AKUT PANKREATİTTE KOMORBİDİTENİN MORTALİTE ve
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KLİNİĞİ KOORDİNATÖR: Doç. Dr. Refik DEMİRTUNÇ AKUT PANKREATİTTE KOMORBİDİTENİN MORTALİTE ve MORBİDİTEYE ETKİSİ ( Uzmanlık Tezi ) Dr. Harun Murat AYAZLI Tez Danışmanı: Uzm.Dr. Mehmet Ali TARIM İstanbul-2009 1 TEŞEKKÜR Asistanlığım boyunca hastanemizde görev yapan başhekimlerimiz Sn Prof. Dr. Yusuf ÖZERTÜRK ve Sn Doç. Dr. Hacı Mehmet SÖKMEN’e idari konularda gösterdikleri yardım ve destekleri nedeniyle; Aile hekimliği koordinatörümüz 3. Dahiliye Klinik Şefi Sn Doç. Dr. Refik DEMİRTUNÇ’a eğitimimize katkılarından dolayı; Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden istifade ettiğim kıymetli hocalarım; 5. Genel Cerrahi Klinik Şefi Sn Prof.Dr.Ümit TOPALOĞLU’na, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sn Doç. Dr. Ömer CERAN’a, Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefleri Sn Op. Dr. Gültekin KÖSE ve Sn Doç. Dr. Ertuğrul Can TÜFEKÇİ’ye ve Psikiyatri Klinik Şefi Sn Uzm. Dr. Mecit ÇALIŞKAN’a; Tezimin hazırlanmasında büyük emek sarfederek tezin her aşamasında destek ve katkılarını esirgemeden bana her konuda yardımcı olaran tez danışmanım Uzm. Dr. Mehmet Ali Tarım başta olmak üzere Sn Doç. Dr. Emine Zeynep Tuzcular VURAL ile Uzm. Dr. Işık GÖNENÇ’e, poliklinikte görev yapan tüm asistan arkadaşlara ve tüm sağlık çalışanlarına; Rotasyonlarımı yaptığım tüm kliniklerde tecrübe ve bilgilerinden yararlandığım şef yardımcıları, başasistanlar, uzmanlar, birlikte uyum içinde çalışıp pek çok şeyi paylaştığım asistan arkadaşlar ve tüm sağlık personeline; Tez dönemi boyunca ilgisini ve desteğini her zaman gösteren, her türlü yardımı esirgemeyen Sn Uzm. Dr. Pelin Ayalp’a ; Beni cefakarca, üstün fedakarlıklarla yetiştirip bugünlere getiren ve her zaman arkamda olan çok sevgili anne ve babam başta olmak üzere tüm yakınlarıma; teşekkürlerimi sunarım. 2 İÇİNDEKİLER Sayfa No TEŞEKKÜR 2 İÇİNDEKİLER 3 GİRİŞ VE AMAÇ 4 GENEL BİLGİLER 5 PANKREAS 6 ANATOMİ 7 FİZYOLOJİ 9 PANKREATİTLER 11 AKUT PANKREATİT 11 ETYOLOJİ 12 PATOGENEZ 14 KLİNİK BULGULAR 21 TANISAL ÇALIŞMALAR 22 PROGNOSTİK İŞARETLER 27 TEDAVİ 29 KOMPLİKASYONLAR 31 MATERYAL METOD 35 BULGULAR 36 TARTIŞMA 42 ÖZET VE SONUÇLAR 44 KAYNAKLAR 45 3 GİRİŞ ve AMAÇ Akut pankreatit, pankreasta normalde inaktif halde bulunan sindirim enzimlerinin herhangi bir etyolojik faktörle aktif hale geçerek pankreas dokularını sindirmesi ve buna karşı yaygın bir inflamasyonun gelişmesi ile karekterize; organizmada lokal, bölgesel ve sistemik yansımalara, komplikasyonlara yol açan bir klinik tablodur (1). Akut pankreatit patogenezinde son yıllarda serbest oksijen radikallerinin aşırı üretiminin ve sitokin değişimlerinin rolü olduğu gösterilmiştir(2). Safra taşları, alkol kullanımı, infeksiyöz etkenler, ilaçlar gibi akut pankreatit etyolojisinde bulunan bir çok etkenin pankreas asiner hücrelerini etkilediği ve proteolitik enzimleri aktive ettiği düşünülmektedir(3). Serbest oksijen radikallerinin üretimi, lipid membran peroksidasyonunu, sitoplazma ana öğelerinin değişimlerini, pankreastaki enzimlerin vaktinden önce aktivasyonlarını ve bunların sonucu olarakta akut pankreatitteki protein hasarını başlatır. Akut pankreatitin kronik hastalıklarla ilişkisi en çok diyabetes mellitus açısından incelenmiştir. En sık görülen komorbid hastalıklar hipertansiyon, KOAH ve diabetes mellitustur. Çalışmamızda bu hastalıklarla akut pankreatitin ilişkisini değerlendirdik. 4 GENEL BİLGİLER PANKREAS İlk kez Herophilus M.Ö.300’lerde pankreası tanımlamış ve bundan yaklaşık 400 yıl kadar sonra, organ, Rufus tarafından “pankreas” olarak isimlendirilmiştir (4). Pare tarafından akut ve kronik pankreatitin tanımı yapılmıştır (5). Ancelet, akut pankreatit, pankreatik gangren ve pankreatik absenin patolojik tanımlamasını yapmıştır (6). Pankreatik kanala safra ve yağ asitleri enjekte edilerek deneysel pankreatit oluşturulması ilk kez Bernard tarafından gerçekleştirilmiştir (7,8). Nikolas Senn, akut pankreatitin farklı formlarının tanımlamasını yaparak, pankreatik gangren ve pankreatik abse tedavisinin cerrahi olabileceğini göstermiştir (4,9). 1887’de Friedreich alkolle akut pankreatit arasındaki bağlantıya dikkat çekmiştir (9). 1889 yılında Reginald Fitz akut pankreatit ve komplikasyonlarının patofizyolojisini yayınlamıştır (10). Opie safra taşları ile akut pankreatit arasındaki ilişkiyi tanımlamıştır. Ampulla, koledok ve Wirsung anatomisini ve bunların obstruksiyonun pankreatite neden olduğunu göstermiştir (9, 11). Merlin K. Duval 1954’de pankreatik kanal obstrüksiyonuna bağlı kronik pankreatit tedavisinde kaudal pankreatikojejunostomi tekniğini uygulamıştır. 1958 yılında Puestow, Dual’in çalışmasını geliştirerek bir grup kronik pankreatitli hastada longütidinal pankreatikojejunostomiyi yapmıştır (9). Charles Fry ve arkadaşları %95 distal pankreatektomi yaptıkları bir grup hastayı yayınlamışlardır. Bu hastalarda ağrı belirgin oranda gerilerken, hastaların tamamında insüline bağlı diyabet gelişmiştir (10). Sanfey ve arkadaşları köpek pankreasında çeşitli deneysel akut pankreatit modelleri geliştirerek, serbest oksijen radikallerini elimine eden süperoksidaz dismutaz ve katalaz enzimlerinin akut pankreatit gelişimine karşı koruma sağladığını bildirmiştir (12). Akut pankreatit tedavisinde 20.yy’ın ilk yarısında cerrahi tedavi öne çıkmıştır. Bu yıllarda akut pankreatitin tanısı primer klinik bulgulara dayandığı için ağır vakalarda cerrahi 5 tanı ve eksplorasyon uygulanmaktaydı. Bu vakaların yaşam süreleri oldukça kısa olmaktaydı. İkinci yarıda cerrahi yaklaşım terk edildi. 1980’lerin ortalarında dinamik bilgisayarlı tomografi ve C reaktif protein ile nekrotizan pankreatitin cerrahi eksplorasyon olmadan tanımlanması gerçekleşti. ANATOMİ Pankreas karın arka duvarında 1. ve 2. lomber vertebra hizasında, çoğunlukla hareketsiz, retroperitoneal yerleşimli bir organdır. Erişkin insanda pankreas bezi 80-90gr ortalama 15-20cm uzunluğunda, 3cm eninde ve 1-1.5cm kalınlığındadır. Pankreas, sağda duodenum, solda dalak arasında retroperitoneal olarak transvers uzanır. Üstte bursa omentalis, önde transvers mezokolon ve aşağıda omentum majus ile ilişkilidir. Pankreas, uncinat procesle birlikte baş, boyun, gövde ve kuyruk olmak üzere anatomik olarak 5 kısma ayrılır. Uncinat proces, portal ven ve süperior mezenterik damarların arkasında, pankreas başının soluna doğru uzanır. Her insanda mevcut olmayabilir ve süperior mezenterik damarları çevreleyebilir. Pankreas başı orta hatta lomber 2. vertebra hizasında bulunur. Posteriorunda sağ renal damarlar, inferior vena cava ve sağ böbreğin medial kenarı yer alır. Genellikle distal koledok içinden geçer. Pankreas boynu, bezin gövdesi ile başını birleştirir, süperior mezenterik damarlar ve portal venin önündedir. Pankreas gövdesi, lomber 1. vertebra hizasında uzanır ve süperior mezenterik venin sol sınırından başlar. Arka yüzü aorta, sol adrenal bez, sol böbrek, sol renal damarlar ile üst sınırı ise splenik arter ve venle temas halindedir. Pankreas kuyruğu, 12. torakal vertebra hizasındadır ve ucu dalak hilusu içine kadar uzanabilir (şekil1). 6 Pankreas başının beslenmesi, gastroduodenal arterden çıkan, anterior ve posterior dallara bölünen süperior pankreatikoduodenal arter yoluyla olur. Bunlar süperior mezenterik arterden çıkan inferior pankreatikoduodenal arterin dallarıyla kollateral yaparlar. Dorsal pankreatik arter ise genellikle splenik arterin proksimalinden çıkar, pankreas başına dallar verdikten sonra pankreas gövdesi ve kuyruğuna dallar vermek için sola geçer. Burada transvers pankreatik arter olarak adlandırılır. Splenik arterden çıkan çok sayıda dal transvers arterle anastomoz yapar, ayrıca gövde ve kuyruk kısmını besler (şekil2). Pankreasın venleri de arterlerine paralel olarak seyreder. Gövde ve kuyruğun drenajı doğrudan splenik vene ve inferior mezenterik vene olur. Pankreas başı, uncinat proces ve boynun drenajı ise süperior mezenterik vene olur. Pankreasın lenfatik drenajı zengindir ve genellikle tüm yönlerde venöz drenajı izler. Pankreasın üst sınırında yerleşen süperior nodlar, bezin ön ve üst yarısından lenfatik drenajı toplar. Baş ve gövdenin inferior sınırı boyunca yerleşen inferior nodlar ise pankreas alt yarısının ön ve posterior yarısını drene ederler. Anterior nodlar, pilorun altında, transvers kolonun mezenterinin kökünde yerleşmişlerdir ve pankreas başının ön yüzünü drene ederler. Posterior nodlar, koledok, aorta, çölyak arter, süperior mezenterik arterin çıkış yeri boyunca yerleşmişlerdir ve pankreas başının posterior yüzünü drene ederler. Splenik nodlar ise pankreas kuyruğunu drene ederler. 7 Pankreasın sempatik innervasyonu splanknik sinirlerle, parasempatik innervasyonu ise posterior vagusun çölyak dalı ile olmaktadır. Sinirler genellikle kan damarlarını ve pankreatik asinüslere giden pankreatik duktusları izler. Pankreatik ana kanal (Wirsung), pankreas kuyruğundan başlar, 2. veya 3. lomber vertebra seviyesinde, safra kanalının altında, iki kanal birleşmeden önce birkaç mm boyunca yan yana uzandıktan sonra birleşir ve duodenum 2. kıtasının posteriomedial duvarındaki Vater papillasında duodenum lümenine açılır. Erişkinlerde Wirsung kanalı, pankreas başında 3-4 mm, gövdede 2-3 mm, kuyrukta 1-2 mm’ dir. İnsanların % 10’ da her bir kanal duodenuma ayrı olarak açılır. Aksesuar pankreas kanalı (Santorini) genellikle pankreas başının ön ve üst kısımlarını drene eder. Vakaların % 60’ ında duodenuma Vater papillasının 2 cm kraniyalindeki minör papilladan girer. Aksesuar kanal Wirsung kanalı ile sıklıkla bağlantı gösterdiğinden drenaj minör ya da majör papilladan olur. % 30 vakada Wirsung kanalı tüm sekresyonları taşır ve Santorini kör uçla sonlanır % 10 vakada Santorini tüm sekresyonları taşır, Wirsung küçük veya yoktur (13,14,15). 8 FİZYOLOJİ Ekzokrin pankreas dokusu. Asinilerde en az iki tip hücre bulunur. Bir kısmının içinde zimogen tanecikleri vardır. Bunlar sindirimde kullanılacak enzimlerin öncüsüdürler. Diğer hücreler, asinilerin merkezinde bulunurlar ve muhtemelen su ve bikarbonat salgılamaktadırlar. Asiniler, Wirsüng ve/veya Santorini kanallarına açılmaktadırlar. 13 Asiniler: Pankreatik salgı, 1500-2000 ml/gün, renksiz, kokusuz pH 8-8.3 Salgılanma hızı yemekler arasında 0.2-0.3 ml/dak., yemeklerden sonra 3.5 ml/dak. Pankreas salgısı % 1-3 protein ve % 90 enzimlerden oluşur. Na+ ve K + konsantrasyonu plazma ile yaklaşık aynıdır. Katyon olarak az miktarda Ca++ ve Mg++ da bulunmaktadır. Anyon olarak ise HCO3 ve Clihtiva eder. Proteolitik enzimler: - Tripsinojen - Ribonukleaz - Kemotripsinojen - Deoksiribonukleaz - Prokarboksipeptidaz - Elastaz - Karboksipeptidaz Bu enzimler ilk salındıklarında inaktiftir. Duodenum mukozasından salgılanan Enterokinaz ile aktif hale getirilirler. Tripsinojen tripsin' e, kemotripsinojen kemotripsin' e çevrilir. Proteolitik enzimler ile proteinler peptonlara ve peptitlere parçalanırlar. Lipaz: Yağların sindiriminde etkilidir. Enzim aktif halde pankreastan salgılanır.Yağlar ve fosfolipidler, gliserol ve yağ asitlerine parçalanırlar. 9 Amilaz: Karbonhidratların sindiriminden sorumludur. Bu maddeleri disakkarit ve monosakkaritlere kadar parçalarlar. Maltaz, Laktaz, Sükaraz Nöral (sefalik faz): Vagal stimülasyon enzim sekresyonunu arttırır. Yiyeceğin koklanması görülmesi, vagal olarak idare edilen pankreatik sekresyonun sefalik fazını başlatır. Direkt vagal stimülasyon ile miktarca az fakat yoğun enzim ihtiva eden sekresyon meydana gelir. Ayrıca mideden gastrin salınımına yol açan durumlarda (gastrik distansiyon), vagal stimülasyon ile pankreatik enzim yapımı artar. Buna "Gastrik faz" veya "Gastropankreatik refleks" denir. Hormonal faz: Kolesistokinin (pankreozimin): Duodenum ve proksimal ince barsak mukozası tarafından salgılanan bir hormondur. Özellikle yağlı gıdaların mideden duodenuma geçmeleri üzerine salgılanır. Bu salgı kan yolu ile pankreastan enzimce zengin salgı saldırır.Kolesistokinin aynı zamanda mide hareketlerini inhibe ederek mideye geçişi yavaşlatırlar Böylece yağların sindirimi için vakit kazanılmış olur. Sekretin: Mide asit salgısı duodenuma geçip, PH 4.5' in altına indiği zaman duodenal mukoza tarafından salınır. Yine kan yolu ile pankreasa taşınır ve enzimce fakir, fakat su ve bikarbonattan zengin salgı meydana gelir. Böylece duodenumda asit kısmen nötralize edilmiş ve mukoza korunmuş olur. Sekretin de mide hareketlerini yavaşlatır, böylece mevcut asidik ortamın nötralizasyonu için zaman kazanılmış olur. Bu iki hormonun dışında gastrin, pankreatik polipeptid, glukagon gibi diğer bazı hormonlar da az miktarda etkiye sahiptir (16). Pankreasın sekretuar faaliyetlerini inhibe eden maddeler: - Somatostatin - Glukagon - Kalsitonin - Antikolinerjik ilaçlar. 10 Organın endokrin sekresyonu (insülin, glukagon ve somatostatin ) yaşamın devam etmesi için gerekli olup Langerhans adacıklarından salgılanır. Adacıklar morfoloji ve boyanma özellikleriyle birbirinden ayrılan üç tip hücreden oluşur. • Adacıkların % 60-80’ ini oluşturan ve insülin salgılayan beta hücreleri. • Adacıkların %10-20’ sini oluşturan ve glukagon salgılayan alfa hücreleri. • Adacıkların yaklaşık %10’ unu oluşturan ve somatostatin salgılayan delta hücreleri(17). PANKREATİTLER Pankreatitler akut ve kronik olmak üzere ikiye ayrılır. Akut pankreatit hakkında bilgi verilecektir. AKUT PANKREATİT Akut pankreatit pankreasın kendi özel enzimlerinin aktive olması ile glandın sindirime uğraması sonucu ortaya çıkan nonbakteriel bir enflamayon hadisesidir. Bu enflasmasyon ödemden nekroza kadar farklı şiddette patolojik değişiklikler ile seyredebilir veya fibrozis sonucunda irreversibl endokrin ve ekzokrin fonksiyon bozukluğu ile sonlanabilir. Alkolizm ve safra yolu hastalıkları tüm akut pankreatit vakalalarının % 80’inden sorumludur. Tüm bu nedenler içine kolelitiazis en sık nedendir. ERCP işlemi uygulanmış hastaların %2-5’inde de işlemin kendisi akut pankreatite neden olmaktadır. Hastalığın dağılımında cinsiyet farkı yoktur. Bugün için hastalığın insidansında artış bildirilmektedir (3, 18). Klinik tablo hafif bir karın ağrısından, hipotansiyon, metabolik düzensizlikler, sepsis ve ölüm gibi çok ağır komplikasyonlar içeren tablolara kadar değişebilir. Hastalık çoğunlukla hafif ve orta şiddette seyreder. Bu hastalarda hastalık genelde kendini sınırlar ve destek tedavileri ile iyileşir. Tüm akut pankreatitli olguların %20-30’unda ise nekroz gelişmektedir (19). Sekonder pankreatik enfeksiyonlar akut nekrotizan pankreatitli hastaklarda %40-70 oranında gelişmekte olup mortalitenin en sık nedenidir (20,21). Enfekte nekroz %50 oranında mortalite riskini beraberinde getirmektedir. Nekrotik pankreas dokusunun enfekte olma 11 insidansı birinci haftada % 24 düzeyinde seyrederken üçüncü haftada %70’i aşmaktadır. Bu nedenle, nekrotik pankreas dokusunun enfekte olmasının engellenmesi mortaliteyi azaltabilecek önemli bir hedeftir (22). ETYOLOJİ Akut pankreatit etyolojisinde çeşitli nedenler sıralanabilir (Tablo 1). Olguların %80 kadarında etyolojik ajan olarak safra taşları ve alkol karşımıza çıkar. Hastalığın bu en ı›k görülen iki nedeninin birbirlerine göreceli oranları hasta popülasyonuna göre değişir. Ülkemizde akut pankreatitin önde gelen nedeni safra taşlarıdır. Tablo1. Akut pankretit etyolojisi Alkolizm Safra taşları Travma Duktal tıkanıklık Enfeksiyon Metabolik bozukluklar İskemi Diğer İdyopatik Alkolik Pankreatit Kronik alkolizm pankreatitin en önemli nedenlerindendir. Alkolün akut pankreatite nasıl yol açtığı bilinmemektedir. Ancak pankreatitin, alkolün ya da metabolitlerinden birisinin direkt yada indirekt toksik etkisine bağlı olması muhtemeldir. Bu ilişkiyi aı›klamaya çalışan teoriler şunlardır : 1. Pankreatik sıvının ekstravazasyonu ve Oddi sfinkterinde geliflen parsiyel obstrüksiyonla pankreasın ekzojen salgısının artması, dolayısıyla pankreas kanalı içindeki basıncın artması ve sonuçta da makromoleküllere karşı duktal geçirgenliğin artması patogenezde yer almaktadır. 12 2. Kronik alkolizmin pankreasta protein tıkaçlarının oluşumuna yol açtığı ve bunların da kanalda ı›kanmalara yol açarak pankreatite neden oldukları bildirilmektedir. 3. Alkol bazı insanlarda geçici hipertrigliseridemiye neden olur ve pankreatik lipaz ve lipoprotein lipazının trigliseridlere etkisiyle sitotoksik serbest yağ asidleri ve lizolesitin oluşur. Sonuçta pankreatik asiner hücrelerde ve kapiller endotelinde kimyasal irritasyon gelişir. 4. Alkol, serbest oksijen radikallerinin (süperoksit ve hidroksil radikalleri) oluşmasına neden olabilir. Aşırı alkol alımı sistemik dolaşıma herhangi bir etki yapmaksızın pankreatik kan akımını azaltmaktadır. Pankreas is- Pankreas ekzokrin salgıda oluşturduğu değişiklikle pankreatik kanalda çökeltilere, salgıda artışa, Oddi sfinkterinde spazma ve asiner bölgede toksisiteye neden olduğu bildirilmektedir. Böylece pankreatik kanalda basınç artmakta ve küçük kanallar rüptüre olmaktadır. Ayrıca pankreatik salgıda protein konsantrasyonunu artırdığı ve nidus oluşumuna yol açarak daha sonra kalsifikasyona neden olduğu da ileri sürülmektedir (23). Biliyer Pankreatit Ülkemizde yapılan bir çalışmada akut pankreatitli hastaların retrospesifik incelemesi sonucunda, bilier pankreatit oranı % 80’nin üstünde bulunmuştur. Geri kalan akut pankreatit hastalarının çoğunluğunu alkol, idiyopatik ve ilaçlara bağlı gelişen vakalar oluşturmaktadır. Toplum bilier pankreatitli hastaların %85-94’ünde safra kesesinde taş saptanmıştır. Bu çalışmada akut pankreatit olarak takip edilen 175 hastanın 36 tanesinde şiddetli pankreatit formu gelişmiş (Ranson kriteri >3, organ hasarı, pankreatik nekroz, pseudokist ve abse gelişimi şiddetli pankreatit olarak değerlendirilmiş) ve hastalara ERCP uygulanmıştır (24). Distal koledoktaki taşların ampulla Vateri bölgesinde pankreatik kanalı geçici olarak tıkadıkları zaman pankreatite yol açtıkları düşünülmektedir. Bir teoriye göre taşın pankreas kanalını tıkaması ile kanal içi basınç artmakta, ductus ve asinuslarda yırtılmalar olmakta ve bunun sonucunda da otodijesyon olayı başlamaktadır (25). Bu mekanizmayı destekleyen çeşitli çalışmalarda da, akut pankreatitli hastraların % 90’ının gaitasında safra taşları gösterilmiştir. Bu çalışma idiopatik akut pankreatit olarak takip edilen pankreatitlerin büyük çoğunluğunun bilier nedenli olduğunu göstermiştir (26). 13 Posttravmatik Pankreatit Postoperatif pankreatitler, klinikte saptanan pankreatitlerin yaklaşık %8’ini oluşturur. Kolesistektomi sonrası görülen akut pankreatit ataklarının nedeni, büyük olasılıkla operasyon sırasında koledoğa kaçan ve oradan da Oddi sfinkterine giden bir taştır. Pankreas kanalının hasar görmesi veya tıkanması sıklıkla akut pankreatitte neden olmaktadır. Splenektomi esnasında pankreas kuyruğunun yaralanması akut pankreatiti başlatan bir neden olabilir (27). Tablo 2. Akut pankreatit etyolojinde bazı maddeler • Kesin - Diüretikler - Sülfonamidler - Azotiopirin - Tetrasiklin - Östrojen - Oral kontraseptifler • Kuvvetle muhtemel - Kortikosteroidler - Pentamidin - Phenmorfin - Metildopa - L-asparaginaz PATOGENEZ Akut pankreatit, patogenezi halen kesin olarak aydınlatılamamıştır. Günümüzde en çok kabul gören görüş, pankreas içindeki inaktif proenzimlerin, aktif hale geçmeleri ve bezin kendi kendini sindirmesi olayıdır. Bu enzimler ya doğrudan beze zarar verirler ya da oluşturdukları inflamatuar olayın sistemik yansımaları sonucunda şoka, respiratuar distrese, böbrek yetmezliğine, kardiyak aritmilere ve ölüme neden olurlar. 14 Akut pankreatitin (AP) patolojik formlarının bilinmesi yararlıdır Akut interstisyel pankreatit : Akut ödematöz pankreatit olarak da bilinir. Tüm AP’ lerin yaklaşık % 80’ i bu formdadır. Pankreas makroskopik olarak ödematöz bir görünüme sahiptir, pankreatik inflamasyon hafif olup, kendi kendini sınırlar, parankimal hasar minimaldir. Nadiren hafif interstisyel fibrozis vardır. Çok seyrek olarak minimal yağ nekrozu bulunabilir. Hafif derecede PMN lökosit ya da lenfosit infiltrasyonu vardır. İnflamasyonun düzelmesinin ardından, organ sekel bırakmadan iyileşir (28). Akut nekrotizan pankreatit : Tüm AP’ lerin yaklaşık % 20 kadarını oluşturur. Makroskopik olarak gland şişmiş ve büyümüştür. Retroperitoneal alanda, duodenum, kolon ve mide gibi komşu organlarda belirgin ödem vardır. Karın üst bölümünde yaygın yağ nekrozları saptanır. Pankreatitin ağırlığı ile pankreas boşluğunda kirli kahverengi-siyah renkli bir sıvı bulunur. Retroperitoneal bölgede, ağır olgularda kolon mezosunda ve dalak pedikülünde kanamalar saptanır. Mikroskopik olarak pankreasın tümü nekroze olabileceği gibi, yer yer normal ve nekroze pankreas yanyana da görülebilir. Nekroz için sabit bir bulgu, asini lobüllerini bekleyen kapiller arteriol ve venüllerdeki tıkanmalardır. Prelobüler damarların tıkanmaları, nekroz için tipiktir. Nekroz alanlarının yanında, ödemli, mononükleer hücre infiltrasyonu alanları da görülür Pankreas asinuslarında ve kanallarında fibrozis ile kalıcı harabiyet gösteren histopatolojik değişiklikleri takiben klinik olarak iyileşme gerçekleşir (29) Nekrotizan AP’nin neden geliştiği tam olarak bilinmemektedir. Genel kabul gören görüşe göre; AP’ deki en erken olaylar, asiner hücreler içerisinde başlamaktadır. Asiner hücre hasarı, AP’ de lokal inflamatuar reaksiyona yol açmaktadır. Şayet bu inflamatuar reaksiyon belirgin ise, sistemik inflamatuar cevap sendromu (SIRS) ortaya çıkmaktadır. Aşırı SIRS ise uzak organlarda hasarlara ve multipl organ disfonksiyon sendromuna (MODS) yol açmaktadır. MODS, morbidite ve mortalitenin en önemli sebebidir (19). 15 Etyolojide rol alan faktörlerin, AP’ deki inflamasyon kaskadını nasıl harekete geçirdikleri ve niçin her durumda geçirmedikleri bilinmemektedir. Bu konu ile ilgili bazı hipotezler mevcuttur (2): Duodenal içeriğin reflüsü: Duodenumda enterokinazların etkisiyle aktive olmuş tripsin içeren duodenal içeriğin, pankreas ana kanalına herhangi bir sebeple reflüsü söz konusu olursa, duodenumda aktive olması gereken proenzimler, pankreas dokusu içinde aktif hale gelerek kaskadı başlatabilirler. Pankreatik kanal tıkanması: Üç değişik mekanizma ileri sürülmüş olup, hiçbiri olayı, bütünüyle açıklamaya yetmemiştir (20). Bunlardan ilki ve en eskisi, ortak kanal teorisidir. Bu teoriye göre safra taşı ortak kanalı tıkar ve safranın ana pankreatik kanala kaçışına yol açar. Deneysel olarak bu teori, özellikle safra enfekte olduğunda kanıtlanmıştır. Safra ve pankreas içeriğinden oluşan karışım ana pankreatik kanalda geçirgenliğin artmasına ve çevresel inflamasyona yol açmaktadır. Pankreatik kanaldaki basıncın ortak safra kanalındaki basınçtan daha yüksek olduğu saptanınca, bu teori popülaritesini kaybetmiştir. İkinci teoriye göre, taş ampulladan geçerken hasara yol açmakta ve sfinkterin fonksiyonlarını bozmaktadır. Bunun sonucunda da duodenal içeriğin pankreatik kanala geçtiği düşünülmekteydi. Ancak sfinkterotomi yapılan hastalarda bile böyle bir durumla ender karşılaşılması, bu teoriyi de çürütmüştür. Üçüncü teori de ise, safra taşının ortak kanalda sıkışması ile pankreatik kanal basıncı artmakta, bu basınç artışı da kanalların mukozal bütünlüğünü bozmakta ve kanaldaki enzimler parankime geçmektedir (back diffüzyon). Bu teori, daha çok taraftar bulmuştur. Pankreatik iskemi: Pankreatik dolaşım bozukluğunda, inflamatuar bir cevap ile AHP gelişebilmektedir. Ancak AP gelişiminde, iskeminin yeri objektif olarak saptanamadığından bu teori geri planda kalmıştır. İntravital mikroskopi tekniklerinin bulunması ile mikrovasküler yapıda oluşan değişiklikler gösterilmiş ve iskemi gelişimi net olarak ortaya konulabilmiştir. Mikrosirkülatuvar değişiklikler (vazokonstrüksiyon, kapiller staz, oksijen saturasyonunda azalma, progressiv iskemi), AP’ in deneysel modellerinde erken evrede oluşmaktadır. Bu değişiklikler vasküler permeabiliteyi artırmakta ve glandda ödeme yol açmaktadır. Vasküler hasar, lokal mikrosirkülatuvar yetersizliğe ve pankreatik hasarın daha da artmasına yol açmaktadır (22). Pankreasın iskemi-reperfüzyon hasarı ile de ilgili spekülasyonlar vardır. Bu 16 hasar mekanizması; kalp, incebağırsaklar ve iskelet kası gibi diğer organlarda daha iyi tanımlanmıştır. Hasarlı dokuların reperfüzyonu; serbest oksijen radikallerinin ve inflamatuar sitokinlerin dolaşıma salınımına, bu da daha ileri hasarlara yol açabilmektedir (22). AP tedavisinde agresiv sıvı tedavisinin; bu hasarı minimuma indirmesi, mikrosirkülatuvar injurinin önemini ortaya koymaktadır. Mikrosirkülatuvar injurinin, AP gelişiminde önemli bir yeri olduğuna şüphe yoktur. Ancak bunun başlangıçta mı, yoksa AP seyrinin herhangi bir basamağında mı olayı potansiyelize ettiği hala tartışmalıdır. AP’ in seyrinde ortaya çıkan oksidatif hasar ile ilgili olarak çeşitli patolojik mekanizmalar ileri sürülmektedir (30): • AP’ de başlangıçtaki inflamatuar olaylar, asiner hücrelerde apoptozise ve serbest oksijen radikallerinin üretimine neden olabilir. • Nitrik oksidin oksidasyon ürünü olan peroksinitrit ve süperoksit, asiner hücre hasarına ve ölümüne neden olabilir. Bu hasar, serbest radikal temizleyicisi olan süperoksit dismutaz ile önlenebilir. • Biyoaktif prostoglandin benzeri bileşikler olan izoprostonatlar; araşidonik asidin, serbest radikaller ile katalizlenmesiyle oluşan bileşiklerdir ve güçlü vazokonstrüktör etki gösterirler. COX inhibitörleri, izoprostonatların miktarını artırır ve iskemi-reperfüzyon hasarına bağlı olarak pankreatik fonksiyonların kaybına yol açar. • Serbest radikaller, pankreatik dokuda antioksidanların kaybına yol açarak iskemireperfüzyona bağlı asiner hücre hasarına katkıda bulunabilirler. Serbest oksijen radikalleri asiner hücreler üzerine direkt toksik etki gösterebilirler. Proteolitik enzimlerin intraasiner aktivasyonu: Ekzokrin pankreas, çeşitli sindirim enzimlerini sentez ve sekrete eder. Bu enzimler, normalde duodenuma eriştiklerinde, enterokinazlar aracılığı ile aktive olurlar. Bu enzimler, asiner hücrelerde membrana bağlı organellerde saklanarak sitoplazmadan ayrı tutulurlar. Küçük miktarlarda tripsinogen spontan olarak aktive olur, fakat pankreas bunu uzaklaştıracak koruyucu mekanizmalara sahiptir. İlk koruyucu mekanizma, pankreatik sekretuvar tripsin inhibitörüdür (PSTI veya SPINK1) ki bu, aktif tripsinin % 20’ sini inaktive eder. İkinci mekanizma, prematüre olarak aktive olmuş tripsinin otolizidir. Bu mekanizmaların yokluğunun, herediter pankreatite yol açabileceği ileri sürülmektedir. Diğer bir savunma mekanizması da tripsini lizise uğratıp, inaktive eden mezotripsin ve enzim Y’ dir. Ayrıca alfa-1 antitripsin ve alfa-2 makroglobülin gibi non 17 spesifik antiproteazlar da pankreatik interstisyumda yer almaktadırlar. AP’ in indüksiyonu için asıl gereksinimin, proteolitik enzimlerin intraasiner aktivasyonu olduğu kabul edilmektedir ki bu olay, glandın otodijestif hasarına yol açar. AP’ de asiner hücre ölümü, hem nekroz hem de apoptozis ile gerçekleşmektedir. Asiner hücre ölümünün şekli, başlı başına AP’ in ciddiyetini belirlemede önemli bir yere sahiptir. Deneysel pankreatitlerde; apopitozisin indüksiyonunun, pankreatitin ciddiyetini azalttığı (31,32), inhibisyonunun ise hastalığı daha da kötüleştirdiği gösterilmiştir (33). Pankreatik hücre ölümüne ait mekanizmaların araştırılmasının klinik pratikte faydalı olabilecek sonuçların ortaya çıkmasını sağlayabilmesi mümkündür. AP’ deki apoptozis olayında proteaz ailesine ait caspase, proapopitotik Bax gen ekspresyonu, transkripsiyon faktörleri (p53, nükleer faktör kapa beta, aktivatör protein-1), nötrofil deplesyonu ve bazı sitokinler (TNFalfa, IL-1↓) apoptoziste rol almaktadırlar (19). Katepsin B ve tripsinogen dahil sindirim enzimleri gibi lizozomal enzimlerin kolokalizasyonu, asiner hücrelerdeki unstable vakuollerde cereyan eder. Normal asiner hücrelerde bu iki grup enzim, golgi aygıtında dikkatli bir şekilde ayrı tutulurlar. Bununla birlikte pankreatitin erken döneminde cathepsin B, asiner vakuoller içinde tripsinogenden, tripsinogen aktivasyon peptidini ayırarak, tripsinin intrapankreatik aktivasyonuna yol açar. Sonra vakuoller rüptüre olur ve aktif tripsin salınır. Salınan tripsin fazla miktarda olduğundan, pankreasın normal savunma mekanizmalarının kapasitesi aşılır. Ayrıca tripsinin intrapankreatik salınımı, daha fazla tripsin ve diğer pankreatik enzimlerin (fosfolipaz, kemotripsin, elastaz) salınımına yol açar. Tripsin aynı zamanda diğer enzim kaskadlarını da aktive eder (kompleman, kallikrein-kinin, koagulasyon, fibrinolizis). Fosfolipaz A ve B hücre duvarındaki fosfolipidlerden; lesitin, lizolesitin, lizosefalini açığa çıkarıp koagulasyon nekrozuna yol açarlar. Proelastaz tripsin tarafından elastaza dönüştürüldüğünde, damar duvarındaki bağ dokusunu tahrip ederek kanamaya yol açar. Lipaz; safra asitleri varlığında, trigliseridleri parçalayıp yağ nekrozuna yol açar. Bradikinin, kallikrein ve kallidin de vasküler permeabiliteyi artırarak vazodilatasyon, ödem ve şok gelişimine katkıda bulunurlar. Aktif pankreatik enzimlerin intrapankreatik salınımı, pankreatik otosindirimi başlatarak kısır döngüye yol açar. Böylece harabiyet, gland boyunca ve peripankreatik dokulara doğru yayılır. Bhatia ve arkadaşlarının yaptığı bir deneysel çalışmada, E-64 (güçlü spesifik ve irreverzibl bir cathepsin B inhibitörü) kullanılarak, bir kolesistokinin analogu olan cerulein’ in yol açacağı tripsinogen aktivasyonu önlenmiştir (34). Bu gözlem, tripsinogenin cathepsin B aktivasyonunun anlamını ve pankreatik sindirim enzimlerinin kolokalizasyonunun önemini 18 ortaya koymaktadır. Ayrıca cathepsin B inhibisyonunun pankreatitin önlenmesinde ve tedavisinde rolü olabileceği fikrini desteklemektedir. İntrasellüler kalsiyum konsantrasyonu, erken dönemde intrasellüler pH’ daki düşüşle birlikte artmaktadır. Bu durum, tripsinogenin prematür aktivas-yonuna ve sonra nükleer faktör kB ve aktive edici protein-1’ in upregülasyonuna yol açmaktadır. Artmış kalsiyum düzeylerinin, hücre hasarı ve ölümünü de aktive ettiği iyi bilinmektedir . Yine bir deneysel çalışmada (35), spesifik bir tripsin inhibitörü kullanılarak, tripsinogenin tripsine dönüşümü tamamen inhibe edilmiş, buna rağmen cerulein ile AP oluşturulmuştur. Araştırmacılar buna dayanarak tripsinogen aktivasyonunun, intrapankreatik proteolitik kaskadını başlatıcı bir faktörü olmadığını ileri sürmüşlerdir. AP’ de fizyopatolojik mekanizma tetiklendikten sonra olay, zincirleme olarak devam eder. Buna sebep tetiklenen mekanizmaların etkilerinin doku düzeyinde artarak ortaya çıkmasıdır. Bu olayın temel sebepleri; inflamasyon, sitokin ve kemokinlerin salınması, iskemi ve enfeksiyondur. Bunlar olayı ilerleten mekanizmalar olarak da bilinmektedir. Mikroskopik çalışmalar ve Indium-111 ile işaretli lökositler kullanılarak yapılan radionuclide çalışmalar, pankreatitin erken döneminde belirgin olarak makrofaj ve PMN lökosit invazyonu olduğunu göstermiştir (36). İnflamatuar mediatörler; pankreatitin ve devam eden inflamatuar cevabın patogenezinde kritik bir rol oynamaktadırlar. Sitokinlerin salınımı, inflamasyonla bir arada proinflamatuar mediatörler gerçekleşmektedir. Patofizyolojide rol aldığına inanılan şunlardır: TNF-alfa IL-1, IL-6, PAF, ICAM-1, IL-8, GRO- alfa/CINC (growth related oncogene-B/cytokine-induced neutrophil chemoattractant), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), substans P (19). AP’ de önemli rol oynayan antiinflamatuar mediatörler ise şunlardır : IL-10, C5a, sTNFR (solubl TNF reseptörü), IL-1 ra (IL-1 reseptör antagonisti) ve NEP (nötral endopeptidazlar)(19). Granülosit ve makrofajların aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin, araşidonik asit metabolitlerinin, proteolitik ve lipolitik enzimlerin ve reaktif oksijen metabolitlerinin (ki bunlar endojen antioksidan sistemlerin koruyucu kapasitesini aşarlar) salınımına yol açarlar. Bu substantlar aynı zamanda pankreatik mikrosirkülasyon ile etkileşerek vasküler permeabiliteyi artırırlar, tromboz ve hemorajiye yol açarak pankreatik nekroza götürürler. Bu kompleks etkileşimler, bu faktörlerin pankreatik hasardaki her birinin rollerini ayrı ayrı tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır. Ayrıca vakaların % 20 kadarında niçin nekrotizan formun geliştiği de bilinmemektedir. 19 Ciddi pankreatik hasarı takiben bazı hastalarda sistemik komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır. SIRS olarak adlandırılan bu tablo, muhtemelen inflame pankreastan dolaşıma aktif pankreatik enzimlerin ve sitokinlerin salınımı ile ortaya çıkmaktadır. ARDS; mikrovasküler trombozlara bağlı olabileceği gibi, surfaktanın major bir komponenti olan lesitini parçalayan aktif fosfolipaz A’ (lesitinaz) yada bağlı olarak gelişebilir. Miyokardiyal depresyon ve şokun, vazoaktif peptitlere ve miyokardiyal depresan faktöre bağlı olarak geliştiği sanılmaktadır. Akut böbrek yetmezliği; hipovolemi ve hipotansiyona bağlı olabilir. Hiperkalseminin patogenezi multifaktöriyeldir (kalsiyum-sabun oluşumu, hormonsal dengesizlikler, kalsiyumun serbest yağ asitleri-albümin komplekslerince bağlanması, kalsiyumun intrasellüler translokasyonu). SIRS, nekrotizan pankreatitlerin yaklaşık % 50’ sinde gelişmektedir ki bu komplikasyonların gelişip gelişmeyeceğini, pankreatik nekrozun derecesine ya da enfekte nekrozun var olup olmamasına göre tahmin etmek mümkün değildir (36). Normal insan bağırsağı, kompleks bir bariyer vasıtasıyla (immünolojik, bakteriyolojik, morfolojik) bakterilerin sistemik dolaşıma geçişini önlemektedir. AP’ in seyri sırasında bu bariyer bozulur ve bakteriyel translokasyon gerçekleşir, lokal ve sistemik komplikasyonlar ortaya çıkar. Bu bariyer bozukluğunun; hipovolemiye bağlı iskeminin ve pankreatite bağlı bağırsak arteriovenöz şant oluşumunun bir sonucu olduğu düşünülmektedir (36). AP’ deki çoğu enfeksiyonlar, yaygın rastlanılan enterik mikroorganizmalarca oluşturulmaktadır. Hem santral, hem de periferal nöral mekanizmalar, muhtemelen AP mekanizmasına katılmaktadır. Çeşitli deneysel çalışmaların sonucunda; kan akımında değişiklik yaparak pankreatitin şiddetini değiştirebilen efferent vagus ve pankreatik eNOS (endotelyal nitrik oksit sentetaz)’un da katıldığı santral olarak düzenlenen bir potansiyel mekanizmanın varlığı kabul görmektedir (1). Kan akımı üzerindeki etkilerine ek olarak nöral sistemler, pankreatitde görülen ödem ve inflamatuvar cevaplarda da rol alırlar. Duysal nöronların uyarılması; inflamatuvar hücreleri takiben plazmanın interstisyel alana ekstravazasyonuna neden olan, pankreatik dolaşımdaki postkapiller nörokinin 1 reseptörlerine bağlanan substans P’ nin salınımına yol açmaktadır (36). Substans P, 11 aminoasitli bir nöropeptit olup, pek çok dokuda bulunan sinir uçlarından salınmaktadır. Takiben effektör hücrelerin yüzeyindeki Nk1 (nörokinin-1) reseptörlerine bağlanmakta, ağrının mediatörü olup pek çok inflamatuar durumda önemli bir rol oynamaktadır (19). Substans P, pankreastaki duysal afferent sinirler için de bir nörotransmitter olarak rol oynamaktadır. Nk1 reseptörü bulunmayan farelerin pankreatite karşı korundukları gösterilmiştir (23). Bu bulgu, AP patogenezinde nöral katılımın 20 ve substans P’ nin önemini ortaya koymaktadır. AP patogenezi ile ilgili çok sayıda araştırma tüm dünyada devam etmektedir. Patogenezle ilgili yeni görüş ve anlayışların geliştirilmesi, çok ciddi sonuçlara yol açabilen bu hastalığın tedavisinde yeni ufukların açılmasına hizmet edebilecektir. KLİNİK BULGULAR Akut pankreatitte, hastanın ilk ve en önemli şikayeti genellikle epigastriumdan başlayıp sırta doğru yayılan, kuşak tarzında ve çok şiddetli karın ağrısıdır. Ağrı devamlı olup künt ya da batıcı tarzdadır. Hafif pankreatitli olgularda ağrı genellikle 1-3 gün devam eder ve daha uzun süren ağrı pankreatitin ciddi olduğunu gösteren önemli bir bulgudur. Pankreasın retroperitoneal yerleşimi nedeniyle başlangıçta şiddetli ağrıya rağmen, abdominal hassasiyet ve defans yoktur. Bu yüzden akut karın ağrısı olan ancak fizik muayanede batın bulguları normal olan olgularda akut pankreatit ihtimali mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Epigastrik hassasiyet, akut pankreatitin değişmez bir bulgusudur. Bulantı ve kusma vakaların %80’inde vardır. Nazogastrik tüp takılması kusmanın devamını engeller. Olguların %60-90’ında ateş mevcuttur. Ateş varlığı infeksiyon olduğu anlamına gelmez. Yüksek ateş varlığı; infekte pankreatik nekroz, abse, pnömoni ve kolanjit gibi septik olaylara bağlı olabilir. Periumblikal bölgede (Cullen belirtisi), Lomber boşluklarda ( Grey Turner belirtisi), inguinal ligamentin altında (Fox belirtisi) mavimsi mor lekeler, hemorajik pankreatiti gösteren fasiyal tabakalar boyunca subkutan dokuya kan veya kanlı asitin yayılmasıyla oluşan ve nadir rastlanan lezyonlardır. Hipokalsemik tetani nadir rastlanan (%1) ve kötü prognozu gösten bir bulgudur. Subkutan yağ nekrozuna bağlı eritema nodozum benzeri lezyonlara hastalığın ileri evrelerinde rastlanabilinir. İkter vakaların % 30’unda görülür. Akut antral gastrit ve duodenite bağlı minor mukozal kanamalar olguların % 20’inde görülür. Abse veya psödokistin gastrointestinal kanala veya safra yollarına fistülizasyonu sonucu melena gelişebilir, ancak nadiren kan transfüzyonu gerektirecek şiddette kanamaya neden olur. Akut pankreatit olgularında, inflamatuar olayın diafragmatik lenfatikler aracılığı ile toraksa geçmesi ve dolaşımdaki toksik maddelerin alveollerdeki harabiyetine bağlı pulmoner 21 semptom ve bulgular vakaların %20-40’ında görülür. Olguların 1/3’ünde solda daha sık olmak üzere her iki diafragmada yükselme, solda daha sık plevral effüzyon, akciğer alt loblarında infiltrasyon ve atelektazi, akutt pankreatite eşlik eden bulgulardır. %20 ARDS gelişir ve hastalığın şiddeti ile paralel olup kötü prognoz işaretidir. Hipotansiyon ve taşikardiden ağır şoka kadar değişen ölçülerde kardiyovasküler depresyon olabilir. %30-40 oranda görülen bu duruma; kusma ile sıvı kaybı, retroperitoneal alana plazmanın kaçışı, atonik barsak lümeninde sıvının birikmesi ve hemorajiler neden olur. TANISAL ÇALIŞMALAR Akut pankreatit tanısında kullanılan çok sayıda biyokimyasal parametre mevcuttur. Amilaz: Pankreatitli hastaların 3/4’ ünde başlangıçta yükselerek 7-10 gün süreyle yüksek kalır. Zirve değerine 12-72 saat arasında ulaşır. Hassasiyet %75-92 ve özgünlüğü %20-60’dir. Akut ataktan 10 gün sonra devam eden yüksek amilaz düzeyi psödokist veya abse oluşumunu düşündürmelidir. Amilaz erken dönemde normale dönmesi, hastalığın düzelmekte olduğunu gösterebileceği gibi ağır pankreas hasarının belirtisi de olabilir (37,38,39). Amilaz düzeyi ile hastalığın prognozu arasında bir ilişki yoktur. Alkole bağlı formlarda amilaz düzeyi normal olabileceği gibi hipertrigliseridemili hastalarda normal ya da düşük bulunabilir. Amilaz tayini ucuz ve pratik bir teknik olmasına rağmen pankreas dokusuna özgünlüğü zayıftır. Pankreas dışında tükrük bezi, over, meme, akciğer, karaciğer, ve ince barsak gibi organlarda da amilaz bulunmaktadır. Akut pankreatit dışında hiperamilazemiye neden olan bir çok hastalık vardır: 22 Tablo 3:Hiperamilazemiye neden olan hastalıklar • Kronik böbrek hastalığı • Tükrük bezi hastalıkları ( infeksiyon, alkolizm, radyasyon, kanser) • Kronik karaciğer hastalığı • Sindirim sistemi hastalıkları ( koledok taşı, akut kolesistit, ulkus perforasyonu, intestinal obstruksiyon, akut apandiit, Crohn hastalığı, mezenter emboli) • Diyabetik ketoasidoz • Akciğer hastalıkları ( pnömoni, pulmoner emboli, kanser) • Jinekolojik hastalıklar ( ektopik gebelik, over tümörleri) • Kafa travmaları • Makroamilazemi • Prostat kanseri Akut pankreatitli hastalarda serum amilazında önce yükselen idrar amilazı, 10 güne kadar yüksek kalabildiğinden değerli bir bulgudur. Daha hassas ve spesifik belirleyiciler araştırırldığında idrar amilazı ve amilaz klirensininn serum klirensine oranı bu şeçeneklerden birisi olarak gündeme gelmiştir. Hastaların periton ve plevral sıvılarında amilaz değeri seruma göre 4-5 kat yüksek olabilir (37). Lipaz: Trigliseritleri digliseritlere ve yağ asitlerine parçalayan sadece pankreastan değil karaciğer ve mideden de salgılanan bir enzimdir. Moleküler ağırlığı amilazınkine yakındır. Glomerüler filtrasyondan sonra tamamen emilir ve idrardada görülmez. Pankreatik lipaz ekzokrin asiner hücreler tarafından salgılanır, salgılandığı anda aktiflenir. Akut pankreatitli olgularda serum lipaz düzeyi %87 oranında yüksek bulunur. Amilazdan daha spesifiktir. Ancak akut kolesistit, peptik ülser perforasyonu ve mezenter emboli gibi hastalıklarda da yükselebilir. Serum lipaz yüksekliği amilaz yüksekliğinden daha uzun süre devam ettiği için klinik tanısı geç konan hastalarda daha yararlı bir parametredir. Lipaz/Amilaz oranının yüksek olması alkolik pankreatit tanısında kullanılabilir. Lipaz, alkolik pankreatitte biliyer pankreatite oranla, amilazdan daha fazla artış göstermektedir (37). 23 Elastaz 1: Elastaz 1, özgün elastolitik aktivitesi olan ve aynı zamanda hemoglobin, kazein, fibrin ve albümini de yıkabilen bir enzimdir. Akut pankreatitteki başlıca vasküler lezyonlardaki rolü 1968’de tanımlanmıştır. Radyoimmünolojik yöntemlerdeki son gelişmelere kadar, plazmada dolaşan inhibitör kompleksler nedeni ile serum elastaz düzeyleri doğru olarak ölçülememekteydi (39). Elastaz 1, akut pankreatitli bütün hastalarda, pankreas kanseri olan hastaların çoğunda ve daha az olmak üzere pankreatitli hastalarda yüksek oranlarda saptanmaktadır. Bu enzimin dikkate değer olmasının nedeni amilaz, lipaz ve tripsine kıyasla daha uzun süre serumda yüksek oranlarda bulunmasıdur (39,40). Elastaz 1 böbrek yetmezliği durumunda diğer proteazlara göre daha az etkilenmektedir. Plazma elastazının uzun süreli varlığı geç dönemdeki pankreatit hasarını göstermede özel olarak faydalıdır. Öte yandan, tripsin gibi elastazın da klinik önemi kesin olarak açıklığa kavuşmamıştır (39). Diğer parametreler: Kan şekeri, AST, ALT, alkali fosfataz, bilüribin düzeyi yükselmiş olabilir. Hipovolemi nedeniyle hematokrit anlamlı olarak yüksektir. %50’den fazla hemotokrit önemli miktarda sıvı kaybını gösterir ve acil sıvı resüsitasyonunu gerektirir. Sıvı açığı sonucu prerenal azotemiye ya da akut böbrek yetersizliğine bağlı olarak, BUN ve kreatinin yükselebilir. Serum kalsiyum düşüklüğü erken dönemlerde saptanabilir. Kalsiyum düşüklüğünün önemli nedeni albümin kaybıdır. Albümin yerine konulduğu taktirde serum kalsiyum düzeyi yükselir. İyonize kalsiyum kaybı daha geri plandadır. İyonize kalsiyum yağ nekrozu sahalarına kaybedilir. Oksijen satürasyonu %90’dan azsa önemli bir hipoksemi var demektir ve arteriyel kan gazlarına bakılmalıdır (4). Methemalbumin tayini, tanıda ve özellikle prognoz tayininde önemlidir. Hemoglobinin nekroz dokusunda yıkılmasıyla ortaya çıkan hematinin albümine bağlanmasına bağlıdır (40). Özellikle alkolikler olmak üzere bazı olgularda pankreatitin akut atakları esnasında aşikar hiperlipidemiye bağlı olarak serum süt görünümünde olabilir. Olayın mekanizması, pankreas kapiller dolaşımdaki fazla miktardaki toksik yağ asitlarinin lipazla serbestleşmesiyle olabilir. Trigliserid düzeyi 1700–2000 mg/dl bulunabilir. Serum kolesterolü normal yada hafif yüksek olabilir. 24 Akut atağın ilk gününden itibaran akut faz proteinlerinde artış saptanır. Bunlardan CRP düzeyi prognoz tayininde önemli bir testtir.(41). Akut pankreatitte radyolojik incelemeler özellikle tanı, hastalığın yaygınlığı, komplikasyonların ciddiyeti ve prognoz tayininde belirleyci olarak kullanılmaktadır. Yeni tanı yöntemleri olan ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografiye rağmen konvansiyonel radyolojik yöntemlerin de akut pankreatit takibinde önemli rolü vardır. Düz Grafi Direkt karın grafisinde elde edilen bulgular; • Retroperitoneal yağ dokusu nekrozu ve inflamasyona bağlı organ konturlarında (psoas kası ve böbrek) belirsizleşme ve sol çevresinde radyolüsen halka, • Asite bağlı silik görünüm, • Pankreasa komşu ince barsak ansındaki lokal ileusa bağlı “ Sentinel loop ” belirtisi, • Transvers kolon veya splenik fleksurada oluşmuş spazma bağlı tranvers kolonda distansiyon ve distal gaz gölgelerinin azalması ya da görülmemesi ( Cut- off belirtisi). Ultrasonografi (USG): Ucuz ve noninvazif olması, yatak başında her an yapılabilmesi ve gerekli görüldüğü sıklıkla tekrarlanabilmesi nedeniyle özellikle takip açısından çok yararlıdır. Bu avantajlara karşın olguların %25-40’ında gaz nedeniyle pankreas değerlendirilememektedir. USG’nin akut pankreatitteki tanı değeri %75-85 arasındadır. Bezde ödem ve büyüme, ekojenitede azalma, wirsung kanalında genişleme, psödokist, abse, asit ve kronik pankreatite ait kalsifikasyonlar USG bulguları olarak sayılabilir. Bilgisayarlı tomografi (BT): Akut pankreatit tanısında ve özellikle nekrozun görüntülenmesinde en yararlı yöntemdir. İntravenöz kontrast madde verilerek yapılan BT incelemesi ile nekroz, hemoraji ve vasküler yapılar gösterilebilmektedir. Dinamik kontrast BT (anjio-CT) akut pankreatit tanısı ve nekrozu göstermede son geliştirilen yöntemlerdendir. BT’nin safra yolları patolojisini göstermede USG’ye üstünlüğü yoktur. Akut pankreatitin BT’deki spesifik bulguları, hastalığın derecesine bağlıdır. Hafif olgularda, BT’de sadece 25 pankreatik genişleme görülebilir, ödem ve inflamasyon çevre yağ dokusuna yayılırsa, pankreasın sınırları düzensizleşir ve belirsizleşir. Hafif olgularda, BT’de %14–28 oranında pankreasın tamamen normal olduğu görülebilir. Bu nedenle BT tanıda amilaz düzeyinden daha başarısızdır. ERCP : Akut pankreatitli olgularda erken ve geç dönemde uygulanan önemli bir tetkik yöntemidir. Ağır biliyer pankreatitli olgularda acil ERCP uygulanmalı, koledokta taş saptanırsa taş ekstraksiyonu ve ES (endoskopik sfinkterotomi) uygulanmalı ve daha sonra kolesistektomi uygulanmalıdır. Bazı araştırmacılar erken preoperatif ERCP’yi rutin yapmakta ve önermektedirler (42,43). Bu yaklaşımın amacı koledok taşlı bütün olguların laparoskopik kolesistektomiden önce belirlenebilmesi ve tek bir yöntemle tedavi sağlayabilmektedir. Ancak taşların çoğu akut faz esnasında ve ERCP yapılırken duodenuma geçmektedir. Bu yüzden yapılan gereksiz ERCP’ler morbidite ve mortaliteyi artırmaktadır (44,45,46). Hafif bilier pankreatitli belli özellikleri olan olgularda ERCP önerilmekte acil ERCP ve sfinkterotomi önerilmektedir. Ağır bilier pankreatitli olgularda ise acil ERCP ve sfinkterotomi önerilmektedir (47). Tablo 4. ERCP Endikasyonları • Serum bilirubin değerinin 2mg/dl’nin üzerinde olması, • USG ile safra yollarına ait patolojinin kesin olarak gösterilmemesi durumunda diagnostik, koledokun geniş olduğu ve koledokta taş gösterilmesi durumunda terapotik olarak, • İyileşme göstermeyen, komplikasyon gelişen ve cerrahi girişim planlanan pankreatitli hastalar, • Akut kolanjit tablosu gelişen hastalar, • Diğer yöntemlerle tanı konulamayan hastalar, • SGPT ve AF değerlerinin yüksek olduğu hastalar ERCP ile patoloji gösterilikten sonra sfinkterotomi, pankreatik kanal dilatasyonu, endoprotez veya stent konulması, taş ekstraksiyonu gibi terapötik girişimlerle cerrahiye gerek kalmaksızın tedavi gerçekleştirilebilir. 26 PROGNOSTİK İŞARETLER Hastalığın şiddetini belirlemek amacıyla çeşitli skorlama sistemleri önerilmiştir. Ranson, İmrie(Glaskow), APACHE-II bu sistemlerdendir; birbirinin modifiye şekilleri ve farklı kriterler içermektedirler. APACHE-II hariç diğerlerinin 48 saat izleme gerektirmesi değerlendirmede zaman kaybı olarak önem taşımaktadır. Sistemler içinde günümüzde en çok Ranson, İmrie (Glaskow) ile APACHE-II skorlaması kullanılmaktadır(Tablo 5,6,7). Tablo 5. Ranson Kriterleri İlk gelişte 48. saat içinde Yaş >55 Htc’de düşme >%10 Lökosit >16000/mm3 BUN’da artış >5mg/dl Glikoz >200mg/dl Ca <8mg/dl LDH >350U/L PaO2 <60mm/Hg SGOT >250U/L Baz defisiti >4mEq/L Sıvı açığı >6L Tablo 6. APACHE II Kriterleri • Solunum hızı • Ortalama kan basıncı • Kalp atım sayısı • Serum Na • Serum K • Serum kreatinin • Hematokrit • Lökosit • Rektal ısı • Arteriyel PH • Oksijenasyon 27 Tablo 7. İmrie (Glaskow) Kriterleri p02 düzeyinin 8kpa'nın altında olması Kalsiyum düzeyinin 2.0 mmol/I'in altında olması Albumin düzeyinin 3.2 g/l' nin altında olması Glukoz düzeyinin 10 mmol/I' nin üzerinde olması Üre düzeyinin 16 mmol/I' nin üzerinde olması LDH düzeyinin 16 mmol/I' nin üzerinde olması AST düzeyinin 200 ıu' nin üzerinde olması Lökosit düzeyinin 15000/mm3 'ün üzerinde olması Ranson’ un tanımladığı kriterler 11 faktör içermektedir. ABD’ de daha yaygın kullanılmaktadır. Ranson skorlama sisteminde, hasta ilk başvuruda ve 48 saat sonra olmak üzere iki aşamada değerlendirilir. Başlangıçta yaş, lökosit sayısı, glukoz, LDH, AST olmak üzere 5 kriter, 48 saat sonra hematokrit, Ca, BUN, parsiyel oksijen basıncı, baz eksikliği ve sıvı defisiti olmak üzere 6 kriter esas alınır. Orijinal Ranson kriterleri alkolik pankreatitli olgular için belirlenmiş, daha sonra biliyer pankreatit olguları da değerlendirilmek üzere modifiye edilmiş, 70 yaş üzeri hastalar için bazı kriterler de ayrıcalık vurgulanmıştır ( 48,49). Mortalite faktör sayısı ile orantılı artmaktadır. İki veya ikiden az sayıda pozitif ise mortalite % 1-3, 4 pozitif faktör varsa % 100 mortalite tahmin edilmektedir. Glasgow (İmrie) skorlama sistemi ise daha basit 8 faktör önermiştir. Bu kriterler Avrupa ülkelerinde yaygın kullanılmaktadır ( 45 ). Bu iki sistemde açık olan husus kesin değerlendirme için 48 saat sonunu bekleme gereğidir. Oysa APACHE-II skorlaması ile hasta yoğun bakıma başvurduğu anda değerlendirilmekte ve prognostik tahmin mümkün olmaktadır. 13' den yüksek skorlar fatal sonuçlar gösterir. Başlangıçta önerilen 34 orijinal parametre bugün 12’ ye indirilmiştir. Buna göre APACHE-II sistemi sensitivite ve spesifitesi en yüksek testtir; bunu Ranson ve modifiye Glasgow kriterleri izlemektedir. Klinik veriler ve parasentez verileri yüksek spesifite de fakat düşük sensitivitedirler ( 46,47 ). 28 TEDAVİ Klinik ve labaratuvar değerlendirmesi ile tanının konulmasını takiben, akut pankreaatitli hastalarda uygulanacak en önemli tedavi, medical tedavidir. Medikal tedavide amaç bezin dinlenmeye alınması yani pankreatik salgıların inhibe edilmesidir. Ağır pankreatit tedavisinde diüretik tedaviden kaçınılmalıdır. Dolaşım düzeldiğinde ağır akut pankreatitli hastaların çoğunda inatçı kapiller geçirgenlik artması ve doku ödemi ile karekterize reperfüzyon hasarı görülür. Pankreatitin hiperdinamik fazı genellikle 4-10 gün sürer. Bundan sonra eğer enfeksiyon gelişmezse mikrovasküler bütünlük tekrar oluşur ve hastanın diürezi kendiliğinden gelişir Tedavi, pankreatik inflamasyona ve altta yatan predispoze faktörlerin düzeltilmesine yöneliktir (48). • Oral alım kesilir • Ağrı kontrolü sağlanır • Destekleyici bakım önlemleri alınır Şiddetli pankreatitte; • Yoğun bakım ünitesine transfer • Oral alımın kesilmesi • Sıvı resüssitasyonu • Respiratuar destek • Ağrı için analjezikler • Kardiyak destek • Nazogastrik tüp • İnfeksiyon tedavisi • Aktif pankreatik enzimlerin uzaklaştırılması • Metabolik komplikayonların tedavisi • Nütrisyonel destek 29 Hastaların % 85-90’ nda tedaviye başlandıktan sonraki 3-7 gün içinde kendiliğinden iyileşme olup hastalık spontan olarak sınırlanmaktadır. % 20-30 olguda pankreas nekrozu ile lokal ve sistemik komplikasyonlar oluşur. Bu komplikasyonlar vakaların önemli bölümünde sekel veya ölüme yol açar. Organ yetmezliğini, dolaşımsal ve infeksiyonla ilişkili problemleri kontrol edebilmek için çok disiplinli ve yoğun yaklaşım zorunludur. Dört değişik deneysel modelde CCK ile uyarılan pankreas salgısının zaten kendiliğinden kesildiğini, bu yüzden pankreas salgısını önlemek için kullanılan ilaçların neden ek yarar sağlamadığını açıklamıştır ve antikolinerjikler endike değildir. Ayrıca tüm pankreas salgılarını önlemeye yönelik kullanılan ( pankreas dinlendirici ) ilaçların da avantajı yoktur ( 49,50 ). Antibiyotik uygulaması, nekrozun bakteriyel kontaminasyonu ve sistemik enfeksiyonu önlemek amacıyla gereklidir. Ayrıca nekrotik pankreas dokusunda veya tıkanmış safra kanallarında sekonder olarak gelişecek enfeksiyonlar ( apse, psödokist, asendan kolanjit, komplike koledokolitiasis gibi ) ve bakteriyel translokasyon geç mortaliteyi artacağından, yerleşmiş enfeksiyonun tedavisinde uygun antibiyotik kullanımı çok önemlidir (51,52,53,54). Beslenme, katabolik süreci tersine çevirmek amacıyla önemlidir. Parenteral besleme yalnızca ağır, akut veya uzamış pankreatitte nutrisyonel destek gerekiyor ve hasta oral alamıyorsa uygulanmalıdır. Orta şiddette akut pankreatitte, hastaların enteral beslenmesi ( özellikle jejunal yerleşimli kateterle ) parenteral beslemeye tercih edilir. Ancak riskli grupta özellikle nekrotizan pankreatitte oral alımın da ağrı oluşturmasına bağlı olarak ertelenebilir (55,56 ). Beslenme . Hipertonik dekstroz . Amino asitler . Yağ emülsiyonları . Günlük elektrolit gereksinimleri içermelidir. AP’ te BT ve özellikle kontrastlı dinamik BT hastalık şiddeti ve prognozu hakkında değerli bilgiler vermektedir. Özellikle kontrastlı çalışmalar pankreatit varlığı ve nekrozu 30 hakkında tahmin sağlar. Hafif-orta pankreatit genelde iv. sıvı, oral alımın kesilmesi ve gerekirse nazogastrik drenajla 2-4 güntedavi gerektirmekte, 3-6. günde sıvı diyete ve 5-7 günlerde normal diyete geçilebilmektedir. Ağır fulminan pankreatitte ise sıvı yüklemesi kardiyovasküler kollaps, solunum yetmezliği ve pankreatik enfeksiyon gibi komplikasyonların sıkı takibi gerekir (56,57). Enfeksiyon radyolojik ve cerrahi girişim gerektirebilir. Safra taşlarına bağlı pankreatiklerde, ERCP erken ve hızlı olarak yalnızca uygun personel, teknik ve tecrübe varsa uygulanmalı yoksa konservatif kalınmalıdır (48). Hipertrigliseridemiyle giden hastalarda akut pankreatit önleyici tedavi (55); . İdeal kiloya inilmesi, . Lipidden kısıtlı diyet, . Egzersiz, . TG’leri yükselten alkol ve ilaç alımının engellenmesi . Diyabetin kontrolüdür. KOMPLİKASYONLAR Akut pankreatit iki şekilde karşımıza çıkar. Ya tıbbi tedavi ile tamamen iyileşen hafif form (%75) veya nekroz ile seyreden ağır form (%25). Ağır form da steril ve infekte nekroz olarak ike ayrılır. Akut pankreatit komplikasyonlarını lokal ve sistemik olmak üzere iki ana başlık altında toplayabiliriz. SİSTEMİK KOMPLİKASYONLAR Akut pankreatitin en sık ve en erken görülen komplikasyonu sıvı-elektrolit imbalansıdır. Pankreatitten erken ölümlerin asıl sebebi bu komplikasyondur. Pankreatitlaerde böyle ciddi bir sıvı-elektrolit imbalansının olması, kana geçen pankreas sekresyonlarının vazoaktif olması ve sistemik dolaşımda kaotik vazokonstriksiyon/vazodilatasyonlara neden olması ile açıklanmaktadır. 31 Akut böbrek yetmezliği akut pankreatitin ikinci yaşamsal komplikasyonudur. Pankreas sekresyonlarının renal damarlarda oluşturduğu vazokonstriksiyon sonucu geliştiği sanılmaktadır. Akut pankreatitte hiperglisemi gelişebilir, bunun en sık nedeni hiperglukagonemidir. Hipoglisemi gelişebilir, bunu nedeni ise beta hücrelerinin kaybıdır. Kan glukoz seviyesi 300mg’a ulaşmadıkça hiperglisemiye müdahale edilmeyebilir. Hiperglisemi uzun sürerse ve kan glukozu 300mg üzerindeyse, insülin infüzyonuna uygun dozda uygulanır. Pankreas sekresyonları retroperitoneal alana ve/veya intraperitoneal alan yayılabilir. Bu durumdada retroperitoneal yada intraperitoneal fibrozis, adezyonlar ve hatta kanamalar oluşabilir. Ancak pankreas sekresyonlarına bağlı intraabdominal kanma çok nadirdir. Pankreatitli bir olguda trombosit sayısı düşüyorsa, bubun en sık nedeni V. Splenika trombozudur. Böyle hastalarda V. Splenika mutlaka radyolojik olarak görüntülenmelidir. Klasik olarak total kalsiyum 8.0 mg/dl’nin altına inmedikçe veya semptom vermedikçe tedavi etmeye gerek olmadığı kabul edilir. Kalsiyum tedavisine rağmen hipokalsemi bulguları düzelmiyorsa veya kalsiyum seviyesi yükselmiyorsa asidoz veya hipomagnezeminin olabileceği, hipomagnezemi düzeltilmeden hipokalseminin düzeltilmeyeceği bilinmelidir. Periton içindeki pankretik sekresyon retroperitoneal alandan yada transdiyafragmatik olarak plevraya geçmesi durumunda plevral efüzyon gelişir. Torasentezle alınan sıvıda amilaz bakılması ile kesin tanı koulur. Bu efüzyonun en önemli özelliği sıvı geçişinin sürekli devam etmesi nedeniyle bu hastaların geçici tüp torakostomiden yara görmemeleridir. Akut pankreatit tamamen düzelmeden bu sorun da çözülmez (58,59,60,61). LOKAL KOMPLİKASYONLAR Pankreas Psödokisti Pankreatik pseudokist, pankreasın en sık rastlanan kistik lezyonudur. Sıklıkla akut ve kronik pankreatit veya pankreas travması sonrası gelişen inflamatuar kaynaklı bir olaydır. Tipik bir pankreas pseudokisti , pankreas çevresinde bir sıvı birikimi çevresinde, 4-8 hafta içinde, granülasyon ve fibroz dokudan oluşan ve epiteli olmayan bir kapsülün oluşması ile meydana gelir. Pseudokapsül, gerçek bir kist duvarı değildir ancak ondan daha sağlamdır. Pseudokist en erken atak başladıktan iki hafta sonra oluşur. Tüm akut pankreatitlerin %10’unda pseudokist gelişir. 32 Tanıda kan amilaz düzeyi güvenilir bir bulgudur. Klinik bulgular düzelmesine rağmen amilazın 10 günden daha fazla süreyle yüksek kalması veya amilaz düştükten sonra tekrar yükselmesi pseudokist lehinedir Altta yatan nedene göre, özellikle, postakut ve kronik yalancı kistleri ayırmada kolaylık sağlamak üzere, D’Egidio ve Schein bir sınıflama önermiştir. Buna göre: Tip 1 pseudokistler bir akut pankreatiti takiben ortaya çıkarlar. Kanalda bir anormallik veya iştirak söz konusu değildir. Tip 2 pseudokistler kronik bir pankreatit zemini üzerinde gelişen akut pankreatit atakları sonucu oluşur. Striktür olmasa da kanal anormalliği ve kanala iştirak sıktır. Tip 3 pseudokistler tamamen kronik pankreatit zeminindeki retansiyon kistidir. Kanalda striktür ve kistle iştirak söz konusu değildir (62,63). Pseudokist spontan gerileyebilir. Bunun için ne kadar süre beklenmesi gerektiği tartışmalıdır. Altı haftadan sonra gerileme olmayacağını savunanlar varsa da, bu kararı vermek için 3 ay beklenmesini önerenler de vardır Pankreatik Asit ve Plevral Efüzyon Pankreatik asit, ana pankreatik kanalın tıkanıklığına bağlı ortaya çıkar ve sıklıkla neden ya kanalla periton boşluğu arası fistül veya kistten sızıntıdır. Tanı serum amilazı yüksek seyreden hastadan alınan asit sıvısında albümin yüksekliği (>3.0g/dL) ve bariz amilaz yüksekliğidir. Kist yırtılması veya sızıntı sonucu oluşan yüksek pankreatik asitte amilaz >20.000 Ü/L’dir. ERCP‘ de kistten veya ana pankreas kanalından periton boşluğuna kontrast madde sızdığı gözlenir. Psödokistli hastaların % 15’ de pankreatik aside rastlanır. Ayrıcı tanıda intraperitonal hemoraji, tüberküloz peritonit, anevrizma, konstriktif perikardit ve Budd-Chiari sendromu yer alır. Pankreas kanalı ve plevral boşluk arasında internal fistül sonucu plevral efüzyon ortaya çıkar; bu efüzyon sıklıkla sol akciğer yerleşimli ve masiftir. Bu komplikasyon genelde de torasentez veya göğüs tüpü drenajı gerektirir. Tedavi genellikle pankreas salgısını önlemeye yönelik nazogastrik drenajı ve paranteral beslenmeye dayanır. Sonuçta periton boşluğundaki pankreatik sıvıyı uzaklaştırmak için parasentez yapılır. Uzun etkili somatostatin analoğu olan octreotid pankreas salgısını inhibe eder ve asitle birlikte plevral efüzyonda yararlı olacağı umulur. Medikal tedavi sonrasında 2-3 33 hafta efüzyon sebat ederse anormal kanal anatomisini ortaya çıkarmak için pankreotografi uygulanır (58). 34 MATERYAL METOD 2007-2008 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Acil Servise başvurup Cerrahi Kliniği’nde takip edilen hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastalardan elde edilen bilgiler retrospektif olarak incelendi. Hastalara akut pankreatit tanısı, hastaların klinik prezentasyonu ve serum amilaz değerinin 400IU/lt. değerinin üzerinde olması temeline dayandırıldı. Hematolojik ve biyokimyasal testler, başvuruda ve 48 saat sonunda yapıldı. Hastalar konservatif olarak tedavi edildi. Acil operasyonlar,biliyer trakt enfeksiyonu ile ilisşkisiz durumlar ve/veya pankreatitin septik komplikasyonları durumunda yapıldı. Hastaların comorbiditeler üç ana başlık altında toplandı bunlar; hipertansiyon, diyabet, KOAH idi. Hastalarda comorbiditelerden sadece birisi bulunmaktaydı. Hastaların hastanede yatış süreleri comorbiditelerine göre değerlendirildi. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin iki grup arası karşılaştırmalarında Student t test, normal dağılım göstermeyen parametrelerin iki grup arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 35 BULGULAR Çalışma 2007-2008 Tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde toplam 40 olgu üzerinde yapılmıştır. Olgulara ilişkin demografik özelliklerin dağılımı Tablo 1’de görülmektedir. Tablo 1: Demografik Özelliklerin Dağılımı Min-Max Ort±SD Yaş (yıl) 42-79 56,22±10,46 Hastanede kalış süresi (gün) 4-16 6,77±3,03 Erkek/Kadın (n,%) 19 (%47,5) 21 (%52,5) Olguların yaşları 42 ile 79 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 56.22±10.46/yıl’dır. Olguların hastanede kalış süreleri 4 gün ile 16 gün arasında değişmekte olup; ortalama hastanede kalış süresi 6.77±3.03 / gün ’dür. Olguların 19’u (%47.5) erkek ve 21’i (%52.5) kadındır. Erkek 47,5% Kadın 52,5% Şekil 1: Cinsiyet Dağılımı 36 Tablo 2: Hastalıkların Dağılımı n % KOAH 4 10,0 Hipertansiyon 12 30,0 Diabetes Mellitus 9 22,5 Olguların %10’unda KOAH, %30’unda hipertansiyon ve %22.5’inde diyabet vardır. % 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 KOAH HT DM Şekil 2: Ek Hastalıkların Dağılımı Tablo 3: İlk Ranson ve 48. Saat Ranson Dağılımı n % İlk Ranson 26 65,0 48. Saat Ranson 4 10,0 Olguların %65’inde ilk ranson görülürken, %10’unda 48. saat ranson görülmüştür. 37 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 İlk Ranson 48. Saat Ranson Şekil 3: İlk Ranson ve 48. Saat Ranson Dağılımı Tablo 4: İlk Ranson Varlığına Göre İlişkin Değerlendirmeler İlk Ranson + Yaş ( yıl ) ++ Var Yok Ort±SD Ort±SD 57,92±11,53 53,07±7,46 n (%) n (%) 15 (%57,7) 4 (%28,6) Cinsiyet Erkek Kadın + 11 (%42,3) Student t test ++ 10 (%71,4) p 0,116 0,080 Ki-kare test İlk ranson varlığına göre olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). İlk ranson varlığına göre cinsiyet dağılımı istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (p>0.05). 38 Tablo 5: İlk Ranson Varlığına İlişkin Değerlendirmeler İlk Ranson Var Yok n (%) n (%) KOAH 2 (%7,7) 2 (%14,3) 0,602 Hipertansiyon 9 (%34,6) 3 (%21,4) 0,385 Diabetes Mellitus 6 (%23,1) 3 (%21,4) 0,905 ++ Ki-kare test p Fisher’s Exact test İlk ranson varlığı ile KOAH arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). İlk ranson varlığı ile hipertansiyon arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). İlk ranson varlığı ile diyabet arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 6: 48. Saat Ranson Varlığına Göre İlişkin Değerlendirmeler 48. Saat Ranson Var Yok Ort±SD Ort±SD (Medyan) (Medyan) 70,25±9,91 54,67±9,40 (73) (52) n (%) n (%) Erkek 2 (%50,0) 17 (%47,2) Kadın 2 (%50,0) 19 (%52,8) Yaş ( yıl ) Cinsiyet Mann Whitney U test ++ Fisher’s Exact test p 0,014* 1,000 * p<0.05 39 48. saat ranson görülen olguların yaş ortalamaları, 48. saatte ranson görülmeyen olguların yaş ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Var Yok 48. Saat Ranson Yaş Şekil 4: 48. Saat Ranson Varlığına Göre Yaş Dağılımı 48. saat ranson varlığına göre cinsiyet dağılımı istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (p>0.05). Tablo 7: 48. Saat Ranson Varlığına İlişkin Değerlendirmeler 48. Saat Ranson Var Yok p n (%) n (%) KOAH 1 (%25,0) 3 (%8,3) 0,355 Hipertansion 3 (%75,0) 9 (%25,0) 0,073 Diabetes Mellitus 2 (%50,0) 7 (%19,4) 0,213 Fisher’s Exact test 48. saat ranson varlığı ile KOAH arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). 40 48. saat ranson varlığı ile hipertansiyon arasında anlamlılığa yakın olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Anlamlı bir ilişki bulunmamakla birlikte 48. saat ranson görülen olgularda hipertansiyon görülme oranının (%75), 48. saat ranson görülmeyen olgulardaki hipertansiyon oranından (%25) daha yüksek oluşu dikkat çekicidir. 48. saat ranson varlığı ile diyabet arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 8: Hastanede Kalış Süresine İlişkin Değerlendirmeler Hastanede Kalış Süresi p Ort±SD Medyan Var 7,25±3,86 5,5 Yok 6,72±2,99 6 Var 7,25±3,30 5,5 Yok 6,57±2,95 6 Diabetes Var 8,44±3,60 8 Mellitus Yok 6,29±2,72 6 KOAH Hipertansiyon 0,872 0,673 0,105 Mann Whitney U test KOAH varlığına göre olguların hastanede kalış süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Hipertansiyon varlığına göre olguların hastanede kalış süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyabet varlığına göre olguların hastanede kalış süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 41 TARTIŞMA Akut pankreatitin ciddiyetinin belirlenmesi, uygulanacak tedavinin belirlenmesi açısından önemlidir. Birçok laboratuar testi hastalığın erken değerlendirilmesinde kullanılmıştır. Ciddi pankreatitin değerlendirilmesinde birçok seri arasında çeşitli farklılıklar bulunmaktadır. Hastanın yoğun bakım ünitesine alınması ve hastanede kalış süresi gibi kriterler hastalığın ciddiyetine ve hastanenin tedavi protokollerine de bağlıdır. Her hasta için tüm datalar değerlendirilebilir düzeyde değildir. Bu durum geriye dönük incelemelerde, prognostik faktörleri belirlerken sıkıntı yaratabilir. Romero ve arkadaşları hastalığın ilk gelişteki ciddiyetini belirleyebilmek için yedi risk faktörü belirlemiştir(64). Bu yedi faktörden abdominal distansiyon, asit, kitle, göğüs filmi bulgularının değerlenirilmesi zordur. Komorbiditenin pankreatitin ciddiyetinin değerlendirilmesi ile ilgili çalışmalar pek çoktur. Kan glikoz seviyelerindeki artış ile akut pankreatitin ciddiyeti arasındaki ilişki, DeFronzo ve arkadaşları tarafından incelenmiştir(65). Seligson ve arkadaşları da akut pankreatitli hastalarda oral glikoza cevap olarak C- peptid seviyesinin azaldığını göstermiştir(66). Johansen and Ornsholt, akut pankreatitteki azalmış insülin seviyesini bildirmişlerdir(67). Donowitz ve arkadaşları da pankreatit atağı esnasındaki insülin seviyelerindeki artışı gözlemiştir (68). Diyabet ile akut pankreatit arasındaki ilşki pek çok çalışmalarla gösterilmiş olmasına rağmen bizim çalışmamızda ilişki bulunamamıştır. Bu hasta sayımızın azlığı ile de açıklanabilir. Osborne ve arkadaşları pankreatitli hastalarda yaşın prognostik bir faktör olamayacağını bulmuştur(69). Blamey ve arkadaşlarının çalışmasında yaşın prognostik bir faktör olabileceği bildirilmiştir(70). Bizim çalışmamızda 48. saat Ranson değerlendirmesinde yaşın prognostik önemi olduğu görülmüştür. 54 yaşın üzerindeki hastalarda Ranson kriterleri daha belirgindir. Fan ve arkadaşlarının çalşmasında ortalama yaş 59 idi(71). Akut pankreatitin pik yaşı etyolojisin göre değişmekle birlikte 39 ile 69 arasında bildirilmiştir. Bizim hastalarımızın ortalama yaşı 56’dır. Antihipertansif ilaç kullanımı ile akut pankreatit arasındaki bağlantıyı inceleyen pek çok çalışma vardır(72,73). Bizim çalışmamızda hipertansif hastaların 48. saat Ranson kriterlerini dolduran Hipertansif hastaların oranı yüksek olmasına rağmen bu istatistiksel olarak anlamlı değildi. 42 KOAH ile akut pankreatit arasında bilinen bir ilişki olmamasına rağmen bizim çalışmamızda incelenmiştir. KOAH tedavisinde kullanılan ilaçların pankreatite yol açtığı ile ilgili pek çok çalışma vardır(74). Bizim çalışmamızda KOAH ile Ranson kriterleri arasında istatistiksel anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. KOAH ile hastanede kalış süresi arasında da bir ilişki bulunamamıştır. Diabetes mellitus, hipertansiyon ve KOAH en sık gözlenen kronik hastalıklar olup bunların akut pankreatitle ilişkisi açık değildir. Çalışmamızda bu hastalıkların akut pankreatitle ilşkisi incelenmiş olup istatistiksel anlamlı bir ilşki bulunamamıştır. 43 ÖZET ve SONUÇLAR 2007-2008 yıllarında hastanemize başvuran 40 hasta, retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların ortalama yaşları 56 idi. %21’i kadın, %19’u erkekti. Hastaların hipertansiyon, diabetes mellitus ve KOAH tanılarına göre Ranson kriterleri ve hastanede yatış süreleri ile ilşkileri incelendi. 54 yaş ve üzeri hastaların 48. saat Ranson değerlerinin daha yüksk olduğu bulundu. Bunun yanı sıra komorbiditenin, pankreatitin ciddiyeti ile ilişkisi bulunamadı. 44 KAYNAKLAR 1. Steer ML. Etiology and pathophysiology of acute pancreatitis. In: Go VLV, Dimango EP, Gardner JD, Lebenthal E, Rober HA, Scheele GA (eds). The pancreas: biology, pathobiology and disease. New York Raven, 1993: 581-92. 2. Pandel JS Acute pancreatitis, Current Opnion in Gastenterology, 2005; 21: 533-43. 3. Yeo CJ, Cameron JL. The pancreas. In: Sabiston DC, editor. Sabiston Textbook of Surgery. 16th ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2001.p.116-125. 4. Yeo CJ, Cameron JL. Acute pancreatitis. Sabiston DC, editor. Textbook of Surgery. 15th ed. W.B. Saunders Company; 1997. p. 1156-1165 5. Ranson HJL. Acute Pancreatitis. Zinner MJ, Schwartz SI, Ellis H, editors. Maingot’s Abdominal Operations. 10th ed. Appleton& Lande; 1997. p. 1899-1905 6. Ünal Hilal. Akut Pankreatit. Minkari T, Ünal G, Kafadar Y, editor. Pankreas Cerrahisi. İstanbul: Logos; 1991. p. 119-137 7. Karne S, Gorelick FS. Etiopathogenesis of acute pancreatitis. Surg Clin North Am 1999; 79: 699-710 8. Yavuz N, Ergüney S. Akut Pankreatitte serum elastaz 1’in tanısal ve prognostik değeri. Çağdaş Cerrahi Dergisi 1998; 263-264 9. Türkmen A. Dopamin, kortizol, düşük molekül ağırlıklı heparin CY 216 ve dextran 40’ın akut pankreatit üzerine etkilerini karşılaştıran deneysel çalışma. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi (uzmanlık tezi) 1994 10. Edward L Bardley. İndications for Surgery in Necrotizing Pancreatitis- A Millennial Review. Pancreas 2001; 1: 1-3 11. Russel G, Postier MD. Past, present, and future of pancreatik surgery 12. Sanfey H, Bulkley GB, Cameron JL. The role of oxygen derived free radicals in the pathogenesis of acute pankreatitis. Ann Surg 1984; 200: 405-443 13. Snell R. The Gastrointestinal Tract. In: Snell R, editor. Clinical Anatomy. 4th ed. Little: Brown; 1992. p. 254-255 45 14. Moore KL. The Abdomen. In: Gardner J, editor. Clinically Oriented Anatomy. 2nd ed. Williams & Wilkins; 1985. p. 220-224 15. John E. Skandalakis, Panajiotis N. Skandalakis, Lee John Skandalakis. Cerrahi Anatomi ve Teknik. Nobel Tıp Kitabevleri; 2000 16. Adler G, Nelson DK, et al: Neurohumoral control of human pancreatic exocrine secretion. Pancreas 10:1, 1995. 17. McHenry CR, Strain JW. Anatomy and Embryology of the pancreas. In:Clark O. H, editor. Textbook of endocrine Surgery. Philedelphia: Saunders; 1997. p. 549-555. 18. Karne S, Gorelick FS. Etiopatogenesis of acute pancreatitis. Surg Clin N Am 1999; 79: 699-709 19. Beger HG, Bittner R, Block S, Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology 1986 ; 91: 433-438 20. Banks PA. İnfekted necrosis: morbidity and therapeutic consequences. Hepatogasroenterology 1991; 38: 116-119 21. Widdison AL, Karanjia ND. Pancreatic infection complicating acute pancreatitis. Br J Surg 1993; 80: 148-154 22. Tarpila E, Nystrom PO, Franzen L , Ihse I. Bacterial translocation during acute pancreatitis in rats. Eur J Surg 1993 ; 159: 109-113 . 23. McClave SA, Spain DA, Snider HL. Nutritional management in acute and chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1998; 27: 421 - 434. 24. H.Yanar, C. Ertekin, I. Ayalp. Acil Cerrahi Ve Travmatoloji kongresi bildirisi, 2003 Kayseri 25. Kelly TR. Gallstone pankreatitis.Pathophysiology Surgery 1976; 80: 488-492 26. Police A, Wazmon K, Smolin M.. Development of gallstone pancreatitis; The rol of common channel. Arch Surg 1984; 119: 1299-1300. 27. Yeo CJ, Cameron JL. Acute Pancreatitis. In: Zuiderma GD, editor. Shackelford’s Surgery Of The Alimentary Tract. 4th ed. W.B. Saunders Company 1996. p. 18-37. 28. Werth B, Kuhn M, Hartmann K, Reinhart W. H. (Drug induced pancreatitis: experience of the Swiss Drug Adverse Effects Center 1981-1993). Schweiz Med Wochenschr 1995; 125: 731. 46 29. Thomson J. S, Bragg L. E, Hodgan P. E, et al. Postoperative pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1988; 167: 377-80. 30. Avunduk C Manual of Gastroenterology, 3th ed., Philedelphia, 2002, Lippincott Williams and Wilkins. 31. Banks PA. İnfekted necrosis: morbidity and therapeutic consequences. Hepatogasroenterology 1991; 38: 116-119. 32. Widdison AL, Karanjia ND. Pancreatic infection complicating acute pancreatitis. Br J Surg 1993; 80: 148-154. 33. Tarpila E, Nystrom PO, Franzen L , Ihse I. Bacterial translocation during acute pancreatitis in rats. Eur J Surg 1993 ; 159: 109-113. 34. Bhatia M, Wong F. L, Cao Y, et al. Pathophysiology of acutepancreatitis. Pancreatology 2005; 5: 132-44. 35. Beger HG, Bittner R, Block S, Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology 1986 ; 91: 433-438. 36. Sabiston D. Textbook of surgery. Fourteenth edition: 1076-1108. 37. Çalangu S, Güler K. Acil dahiliye. 1995: 335-357. 38. Mayer KL, Ho Hs, Frey CF. The Pancreas. In: Cameron JL, editor. Current Surgical Therapy. 6th ed. Mosby Inc ; 1998. p. 487-543. 39. Clavien PA, Burgan S, Moossa AR. Serum enzymes and other laboratory tests in acute pancreatitis. Br J Surg 1988; 76: 1234-43 40. Jones BA, Salsberg BB, Bohnen JMA. Common pancreaticobiliary channels and their relationship to gallstone size in gallstone pancreatitits. Ann Surg 1987; 205: 123-126 41. Reber HA. Pancreas. İn: Schwartz SI, editor. Principles of Surgery. 7th ed. New York: Graw-Hill cop; 1996. p. 1467-1501 42. Fan ST, Lai ECS, Mok FPT. Early treatment of acute biliary pancreatitis by endoscopic papillotomy. Engl J Med 1993; 328: 228-231 43. Rattner DW, Warshaw AL. Surgical intervention in acute pancreatitis. Crit Car Med 1988; 16: 89-95 47 44. Delorio AV, Vitale GC, Reynolds M, Larson GM. Acute biliary pancreatitis. The roles of laparoscopic cholecystectomy and ERCP. Surg Endosc 1995; 9: 392-396 45. De Virgillo C, Verbin C, Chang L. Gallstone pancreatitis. The role of preoperative ERCP. Arch Surg 1994; 219: 909-913 46. Taylor EW, Dunham RH, Block JH. Laparoscopic management of gallstone pancreatitis. J Laparoendosc Surg 1994; 4: 121-125 47. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP. APACHE II:A severity of disease classification system. Crit Care Med 1985 ; 13: 818-829 48. Tenner S, Banks PA, Acute pancreatitis: Nonsurgical management. World J Surg 1997; 21: 143-148 . 49. Braganza JM: Experimental acute pancreatitis. Current Opinions in Gastroenterology (1990);6:763-768. 50. Şimşek İ, Mas MR, Yaşar M, Özyurt M, Sağlamkaya U, Deveci S, Cömert B, Kocabalkan F: Inhibition of inducible nitric oxide synthase reduces bacterial translocation in a rat model of acute pancreatitis. Gut supplement III vol 47. 51. Mas MR, Sağlamkaya U, Şimşek İ, Yaşar M, Deveci S, Kocabalkan F: Penetration of meropenem and cefapim into pancreatic tissue during the course of experimental acute pancreatitis. Gut Supplement III vol 47. 52. Babaoğlu E, Mas R, Şimşek İ, Yaşar M, Özyurt M, Baysan A, Çınar E, Deveci S, Kocabalkan F: The effects of combined treatment with desferrioxamine and meropenem in experimental acute pancreatitis. Gut Supplement III vol 47. 53. Pedrzolli P, Bassi C, Vesentini S, Campedelli A. A randomised multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute pancreatitis with İmipenem. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 480-483. 54. Wertheimer MD, Norris CS. Surgical management of necrotizing pancreatitis. Arch Surg 1986; 121: 484-487. 55. Levy P, Letteron P, Paye F, Molas G, Guimont MC, Pessayre O, Bernades P, Roze C: In vivo assessment of lipid peroxidation in experimental edematous and necrotizing pancreatitis. Pancreas (1997); 14:350-354. 48 56. Reber A. Howard. Pancreas. In: Schwartz I, editor. In Principles Surgery. 7 th ed. McGraw Hill Company; 1999.p.1467-1499. 57. Dragonetti GC, Licht H, Ruban W. Pancreatitis, evalaution and treatment. Primary Care 1996; 23: 1993-1997. 58. Yılmaz U, Gören A. Yoğun bakım sorunları ve tedavileri 2th ed. 1991 59. Wertheimer MD, Norris CS. Surgical management of necrotizing pancreatitis. Arch Surg 1986; 121: 484-487 60. Warshaw AL, G Jin. İmproved survival in 45 patients with pancreatic abcess. Ann Surg 1985; 202: 408-415 61. Bradley EL. Operative management of acute pancreatitis: ventral open packing. Hepatogastroenterol 1991; 38:134-138 62. D’Egidio A, Schein M. Pancreatic pseudocysts: a proposed classification and its management implication. Br J Surg 1992; 78: 981-984 63. Widdison AL, Karanjia ND. Pancreatic infection complicating acute pancreatitis. Br J Surg 1993; 80: 148-154 64. Romero, C; Kraft, AR; Saletta, JD; Levine, HD; Moss, GS. Acute pancreatitis: a predictable disease. Surg Forum. 1975;26:446–448. 65. DeFronzo, RA; Ferrannini, E; Koivisto, V. New concepts in the pathogenesis and treatment of noninsulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med. 1983 Jan 17;74(1A):52–81. 66. Seligson, U; Cho, JW; Nygren, A; Reichard, P. Is glucose intolerance after pancreatitis related to pancreatic tissue damage? Acta Med Scand. 1983;213(2):119–122. 67. Johansen, K; Ornsholt, J. Frequency of diabetes after acute pancreatitis. Metabolism. 1972 Apr;21(4):291–296. 68. Donowitz, M; Hendler, R; Spiro, HM; Binder, HJ; Felig, P. Glucagon secretion in acute and chronic pancreatitis. Ann Intern Med. 1975 Dec;83(6):778–781. 69. Osborne, DH; Imrie, CW; Carter, DC. Biliary surgery in the same admission for gallstone-associated acute pancreatitis. Br J Surg. 1981 Nov;68(11):758–761. 49 70. S L Blamey, C W Imrie, J O'Neill, W H Gilmour, D C Carter Prognostic factors in acute pancreatitis. Gut 1984;25:1340-1346; doi:10.1136/gut.25.12.1340. 71. Fan, ST; Choi, TK; Chan, FL; Lai, EC; Wong, J. Pancreatic phlegmon: what is it? A J Surg. 1989 Jun;157(6):544–547. 72. Maliekal J, Drake CF. Acute pancreatitis associated with the use of lisinopril. Ann Pharmacother. 1993 Dec; 27(12): 1465-6. 73. Eland IA, Sundström A, Velo GP, Andersen M, Sturkenboom MC, Langman MJ, Stricker BH, Wiholm B, EDIP Study Group of the European Pharmacovigilance Research Group. 74. Zhang XM, Chen HL, Wang ZH. The expression and function of pulmonary surfactant protein A in severe acute pancreatitis in rats. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2008 Jul;20(7):390-2. 50
