedeniyle başvurup gaitada lateks agglutinasyon testi ile Rotavirus Ag’i pozitif saptanmış 79 hasta alındı.Yaşları 1-60 ay arasında değişen hastalar akut ishalli olup, kronik bir hastalığı olmayanlar ve saptanan kan çinko düzeyi normal aralıkta saptananlar çalışmaya dahil edildi. Hastalar yatan ve ayaktan olarak rastgele bölünerek hastaların yarısına Dünya Sağlık Örgütünün ishalli çocuklarda önerdiği dozdan ( 6 aydan küçük hastalara 10mg/kg/ gün 6-60 ay arası olanlara 20mg/kg/gün ) oral çinko desteği başlandı.Diğer yarısına çinko verilmedi ve kontrol grubu olarak kabul edildi.Hastalara ilk gelişinde geliş yakınmaları (ateş, kusma,ishal,halsizlik), doğum tartısı,gestasyonel yaş, anne sütü alıp almadığı sorgulandı.Hastalara 2 hafta boyunca hasta takip formunda yer alan kriterleri ( ishal sayısı, ishal miktarı, kıvamı, şekli , rengi ve kusma sayısı) geri dönüşümlü olarak sorgulandı. Tüm hastaların ve sağlıklı çocukların ailelerinden bilgilendirilmiş onam alındı, çalışma projesi etik kurul tarafından onaylandı. KANLARIN TOPLANMASI: Çalışmaya alınan hastaların kliniğe yatışlarında rutin tetkikleri yanında ve sağlam çocuklardan çalışma için 2ml sitratlı kan alındıktan sonra en kısa zamanda plazması ayrıştırılarak -70 C’de çalışma yapılana kadar cam tüplerde saklandı. Örnekler haftada bir soğuk zincir korunarak çalışılacak merkeze götürüldü. Çalışılacak merkezde ise -70 C’de saklanarak tüm numuneler tamamlandıktan sonra çalışma için önceden temin edilen Zn kitleriyle çalışıldı. Çalışmaya alınan hastalardan alınan kanlardan Hemogram ve Biyokimya kan ölçümleri Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuarında, kan Çinko tayini ise GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesinde Biyokimya Laboratuarında çalışıldı. 43 DIŞKIDA ROTAVİRUS ANTİJENİN SAPTANMASI: İshal nedeniyle başvuran çocukların taze dışkı örnekleri lateks agglutinasyon yöntemi (Rida Quick®Rotavirus) ile Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuarında çalışıldı. KANDA ÇİNKO DÜZEYİNİN ARAŞTIRILMASI: Kanda çinko tayini Perkin-Elmer marka A-Analist 800 cihazında atomik absorbsiyon spektrofotometresinde serumlar 1/1000 lik priton.x.100 solusyonu ile 5 kez dilue edildikten sonra çalışıldı. LABORATUAR ANALİZİ: Çalışmadan elde edilen veriler SPSS 11.0 istatistik programında çalışıldı. Verilerin karşılaştırılmasında Student T Test, Mann-Whitney U Test ve ki-kare testleri kullanılmıştır. İstatiksel değerlendirmede p değeri <0.05 ise anlamlı kabul edildi. 44 4. BULGULAR Araştırmaya toplam 79 hasta katılmıştır. Hastaların 46 (% 58,2)’sı erkek, 33 (% 41,8)’ü kız çocuğudur. Hastaların cinsiyetlerine göre dağılımı erkek kız 42% 58% Şekil.5: Hastaların cinsiyetlerine göre dağılımı 8 (% 10,1) hastanın yaşı 6 aydan küçük, 54 (% 68,4) hastanın yaş aralığı 6-24 ay arası, 17 (% 21,5) hastanın ise yaşı 24 aydan büyüktür. Hastaların yaş aralıklarına göre dağılımı 6 aydan küçük 6‐24 ay 24 aydan büyük 0% 22% 10% 68% Şekil.6: Hastaların Yaş Aralıklarına Göre Dağılımı 45 Ateşi olanların sayısı 35 (% 44,3), olmayanların sayısı ise 44 (% 55,7)’tür. İshali olanların sayısı 75 (% 94,9), olmayanların sayısı ise 4 (% 5,1)’tür. Kusması olanların sayısı 67 (% 84,8), olmayanların sayısı ise 12 (% 15,2)’dir. Halsizliği olanların sayısı 14 (% 17,7), olmayanların sayısı ise 65 (% 82,3)’tir. Şekil.7: Hastaların Başvuru Şikayetlerine Göre Dağılımı Bu hastaların 39 (% 49,4)’una tedavileri sırasında çinko verilmiş, 40 (% 50,6) hastaya ise çinko verilmemiştir. Ayaktan tedavi görenlerin sayısı 32 (% 40,5), yatan hastaların sayısı ise 47 ( % 59,5)’dir. Preterm doğanların sayısı 16 (% 20,3), term doğanların sayısı ise 63 (% 79,7)’tür. Anne sütü alanların sayısı 64 (%81,0), almayanların sayısı ise 15 (% 19,0)’tir. Tablo.10: Hastaların çinko verilen grupla verilmeyen grup ortalaması Çinko verilmiş Evet Hayır n 39 40 Tablo.11:Yatan ve ayaktan takip edilen hasta ortalaması Yatan hasta n Evet 47 Hayır 32 46 % 49,4 50,6 % 59,5 40,5 Tablo 12: term ve preterm hasta oranları: Preterm/term Term Preterm n 63 16 % 79,7 20,3 Tablo:13 Anne sütü alan almayan hasta oranı Anne sütü almış n Evet 64 Hayır 15 % 81,0 19,0 Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması 17,99 ± 13,81 ay; doğum ağırlığı ortalaması 3138,99 ± 611,31 gram; ishalli gün ortalaması 4,54 ± 1,62 gün; çinko düzeyi ortalaması 126,11 ± 35,12’dir. Tablo.14: Hastaların yaş ortalaması Yaş (ay) İshalli gün Doğum ağırlığı Çinko düzeyi ortalama 17,99 4,54 3138,99 126,11 standart sapma 13,81 1,62 611,31 35,12 Çinko verilen grupta yaş ortalaması 19,41 ± 15,15 ay, çinko verilmeyen grupta ise 16,60 ± 12,41 aydır. Çinko verilen grupta ishalli gün ortalaması 4,69 ± 1,54; çinko verilmeyen grupta ise 4,40 ± 1,71’dir. Çinko verilen grupta çinko düzeyi ortalaması 130,23 ± 35,99; çinko verilmeyen grupta ise 122,10 ± 34,22’dir. Çinko verilen grupta doğum ağırlığı ortalaması 3126,92 ± 624,43 gram; çinko verilmeyen grupta ise 3150,75 ± 605,97 gramdır. Tablo.15:Hastaların çinko verilen grupta ve verilmeyen grupta yaş ortalaması Çinko verilmemiş Çinko verilmiş ORT SS ORT SS p 16,60 12,41 19,41 15,15 0,369 Yaş (ay) 4,40 1,71 4,69 1,54 0,427 İshalli gün 122,10 34,22 130,23 35,99 0,307 Çinko düzeyi 3150,75 605,97 3126,92 624,43 0,864 Doğum ağırlığı 47 Çinko düzeyi ortalaması erkeklerde 127,22 ± 32,98; kızlarda ise 124,58 ± 38,37’dir. Erkeklerde doğum ağırlığı ortalaması 3183,26 ± 630,99 g; kızlarda ise 3077,27 ± 586,73 gramdır. Tablo 16: Çinko düzeyi ortalaması ve doğum ağırlığı ortalaması kızlarda ve erkeklerde kıyaslanması Erkek Kız ORT SS ORT SS p 16,98 12,98 19,39 14,98 0,447 Yaş (ay) 4,67 1,59 4,36 1,67 0,406 İshalli gün 127,22 32,98 124,58 38,37 0,744 Çinko düzeyi 3183,26 630,99 3077,27 586,73 0,451 Doğum ağırlığı Term doğanların yaş ortalaması 18,87 ± 14,89 ay; preterm doğanların ise 14,50 ± 7,67 aydır. İshalli gün ortalaması term doğanlarda 4,65 ± 1,69; preterm doğanlarda ise 4,13 ± 1,31’dir. Çinko düzeyi ortalaması term doğanlarda 127,44 ± 32,74; preterm doğanlarda ise 120,88 ± 44,10’dır. Tablo 17: Term ve preterm doğan hastaların yaş ortalaması, İshalli gün ortalaması, Çinko düzeyi ortalaması Term Preterm ORT SS ORT SS p 18,87 14,89 14,50 7,67 0,110 Yaş (ay) 4,65 1,69 4,13 1,31 0,250 İshalli gün 127,44 32,74 120,88 44,10 0,508 Çinko düzeyi Çinko verilmeyen grupta anne sütü almış olanların sayısı 34 (% 85), almamışların sayısı 6 (% 15); çinko verilen grupta ise anne sütü almış olanları sayısı 30 (% 76,9), almamışların sayısı 9 (% 23,1)’dur. Tablo.18: Çinko verilen grup ile verilmeyen hasta grubunun anne sütü alma oranları Anne sütü çinko verilmemiş verilmiş 48 almış n 34 30 % 85,0 53,1 76,9 46,9 almamış n 6 9 % 15,0 40,0 23,1 60,0 Ki-kare 0,837 p 0,360 Çinko verilen gruptakilerin 17 (%43,6)’si ayaktan, 22 (%56,4)’si ise yatarak tedavi gören hastalardır. Çinko verilmeyen gruptakilerin ise 15 (%37,5)’i ayaktan, 25 (%62,5)’i yatarak tedavi görenlerdir. Ayaktan tedavi edilenlerden 17 ( % 53,1) hastaya çinko verilmiş; yatan hastalardan ise 22 (% 46,8) hastaya çinko verilmiştir. Tablo.19: Çinko verilen grupla verilmeyen grup arasında yatan ve ayaktan takip edilen hasta oranı Tedavi şekli çinko verilmiş n 17 verilmemiş 15 ayaktan % 53,1 43,6 yatarak 46,9 37,5 n 22 % 46,8 56,4 25 53,2 62,5 Ki-kare p 0,304 0,581 Tablo.20:1.2.ve 3. gün ishal sıklığı ortalaması 1.gün ishal ortalaması 6.08 ± 3,18; 2.gün ishal ortalaması 5.42 ± 3,44; 3.gün ishal ortalaması ise 4.01 ± 2,93’tür. ishal 1.gün 2.gün 3.gün ortalama 6.08 5.42 4.01 standart sapma 3,18 3,44 2,93 Çinko verilen grup ile verilmeyen grup arasında 1.gün ishal ortalaması açısından istatiksel olarak anlamlı bir farklılık vardır (p < 0,05). Tablo 21:çinko verilen grupla verilmeyen grup arasında 1.gün ishal ortalaması ishal 1.gün 2.gün 3.gün 49 Çinko verilmemiş ORT SS 5.35 2,38 5,38 3,10 3,78 2,36 Çinko verilmiş ORT SS 6,82 3,72 5,46 3,80 4,26 3,44 p 0,041* 0,912 0,469 26 (% 32,9) hastada ishal 4 günden az sürmüş, 42 (% 53,2) hastada 4-7 gün sürmüş, 11 (% 13,9) hastada ise 7 günden fazla sürmüştür. Tablo 22:çinko verilen grup ve verilmeyen grupta 4 günden az,4-7 gün.7 günden fazla süren hasta sayıları İshal gün 4 günden az 4-7 gün 7 günden fazla İshal gün çinko verilmiş verilmemiş n 26 42 11 4 günden az n % 10 25,6 38,5 16 40,0 61,5 4 günden az İshal gün n % Tedavi şekli ayaktan 14 43,8 53,8 yatarak 12 25,5 46,2 4-7 gün n 24 18 % 61,5 57,1 45,0 42,9 4-7 gün n 15 27 % 46,9 35,7 57,4 64,3 % 32,9 53,2 13,9 7 günden fazla n % 5 12,8 45,5 6 15,0 54,5 7 günden fazla n % 3 9,4 27,3 8 17,0 72,7 Ki-kare 2,320 Ki-kare 3,120 Tablo 23:Çinko verilen grup ve verilmeyen grupta ortalama ishal gün süresi İshal gün Ayaktan hasta Yatan hasta İshal düşme oranı 2.gün 3. gün 50 Çinko verilmemiş ORT SS 3,93 1,58 4,68 1,75 Çinko verilmiş ORT SS 4,35 1,45 4,95 1,59 p 0,440 0,578 Çinko verilmemiş ORT SS Çinko verilmiş ORT SS p -15,90 24,01 11,76 26,45 111,21 62,71 81,34 99,46 0,215 0,899 p 0,313 p 0,210 Ayaktan tedavi gören hastalarda çinko verilen grup ile verilmeyen grup arasında 2. gün ishal düşme oranı ve 3. gün ishal düşme oranları açısından istatiksel olarak anlamlı bir farklılık vardır (p < 0,05 ve p < 0,05). Tablo 24: Ayaktan tedavi gören hastalarda çinko verilen grup ile verilmeyen grup arasında 2. gün ve 3. gün ishal düşme oranları kıyaslanması Ayaktan hasta 2.gün ishal sayısı düşme oranı 3. gün ishal sayısı düşme oranı Yatan hasta 2.gün ishal düşme oranı 3. gün ishal düşme oranı Çinko verilmemiş ORT SS 5,90 44,24 Çinko verilmiş ORT SS 39,99 21,43 p 0,013* 34,08 58,16 0,010* 28,04 19,13 Çinko verilmemiş ORT SS -28,98 135,94 Çinko verilmiş ORT SS -12,23 104,07 p 0,642 17,96 -0,50 0,577 76,35 129,51 Çalışmanın istatistiklerinde SPSS paket programı ile Student T Test, Mann-Whitney U Test ve ki-kare testleri kullanılmıştır. 51 5.TARTIŞMA: Akut gastroenteritler çocuklarda en sık görülen enfeksiyon hastalıklarından biri olup dünya genelinde akut solunum yolu enfeksiyonlarından sonra morbidite nedeni olarak ikinci sırayı almaktadır. İshal dünyanın gelişmekte olan bölgelerinde önemli bir bebek ölüm sebebidir.(1) Dünyadaki yaygınlığı AGE sosyo-ekonomik durum ile yakından ilişkilidir. Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağı ishallerinin büyük kısmından virüsler, az gelişmiş ülkelerde ise bakteriler sorumludur.Etyolojik ajanlar göz önüne alındığında viral patojenlerin % 30-40.lara varan oranlarla ilk sırayı aldıkları bilinmektedir. Sıklık sırasına Rotavirüsler Enterik aenovirüsler (RV), (Ead), Norwalk ve göre; Norwalk-like virüsler, norovirüs ve Calisivirüsler iyi tanımlanmıştır ve klinik önem taşıyan virüslerdir. Yapılan çalışmalarda 5 yaş altı çocuklarda ölümlerin % 21’ine sabep olmakta olup, dünyada yıllık ortalama 1,5 milyar akut ishal atağı görülmektedir. AGE aynı yaş grubunda 2,5 milyon ölüm vakasından sorumlu bulunmaktadır. 5 yaş altı gastroenteritlerde en sık saptanan patojen rotavirustür.Hastalık kontrol ve önleme komitesinin 2003 raporuna göre tüm dünyada her yıl rotavirus 111 milyon ishal atağına, 25 milyon hastane başvurusuna, 2 milyon hastane yatışına ve 500000 ölüme neden olmaktadır.(22-41).Bir başka deyişle rotavirus ishali nedeniyle dünya genelinde her 1 dakikada 1 çocuk ölmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde yıllık ortalama 3.5 milyon viral gastroenterit olgusu bildirilmekte ve bunların % 35.inin hastaneye yatırılarak tedavisi gerekmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde bu oran daha da yüksektir (125 milyonolgu/yıl). Bu olguların 18 milyonu şiddetli dehidratasyonla seyretmektedir. Dünyada yılda 4.6 milyonu bulan ishale bağlı bebek ölümlerinin % 20-40.ından Rotavirüs sorumludur (3,4) Tüm dünyada olduğu gibi Türkiye’de de rotavirus gastroenteriti epidemiyolojisini araştıran çeşitli çalışmalar yapılmıştır. (40-45). Bu çalışmaların sonuçları incelendiğinde, ülkemizde 5 yaş altı çocuklarda görülen ishallerin %20-50’sinden rotavirusların sorumlu olduğu görülmektedir. Bu ağır hastalık yükü nedeniyle rotavirüs önemli bir etkendir Türkiye’de son 15 yılda yürütülen ishalli hastalıklarla mücadele programı ve ağızdan sıvı tedavisinin yaygınlaşması ile ishal ölümleri önemli derecede azalmıştır. Beş yaş altı çocuk ölüm nedenleri arasında ikinci sıradan yedinci sıraya gerilemiştir (5). Ancak, 52 günümüzde bile hala ishale bağlı veya ishal sonucu oluşan komplikasyonlardan bebek ölümleri olabilmektedir. Rotavirus ölümlerinin gösterildiği haritaya göre, ülkemizde yılda yaklaşık 3000 rotavirus ölümü görülmektedir(6). Rotavirus den korunma da uygun hijyen ve sık el yıkama bu ajanların fekal-oral yayılımını önler. Oral rehidratasyon tedavisi, hijyen ve güvenilir su kaynakları sağlanması ile ishalli hastalıklarda mortalite hızı azaltılmış; ancak rotavirusa bağlı ölüm sıklığında azalma olmamıştır. (6)Rotavirusa bağlı morbidite ve mortalitenin azaltılması için güvenilir bir aşı gerektiği konusunda uzmanlar uzun süredir görüş birliğine varmışlardır. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) rotavirus aşı gelişimi ve uygulanması çalışmalarına öncelik vermektedir (82). Rotavirus aşılar ile ilgili yapılmış olan çalışmalarda aşının, gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalarda herhangi bir rotavirus ishaline karşı %70-85, ağır ishale karşı %85-100 koruyuculuk sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca herhangi bir etkene bağlı ishalden hastaneye yatışı %41 oranında azaltmıştır (92,95).Bizim yaptığımız çalışmamızda hastalara rotavirus aşısı sorgulandığında hiç birinde aşı uygulaması yapılmamıştı. Rotavirusa bağlı gastroenteritler sıklıkla 6 ay-2 yaş arası çocukları etkilerken, yaşam koşulları daha kötü olan topluluklarda enfeksiyon daha erken yaşta başlayabilir.(20) . Yaş gruplarına göre rotavirüs pozitifliği dağılımı incelendiğinde; Gül ve ark. en yüksek oranı 1-2 yaş arasında bulmuşlar (% 44.7); 0-1 yıl arası % 26.3 ve2-3 yaş arasında % 13.2 oranında pozitiflik bildirmişlerdir (66). Bizim çalışmamızda ortalama yaş 18 ay olarak tespit edilmiştir. Yapılan tıbbi yazında anne sütü ile beslenmenin ishallerin insidansını azalttığı bilinmektedir. İlk üç ayçocukların anne sütü ile beslendikleri dönem olması nedeniyle, rotavirus ishallerinin bu aylarda az görülmesinde anne sütünün rolü olduğunu düşündürmektedir.(122).Bizim çalışmamızda anne sütü alan hasta oranı %81 olarak saptanmıştır. Prematüre bebekler, tranplasental antikor geçişi olmadığı için, normal yeni doğanlara göre daha fazla rotavirus enfeksiyon riski taşırlar. Prematürelerin hayatlarının ilk yılında viral gastroenterit sebebi ile hastaneye yatmasının göreceli olarak daha fazla olabileceği çalışmalar ile gösterilmiştir. Şimdiye dek az sayıda bebekle çalışma yapılmasına karşın, sonuçlar prematüre bebeğin aşıya yanıtının term bebekle aynı olduğunu göstermektedir.(123).Bizim çalışmamızda term doğanların oranı % 79.7, preterm doğan ların oranı ise %20.3 saptanmıştır. 53 olarak Çalışmamızda hastaların en sık yakınmalarının ishal, kusma, ateş ve halsizlik olduğu görüldü.(sırası ile %94,9. %84,8. %44,3. %17,7) Yapılan çalışmalardada rotavirus yakınmalarının sıklığının benzer olduğu gözlendi.(56,124) Çinko eksikliği sonucunda anormal immün fonksiyon ve infeksiyon hastalıklarının oranı artmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde çocuklara çinko süplementasyonu yapılmış, kontrollü ve randomize yapılan bu çalışmalarda infeksiyöz hastalıkların morbidite ve mortalitesi incelenmiştir. Çinko tedavisi yapılan çocuklarda diyare, pnömoni ve malaryaya yakalanma, çinko verilmeyenlere göre daha az oranda görülmüştür (115). Boran ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada tedavi verilen grupta ortalama çinko düzeyi 109.6± 22.6 mikrogr/dl , kontrol grubunda ise 102.9 ± 32.3 mikrogr/dl bulunmuştur. Bizim yaptığımız çalışmamızda ise çinko düzeyi çinko verilen grupta ortalama 130,23 ± 35,99 mikrogr/dl , çinko verilmeyen grupta ise 122,10 ± 34,22 mikrogr/dl olarak saptanmıştır. Gelişmesi geri kalmış çocuklarda ishalin şiddeti ve süresindeki azalma daha belirgin olmuştur. Araştırıcıların görüşlerine göre çinko süplementasyonu süt çocuğu ve küçük çocuklarda diyarenin şiddeti ve süresi üzerine klinik olarak önemli derecede olumlu etki yapmıştır. Çocuklarda çinko tedavisinin bu olumlu etkisinde olası mekanizma tam anlaşılamamakla birlikte; 1) barsaklardan su ve elektrolitlerin absorbsiyonunda düzelme, 2) Bağırsak epitelinin hızlı yapımı(119) 3) enterositlerin fırçamsı kenar enzimlerinin düzeylerinde artış, 4) immünolojik mekanizmanın güçlenmesi, sellüler immünite ve sekretuar antikorların artışı (120) şeklinde açıklanabilir. Akut ve kronik gastroenteritler de çinko desteği ile pek çok çalışma yapılmıştır. İshal için çinko etkisini değerlendiren deneyler çinko takviyesi yapılmış çocuklarda daha kısa süreli ve daha az sayıda ve hacimde dışkı, daha az tedavi başarısızlığı veya ölüm göstermiştir.(128,129) 54 Akut gastroenteritlerin klinik gidişatı üzerine çinko desteğinin etkisi de araştırılmıştır. Tıbbi yazaında 16 akut gastroenterit li çocuklarda çinko tedavisini uygulayan çalışmadan 5 inde ishalin seyri üzerinde anlamlı farklılık saptanmamış olmakla birlikte 11 de anlamlı farklılık bulunmuştur.(125) Dutta ve ark. (114) Akut diyare gösteren malnütrisyonlu 80 çocuğu iki gruba ayırmış, 44 çocuğa günde toplam 40 mg elemental çinko 3 fraksiyone doz şeklinde verilmiştir. Geriye kalan 36 çocuk ise plasebo olarak alınmıştır. Çinko suplementasyonu yapılan çocukların % 100’ü, plasebo grubunun ise % 89’u 5 gün içinde iyileşmiştir. Çinko alan grupta diyare süresi anlamlı bir şekilde kısalmış, daha az sulu diyareye dönüşmüş, oral rehidrasyona gereksinim azalmıştır. Bu araştırmanın sonucuna göre çinko tedavisi, ORS solüsyonuna yardımcı bir tedavi olarak önerilmektedir. 3-36 ay arasında akut daire ve dehidratasyonu olan ve hospitalize edilen çocuklarda çinko desteği yapılmış ORS verilmiş ve ishal sıklığının kontrol grubuna göre azaldığı saptanmıştır.(116) Bhatnagar ve ark tarafından yapılan bir çalışmada çinko tedavisi uygulanan grupla uygulanmayan akut ishalli çocuklarda %28 dışkılama oranının azaldığı görülmüştür.(116) 1999 da 9 randomize kontrollü çalışmada çinko desteği hastalarda diare sıklığının %18 azaldığı görülmüştür.(117) Baqui AH, Sachdev ve arkadaşlarının yaptıkları akut ishalli çocuklarda çinko destekli çalışmalarında ishal süresinin kısaldığı saptanmıştır.(127,128) Polat ve ark tarafından yayınlanan yeni bir çalışmada beslenme yetmezliği çeken fakat gelişmekte olan ülkelerdeki gibi çinko eksikliği riski bulunan bir grup çocukta çinko takviyesinin ardından ishalin süresi ve derecesinde azalma bulmuştur.(78) 55 Çalışmamızda ortalama ishal süresi çinko verilen grupta ishalli gün ortalaması 4,69 ± 1,54; çinko verilmeyen grupta ise 4,40 ± 1,71’dir. İki grup arasında anlamlı bir farklılık bulunamamıştır. Fakat dikkate alınmalıdır ki çalışmamız yetersiz beslenmeyen ve kronik problemi olmayan ve serum çinko düzeyi normal olan sağlıklı çocuklarda yapılmıştır. Önceki çalışmalar ciddi ishal olan, az gelişmiş ülkelerde yaşayan (subklinik çinko eksikliği %80 olan) yetersiz beslenen çocuklarda gerçekleştirilmiştir. Sazawal ve arkadaşlarının yaptıkları akut ishali olan çocuklarda çinko desteğinden sonra çinko tedavisinin ilk üç gününde ishalin devam etmesi riskinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir bir düşüş görülmüştür . Fakat 3 gün sonrasındaki hastalığın devam etmesi riskinde ise istatiksel olarak anlamlı %38 ’lik bir düşüş olmuştur.(129) Bizim çalışmamızda ayaktan çinko tedavisi alan grup ile almayan grup arasında ishal sıklığının düşüş hızı anlamlı bulunmuştur. Ayaktan tedavi gören hastalarda çinko verilen grup ile verilmeyen grup arasında 2. gün ishal düşme oranı ve 3. gün ishal düşme oranları açısından istatiksel olarak anlamlı bir farklılık vardır (p < 0,05 ve p < 0,05). Ayaktan hasta 2.gün ishal sayısı düşme oranı 3. gün ishal sayısı düşme oranı 56 Çinko verilmemiş ORT SS 5,90 44,24 Çinko verilmiş ORT SS 39,99 21,43 p 0,013* 34,08 58,16 0,010* 28,04 19,13 6.SONUÇ: Rotavirus gastroenteriti, dünyanın hemen her ülkesinde olduğu gibi ülkemizde de sık rastlanan, hastane yatışlarına ve morbiditeye neden olan önemli bir sağlık sorunudur. Rotavirus gastroenteritinee bağlı morbiditenin ve mortalitenin önlenmesinde koruyucu yaklaşımların yanı sıra ataklar sırasında tedavinin gecikilmeden ve doğru olarak uygulanması büyük önem taşımaktadır. Akut gastroenteritin tedavisi dehidratasyonana ek olarak, nutrisyonel ve farmakolojik tedaviyi de içermektedir. ve Dünya Sağlık örgütünün önerdiği gibi tedaviye oral çinko eklenmesi hastalığın klinik seyrini olumlu yönde etkilemektedir. Bizim çalışmamızda, akut rotavirus ishali olan hastalarda çinko verilen grup ile verilmeyen grup arasında ishalin ortalama süresinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamasına rağmen günlük ishal sayısının çinko verilmeyen gruba göre anlamlı bir şekilde azaldığı görüldü. Sonuç olarak, rotavirus gastroenteritinin tedavisinde oral çinko kullanılmasının günlük ishal sayısını azaltmak yoluyla hastalığın klinik seyrini hafifletebileceğini söyleyebiliriz. 57 7. KAYNAKLAR 1- Borkowsky W, Krugman S.Akut gastroenteritis. In: Gershon AA, Hotez PJ, Katz SL, editors. Krugman's Infectious Disease of Children. 11 ed. Philadelphia, Pennsylvania: Mosby, Inc.; 2004. s. 220-224 2-Bulut Y, İleri L, Agel E, Durmaz B: Akut gastroenterit ön tanılı çocuklarda rotavirüs pozitifliği. İnönü Üniv Tıp Bült 2003;10(3):143-5. 3- Beyazova U. Viral gastroenteritler. Editors: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M. İnfeksiyon Hastalıkları. 1.baskı, Istanbul: Nobel Týp Kitabevi. 1996:602-4. 4- Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and Practice Of Infectious Disease. 4th ed. New York:Churchill-Livingstone, 1995; 1448-55, 965-73, 1382-7. 5- Devlet İstatistik Enstitüsü, Ölüm İstatistikleri, 1996. 6- Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Miller MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis 2003; 9: 565-72. 7- Bahl R, Bhandari N, Saksena M, Strand T, Kumar GT, Bhan MK, Sommerfelt H. Efficacy of zinc-fortified oral rehydration solution in 6- to 35-month-old children with acute diarrhea. J Pediatr. 2002 Nov;141(5):677-82. 8 - Bishop WP, Ulshen M. Bacterial Gastroenteritis. Pediatric Gastroenterology. Pediatr Clin North Am 1988;35:69-87. 9 -Uysal G, Doğru U, Aysev D, Karabiber N. Campylobacter jejuni gastroenteritis in Turkish children. İnfection 1997;25:159-62. 10- Roy CC, Silverman A, Alagille D. Diarrheal disorders. In Roy CC, Silverman A, Alagille th D (eds) Pediatric Clinical Gastroenterology 4 ed St Louis Mosby 1995; pp216-227. 11 - Pickering LK, Cleary TG. Approach to patients with gastrointestinal tract infections and food poisoning. In: Feigin RD, Cherry JD (eds). Textbook of Pediatric Infectious th Diseases (4 ed) vol 1, W.B. Saunders Co.1998:567-601. 58 12 -Jamieson FB, Wang EE, Bain C. Human torovirüs: A new nosocomial gastrointestinal pathogen. J Infect Dis 1998;178:1263-9. 13- Ceyhan M, Kanra G, Yeniay I, Ciliv G, Vesikari T. Rota viruses in infants with diarrhoea studied by viral RNA electrophoresis in Ankara, Turkey. Turk J Pediatr 1987;29:145-9. 14- Medici MC, Martinelli M, Arcangeletti MC, Pinardi F, De Conto F, Dodi I, Virdis R, Abelli LA, Aloisi A, Zerbini L, Valcavi P, Calderaro A, Bernasconi S, Izzi GC, Dettori G, Chezzi C. Epidemiological aspects of human rotavirus infection in children hospitalized with acute gastroenteritis in an area of northern Italy. Acta Biomed Ateneo Parmense. 2004 Aug;75(2):100-6. 15-Treanor I, Dolin R. Norwalk virus and other caliciviruses. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennetts!s Principles and Practice of Infectıous Diseases, Fifth Ed, Phliadelphia: Churchill Livingstone; 2000:1949. 16-Gomez HF, Cleary TG. Shigella. In: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM (eds). th Nelson Textbook of Pediatrics (15 ed) Philadelphia: WB Saunders Co. 2004:791-792. 17-Otkun-Tatman M, Özkan E, Öztürk D, Dündar V, Tuğrul M: 1995-1997 yıllarında dışkıdan izole edilen salmonella.1996:798-800. 18-Zarakolu P, Aktepe OC, Güvener E: Çocukluk çağı ishallerinde etken olarak Campylobacter monella serotiplerinin dağılımı ve antibiyotik duyarlılıkları, İnfeksiyon Derg 12:181 (1998). 19-Velázquez FR, Matson DO, Calva JJ, Guerrero L, Morrow AL, Carter-Campbell S,Glass RI, Estes MK, Pickering LK, Ruiz-Palacios GM. Rotavirus infections ininfants as protection against subsequent infections. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1022-8. 20-Kapikian AZ,Hoshino Y,Chanock RM.Rotaviruses.In: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE et aleds.Field’s Virology. Philadelphia: Lipincott Williams and Wilkins ;2001:1787-1833 21- APA Commitee on infectious Diseases prevention of Rotavirus disease: Guidelines of Rotavirus Vaccine.Pediatrics 2007;119;171-182 22- Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Miller MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis. 2003 May;9(5):565-72. 23- Linhares AC, Bresee JS. Rotavirus vaccines and vaccination in Latin America. Rev Panam Salud Publica. 2000 Nov;8(5):305-31. Review. 59 24- Tucker AW, Haddix AC, Bresee JS, Holman RC, Parashar UD, Glass RI. Costeffectiveness analysis of a rotavirus immunization program for the United States. JAMA. 1998 May 6;279(17):1371-6. 25- Kapikian AZ.Chaock RM. Rotaviruses. İn: Fields Virology ed. Philadelphia,PA:Lippincott-Raven 1996:1659 26- The pediatric burden of rotavirus disease in Europe.Epidemiol infect 2006;134 (5):908916 27- Ryan MJ, Ramsay M, Brown D, Gay NJ, Farrington CP, Wall PG. Hospitaladmissions attributable to rotavirus infection in England and Wales. J Infect Dis. 1996 Sep;174 Suppl 1:S12-8. 28- Vesikari T, Rautanen T, Von Bonsdorff CH. Rotavirus gastroenteritis in Finland: burden of disease and epidemiological features. Acta Paediatr Suppl. 1999 Jan;88(426):24-30. 29- de Wit MA, Koopmans MP, van der Blij JF, van Duynhoven YT. Hospital admissions for rotavirus infection in the Netherlands. Clin Infect Dis. 2000 Sep;31(3):698-704. Epub 2000 Oct 4. 30- Mrukowicz JZ, Krobicka B, Duplaga M, Kowalska-Duplaga K, Domañski J, SzajewskaH, Kantecki M, Iwañczak F, Pytrus T. Epidemiology and impact of rotavirus diarrhoea in Poland. Acta Paediatr Suppl. 1999 Jan;88(426):53-60. 31- Visser LE, Cano Portero R, Gay NJ, Martínez Navarro JF. Impact of rotavirus disease in Spain: an estimate of hospital admissions due to rotavirus. Acta Paediatr Suppl. 1999 Jan;88(426):72-6. 32-Huilan S, Zhen JG, Mathan MM et al.Etiology of acute diarrhoea among children in developing countries:a multicentre study in five countries. Bull World Health Organ . 1991;69(5):549-555. 33-Carlin JB,Chondros P,Masendcyz P,et al.Rotavirus infection and rates of hospitalisation for acute gastroenteritis in young children in Australia,1993-1996.Med J Aust 1998;169:252256 34-Parashar UD,Hollman RC,Clarke MJ et al.Hospitalizations assosiated with rotavirus diarrhea in unitad states,1993 through 1995:suveillance based on the new ICD-9-CM rotavirus spesifec diagnostic code .J İnfect Dis 1998;177:13-17 35- Chang HG,Glass RI,Smith PF,et al.Disease burden and risk factors for hospitalizasions assosiated with rotavirus infection among children in New York State,1989 through 2000.Pediatr Infect Dis J2003;22:804-814 60 36-Glass RI,Kilgore PE,Holman RC,et al.The Epidemiology of Rotavirus diarrhea in theUnitad states:Surveillance and estimates. of disease burden. I infect Dis.1996;174:s5-11 37-Cunliffe NA,Kilgore PE, Bresee JS,et al Epidemiyolgy of rotavirus diarrhea in Africa :a rewiev to assess the need for otavirus immunization.Bull World Healt Organ 1998;76 (5):525537. 38-Devlet istatistik Enstitusu, Olum istatistikleri, 1999. 39-Glass RI,Bresee JS,Parashar UD,Miller MA,Gentsch JR.Rotavirus vaccines at the three shold Nat Med 1997;3:1011 40- Ceyhan M, Kanra G, Yeniay I, Ciliv G, Vesikari T. Rotaviruses in infants with diarrhea studied by viral RNA electrophoresis in Ankara, Turkey. Turk J Pediatr 1987; 29: 145-9. 41-Karada. A, Ac›kgoz ZC, Avc› Z, et al. Childhood diarrhoea in Ankara, Turkey: epidemiological and clinical features of rotavirus-positive versus rotavirus-negative cases. Scand J Infect Dis 2005; 37: 269-75. 42- Altındiş M, Yavru S, şimşek A, Ozkul A, Ceri A, Koc H. Rotavirus infection in children with acute diarrhea as detected by latex agglutination, ELISA and polyacrylamide gel electrophoresis. Indian Pediatr 2004; 41: 590-4. 43- Kurugol Z, Geylani S, Karaca Y, et al. Rotavirus gastroenteritis among children under five years of age in ‹zmir, Turkey. T J Ped 2003; 45: 290-4. 44- Cataloluk O, Itturiza M, Gray J. Molecular characterization of rotaviruses circulating in the population in Turkey. Epidemiol Infect 2005;140: 673-8. 45- Cicek C, Karatafl T, Altu.lu I, Koturo.lu G, Kurugol Z, Bilgic A. Comparison of elisa w›th shell vial cell culture method for the detection of human rotavirus in fecal specimens detection of human rotavirus. Microbiology (bask›da). 46- Image courtesy of Centers for Disease Control and Prevention and Dr. Erskine Palmer 47-Bernstein DI.Ward RL.Rotaviruses In.Feigin RD,Cherry JD.Demmler GJKaplan SL.eds.Tekstbook pediatricİnfectious Diseases 5 ed.Philadelphia:Saunders 2004:2110-33 48-Matson DO. Rotaviruses. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG, eds. Principles and Practices of Pediatric Infectious Diseases, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2003: 1105-109. 49-Santos N, Hoshino Y. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine. Rev Med Virol. 2005 Jan-Feb;15(1):29-56. 61 50-. Dömbekçi E. A grubu rotaviruslarda genotip tayini. İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi. İstanbul, 2001. 51- Lundgren O, Swenson L. Pathogenesis of rotavirus diarrhea. Microbes Infect 2001; 3: 1145-56. 52-. Ramig RF. Pathogenesis of intestinal and systemic rotavirus infection. J Virol 2004; 78: 10213-220. 53- Blutt SE, Kirkwood CD, Parreno V, et al. Rotavirus antigenemia and viraemia: a common event? Lancet 2003; 362: 1445-49. 54- Velázquez FR, Matson DO, Calva JJ, Guerrero L, Morrow AL, Carter-Campbell S, Glass RI, Estes MK, Pickering LK, Ruiz-Palacios GM. Rotavirus infections ininfants as protection against subsequent infections. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1022-8. 55-. Hrdy HB. Epidemiology of rotaviral infection in adults. Rev Infect Dis 1987; 9: 461-69. 56-Staat MA, Azimi PH, Berke T, Roberts N, Bernstein DI, Ward RL, Pickering LK, Matson DO. Clinical presentations of rotavirus infection among hospitalized children. Pediatr Infect Dis J. 2002 Mar;21(3):221-7. 57-. Velazquez FR, Calva JJ, Ruiz-Palacios GM, et al. Cohort study of rotavirus serotype patterns in symptomatic and asymptomatic infections in Mexican children. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 54-61. 58-Velázquez FR, Matson DO, Guerrero ML, Shults J, Calva JJ, Morrow AL, Glass RI, Pickering LK, Ruiz-Palacios GM. Serum antibody as a marker of protection against natural rotavirus infection and disease. J Infect Dis. 2000 Dec;182(6):1602-9. Epub 2000 Oct 23. 59-Kay MA, O'Brien W, Kessler B, McVie R, Ursin S, Dietrich K, McCabe ER. Transient organic aciduria and methemoglobinemia with acute gastroenteritis. Pediatrics. 1990 Apr;85(4):589-92. 60- Kovacs A, Chan L, Hotrakitya C, Overturf G, Portnoy B. Serum transaminase elevations in infants with rotavirus gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1986 Nov-Dec;5(6):873 7. 61- Gilger MA, Matson DO, Conner ME, Rosenblatt HM, Finegold MJ, Estes MK. Extraintestinal rotavirus infections in children with immunodeficiency. J Pediatr. 1992 Jun;120(6):912-7. 62- Santosham M, Yolken RH, Quiroz E, Dillman L, Oro G, Reeves WC, Sack RB. Detection of rotavirus in respiratory secretions of children with pneumonia. J Pediatr. 1983 Oct;103(4):583-5. 62 63- Minami K, Tamura A, Komori Y, Yanagawa T, Izumi G, Kioka N, Yoshikawa N. Acute encephalopathy and rhabdomyolysis following rotavirus gastroenteritis. J Paediatr Child Health. 2007 Jan-Feb;43(1-2):90-1. 64-Keidan I, Shif I, Keren G, Passwell JH. Rotavirus encephalopathy: evidence of central nervous system involvement during rotavirus infection. Pediatr Infect Dis J. 1992 Sep;11(9):773-5. 65-Ioi H, Kawashima H, Nishimata S, Watanabe Y, Yamanaka G, Kashiwagi Y, Yamada N, Tsuyuki K, Takekuma K, Hoshika A, Kage M. A case of Reye syndrome with rotavirus infection accompanied with high cytokines. J Infect. 2006 Apr;52(4):e124-8. Epub 2005 Oct 14. 66-. Gül M, Garipardıç M, Çıragil P, Aral M, Karabiber H, Güler. 0-5 Yaş Arası Gastroenteritli Çocuklarda Rotavirüs ve Adenovirüs Tip 40/41 Araştırlması. ANKEM Derg 2005; 19: 64-7. 67- American Academy of Pediatrics: Summaries of infectious diseases. Rotavirus infections, “Pickering, LK (ed): Red Book: 2003 Report of the Committee on Infectious Diseases. 26th edition. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2003. p.53468-Boyce TG. Viral gastroenteritis. In: Beers MH, Berkow R (eds). The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (çeviri). 17th edition. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2002. p.289-90. 69-Dennehy PH. Acute diarrheal disease in children. Epidemiology, Prevention, and Treatment. Infect Dis Clin North Am 2005: 19: 585-602. 70-. Nazik H, lktaç M, Öngen B. Çocukluk Yaş Grubu Gastroenteritlerinde Rotavirüs Sıklığının araştırılması. ANKEM Derg 2006; 20: 233-5. 71- King CK, Glass R, Bresee JS, Duggan C; Centers for Disease Control and Prevention. Managing acute gastroenteritis among children: oral rehydration, maintenance, and nutritional therapy. MMWR Recomm Rep. 2003 Nov 21;52(RR-16):1-16. 72-Hirschhorn N, Cash RA, Woodward WE, Spivey GH. Oral fluid therapy of Apache children with acute infectious diarrhoea. Lancet. 1972 Jul 1;2(7766):15-8. 73-Szajewska H.Mrukowicz JZ.Approach to the child with acut diarrhea.In Guandalini S ed.Textbook of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.London:Taylor&Francis 2004:655674. 74-CHOICE Study Group.Multicenter Randomized Double-Blind Clinical Trial to Evaluate the Efficiacy and Safety of Reduced Osmolarity Oral Rehidratation Salt Solution in Children With Acute Watery Diarrhea, Pediatrics 2001;107:613-618 63 75- Sandhu BK; European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Working Group on Acute Diarrhoea. Practical guidelines for the management of gastroenteritis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 Oct;33 Suppl 2:S36-9. 76- Kurugöl Z, Geylani S, Karaca Y, et al. Rotavirus gastroenteritis among children under five years of age in İzmir, Turkey. T J Ped 2003; 45: 290-4. 77-WHO/UNICEF Joint Statement: Clinical Management of Acute Diarrhea, May 2004 78- Polat TB, Uysalol M, Cetinkaya F. Efficacy of zinc supplementation on the severity and duration of diarrhea in malnourished Turkish children. Pediatr Int. 2003 Oct;45(5):555-9. 79- Boran P, Tokuc G, Vagas E, Oktem S, Gokduman MK. Impact of zinc supplementation in children with acute diarrhoea in Turkey. Arch Dis Child. 2006 Apr;91(4):296-9. Epub 2005 Dec 14. 80- Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 Oct;33 Suppl 2:S17-25. Review. 81-Szymański H, Pejcz J, Jawień M, Chmielarczyk A, Strus M, Heczko PB. Treatment of acute infectious diarrhoea in infants and children with a mixture of three Lactobacillus rhamnosus strains--a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jan 15;23(2):247-53. 82- de Zoysa I, Feachem RG. Interventions for the control of diarrhoeal diseases among young children: chemoprophylaxis. Bull World Health Organ. 1985;63(2):295-315. Review. 83- Vesikari T, Isolauri E, Delem A, D'Hondt E, André FE, Zissis G. Immunogenicity and safety of live oral attenuated bovine rotavirus vaccine strain RIT 4237 in adults and young children. Lancet. 1983 Oct 8;2(8354):807-11 84- Senturia YD, Peckham CS, Cordery M, et al. Live attenuated oral rotavirus vaccine. Lancet 1987; 2: 1091-92. 85-. Bernstein DI, Smith VE, Sander DS, et al. Evaluation of WC3 rotavirus vaccine and correlates of protection in healthy infants. J Infect Dis 1990; 162: 1055-62. 86- Lopez S, Arias CF. Multistep entry of rotavirus into cells: a Versaillesque dance. Trends Microbiol 2004; 12: 271-8. 87- Rennels MB, Glass RI, Dennehy PH, et al. Safety and efficacy of high-dose rhesus-human reassortant rotavirus vaccines –report of the National Multicenter Trial. Pediatrics 1996; 97: 7-13. 64 88-Centers for Disease Control and Prevention. Intussusception among recipients of rotavirus vaccine, United-States, 1998-1999. MMWR 1999; 47: 57781. 89-. Centers for Disease Control and Prevention. Withdrawal of rotavirus vaccine recommendation. MMWR 1999; 48: 1007. 90- Simonsen L, Viboud C, Elixhauser A, Taylor RJ, Kapikian AZ. More on RotaShield and intussusception: the role of age at the time of vaccination. J Infect Dis 2005; 192 (Suppl 1): S36-43. 91- Bernstein DI, Sack DA, Rothstein E, et al. Efficacy of live, attenuated, human rotavirus vaccine 89-12 in infants: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 1999; 354: 287-90. 92- Vesikari T, Karvonen A, Puustinen L, et al. Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 937-43 93- Ruiz-Palacios GM, Perez-Shael I, Velazquez FR, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Eng J Med 2006; 354: 11-22. 94- Clark HF, Offit PA, Ellis RW, et al. The development of multivalent bovine rotavirus (strain WC3) reassortant vaccine for infants. J Infect Dis 1996; 174 (Suppl 1): S73-80. 95- Heaton PM, Goveia MG, Miller JM, Offit P, Clark HF. Development of a pentavalent rotavirus vaccine against prevalent serotypes of rotavirus gastroenteritis. J Infect Dis 2005; 192 (Suppl 1): S17-21. 96- . Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, et al. Safety and efficacy of a pentavalent humanbovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Eng J Med 2006; 354: 23-33. 97- Clark HF, Bernstein DI, Dennehy PH, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of a live, quadrivalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine in healthy infants. J Pediatr 2004; 144: 184-90. 98- WHO. Report of the meeting on future directions for rotavirus vaccine research in developing countries. Geneva: World Health Organization, 2000: 1-56. 99- Prasad AS. Zinc deficiency. BMJ 2003;326:409-410. 100- Barnes PM, Moynahan EJ. Zinc deficiency in acrodermatitis enteropathica:multiple dietary intolerance treated with synthetic zinc. Proc R Soc Med 1973;66:327-329. 101- Tapiero H, Tew KD. Trace elements in human physiology and pathology: zinc and metallothioneins. Biomed Pharmacother 2003;57:399-411. 102- Hambidge KM, Walravens PA. Trace elements in nutrition. In: Brennemann’s Practice of Pediatrics, Vincent C. Kelley(ed), Harper and Row, Publishers. Philadelphia, 1981, Vol 1, pp1-15. 65 103- Saner S. Beslenme ve beslenme bozuklukları; besin gereksinimleri. In: Neyzi O, Ertuğrul T, eds. Pediatri-Cilt 1. 3rd ed. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2002:167-182. 104- Arcasoy A. Çinko ve Çinko Eksikliği. 2. baskı. İstanbul: Öğütler ofset matbaacılık 2002:s 70. 105- Brown KH, Peerson JM, Rivera J, Allen LH. Effect of suplemental zinc on the growth andserum zinc concentrations of prepubertal children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2002;75:1062-71. 106- Smith JC, Holbrock JT, Danford DE. Analysis and evaluation of zinc and copper in human plasma and serum. J Am Coll Nutr 1985;4:627-38. 107- Prasad AS. Zinc Deficiency. In Trace Element in Human Disease. 1995; 573 -58 108- Prasad AS, Brewer GJ, Shoomaker EB, Rabbani P. Hypocupremia induced by Zinc Therapy in Adults. JAMA. 1998; 240 (20): 2166 -2168. 109- Gibson S.R. , Dewolfe S.M.: Changes in serum zinc concentrations of some Canadian fullterm and low birthweight infants from birth to six months: Acta Pediatr. Scand. 1994; 70: 491-500 110- Mills CF, Xuarterman J, et al. Metabolic role of zinc. Am. J. Clin. Nutr. 1999; 22: 1240 1249. 111- Widdowson, E.M.: Trace elements in human development mineral metabolism in pediatrics. Edited by Donald Baltrop W.L., Burland blackwell scientific pub.Oxford, 1991,85. 112- Coble, Y.D., Bardın, C.W., Rass, G.T., Darby, W.T.: Studies of endocrin function in boyswith retarded growth delayed sexuel maturation and zinc deficiency. J.clinic. Endoc. med. 1998, 32: 361. 113- Oberleas D, Prasad AS. Factors affecting Zinc homeostasis. In Prasad AS (ed): Trace Elements in Human Health and Disease, (New York Academic Pres.) 1996; Vol 1: 155 -161. 114- Impact of zinc supplementation in malnourished children with acute watery diarrhoea Dutta et al. J Trop Pediatr.2000; 46: 259-263 115- Black RE, Sazawal S. Zinc and childhood infectious disease morbidity and mortality. Br J Nutr. 2001 May;85 Suppl 2:S125-9. 116- Bhatnagar S, Bahl R, Sharma PK, Kumar GT, Saxena SK, Bhan MK. Zinc with oral rehydration therapy reduces stool output and duration of diarrhea in hospitalized children: a randomized controlled trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004 Jan;38(1):34-40. 117- The Zincs’ Investigators’ Collaborative Group. Prevention of diarrhea and pneumonia by zinc supplementation in children in developing countries: pooled analysis of randomized control trials. Zinc Investigators’ Collaborative Group. J Pediatr 1999;135: 66 118- Penny ME, Peerson JM, Marin RM, Duran A, Lanata CF, Lönnerdal B, Black RE, Brown KH. Randomized, community-based trial of the effect of zinc supplementation, with and without other micronutrients, on the duration of persistent childhood diarrhea in Lima, Peru. J Pediatr. 1999 Aug;135(2 Pt 1):208-17. 119- Indian Pediat 2003;40:463–476. Bettger WJ, O’Dell BL. A critical physiological role of zinc on the structure and function of biomembranes. Life Sci 1981;28: 1425–1438. 120-- Gebhard RL, Karouani R, Prigge WF, McClain CJ. Effect of severe zinc deficiency on activity of intestinal disaccharidases and 3-hydroxy- 3-methy-glutaryl coenzyme A reductase in the rat. J Nutr 1983;113:855–859. 121-689–697. Bhan MK. Current concepts in management of acute diarrhea 122- Aşçı Z, Seyrek A, Kizirgil A, Özen A, Yılmaz M. 0-6 yaş grubu çocuk ishallerinde rotavirüs sıklığının ELISA ve Lateks Aglütinasyon yöntemleriyle araştırılması. İnfeksiyon Derg 1996;10(3): 263-265. 123- AAP. Prevention of Rotavirus Disease: Guidelines for Use of Rotavirus Vaccine. Committee on Infectious Diseases. Pediatrics 2007; 119: 171-82. 124- Coffin SE, Elser J, Marchant C, Sawyer M, Pollara B, Fayorsey R, Nelson L, Lawley D, Goveia M, Stek J, Hille D, DiNubile MJ. Impact of acute rotavirus gastroenteritis on pediatric outpatient practices in the United States. Pediatr Infect Dis J. 2006 Jul;25(7):584-9. 125- Marek Lukacik, Ronald L. Thomas and Jacob V. Aranda A Meta-analysis of the Effects of Oral Zinc in the Treatment of Acute and Persistent Diarrhea Pediatrics 2008;121;326-336 126- Patel AB, Dhande LA, Rawat MS. Economic evaluation of zinc and copper use in treating acute diarrhea in children: A randomized controlled trial. Cost Eff Resour Alloc. 2003 Aug 29;1(1):7. 127-Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, et al. Effect of zinc supplementation started during diarrhoea on morbidity and mortality in Bangladeshi children: community randomised trial. BMJ. 2002;325(7372):1059 128- Sachdev HP, Mittal NK, Mittal SK, Yadav HS. A controlled trial on utility of oral zinc supplementation in acute dehydratingdiarrhea in infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1988;7(6): 877–881 129- Roy SK, Tomkins AM, Akramuzzaman SM, et al. Randomised controlled trial of zinc supplementation in malnourished Bangladeshi children with acute diarrhoea. Arch Dis Child. 1997; 77(3):196–200 130- Sazawal S, Black RE, Bhan MK, Bhandari N, Sinha A, Jalla S.Zinc supplementation in young children with acute diarrhea in India. N Engl J Med. 1995;333(13):839–844 67 EK - 1 HASTA TAKİP FORMU Ad-Soyad: Hasta No: Telefon: Doğum tarihi: Başvuru tarihi: Şikayetlerin Başlama tarihi: Yakınma: ateş ishal halsizlik Koyu renkli idrar kusma boğaz ağrısı Diğer:…………………………………… Doğum tartısı: Gestasyonel yaş: Anne sütü ile beslenme : Rota virüs aşısı var yok SEMPTOM SORGULAMASI: Kusma: var yok Gaita rengi: sarı yeşil Gaita sayısı: kez/ gün gün aşırı Gaita miktarı: bezinden taşıyormu kez/gün Gaita kıvamı: pütür yok Ailede başka vaka: var beyaz-müküslü taşmıyor pütür var yok FİZİK MUAYENE: Genel durum: iyi Turgor Tonus normal bozuk Dehidratasyon hafif orta Ateş: 68 orta halsiz ağır diğer………… Gün 1. Gün 2. Gün 3. Gün 4. Gün 5. Gün 6. Gün 7. Gün 8. Gün 9. Gün 10. Gün 11. Gün 12. Gün 13. Gün 14. Gün 15. Gün 69 Kusma Gaita sayısı Bezden taşan Bezden taşmayan GÖNÜLLÜ OLUR FORMU “Rota Virüse bağlı oluşan ishallerde oral çinko tedavisinin hastalığın seyri üzerine etkisi” isimli çalışma acil servise veya polikliniğe başvuran ve Akut Rotavirüs Gastroenteriti tanısı konulan hastalarda yapılmaktadır. Rotavirüs Gastroenteriti saptanan çocuklarda oral çinko desteğinin hastalığının seyri üzerinde etkili olup olmadığı araştırılmak istenmektedir. Rotavirüs Gastroenteriti saptanan hastalardan kan tetkikleri alınırken bu tetkiklere ek olarak yaklaşık 2 cc. kadar kan örneği alınarak kan çinko düzeyinin ölçülecektir. Kan çinko düzeyi yaşa göre normal aralıkta saptanan ve çalışmaya katılmayı kabul eden hastalar rastgele 2 gruba ayrılacaktır. Kontrol grubuna ek bir tedavi verilmeden takip edilirken, çalışma grubundaki hastalara yaşa göre değişmek üzere 10-20 mg/gün oral çinko desteği yapılacaktır. Hastalar iki hafta süreyle ishal sayısı, miktarı, kıvamı, şekli, rengi ve kusma sayısı açısından takip edilecektir. Çalışmaya 60 Akut Rotavirüs Gastroenteriti geçiren, 1 ay – 60 ay arası çocuk dahil edilmesi planlandı. Sayın Dr Sibel Kozaklı Mercan tarafından Okmeydanı E.A.H. Çocuk Kliniği’nde tıbbi bir araştırma yapılacağı belirtilerek bu araştırma ile ilgili yukarıdaki bilgiler bana aktarıldı. Bu bilgilerden sonra böyle bir araştırmaya “katılımcı” olarak davet edildim. Eğer bu araştırmaya katılırsam hekim ile aramda kalması gereken bana ait bilgilerin gizliliğine bu araştırma sırasında da büyük özen ve saygı ile yaklaşılacağına inanıyorum. Araştırma sonuçlarının eğitim ve bilimsel amaçlarla kullanımı sırasında kişisel bilgilerimin ihtimamla korunacağı konusunda bana yeterli güven verildi. Projenin yürütülmesi sırasında herhangi bir sebep göstermeden araştırmadan çekilebilirim. (Ancak araştırmacıları zor durumda bırakmamak için araştırmadan çekileceğimi önceden bildirmemim uygun olacağının bilincindeyim) Ayrıca tıbbi durumuma herhangi bir zarar verilmemesi koşuluyla araştırmacı tarafından araştırma dışı da tutulabilirim. Araştırma için yapılacak harcamalarla ilgili herhangi bir parasal sorumluluk altına girmiyorum. Bana da bir ödeme yapılmayacaktır. İster doğrudan, ister dolaylı olsun araştırma uygulamasından kaynaklanan nedenlerle meydana gelebilecek herhangi bir sağlık sorunumun ortaya çıkması halinde, her türlü tıbbi müdahalenin sağlanacağı konusunda gerekli güvence verildi. (Bu tıbbi müdahalelerle ilgili olarak da parasal bir yük altına girmeyeceğim). Araştırma sırasında bir sağlık sorunu ile karşılaştığımda; herhangi bir saatte, Dr. Sibel Kozaklı Mercan’ı, 0505 259 27 23 numaralı telefon ve Okmeydanı E.A.H. Çocuk Kliniği’nden arayabileceğimi biliyorum. Bu araştırmaya katılmak zorunda değilim ve katılmayabilirim. Araştırmaya katılmam konusunda zorlayıcı bir davranışla karşılaşmış değilim. Eğer katılmayı reddedersem, bu durumun tıbbi bakımıma ve hekim ile olan ilişkime herhangi bir zarar getirmeyeceğini de biliyorum. Bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Kendi başıma belli bir düşünme süresi sonunda adı geçen bu araştırma projesinde “katılımcı” (denek) olarak yer alma kararını aldım. Bu konuda yapılan daveti büyük bir memnuniyet ve gönüllülük içerisinde kabul ediyorum. İmzalı bu form kağıdının bir kopyası bana verilecektir. 70 GÖNÜLLÜ ONAY FORMU Yukarıda gönüllüye araştırmadan önce verilmesi gereken bilgileri gösteren metni okudum. Bunlar hakkında bana yazılı ve sözlü açıklamalar yapıldı. Bu koşullarla söz konusu klinik araştırmaya kendi rızamla hiçbir baskı ve zorlama olmaksızın katılmayı kabul ediyorum. Açıklamaları yapan araştırmacının Adı-soyadı, İmzası veli veya vasinin Adı-soyadı, İmzası, Adresi varsa telefon: Rıza alma işlemine başından sonuna kadar tanıklık eden kuruluş görevlisinin Adı-soyadı, İmzası, Görevi 71
