koah akut atağı da prokalsđto đ ölçümü a tđbđotđk kulla ımı a
advertisement
TC Yedikule Eğitim Araştırma Hastanesi 6. Göğüs Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Filiz Koşar KOAH AKUT ATAĞI)DA PROKALSĐTO)Đ) ÖLÇÜMÜ A)TĐBĐOTĐK KULLA)IMI)A REHBERLĐK EDEBĐLĐR MĐ? Uzmanlık Tezi ( Kamil Özdemir) Đstanbul-2009 1 Ö)SÖZ Tıpta uzmanlık eğitimim ve tez çalışmam süresince verdiği destek, gösterdiği yakın ilgi ve katkılarından dolayı sayın hocam ve tez danışmanım Klinik Şefi Doç.Dr. A.Filiz KOŞAR’a uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübeleriyle bizlere büyük emekleri geçen 1. Klinik Şefi Uzm.Dr.Sadettin ÇIKRIKÇIOĞLU, 2. Klinik Şefi Doç.Dr.Güngör ÇAMSARI, 3. Klinik Şefi Doç Dr. B. Pınar YILDIZ, 4.Klinik Şefi Doç.Dr.Veysel YILMAZ, 5. Klinik Şefi Uz. Dr. Emel ÇAĞLAR, 7. Klinik Şefi Doç.Dr.Sedat ALTIN, 8. Klinik Şefi Doç Dr. Esin TUNCAY, 9.Klinik Şefi Doç.Dr. Erdoğan ÇETĐNKAYA’ya, değerli bilgileriyle bizleri aydınlatan ve desteklerini esirgemeyen Uzm.Dr. Sibel YURT, Uzm. Dr. Nevin IŞIK, Uzm. Dr. Hatice KUTBAY ÖZÇELĐK, Uzm.Dr.Gülşah GÜNLÜOĞLU’na, beraber çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, hemşirelerimize, tezimi hazırlamamda emeği geçen Derya SÜRÜCÜ’ye manevi desteklerinden dolayı aileme sevgi, saygı ve şükranlarımı sunarım. 2 ĐÇĐ)DEKĐLER Ö)SÖZ …………………………………………………………………………ii ĐÇĐ)DEKĐLER………………………………………………………………...iii SĐMGELER VE KISALTMALAR…………………………………………...iV I-GĐRĐŞ-AMAÇ………………………………………………………………...5 II-GE)EL BĐLGĐLER……………………………………………………… ..8 2.1. KOAH Tanımı………………………………………………………….8 2.2.Epidemiyoloji……………………………………………………………9 2.2.1 Prevelans…………………………………………………………… 10 2.2.2 Mortalite…………………………………………………………….. 12 2.2.3 Morbidite……………………………………………………………..13 2.2.4 Risk Faktörleri……………………………………………………….14 2.3 Patoloji-Patogenez …………………………………………………..20 2.4 Klinik…………………………………………………………………26 2.5 Akut Alevlenme……………………………………………………...34 2.6 KOAH Atağında tedavi……………………………………………..40 2.7 Hastaneye yatırma endikasyonu……………………………………54 2.8. Đnvaziv Mekanik Ventilasyon Endikasyonu……………………….54 2.9. KOAH Atağında Taburcu Edilme Kriterleri……………………...55 2.10 Prokalsitonin…………………………………………………………55 III. MATERYAL-METOD…………………………………………………...60 IV. BULGULAR………………………………………………………………65 V. TARTIŞMA………………………………………………………………...75 VI. SO)UÇ…………………………………………………………………… 82 3 SĐMGELER VE KISALTMALAR KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı FEV1 : 1.saniye zorlu ekspiratuar volüm FVC : Zorlu vital kapasite PEFR : Tepe ekspiratuar akım hızı FEF%25-75 : Zorlu ekspiratuar volümün %25-75’indeki akım hızı FEF50 : Zorlu ekspiratuar volümün %50’sindeki akım hızı FEF75 : Zorlu ekspiratuar volümün %75’indeki akım hızı TAK : Total akciğer kapasitesi RV : Rezidüel volüm BMĐ : Vücut kitle indeksi SaO2 : Oksijen saturasyonu PaO2 : Parsiyel arteryel oksijen basıncı PaCO2 : Parsiyel arteryel karbondioksit basıncı HCO3 : Bikarbonat V/Q : Ventilasyon perfüzyon oranı B)P : Beyin natriüretik peptit SO2: : Sülfür dioksit )O2 : Nitrojen dioksit FiO2 : Fraksiyone inspiratuar oksijen PaO2/FiO2: Parsiyel arteryel oksijen basıncı/fraksiyone inspiratuar oksijen PEEPi : Đntrinsik pozitif ekspiryum sonu basıncı )ĐMV : Đnvazif olmayan mekanik ventilasy MRC : Medical Research Council BDĐ : Bazal dispne indeksi (Baseline dypnea index) TDĐ : Geçiş dispne indeksi (Transition dyspnea index) ÖDĐ : Ölçülü doz inhaler AAT : Alfa-1 antitripsin 4 l. GĐRĐŞ-AMAÇ KOAH, tam olarak geri dönüşümlü olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalık olup, hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ile gazlara karşı akciğerlerde oluşan anormal inflamatuar yanıt ile ilişkilidir. Günümüzde KOAH tanımına ilişkin yeni bir anlayış da, KOAH’ın hastalığın şiddetini ve mortalitesini etkileyebilen önemli akciğer dışı etkiler ve komorbiditeler ile seyreden sistemik bir hastalık olduğudur (1). KOAH günümüzde hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sosyoekonomik sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Ülkemizde de dünyaya paralel olarak ciddi bir problemdir. Dünya üzerinde önemli bir prevelansa sahip olan bu hastalık halen tüm ölüm nedenlerinin arasında dördüncü sırada olup, diğer hastalıkların mortalite oranlarının yıllar içinde düşmesine karşılık KOAH mortalitesi giderek artış göstermektedir ve yaklaşık 20 yıl sonra genel ölüm nedenleri arasında üçüncü sıraya çıkacağı tahmin edilmektedir. KOAH seyri esnasında semptomların kötüleşmesi ile karakterize olan ataklar sık görülen klinik bir durumdur. Ortalama atak sayısı yılda bir-üç kadardır. KOAH şiddeti artıkça atak sıklığı da artar. KOAH atağının standart bir klinik tanımlaması ve klasifikasyon sistemi yoktur. KOAH atağı nefes darlığında, balgam üretiminde ve balgam pürülansında artış epizotları olarak kabul edilir(2). 5 KOAH atağı, “stabil KOAH olgusunda dispnede artış ve günlük aktivasyonda azalma kendini gösteren ve bu tabloya balgam volüm ve renginde değişiklik, öksürükte şiddetlenme, yüksek ateş ve/veya mental fonksiyonlarda bozulmanın da eklenebildiği akut ve epizodik bir kötüleşme dönemi” şeklinde de tanımlanabilir (3). Atak geçiren KOAH’lı hastalarda ilk değerlendirmede atağın şiddetine ve hangi şartlarda tedavi edileceğine karar vermek gerekir. Geçirilen atakların bir kısmı hafiftir ve evde tedavi edilebilir.Ancak atakların bir bölümünde hastanede ve yoğun bakım ünitesine ihtiyaç olabilir (4,5). KOAH atağında bronkodilatörler ki bunlar B2 agonistler, antikolinerjikler ve metilksantinler yanında kortikosteroidler ve sıklıkla da antibiyotikler verilmektedir. Enfeksiyona bağlı akut atakların büyük çoğunluğundan viral enfeksiyonlar sorumlu olmasına rağmen atakların %75’inde antibiyotikler reçete edilmektedir. Antibiyotiklerin doğru ve gerekli olduğu yerde reçete edilmesi gerektiğine nasıl karar verilir? Anthonisen ve arkadaşlarının klasik çalışması rehberlik sağlamaya devam etmektedir(6). Bu araştırmacılar sonuçları semptom sayısına dayalı olarak düzenlerken KOAH akut atağında ki hastalara kullanılan antibiyotikleri rastgele seçmişlerdir. En az iki önemli belirtiye sahip hastalar (artmış dispne, artmış balgam, balgam pürülansı) antibiotiklerden daha büyük fayda sağlamışlardır. Pürülan balgam varlığı daha fazla bakteriyel yük olasılığıyla birliktedir (7,8). Korumalı numuneli fırça örneklerinin kantitatif kültürlerini kullanan bronkoskopik bir araştırma da hastanın kendisi tarafından bildirilmiş balgam anamnezinin bakteriyel infeksiyonla ilişkili olduğu doğrulanmıştır. Bu verilere göre pek çok uluslararası rehberde balgam 6 özelliklerindeki değişimle ilişkili olarak KOAH akut atağında antimikrobial tedavi önermesi şaşırtıcı değildir.(10) Buna rağmen halen KOAH akut atağında gereksiz antibiotik kullanımı hiç süphesiz ki hastaları büyük maliyetler ve olası yan etkilere maruz bırakıp antibiotik direnci geliştirecek biçimde aşırıdır. Bakteriyel alt solunum yolu enfeksiyonunu tanımlamak amacıyla hızlı ve spesifik bir test geliştirilmesi önemli bir ilerleme olacaktır. Bu amaçla serum C. Reaktif proteini incelenmiştir. Ancak duyarlılık ve özgüllük açısından eksik bulunmuştur (11). Daha yakın süreçteki bir yaklaşım olan serum prokalsitonin ölçümü de önemli derecede umut vaatetmektir. (12). Prokalsitonin normalde plazmada saptanamayan küçük bir proteindir. Prokalsitonin özellikle bakteriyel enfeksiyonlarda belirgin bir biçimde artarken, yalnızca viral enfeksiyon yada otoimmun enflamasyonda artmamaktadır.Prokalsitonin rehberli tedavinin alt solunum yolu enfeksiyonuna sahip hastalardaki antibiotik kullanımını güvenli bir biçimde azaltabildiğine ilişkin tek merkez, randomize çalışmalarda bunu destekleyen kanıtlar bulunmaktadır. Prokalsitoninle ilgili KOAH atak çalışmalarında, alt solunum yolu enfeksiyonu ile olan bakteriyel akut KOAH ataklarında prokalsitonin düzeyinin yükseldiği ve antibiotik tedavisinden sonra bu değerin normale indiği görülmüştür. Çalışmamızda KOAH akut atağında GOLD-KOAH rehberine göre bakteriyel enfeksiyona bağlı akut atak kriterleri taşıyan hastalarda antibiotikle birlikte verilen KOAH akut atak standart tedavisinden önce ve sonra, bakteriyel enfeksiyona bağlı akut atak kriterleri taşımayan hastalarda antibiotiksiz verilen KOAH akut atak standart tedavisinden önce ve sonra ve stabil KOAH’lı hastalarda prokalsitonin düzeyi, 7 bakteriyel enfeksiyona bağlı akut atağın ayırt edilmesinde prokalsitonin düzeyi ölçümünün yararlı olup olmadığı araştırıldı. 8 2. GE)EL BĐLGĐLER 2.1 KOAH TA)IMI Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) terimi Đngilizcede Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) yerine kullanılan, kronik hava akımı kısıtlaması ile seyreden ve sık rastlanan klinik bir antiteyi tanımlar. KOAH terimine alternatif günümüze dek pek çok terim kullanılmıştır. Bunlar “Kronik obstrüktif hava yolu hastalığı”, “ Genaralize Obstrüktif Akciğer Hastalığı” ve “Kronik Obstrüktif Bronşit” terimleridir. Kronik Bronşit; Akciğer Tüberkülozu, bronşektazi, akciğer absesi gibi başka bir hastalığa bağlanamayan, ardı ardına iki yıl, yılda üç ay boyunca öksürük, balgam çıkarma yakınmalarının varlığı olarak tanımlanır (13,14). Amfizem ise terminal bronşiolun distalinde kalan anatomik yapıların destrüksiyonu nedeniyle kalıcı olarak genişleme halidir (14). KOAH daha önce “kronik bronşit ve amfizeme bağlı olarak gelişen hava akımı obstrüksiyonu” olarak tanımlanmıştır. Amerikan Thoracic society (ATS)’nın KOAH tanı ve tedavisine ilişkin 1995 yılında yayınladığı “tanı ve tedavi rehberi’nde KOAH tanısı kronik bronşit ve amfizeme bağlı hava akımı kısıtlaması ile karakterize bir hastalık biçimindedir. Hava akımı kısıtlaması genellikle progresiftir. Hava yolu hiperreaktivitesi ile birlikte bulunabilir, kısmen reversibl olabilir (13). 9 2008 yılında KOAH için yapılan son tanımda, KOAH “tam olarak geri dönüşümlü olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalık olup, hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ile gazlara karşı akciğerlerde oluşan anormal inflamatuar yanıt ile ilişkilidir. Günümüzde KOAH tanımına ilişkin yeni bir anlayış da, KOAH’ın hastalığın şiddetini ve mortalitesini etkileyebilen önemli akciğer dışı etkiler ve komorbiditeler ile seyreden sistemik bir hastalık olduğudur.” 2.2 EPĐDEMĐYOLOJĐ KOAH’ın epidemiyolojik özellikleri konusunda yapılan çalışmalarda iki önemli sorunla karşılaşılmaktadır. Bunlardan ilki, hastalığın herkes tarafından kabul görmüş tanımı ve standart tanı yöntemlerinin bulunmayışıdır. Bu durum, hem bu alanda yapılan çalışmaları karşılaştırmakta güçlük yaratmakta, hem de hastalığın zaman içindeki seyrini değerlendirmemizde güçlük oluşturmaktadır. Karşılaşılan bir diğer sorun ise, hastalık sürecinde akciğer fonksiyonlarında %50’lere ulaşan kayıp gelişinceye kadar klinik olarak belirgin semptomların ortaya çıkmamasıdır. Bunun sonucu olarak hastaların ancak %25’i sağlık kuruluşlarınca bilinmektedir(5,15). KOAH’ın yaygınlığı ile ilgili olarak sağlık kuruluşlarından elde edilen bilgilerin sınırlı bir değere sahip olması nedeniyle, toplumu temsil eden örnekleme gruplarında epidemiyolojik çalışmalar yapılmaktadır. Bu amaçla, semptom ve risk faktörlerini sorgulamaya yönelik anketler ile yerleşik hava akımı obstrüksiyonunun varlığını 10 göstermeye yönelik spirometrik testler uygulanmakta ve KOAH prevelansı tahmin edilmeye çalışılmaktadır. 2.2.1 PREVELA)S KOAH tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu oluşturmakta, prevelans ve buna bağlı mortalite giderek artmaktadır (16). Dünya sağlık örgütü (DSÖ) verilerine göre tüm dünyada KOAH prevelansı; erkeklerde 9,34/1000, kadınlarda ise 7,33/1000’dir(21). ABD’de tanı konulan KOAH’lı hasta prevelansının yetişkin beyaz erkeklerde %4-6, beyaz kadınlarda ise %1-3 olduğu bildirilmiştir (17). Đngiltere de 45 yaş üstü erkeklerin %15-20’sinde, kadınların ise %10’unda kronik öksürük ve balgam semptomlarının olduğu ve yine bu yaş grubundaki erkeklerin %4’ünün ve kadınların %2’sinin KOAH tanısı aldıkları bildirilmiştir. Türkiye’de 1976 yılında Etimesgut bölgesinde yapılan bir çalışmada 40 yaş üstündeki KOAH prevelansı 13.6 olduğu (Erkeklerde %20,1 kadınlarda %8.2) bildirilmiştir(18). Sağlık Bakanlığı verilerine göre tüm hastanelere KOAH ve Astım tanısıyla yatırılan hasta oranı 1997’de 203/100.000’dır(19). Elimizdeki veriler ülkemizde 2,5-3 milyon KOAH hastası bulunduğunu düşündürmektedir (20). 2002’de yayınlanan NHANES III çalışmasının sonuçları artık birçok araştırmacı arafından “gold standart” olarak kabul edilmektedir. NHANES III çalışmasının sonuçlarını sigara içme oranları ile birleştirerek herhangi bir yerdeki KOAH’lı hasta sayısını tespit etme metodu geliştiren bir başka çalışma ise 45 yaş üstü sigara içen 11 nüfusta KOAH’lı hasta sayısını Almanya için 2.7 milyon, Đngiltere için 3 milyon, Đspanya için 1,5 milyon, Đtalya için 2,6 milyon ve Fransa için 2,6 milyon bulmuştur (17). Aynı çalışmada ABD’deki 40 yaş üstü sigara içen nüfustaki KOAH’lı hasta sayısı ise 15,3 milyondur.Türkiye açısından olaya bakıldığında ise yakın zamanda yapılan geniş tabanlı ve günümüz kıstaslarına göre düzenlenmiş kanıta dayalı detaylı bir KOAH prevelansı çalışması henüz mevcut değildir. 1976’da Etimesgut bölgesinde yapılan bir çalışmada KOAH prevelansı 40 yaş üstü nüfusta yaklaşık %14 bulunmuştur(18). Đstanbul’da 1996 senesinde yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre ise 20-51 yaş grubunda KOAH prevelansı %10’dur (19). Türkiye’de aktif sigara içme oranı erişkin nüfusta yaklaşık 45-50 civarındadır. (kadınlarda %30, erkeklerde %65). Türkiye’deki KOAH’lı hasta sayısı 3 milyon civarında tahmin edilmekle beraber, sigara içme oranları Türkiye’dekinin yarısından da az olan benzer nüfusa sahip ülkelerde hasta sayısı yaklaşık 3 milyon civarındadır. (Almanya %22, Fransa %33; aktif sigara içenler ve sigarayı bırakmış olanların toplam oranı). Ayrıca ülkemizde pek çok dünya ülkesinde ve özellikle de KOAH verilerin büyük çoğunluğunun geldiği gelişmiş ülkelerde söz konusu olmayan yoğun “BĐOMASS” maruziyeti de (kömür, odun, tezek vb. hertürlü organik kökenli maddenin tam yalıtım olmaksızın ısınma ve yemek pişirme amacı ile kullanımı) göz önüne alınırsa, genetik bir kalkan olmadığı takdirde Türkiye’deki gerçek KOAH’lı hasta sayısının tahmin edilenin 3-4 katı olduğunu söylemek yanlış olmaz. Çin, Hindistan , Pakistan ve Nepal’de kadınlardaki sigara içme oranı erkeklerdekinden çok daha düşük olmasına rağmen KOAH prevelansı bakımından kadın ve erkekler arasında belirgin bir fark yoktur (20,21). Bu ülkelerdeki KOAH prevelansları diğer dünya 12 ülkelerindekinden 4-5 kat daha fazladır. Hem erkek hem de kadın nüfustaki yüksek KOAH prevelansları bu bölgelerde geleneksel olarak ısınma ve yemek yapma amacıyla kullanılan odun ve kömür sobaları ve mangallarına bağlanmaktadır. Kömür dumanı maruziyeti odun dumanına göre akciğerleri çok daha fazla hasara uğratmaktadır (22). Epidemiyolojik açıdan bakıldığında özellikle kırsal kesimlerimizde belirgin olmak üzere bu ülkelerden çok farklı ısınma ve yemek pişirme metodlarımız olduğu söylenemez (ısınmada yaygın kömür, odun ve tezek kullanımı ile kadınların özellikle tandırda yemek pişirmesi gibi) 2.2.2 MORTALĐTE NHANES III çalışmasının sonuçlarına göre 2000 yılında toplam 8 milyon ayaktan, 1.550.000’de acil servise KOAH’lı hasta başvurusu gerçekleşmiştir(23). GOLD’un 2001 raporunda ve ABD sağlık bakanlığı resmi bildirimlerinde toplam rakam önce 16.000.000 olarak ilan edilmişse de daha sonra akut bronşit nedeniyle başvuran hastalar çıkartılarak düzeltilmiştir. Her hasta yaklaşık 5,5 kez başvurmuş olup 1.736.000 değişik hastanın başvurusu söz konusudur. Yaklaşık 10 milyon başvurudan 726.000’i hospitalize edilirken bunlardan 119.000’i hayatını kaybetmiştir. ABD’de toplam KOAH prevelansı 24.140.000 (K:10.558.000, E:13.582.000) erkeklerdeki sigara içme oranına paralel olarak kadınlardan 1,3 kat fazladır. (K:%23 E:%28) Buna rağmen hem yıllık ayaktan poliklinik başvuru sayısı (K: 4.041.000, E: 3.956.000), hem acil başvuru sayısı (K: 898.000 E: 651.000) hem de hastaneye yatış sayısı olarak 13 (K:404.000, E:322.000) kadın hastaların erkeklere üstünlüğü söz konusudur. Ayrıca 2000 yılında KOAH nedeni ile ölen kadın hasta sayısı ilk defa erkek hasta sayısını geçmiştir. (K: 59.936, E: 59.118). 1980-2000 yılları arasında ABD’de KOAH’tan dolayı ölüm %67 oranında artış gösterirken diğer tüm kronik hastalıklardan dolayı ölümlerde belirgin azalma vardır (ortalama %25). KOAH en fazla öldüren ilk 10 hastalık arasında ölüm oranı artan tek hastalıktır. 1980’den bu yana ele alındığında erkeklerdeki ölüm oranı %50 artış gösterirken, kadın ölüm oranı %400 artmıştır. 1985’den itibaren KOAH nedeniyle her yıl ölen erkek hasta sayısı nisbi olarak sabitlenirken, KOAH nedeniyle ölen kadın hasta sayısı istikrarlı şekilde artmaya devam etmektedir. Bugüne kadar KOAH’ın genetik olarak erkeklerde daha sık görüldüğü tezi çürütülmüş olurken, tam tersi olarak kadınlarda KOAH’ın daha mortal ve mobid seyrettiği söylenebilir. Kısaca burada da “ eşitlik kadınlar için iyi değildir” tezi bir anlamda doğrulanmaktadır(24). Ülkemizde hastane kayıtlarına bakıldığında ise KOAH, astım ve kronik bronşitten dolayı meydana gelen ölümlerin hepsi aynı kefede ele alınmaktadır. Kayıtlardaki yetersizlikten dolayı bu 3 hastalığın toplamı dahil 11. en sık ölüm sebebi olarak gözükmektedir ve gerçeği yansıtmaktan çok uzaktır. 2.2.3 MORBĐDĐTE Morbidite yönünden değerlendirildiğinde ise, rutin yaşamsal fonksiyonları yerine getirebilme, 400 mt yürüme testi ve 4.5 kiloyu taşıma testlerine göre KOAH’lı hastaların %38.6’nda fonksiyonların ciddi oranda sınırlandığı saptanmıştır. Bu oran 14 diğer kronik hastalıklar için daha önce bildirilen ortalama %18.4’lük fonksiyonel kısıtlamadan 2 kat daha fazladır (12). KOAH nedeniyle tedavi masrafları ve işgücü kaybının ABD’ye 1993 yılında getirdiği mali yük 24 milyar dolar olarak gerçekleşmiştir. Bu da yaklaşık her hasta başına yıllık ortalama 1000 dolar harcandığını ve hastaneye yatış başına 5400 dolar masraf edildiğini göstermektedir. Đngiltere için KOAH hastalarının yıllık maliyeti 4.1 milyar olurken, Đsveçte bu rakam 460 milyon dolar olarak gerçekleşmiştir. Bu veriler KOAH’ın büyük oranda önlenebilir bir hastalık olmasına rağmen ülke ekonomilerinde ne kadar büyük tahribatlar yaptığının açık bir göstergesidir. 2.2.4 RĐSK FAKTÖRLERĐ KOAH’la ilgili risk faktörleri çevresel ve konakçı ile ilgili faktörlerden oluşmaktadır ve hastalık genellikle bu iki faktörün etkileşimi ile ortaya çıkmaktadır. Tablo 1’de KOAH’la ilgili risk faktörleri sınıflandırılmıştır. 15 Tablo I: KOAH’ta risk faktörleri Kesinlik derecesi Kesin Büyük olasılıkla Tahmin edilen Çevre faktörleri Sigara Mesleki maruziyet Hava kirliliği Sosyoekonomik durum Çocukluk solunum enfeksiyonları Alkol Adeno virüs enfeksiyonu Diyet Konakçı faktörleri α -1 Antitripsin eksikliği Düşük doğum ağırlığı Atopi (Ig E yüksekliği) Brons hiperreaktivitesi Aile öyküsü Genetik predispozisyon A kan grubu Non-sekretuar Ig A 2.2.4.1 KO)AKÇI ĐLE ĐLGĐLĐ FAKTÖRLER KOAH hastalığının,daha önce bu hastalık tanısı konulan hastaların yakınlarında daha fazla olduğu gösterilmiştir. KOAH için genetik etki söz konusudur. Ancak Mendel tarzı geçiş olmadığından, tek bir geni sorumlu tutmak olanaksızdır (22). Bu güne kadar kesin olarak ispatlanmış tek genetik risk faktörü α−1 antitripsin yetmezliğidir. (AAT). AAT, KOAH’a yol açtığı bilinen tek genetik anormalliktir. ABD’de KOAH olgularının %1’nden daha azının sebebi olarak AAT eksikliği bulunmuştur(24). AAT, proteolitik enzimlerin majör inhibitörü olup, alt solunum yollarında kuvvetli bir doku yıkıcı proteaz olan nötrofil elastazın akciğer dokusunda yaratacağı yıkımı önler. Bu koruyucu mekanizma çalışmadığında, alveol duvarları hasarlanır ve amfizem oluşur. Glikoprotein yapısında olan AAT, kromozom 14 üzerindeki bir tek gen 16 tarafından kodlanır. AAT geni son derecede pleomorfik olup, bu gendeki çeşitli mutasyonlar ile hastalık oluşur. Genin bilinen 75 allelinden 20’sinin bozukluğunda bu hastalık görülür. Avrupa kökenli insanların %90’nında normal serum AAT düzeyleri ile birlikte normal M allelleri vardır. Bunların Fenotipi Pi MM olarak adlandırılır. Đleri derecede AAT eksikliği bulunan hastaların %95’nden çoğu, Z allelini homozigot olarak taşır. Pi ZZ fenotipine sahip olanların serumlarındaki AAT düzeyi normalin %16’sı kadardır. Amfizem riski en çok bu ZZ grubundadır. AAT eksikliği bulunan Pi SS fenotipindeki serum AAT düzeyleri ise normalin %52’si kadardır. Pi SZ heterozigotlarında bu enzimin serumdaki düzeyinin normalin %35’i olduğu bilinmektedir. Pi SS homozigotlarında amfizem riski yokken, Pi SZ heterozigotlarında orta derecede risk bulunur. Ağır AAT eksikliği, amfizemle birlikte sıklıkla bronşite nadiren de bronşektaziye yol açar. Sigara içimi hastalığın ortaya çıkışını hızlandırır. Gelişen amfizem panasiner özellikte olup genellikle akciğer tabanlarından başlar. AAT eksikliği tanısı, AAT düzeyinin ölçülmesi ile konur ve Pi tiplendirmesi ile doğrulanır. KOAH patogenizinde rol aldığı düşünülen araştırılmakta olan genler antiproteoliz (α- I anti kimotripsin ve α-2 makroglobulin )’dir. Ayrıca sigara kullanımı sonucu oluşan toksik maddelerin metabolizması (mikrozomal epoksid hidroksilaz, glutatyon Stransferaz ve sitokrom P450 ĐAĐ), antioksidasyon (hem oksijenaz 1), sigara kullamına karşı oluşan inflamatuar yanıt (vitamin D bağlayıcı protein, tümör nekrozis faktör 17 α- interlokin -1 kompleksi) ve ABO kan grubu da KOAH patogenezinde araştırılan faktörlerdir(21) . KOAH çoğunlukla ileri yaş hastalığı olup, çocuklarda görülmez. Semptomlar yavaş başlayıp ilerler. Solunum fonksiyonlarında fizyolojik olarak yaşla azalma olur. Sigara içimi ve çevresel faktörler FEV1’deki (1. saniye zorlu ekspiratuvar volüm) azalmayı hızlandırır(25,26). Cinsiyetin KOAH gelişimindeki rolü iyi bilinmemektedir. Geçmişte yapılan çalışmaların çoğunda KOAH prevelansı ve mortalitesinin kadınlara göre erkeklerde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Ancak son yıllarda gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalar hastalık prevelansının kadın ve erkeklerde hemen hemen eşit olduğunu göstermektedir. Bu durum muhtemelen sigara içme davranışındaki değişmeyi yansıtmaktadır. Bazı çalışmalarda kadınların sigara dumanının etkilerine, erkeklerden daha duyarlı oldukları ileri sürülmüştür(21,27,28,29,30). Dutch hipotezi ile nonspesifik bronşial aşırı duyarlılık ve atopinin KOAH gelişiminde rol oynayabileceği ortaya atılmıştır. Buna göre kronik hava yolu obstrüksiyonun temelinde “astmatik bünye”(atopik hastalık, hava yolunda hiperreeaktivite ve eozinofiliye yatkınlık) bulunmakta, dış kaynaklı bir faktör (örneğin sigara) etkisiyle de kronik hava yolu obstrüksiyonu ortaya çıkmaktadır. Aşırı duyarlılık ile FEV1 arasında ters, kronik solunum şikayetleri ile doğru orantı olduğu düşünülmektedir. Fakat risk faktörü olarak KOAH gelişimindeki rolü açık değildir (31,32). 18 Düşük doğum ağırlığı ile dünyaya gelen çocukların yetişkinlik dönemlerinde akciğer fonksiyonlarında azalma olduğu gibi KOAH risklerinin de arttığı bildirilmektedir. Bu bireylerin büyüme çağında karşılaştıkları diğer çevresel ve kişisel risk faktörleri, erişkin yaşa geldiklerinde onların normalden daha düşük FEV1 değerlerine ulaşmalarına neden olmaktadır (21,33,34,35). 2.2.4.2 ÇEVRESEL FAKTÖRLER KOAH gelişiminde en önemli risk faktörü sigara içiciliğidir. Gelişmiş ülkelerde, sigara veya diğer tütün ürünlerinin tümü KOAH gelişme riskinin %80-90’ından sorumludur. ABD’de 1980’lerde KOAH mortalitesinin yaklaşık olarak erkeklerde %85’inden, kadınlarda ise %70’inden sigara kullanımının sorumlu olduğu bildirilmiştir. (13,36,37). Sigara içenlerin tümü eşit şekilde etkilenmemektedir. Bilinen sigara içicilerinin sadece %10-15’nde klinik olarak anlamlı KOAH gelişmektedir (21,38,37) .sigara içiminin etkileri, sigaraya başlama yaşı, sigara içiminin yoğunluğu (toplam paket/yıl) ile yakından ilişkilidir(13,21,36). Sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında, sigara içenlerde akciğer fonksiyon anormalliği ve solunum semptomları prevelansı daha yüksektir; yıllık FEV1 kaybı ve KOAH nedeniyle gerçekleşen ölüm hızları daha fazladır(21,36,37). Pasif sigara içiciliği, sigara içmeyenlerin, sigara içilen bir ortamda sigara dumanına maruz kalmaları olarak tanımlanır. Pasif sigara içimi inhale edilen partikül ve gazların akciğerlerdeki toplam yükünü artırarak solunum semptomlarının ve KOAH’ın 19 gelişiminde rol oynayabilir (21,39). Anne babası sigara içen çocuklarda solunum sistemi semptomları ve solunum hastalıklarının prevelansı sigara dumanına maruz kalmayan çocuklarınkinden daha fazladır ve yine akciğer fonksiyonlarında azda olsa değişiklikler vardır. Bu değişikliklerle daha sonraki yıllarda KOAH gelişmesi arasında ilişki olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak, bu değişiklikler erişkin yaşlarda bronş hiperreaktivisine ve akciğer fonksiyonlarının normalden düşük olmasına yol açabilir. Pasif sigara içiciliği çocukluk yaşlarında önemlidir. Gebelik süresince sigara içimi intrauterin akciğer gelişimini ve büyümesini ve olasılıkla immun sistemin olgunlaşmasını engelleyerek fetus için risk oluşturabilir (21,40). Meslek nedeniyle toz,duman ve gazlara maruz kalmanın sigara içmeden bağımsız olarak KOAH gelişiminde önemli rolü vardır. KOAH riski yüksek olan meslekler arasında maden işçiliği, metal işçiliği, ulaşım sektörü ve odun/kağıt üretiminde çalışma, çimento, tahıl ve tekstil işçiliği gelmektedir. Meslek nedenli maruz kalma sonucu yılık FEV1’de azalmanın hızlanması, KOAH prevelansı ve mortalitesini artırmaktadır. Meslekleri nedeniyle zararlı maddeler soluyan kişiler ayrıca sigara da içiyorsa, KOAH gelişme riski daha da artmaktadır. Çiftçilik veya tozlu ortamı olan diğer mesleklerde çalışmak (madenciler, metal işçileri, odun, inşaat işçileri gibi) kronik bronşit gelişme riskini iki-üç kat daha artırırken, sigara içimi ile bu risk altı kat artmaktadır. Silika tozu da mesleğe bağlı solunumsal toksinlerin en önemlilerindedir. Silikozis kronik bronşit oluşmasına katkıda bulunur. Epidemiyolojik ve patolojik çalışmalar silikozisin radyolojik bulguları olmadan da 20 kronik bronşit, amfizem ve/veya küçük hava yolu hastalığı gelişebileceğini gösterir (21,41,42,43). Günümüzde yerleşim alanlarında yaşayan insanların yarısından fazlası tezek, odun, bitki artıkları gibi biomass olarak adlandırılan yakıtları enerji kaynağı olarak kullanmaktadır. Biomasların sürekli olarak yakılması, çocukluk çağından itibaren bunların solunması ve evlerdeki yetersiz havalandırma koşulları nedeniyle zamanla tekrarlayan akciğer enfeksiyonları ve KOAH’a neden olmaktadır. Biomass kullanan toplumlarda KOAH kadınlarda, erkekler kadar sık görülmektedir. Ülkemizde yakıt olarak kullanılan tezek, yanma sırasında çok çeşitli organik kirleticiler ortaya çıkararak özellikle kadınlarda ve çocuklarda ilerleyen bronşiolit tablolarına yol açabilir (44). Kentlerde yüksek düzeydeki hava kirliliğinin akciğer ve kalp hastalıklarını olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Hava kirliliğinin rolü sigaraya göre oldukça azdır(13,5,21). Evlerde ısınma ve yemek pişirme amacıyla kullanılan çeşitli bitkisel ve hayvansal yakıtlar (biomass) karbonmonoksit ve irritan özellikteki NO kaynakları olup havalandırmanın yetersiz olduğu durumlarda iç ortam kirliliğine yol açarak KOAH gelişmesinde rol oynayabilir. Bu yakıtlardan çevreye yayılan azot dioksit, kükürt dioksit ve karbonmonoksit başta olmak üzere pek çok gazın yada partikülün akciğerlere önemli zararları vardır. Bu yakacakların dumanıyla solunum sistemi semptomlarının bağlantılı olduğunun belirlenmesine karşın akciğer fonksiyonlarında değişiklik saptanmamıştır. KOAH morbidite ve mortalitesi düşük sosyoekonomik gruplarda daha yüksektir ve KOAH tanısı ile hastaneye başvurular bu kesimlerde 3 kat daha fazladır. Düşük sosyo ekonomik koşullarda yaşayanlarda 21 akciğer fonksiyonları daha düşük bulunmaktadır ancak bu durumun iç ve dış ortam hava kirliliğine maruziyete, kalabalık yaşama, kötü beslenmeye veya sosyo ekonomik durumla ilişkili diğer faktörlere bağlı olup olmadığı çok iyi bilinmemektedir (45,46,47) . Dietin KOAH riskiyle ilişkili olabileceği ve hastalıktan primer korunmada rol alabileceğini gösteren çalışmalar vardır. Diyetle alınan antioksidan vitaminlerin (vitamin A,C,E) ve doymamış yağ asitlerinin azlığının yanı sıra fazla tuzlu dietin KOAH gelişimi için risk faktörü olduğu düşünülmektedir (48,49). 2.3 PATOGE)EZ -PATOLOJĐ KOAH’taki patolojik tabloyu büyük hava yolları, küçük hava yolları ve akciğer parankiminde görülen inflamatuar değişiklikler oluşturur. Hastalık ilerlediğinde, pulmoner vasküler sistem, kalp, solunum kasları etkilenir(50). KOAH’ta akciğer elastik yapısındaki yıkıma bağlı hava yolu obstrüksiyonu ve fibrozis gözlenir. Gelişen inflamasyonda makrofaj ve sitotoksik CD8(+) T lenfosit infiltrasyonu vardır. Son yapılan çalışmalarda hava yolu epiteli ve submukozal bezlerde T lenfosit ve nötrofillerin, submukozada ise T lenfosit ve makrofajların egemen olduğu bildirilmiştir. T lenfositlerin inflamasyon sürecindeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Sitotoksik T hücrelerinin TNF -alfa ve çeşitli sitokinler salgılayarak alveol duvarı hasarından sorumlu olduğu düşünülmektedir(51). 22 Sigara dumanı veya diğer irritanlar hava yolu epitel hücrelerini ve makrofajları uyarırlar. Aktive olan makrofajlar LTB4 veya IL8 gibi sitokinleri ve diğer nötrofil kemotaktik faktörleri salgılarlar. Hastaların, bronkoalveolar lavaj ve indükte balgamında makrofaj ve nötrofillerde artış saptanır. Ayrıca LTB4, IL8 ve TNF- α balgamda artmıştır. Hava yollarında sayıca çoğalan nötrofiller, nötrofil elastaz ve diğer proteazları salgılarlar ve parankim harabiyeti ile mukus hipersekresyonuna sebep olurlar.Amfizem gelişmiş hastalarda bronkoalveolar lavajda matriks metalloproteinaz alfa1(kollejenaz) ve matriks metolloproteinaz 9 (jelotinaz B) konsantrasyonları artmıştır. Normalde ortamdaki tüm proteazlar, proteaz inhibitörleri ile nötralize edilirler. Major proteaz inhibitörleri, alfa I antitripsin ve epitel kökenli lökoproteaz inhibitörüdür. Diğer antiproteazlar doku kökenli matriks metalloproteinaz inhibitörleridir (51). KOAH hastalarında inflamasyon döneminde oksidatif stres gözlenir. Sigara dumanından köken olan veya nötrofillerden salınan oksidan moleküller (süperoksit anion , hidrojen peroksit , hidroksil radikal ) epitel hasarı yaratırlar. Özellikle akut alevlenmelerde nefeste ve idrarda bir oksidatif stres markeri olan 8 -izoproston artışı saptanır. Oksidatif stres hücrede nükleer faktör kB’nin transkripsiyonunu artırarak TNF - α, IL8 ve diğer inflamatuar mediatörlerin gen ekspresyonu artırır. Böylece inflamasyon ve proteolitik yıkım artar. Đnflamasyon derecesi koruyucu ve tamir mekanizmalarına bağlıdır. Doku hasarı sonucunda parankim yıkımı (amfizem), mukus 23 hipersekresyonu (kronik bronşit) ve peribronşial fibrozis ile hava yolu daralması (küçük hava yolu hastalığı) meydana gelir(51). Uzun süre irritasyon sonucunda büyük hava yollarında submukozal bez ve goblet hücrelerinde proliferasyon ortaya çıkar; aşırı mukus salgısı olur. Beraberinde epitelyal atrofi ve skuamöz metaplazi görülebilir(51). Küçük hava yollarında (çap <2 mm) clara hücreleri azalır. (müköz metaplazi), goblet hücre metaplazisi, peribronşial fibrozis, düz kas hipertrofisi ve mukus tıkaçları görülür. Tüm bu değişiklikler obstrüksiyonu belirginleştirir (51). Akciğer parankiminde amfizem ile beraber pulmoner damar yatağında kayıp gelişir. Sonuçta pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikül dilatasyonu ve kor pulmonale gelişebilir 2.3.1 BÜYÜK HAVA YOLLARI KOAH hastalarının büyük hava yollarında çok sayıda morfolojik değişiklikler tanımlanmıştır. Kronik bronşitin temel özelliği olan aşırı mukus salgılanması büyük hava yollarından kaynaklanır. Sigara dumanı, enfeksiyonlar ve irritanların etkisi ile yüzey epitelinde, submukozal bezlerde ve kas dokusunda değişiklikler oluşur. Epitelyal değişiklikler arasında; lokal skuamöz metaplazi, atrofi, siliali hücrelerde azalma ve silia uzunluğunda kısalma görülür. Submukozal bez kütlesinde (sayı ve büyüklüğünde) ve yüzey epitelindeki mukus salgılayan hücrelerin (goblet hücreleri) sayısında artış olur. Böylece aşırı mukus salgılasına, mukosilier fonksiyon bozukluğu da eklenerek hava 24 akımı kısıtlanmasına katkıda bulunur(50,52). Sethi ve arkadaşlarının “vicious circle hypothesis” varsayımında sigara ile oluşan mukosilier fonksiyon bozukluğu, alt solunum yolları için patojen olan bakterilerin (Haemophilus influenzae, streptococcus pneumoniae, moraxella catarrhalis) trakeobronşial ağaca kronik kolonizasyonunu kolaylaştırmaktadır. Bu durum ise sürekli inflamasyona yol açarak hastalığın progresif seyretmesine yol açar. Kolonizasyon sonrası bakterilerden bir çok glikoprotein salınır ve bunlar direkt sekretuvar hücrelerden mukus sekresyonunu uyarıcı etki yapmalarının yanı sıra, pasif olarak ta hücre içinde makromoleküllerin salınımına yol açar. Bakteriyel ürünler nötrofillerin bu bölgeye toplanmasına yol açar ve nötrofil elastaz salınımı ile beraber hücresel zedelenme olur(52,53). Aşırı mukus sekresyonu büyük bronşlardan kaynaklanır. Mukoza altı bezlerde hipertrofi ve hiperplazi gelişmesine bağlı bronş bez tabakasının bronş duvarına oranı artar bu oran “Reid indeksi” olarak bilinmektedir ve normal değeri 0,40’dan küçüktür. Ayrıca goblet hücrelerinde hipertrofi ve hiperplazi, fokal skuamöz metaplazi, düz kaslarda hipertrofi, mukozal mononükleer hücreler ve bronş sıvısında nötrofiller ve bazen eozinofilik hücreler bulunur. Đleri dönem olgularda kıkırdakta atrofik değişiklikler görülür (54). 2.3.2 KÜÇÜK HAVA YOLLARI KOAH’ta hava yolu direncinin artışı küçük bronş ve bronşiallerdeki değişiklikler nedeni iledir. Goblet hücrelerinde artış, lümende sekresyon birikimi, 25 inflamasyon, düz kas hipertrofisi ve fibrozis sonucu küçük hava yollarında daralma olur(55,56,57). Küçük hava yollarındaki inflamatuar değişiklikler için henüz yeterli çalışma yoktur. Doku biopsisi invaziv ve oldukça zordur. KOAH’lılarda yapılan çalışmalarda, küçük hava yolları adventisya tabakasında B-lenfosit ve CD8 (+) T lenfosit infiltrasyonu tespit edilmiştir(58,59). Küçük hava yollarında kronik inflamasyon, hava yolu duvarında tekrarlayan hasar, onarım döngüsüne neden olur. Onarım sürecinde hava yolu duvarında kollajen içeriğinde artış ve skar dokusu oluşumu ile karakterize yapısal değişikliklere yol açan bu durum hava yolu lümenini daraltır, kalıcı hava yolu obstrüksiyonu gelişimine neden olur(21,59,60). 2.3.3 AKCĐĞER PARA)KĐMĐ KOAH’ın parankimal komponenti amfizemdir. Amfizem; aşırı fibrozis olmaksızın terminal bronşiallerin distalindeki hava boşluklarının ve alveol duvarının kalıcı ve anormal genişlemesi olarak tanımlanabilir (61). Amfizemin nedeninin, genetik faktörlere yada inflamatuar hücre yada mediatörlere sekonder gelişen, akciğerlerdeki endojen proteinaz/antiproteinaz denge bozukluğu olduğu düşünülmektedir(21). KOAH içinde incelenen diffüz obstrüktif pulmoner amfizemin sınıflandırması anatomopatolojik olarak yapılmaktadır. Genel olarak sentrilobuler, panlobüler ve paraseptal olarak üç grupta incelenmektedir. 26 Sentrilobüler amfizemde asinusun merkezindeki respiratuar bronşioller, ductus alveolarisler ve alveoller harap olurken, periferindeki yapılar sağlam kalır. Genellikle sigara içenlerde görülür ve sıklıkla üst lob posterior, apikal ve alt lob süperior segmentte oluşur. Panasiner veya panlobüler amfizemde tüm asinüste harabiyet vardır ve sıklıkla alt loblarda görülür. AAT eksikliğine bağlı amfizem bu tiptedir.Distal asiner amfizem (paraseptal amfizem) plevra altında yer alan; asinüsün periferik kısmını tuttuğu için önemli derecede hava yolu obstüriksiyonuna neden olmayan bir amfizem tipidir(5,13,61). 2.3.4 DĐĞER DEĞĐŞĐKLĐKLER KOAH’ta akciğer damarlarındaki değişiklikler hastalığın doğal gelişiminin erken dönemlerinde başlayan damar duvarı kalınlaşması ile karakterizedir. Đntimadaki kalınlaşma ilk yapısal değişikliktir(21,62). Alveolar hipoksi intrasellüler kalsiyumu artırarak düz kas hücrelerinde kontraksiyona ve pulmoner vazokonstrüksiyona neden olur. Hipoksi uzarsa vasküler sistemde yapısal değişiklikler meydana gelir. Pulmoner vasküler direnç artar. medial düz Pulmoner vasküler yapısal değişiklikler endotelyal hücreler, kas hücreleri ve adventisyal fibroblastların proliferesyonunda artış ve nonmüsküler küçük arterlerde muskularizasyon ile karakterizedir(63,64). Kollajen ve mukopolisokkarit birikimi de intimal kalınlaşmayı arttırır(65,63). Kronik hipoksi nedeniyle pulmoner hipertansiyon gelişen hastaların akciğer damarlarının endotelinde, 27 güçlü bir endotelin -1 ekspresyonu söz konusudur ve KOAH vakalarının idrarında çıkan endotelin -1 miktarı artmıştır(66,67,63). Kronik hipoksili olgularda artan pulmoner arter basıncına bağlı olarak sağ ventrükülde dilatasyon ve hipertrofi gelişir bu bulgular kor pulmonale işaretleridir(63). KOAH’ta diyafragmada atrofi ortaya çıkar. KOAH hastalarında diafragmanın kalınlığında ve özellikle müsküler tabakanın yüzey alanında azalma tespit edilmiştir(68) . 2.4 KLĐ)ĐK Öksürük, balgam çıkarma, dispne bulunan veya hastalıkla ilgili risk faktörlerine maruziyet öyküsü bulunan bir hastada KOAH düşünülmelidir. KOAH sinsi bir şekilde hızlı ilerler, sıklıkla tanı konulamayan başlangıç fazından yıllar sonra tanı konulur. Klinik değerlendirmeden sonra varlığından şüphelenilir ve ardından spirometri ile doğrulanır. Akciğer grafisi ayırıcı tanıda yardımcıdır. 28 yapılan basit Tablo II: KOAH tanısını düşündüren anahtar göstergeler. Kronik öksürük Aralıklı veya hergün bulunur. Balgam çıkarma Her çeşit kronik balgam varlığı KOAH’ı düşündürmelidir. Dispne Đlerleyici Sürekli Hasta tarafından “soluk almak için zorlanıyorum” “göğsümde ağırlık var” “hava açlığı çekiyorum”şeklinde tanımlanır. Egzersizle artar Solunum enfeksiyonu sırasında kötüleşir. Risk faktörlerine Maruz kalma öyküsü Sigara dumanı Mesleki toz veya kimyasallar Evde yemek pişirmek yada ısınmada kullanılan yakıtlardan çıkan dumanlar 29 Tablo III: KOAH’ın Ayırıcı Tanısı Tanı Özellikler KOAH ASTIM KO)JESTĐFKALP YETMEZLĐĞĐ • • • • • • • • • • • • • BRO)ŞEKTAZĐ • • • • TÜBERKÜLOZ • • • • • • • BRO)ŞĐOLĐTĐS OBLĐTERA)S DĐFFÜZ PERĐBRO)ŞĐOLĐT • • • Orta yaşta başlangıç Semptomların yavaş progresyonu Uzun süreli sigara anemnezi Erken başlangıç Semptomlarda değişiklik Gece veya sabahın erken saatlerinde olan semptomlar Allerji, rinit, ekzema Aile öyküsü Çoğunlukla geri dönüşlü olan hava akımı kısıtlılığı Oskültasyonda bazallerde ince raller Göğüs filminde kardiyotorasik indeks artışı Pulmoner ödem Pulmoner fonksiyon testlerinde hava akım kısıtlılığı olmayan hacim kısıtlanması Çok miktarda prülan balgam Sıklıkla bakteriyel enfeksiyonla ilişkili Oskültasyonda kaba raller Akciğer grafisi/BT’de bronşlarda dilatasyon ve bronş duvarında kalınlaşma. Tüm yaşlarda başlangıç Göğüs filminde akciğer infiltrasyonu Mikrobiyolojik doğrulama Tüberkülozun yüksek lokal prevelansı Sigara içmeyenlerde ve en erken yaşta başlangıç Romatoid artrit anemnezi veya irritan gaz maruziyeti Bronşiolitisi gösteren BT’ de ekspiryumda hipodens alanlar En fazla sigara içmeyen erkeklerde Hemen hemen hepsinde sinüzit varlığı BT ve akciğer grafisinde yaygın sentrilobüler nodüler opasiteler ve hiperinflasyon 2.4.1 HĐKAYE KOAH hastalarında semptomlar başlamadan önce 20 yıl yada daha uzun süreli sigara içimi vardır. Hastalar sıklıkla beşinci dekatta prodüktif öksürük veya akut başlangıçlı solunum sıkıntısı ile başvururlar(13). KOAH’ta genellikle ilk gelişen semptom kronik öksürüktür. Öksürük başlangıçta aralıklı olurken sonra sürekli hale geçer. KOAH’lı hastalar öksürük ataklarını takiben genellikle az miktarda yapışkan 30 balgam çıkarırlar(21). Balgam mükoid vasıftadır, akut ataklar sırasında balgam pürülansı artar ve öksürük, dispne , whezing ve nadiren ateş görülür(13). KOAH’ın erken dönemlerinde dispne aşikar değildir, egzersizle ortaya çıkar ve 60-70 yaşlarında gelişir, zamanla dispne istirahatte de meydana gelir(13,69). KOAH’ın geç dönemlerinde iştah azalır ve kilo kaybı görülür. Kilo kaybının azalmış kalori alımı ve solunum sırasında artmış enerji ihtiyacına bağlı olduğu düşünülmektedir. 2.4.2 FĐZĐK MUAYE)E KOAH’ın erken dönemlerinde fizik muayene bulguları sıklıkla normaldir(70). Hastalık ilerlediğinde bazı bulgular görünür hale gelir. Ekspirasyon uzar ve zorlu ekspirasyonda whezing ve ronküsler ortaya çıkar. Hava akımında kısıtlanma ilerledikçe hiperinflasyon gelişir, göğüs ön-arka çapı artar, diyafragma hareketleri azalır. Dinlemekle akciğerde solunum sesleri azalır (sessiz akciğer ) ve kalp sesleri derinden gelir. Bazallerde raller duyulabilir. Son dönem KOAH’ta hastalar yardımcı solunum kaslarını kullanabileceği bir postür alır. Kor pulmonale geliştiğinde siyanoz, hepatomegali, boyun venlerinde dolgunluk ve periferik ödem sık görülür. Solunum yetmezliği geliştiğinde ellerde kaba tremor (Flapping tremor) görülebilir(13). 2.4.3. LABORATUVAR 2.4.3.1 AKCĐĞER GRAFĐSĐ Posteroanterior ve lateral akciğer grafilerinin KOAH’da değeri kronik öksürük ve nefes darlığına neden olan diğer hastalıkları ayırmak içindir. Kronik bronşit olgularının 31 %50’sinde PA akciğer grafisi normaldir. Diğer olgularda ise bronkovasküler dallanma artışı (kirli akciğer) (71,72) ve perihiler bölgede seçilen ve kalınlaşmış bronş duvarlarının oluşturduğu ray görünümü seçilir. Amfizemli hastalarla ilgili radyolojik bulgular; akciğer parankiminde saydamlık artışı, bül, blep, interkostal aralıkların genişlemesi, lateral akciğer grafisinde arka-ön çapın artması, lateral grafide retrosternal aralığın genişlemesi (manibriosternal eklemin 3 cm altında, çıkan aortanın ön duvarı ile sternum arkasındaki mesafenin >3,5 cm olması), lateral grafide frenikosternal açının 90 dereceden fazla olması, diyafragmanın düşük olması, düzleşmesi hareketlerinin kısıtlanması, merdiven basamağı görünümü, kalbin ince uzun görünümü (damla kalp), ağır amfizem olgularında inspirasyon ve ekspirasyonda çekilen grafilerde, inspirasyonda kalp gölgesinde paradoksal küçülme olması ve hiler dolgunluk, oligemi radyolojik bulgularıdır(13,73). 2.4.3.2 BĐLGĐSAYARLI TOMOGRAFĐ KOAH’ta özellikle yüksek rezolüsyonlu bilgisayar tomografi (YRBT) direkt akciğer grafilerden daha duyarlı ve özgüldür. Fakat rutin takipte kullanılmaz. Kullanım endikasyonu beraberinde bronşektazi, tromboemboli, akciğer kanseri varsa yada volüm azaltıcı cerrahi öncesidir. BT’de düşük yoğunluklu alanlar amfizem için tipik bulgudur(13). Sigaraya bağlı olan sentrilobüler amfizem genellikle üst lobları tutar. Sentrilobüler amfizem çapları birkaç milimetreden bir santimetreye kadar değişen 32 multipl, yuvarlak, düşük attenüasyon alanları şeklinde gözlenir. Panlobüler amfizem ise tüm lobülü tutar ve en belirgin olarak alt zonlarda yerleşir. Paraseptal amfizem sekonder lobülün distal bölümünü tutar ve subplevral yerleşimlidir(71.72). 2.4.3.3 SOLU)UM FO)KSĐYO) TESTLERĐ KOAH hastalarını erken dönemde saptayabilmek için dispne olmasa bile kronik öksürük ve balgamı olan bir kişide , risk faktörlerine maruz kalma öyküsü varsa spirometri yapılmalıdır. SFT tanı konulması için gerekli olduğu kadar hastalığın takibinde ve şiddetini değerlendirmede de yararlıdır. KOAH’taki en belirgin fonksiyonel bulgu ekspiratuar akım hızlarında meydana gelen azalmadır(74). Ekspiratuar akım hızlarında meydana gelen bu azalma spirometrik incelemelerle ayrıntılı olarak gösterilebilir. Bu kısıtlanmanın ortaya konması için zorlu vital kapasite (FVC) manevrası kullanılır. Bu manevra, total akciğer kapasitesi (TAK) düzeyine kadar derin bir inspiryum yapıldıktan sonra rezidüel volüm (RV) düzeyine kadar hızlı ve zor ekspirasyondan oluşur. Ekspirasyonun erken dönemi (zirve akım hızıPEFR) efora bağımlıdır. Daha sonra alveolardan ağıza doğru basınç azalması meydana geldiğinden , intratorasik hava yollarındaki basınç , plevral basınca göre azalır. Bunun sonucunda hava yolları dinamik olarak kompresyona uğrar. Bu bölümdeki zorlu ekspiratuar akımlar efordan bağımsız olup akciğerin elastik geri çekilme (recoil) gücü, hava akımına karşı oluşan direnç ve kompresyona uğrayan hava yollarının elastik özellikleri ile belirlenir(75). 33 Yüksek akciğer volümleri düzeyinde elde edilen maksimal akımlar trakea ve ana bronşlar gibi büyük hava yollarının akım özelliklerini yansıtır. Bunun yanında düşük akciğer volümleri düzeyinde elde edilen maksimal akımlar (FEF25-75, FEF50, FEF75) periferik hava yolları hakkında bilgi verir. Obstrüktif hava yolu hastalıklarından örneğin; astımda hava akımının kısıtlandığı primer alan büyük ve orta çaplı hava yolları iken KOAH’ta ilk etkilenen alan periferik hava yollarıdır. Zorlu ekspirasyon eğrisi üzerinde hesaplanan birinci saniye ekspirasyon volümü (FEV1) ölçümünün kolaylığı ve değişkenliğinin az olması nedeniyle hava yolu obstrüksiyonunun değerlendirilmesinde en yaygın olarak kullanılan parametredir(13). FEV1’in azalması büyük hava hava yolu obstrüksiyonunun tipik bulgusudur ancak genellikle yollarındaki değişmeleri yansıtması nedeniyle KOAH’ın erken dönemlerinde hassas olmayabilir(75). Bu nedenle hafif şiddette KOAH’da FEV1/FVC oranı duyarlı bir indeks olarak kabul edilirken, orta-ileri dereceli KOAH’da FEV1 değerinin hava yolundaki kısıtlanmayı daha iyi yansıttığı kabul edilmektedir. GOLD (Global initiative for chronic obstructive Lung Diseose), KOAH’da hava akımının şiddetinin ve hastalığın evresinin belirlenmesinde FEV1’in mutlak değeri ve FEV1/FVC oranının birlikte değerlendirme zorunluluğu getirmiştir. KOAH’lı hastalarda tipik olarak hem FEV1 hemde FVC düşüktür. FEV1/FVC <%70 ile birlikte post bronkodilatör FEV1<%80 (beklenenin ), tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı sınırlanmasının varlığını gösterir. FEV1/FVC oranının <%70 olması , FEV1 değeri normal sınırlar içinde kalan hastalarda hava akımı sınırlamasının erken bir göstergesi olarak kabul edilir(18). Yeni çalışmalar 6. saniyedeki zorlu ekspiratuar 34 volümün (FEV6). FVC yerine kullanılabileceğini göstermektedir. En az iki ölçümde FEV1, FEV1/FVC değerlerinin normal alt sınırdan daha düşük olması durumunda hava yolu darlığı vardır. Karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO) testi karbonmonoksitin alveokapiler membrandan bir birim zamanda belirli bir basınç farkı altında, yüksek basınçtan, alçak basınca doğru geçişidir. KOAH’ta amfizem paterni mevcutiyetine bağlı olarak azalır, kronik bronşitte ise değişmez. DLCO ile birlikte difüzyon kapasitesinin alveolar volüme oranı olan transfer kat sayısı (DLCO/VA)’nında azalması obstrüksiyon için tipik bulgudur. Difüzyon kapasitesi amfizemi diğer obstrüktif hastalıklardan ayrımında kullanılır(76,77). 2.4.3.4. ARTER KA) GAZLARI: Arter kan gazı analizinin FEV1<%50 veya SatO2 ≤ %92 olan hastalarda yapılması önerilmektedir(13,78). Hafif dereceli vakalarda oksimetri ile oksihemoglobin saturasyonunun takip edilmesi yeterlidir. Ağır hastalarda ise , özellikle akut ve kronik solunum yetmezliğinin tanımlanmasında en önemli tanı aracı arter kan gazı analizidir. 2.4.3.5.ELEKTROKARDĐYOGRAFĐ: KOAH’a özgü EKG değişikliği yoktur, ancak Kor Pulmonale gelişmiş ise EKG’de buna bağlı EKG değişiklikler ortaya çıkar. 35 2.4.3.6.HEMOGRAM: KOAH’lılarda ve belirgin obstrüksiyonu olmayan sigara içicilerde eritrositoz görülebilir. KOAH’ta arteryel oksijen desaturasyonuna sekonder olarak, özellikle parsiyel oksijen basıncı(PaO2) 55 mmHg’nın altında olanlarda, yetersiz doku oksijenasyonu nedeni ile eritrositoz gelişir(13,78). 2.4.3.7. BALGAM Đ)CELEMESĐ: Kronik bronşitte balgam mukoid olup, mikroskopta incelendiğinde makrofaj hakimiyeti vardır. Akut atak geliştiğinde balgam pürülan hale gelir ve nötrofil hakimiyeti vardır. KOAH akut alevlenmelerinde genellikle streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis tespit edilir. Balgam kültürü tedavi planlanmasında rutin kullanılmaz bunun nedeni üst solunum yollarından kontaminasyonu ve bakterilerin kültürlerde üretilmesinin teknik zorlukları ve vakit almasıdır(13). 2.4.4 EVRELE)DĐRME GOLD hastalığın seyri ve takibi yanında eğitim amaçlı basit ve pratik kullanımlı bir sınıflama yapılmıştır.(21) 36 KOAH Evrelemesi Tablo IV ERS ATS Hafif FEV1≥ %70 Orta FEV1 %50- TORAKSDER)EĞĐ BTS GOLD Evre 1 FEV1≥%50 Hafif FEV1≥ %70 Hafif FEV1 %60-79 Evre 0: SFT normal Evre II FEV1 %35-49 Orta FEV1 %50-70 Orta FEV1 %40-59 Evre I: FEV1/FVC<%70 Evre III FEV1< %35 Ağır FEV1 %35-50 Ağır FEV1 <%40 FEV1 ≥%80 Evre II: FEV1/FVC<%70 %50 ≤ FEV1<%80 70 Đleri FEV1 < %50 Çok Ağır FEV1 < %35 Evre III: FEV1/FVC<%70 %30≤ FEV1<%50 Evre IV:FEV1/FVC<%70 FEV1<%30 veya FEV1<%50 ve kronik solunum yetmezliği 2.4.5. PROG)OZ: KOAH’ta progrozu belirleyen en önemli faktörler; yaş, hava yolu obstrüksiyonunun derecesi, hipokseminin ciddiyeti, beraberindeki hiperkapni, akut atakların sıklığı ve sigara içimine devam edilmesidir. FEV1<0.75 litre olanlarda bir yıllık mortalite %30, on yılık mortalite %95 ‘dir. KOAH’lı hastalarda ölüm nedenleri; medikal komplikasyonların yanında akut solunum yetmezliği, ciddi pnömoni, pnömotoraks, kardiak aritmiler, pulmoner emboli vb’dir(13). 37 Tablo V: KOAH hastalarının klinik gidiş ve hayatta kalmasıyla ilgili faktörler (69). Sigara içimi Hiperkapni Pasif sigara maruziyeti Pulmoner arter basıncı Yaş Đstirahatteki kalp hızı FEV1’deki azalma hızı Kilo kaybı Akciğer hastalığının tipi (reversibilite) 2.5. KOAH’DA AKUT ALEVLE)ME ‘Exacerbate’, Latince ‘exacerbare’ kelimesinden köken alır, anlamı “zor” dur. Genellikle ‘kötü, çok kötüye ilerleme’ anlamında kullanılır. Alevlenme ’exacerbation’, hastalığın şiddetine veya hastalığa bağlı semptomlardan birinde artış anlamına gelir. KOAH’ta akut atak; stabil KOAH’lı hastalarda dispnede artış, öksürükte şiddetlenme, yüksek ateş ve/veya mental fonksiyonlarda bozulmanın eklenebildiği akut ve epizodik kötüleşme dönemidir(79). Alevlenmenin temel semptomu nefes darlığında artmadır. Genellikle bunu göğüste sıkışma hissi , hışıltılı solunum, öksürük ve balgamda artış, balgamın renginde ve kıvamında değişiklik ve ateş eşlik eder. Alevlenmelerde halsizlik, uykusuzluk, uyuklama hali, yorgunluk, depresyon ve konfüzyon gibi özgül olmayan yakınmalar da bulunabilir(21). 1999 yılında Apsen Akciğer Konferansında ABD ve Avrupa’da çalışan göğüs hastalıkları hekimleri akut KOAH atağı tanımını oluşturmuşlardır. KOAH’lı hastanın stabil durumunda ve normal günlük aktivitesinde ani bozulma, düzenli tıbbi tedavide değişiklik ihtiyacı ve akut başlangıç olarak tanımlanmış ve ataklar şöyle sınıflandırılmıştır(80). 38 Hafif:Günlük olarak kullandığı tedavi ihtiyacında artış, kendi kendini idare etme Orta:Ek medikal yardım için acile veya polikliniğe başvurma. Ağır:Hastanın durumunda ani ve /veya hızlı kötüleşme, hospitalizasyon gerektirme. Alevlenmenin semptomlar bazında tanımlanması ilk kez 1987’de Anthonisen ve ark. tarafından tanımlanmıştır. Buna göre kabul edilen 3 alevlenme kriteri; dispnede artış, balgam pürülansında artış ve balgam volümünde artıştır. Stabil KOAH’ın sınıflandırma sistemi olmasına karşın akut atağı sınıflamaya yönelik standardize olmuş bir sistem yoktur. En bilinen sınıflama sistemi Anthonisen ve arkadaşları tarafından tanımlanmış olan sınıflamadır. Bu sınıflamada: Tip-1(ağır) bu üç semptomun hepsini içerir, bu üç semptomun ikisinin varlığı Tip-2(orta) akut atak olarak tanımlanır. Üç semptomdan birisi ve ek olarak son beş gün içinde geçirilmiş üst solunum yolu enfeksiyonu, başka bir nedeni olmayan ateş, solunum sayısı ve nabız sayısında %20 artış olması Tip-3 (hafif) akut ataktır(81,82,83). 39 Tablo VI: KOAH AKUT ATAK )EDE)LERĐ: (5) 1- PRĐMER NEDENLER: Trakeobronşial sistem enfeksiyonları 2- SEKONDER NEDENLER; Kalp yetmezliği(Sol kalp yetmezliği, Cor Pulmonale), aritmiler Pulmoner emboli Spontan pnömotoraks Uygun olmayan oksijen tedavisi Đlaçlar(sedatif, trankilizan, diüretik vb.) Metabolik hastalıklar(Diabetes mellitus, elektrolit bozukluğu vb.) Beslenme bozukluğu Diğer hastalıklar(Gastrointestinal kanama, cerrahi vb.) Son dönem solunum sistemi hastalığı Nedeni bilinmeyenler 2.5.1. KOAH ATAĞI) SEBEBLERĐ KOAH ataklarının en az %80’i infeksiyonlardan köken alır .Bu infeksiyonların %40-50’si bakteriler , %30’u virüsler ve %10’u atipik bakterilere bağlıdır. Hastaların %10-20’sinde birkaç enfeksiyöz ajanın birlikteliği görülür(84). Hafif, orta ve ağır KOAH’lılarda yapılan balgam çalışmalarında üreyen bakteriler oldukça değişkenlik gösterir. Bunlar arasında en sık görülenler; 40 H.Đnfluenzae(%22), S. Pneumoniae(%10) ve M. Catarrhalis(%9)‘dir(85). Bununla beraber nonpatojen mikroorganizmalar da (Haemophilus parainfluenzae gibi) vakaların üçte birinde izole edilebilir. Pseudomonas aeruginosa gibi gram (-) bakteriler daha çok huzurevinde kalan, antibiotik tedavisi almış, yoğun bakım ihtiyacı olan veya bronşiektazi gelişmiş vakalardan izole edilebilir. Respiratuar virüslerin %30 sıklıkta akut atak nedeni olduğu bildirilmiştir. En sık görülen virüsler; influenza A, respiratory syncytial virüs (RSV), parainfluenzae, coronavirüs, rhinovirüs ve herpes simpleks virüstür. Bunlar serolojik çalışmalarla antikor titre artışı veya virüs izolasyonu ile saptanabilir(86,87,88,83). Atipik patejonlerin izole edilmesi oldukça güçtür. Tanı daha çok seroloji ile konulur. Serolojik çalışmalarda Mycoplasma pnumonia enfeksiyonu %0-14 gibi oldukça değişken sıklıkta görülürken Chlamydia pneumoniae’da %5-34’dür. (87,89,90,91). Tablo VII: KOAH Akut Atakta Đzole Edilen Etkenler: BAKTERĐ VĐRÜS ATĐPĐK BAKTERĐ Tiplendirilemeyen Rhinovirüs Chlomydia pneumonıae Haemophilus influenza Đnfluenza Mycoplasma pneumonıae Moraxelle catarrhaalis Cor anovirus Leginolla Str. Pneumonia Adenovirüs Pseudomonas aeruginosa RSV Enterobakteriaceae 41 Đnfeksiyonlardan sonra KOAH atağını başlatan en sık 2. etken çevresel faktörler ve hava kirliliğidir. ABD ve Avrupa’da yapılan çalışmalarda solununabilen partiküllerin (<10 mikrometre) sayısı ve havadaki “ ozon” miktarı arttığı zaman KOAH atağı için hastaneye başvuru oranının arttığı gösterilmiştir(92,93). Yine sülfür dioksit ve nitrojen dioksit gibi kirleticiler de KOAH atağına katkıda bulunmaktadır. KOAH Ataklarının yaklaşık 1/3’ünde tanımlanabilen başlatıcı neden bulunmaz. Akut solunum yetmezliği, kardiak iskemi, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner emboli, pnömoni, pnömotoraks KOAH atağa yol açan sebeplerdir(94). 2.5.2 KOAH ATAĞI)DA TA)ISAL TESTLER KOAH atağının tanısı klinik olarak konur ve atağın varlığını gösteren tanısal bir test yoktur. Öykü ve fizik muayene şarttır. Özellikle solunumun değerlendirilmesi önemlidir; solunum hızı, yardımcı solunum kaslarının kullanımı ve siyanoz, flapping tremor, konfüzyon gibi solunum yetmezliğini gösteren bulgular değerlendirilmelidir. Anamnez, fizik muayene , akciğer grafisi, EKG gibi basit testlerle çoğu ayırıcı tanı elenebilir. Bir çok rehbere göre hastalarda hemogram, elektrolit düzeyleri, EKG akciğer grafisi ve arter kan gazı analizi tavsiye edilir(84,95). Balgam pürülansı olan hastalarda balgam kültürü ve antibiogram faydalıdır. Spirometri ve tepe akımı akciğer fonksiyonlarının değerlendirilmesi genellikle yardımcı değildir(96). 42 Ağır KOAH atağını gösteren fizik bulgular; torakoabdominal solunum, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, mental durumda bozulma, hipotansiyon, sağ kalp yetmezliği bulgularıdır. Ağır atak sıklıkla FEV1< 1 litre oluşu ile ilişkilidir ancak bu değerler stabil ağır KOAH’da da görülebilir. Bu nedenle KOAH değerlendirilmesinde FEV1 ve PEF ölçümleri astım değerlendirilmesinden daha az kullanılır. Bir çalışmada FEV1’in beklenen değerin %40 ‘ından düşük oluşunun, hastaneye yatış ve nüks yönünden yüksek risk ile ilişkili olduğu bulunmuştur(97). FEV1, pH ile korele, PaCO2 ile ters yönde koreledir. FEV1 değeri beklenenin %35’inden büyük olduğunda hiperkapni olası değildir(98). Ayrıca FEV1 değerinin ölçümü, yoğun bakım ihtiyacının tahmin edilmesinde yardımcı olabilir(99). 2.5.2.1 AKCĐĞER GRAFĐSĐ Akciğer grafisi akut KOAH atağı olan hastaların başlangıç değerlendirilmesinde ve ayırıcı tanısında yardımcı olmaktadır. Çalışmalar akut KOAH atağı olan hastaların göğüs filmlerinin %16-21’inde tedavi ile önemli değişiklikler olduğunu göstermektedir(100,101,102). Akciğer grafisi, KOAH atağı semptomlarını gösteren hastaların yaklaşık beşte birinde önemli anormallikleri açığa çıkarır. 2.5.2.2. ARTER KA) GAZI A)ALĐZĐ Atağın ağırlığını değerlendirmede yardımcıdır. Hiperkapni ve hipokseminin derecesini değerlendirmede önem taşır. Bu analiz ek mekanik ventilasyon desteği gerekip gerekmiyeceğini gösteren bilgiler verir(103). KOAH atağındaki hastaların %2047’si hiperkapni ile başvurur(104,105). 43 2.5.2.3.SPĐROMETRĐK TESTLER Akut atak hastalarında, spirometrinin tedavi yaklaşımını etkilemediğinin gösterilmesinden bu yana, bu hastalarda akciğer fonksiyonlarının rutin ölçümleri önerilmemektedir(106). 2.6. KOAH ATAĞI)DA TEDAVĐ Atak hastalarının farmakolojik tedavisi stabil hastaların tedavisinde kullanılan ilaçlara benzer, ancak kortikosteroidler ve gerektiğinde sistemik antibiotiklerle desteklenir(107,108). Atak tedavisi Tablo 8,9 ‘da görüldüğü gibi hastaların klinik prezantasyonuna göre değişir. Tablo VIII:KOAH atağının evde yönetimi (109). Bronkodilatatör tedavi eklenmesi veya dozunun arttırılması gerekirse antibiyotik verilmesi. Saatler içinde düzelme Saatler içinde düzelme olmazsa Yönetime devam edin Oral Steroid ekle Mümkünse bir basamak düşün. Uzun dönem tedaviyi gözden geçir Saatler içinde düzelme olursa Semptomlarda artma ve kötüleşme Hastaneye yatır 44 Tablo IX: Acil veya hastanede tedavi (110). • Semptomların şiddetini değerlendir, kan gazı al, akciğer grafisi çek. • Kontrollü oksijen tedavisi başla 30-60 dk. sonra kan gazı kontrolü • Bronkoditatörler: 1-Doz miktarını veya veriliş sıklığını artır. 2-ß2 agonistleri antikolinerjiklerle kombine et. 3-Spacer veya nebülizatör ile ilaçları ver. 4-ĐV metil ksantinleri gerekirse ekle. • Oral veya IV steroid ekle • Bakteri enfeksiyonu şüphesi varsa antibiotik kullanımını düşün. • Noninvaziv mekanik ventilasyon için değerlendir: 1-Sıvı dengesi ve nütrisyon durumunu gözle. 2-Subkutan heparin kullanımını düşün. 3-Birlikte olabilecek diğer durumları değerlendir(kalp yetmezliği, aritmi) 4-Hastanın genel durumunu gözle 2.6.1 KOAH’ta OKSĐJE) Tedavisi GOLD 2008 rehberine göre oksijen tedavisi KOAH ataklarının hastane tedavisinin köşe taşını oluşturur. Supplemental oksijen tedavisi hastanın hipoksemi düzeyine göre titre edilmelidir. Yeterli oksijen seviyesi (PaO2>8.0kPa, 60 mmHg veya Saturasyon >%90) düzeyidir. Ancak CO2 retansiyonu semptomlarda belirleyici rol oynar, ilk oksijen başlandığında arter kan gazı 30-60 dk içinde kontrol edilmelidir. CO2 retansiyonu veya asidoz olmadığı tespit edilmelidir. Venturi maskesi nazal maskeye göre kontrollü oksijen vermede hastalar açısından daha az tolere edilmektedir. KOAH, kronik solunum yetmezliğine yol açan önemli nedenlerden biridir. Hastalık ilerledikçe, ventilasyon/perfüzyon dengesizliği, difüzyon kapasitesinde azalma ve alveolar hipoventilasyonuna bağlı olarak polisitemi gelişir. Arteryel kanda parsiyel 45 oksijen basıncı (PaO2) 60 mmHg’nin altına indiğinde ise doku hipoksisi ortaya çıkar bu da önemli sistemik etkilere neden olur. Beyin, kalp surrenaller gibi organların yeterince oksijelenmemesi hipoksik ensefalopati, myokardial ve adrenal disfonksiyon gibi hayatı tehdit eden, ciddi komplikasyonlara yol açabilir bu komplikasyonlarının önlenmesinde oksijen tedavisi büyük önem taşır. Oksijen tedavisinde amaç, hastanın soluduğu havadaki oksijen fonksiyonunu artırarak dokuların yeterli oksijenasyonu sağlayacak şekilde polisiteminin düzeltilmesidir(111). KOAH’ta başlangıçta hiperkapni olmaksızın hafif veya orta şiddette bir hipoksemi vardır. solunum fonksiyon testlerinde, birinci saniye zorlu ekspirasyon volümü (FEV1)<%50 oluncaya kadar genellikle hipoksemi görülmez. Hastalık ilerledikçe Hipoksemi şiddetlenir, hiperkapni gelişir her ne kadar AKG ile FEV1 yakından bağıntılı değilse de FEV1<1 litre olan durumlarda hiperkapni sık görülür(111). KOAH ataklarında medikal tedavinin yanında oksijen tedavisi yaşam kurtarıcıdır. Atak sırasında gelişen hipoksemi genelde ventilasyon/perfüzyon dengesizliğine bağlı olduğundan, solunan havadaki oksijen miktarını biraz arttırmak hipoksemiyi düzeltmeye yeter. Oksijen tedavisinde amaç parsiyel karbondioksit basıncı (PoCO2) 10 mmHg’dan fazla artmadan ve PH<7.25 olmadan PaO2’yi 60mmHg’nin veya SaO2’yi %90’in üzerine çıkarmaktır. Oksijen tedavisine düşük akımla (nazal kanülle 1-2 L/dk, ventürü maskesi ile FiO2 %24 olarak başlanmalı. AKG’nin izlenmesi ile akım hızı ayarlanmalıdır. Acil servise başvuran hastalara uygulanan yüksek akım hızındaki oksijene bağlı oksijen toksisitesi (hiperkapni ve solunumsal asidoz) halen bir problemdir. Bu durumun önlenmesi için 50 yaşın üzerindeki KOAH hastalara AKG 46 sonuçları görülene kadar ventüri maskeyle FiO2 %28’den ve nasal kanülle 2L/dk’den fazla oksijen verilmemesi önerilmektedir(111). TabloX: KOAH Atağında Oksijen Tedavisi Mümkünse Arter Kan Gazı Ölçülür Oksijen başlanır Oksimetriyle SaO2> %90 olarak şekilde O2 akım hızı ayarlanır. Arter kan gazı değerlendirilir PaO2 60-65 mm Hg olacak şekilde O2 akım hızı ayarlanır PoCO2< 50 mm Hg O2 akım değiştirilmez PoCO2 mmHg >50 hızı PH: > 7,3 O2 akım hızı değiştirilmez PH <7,3 Mekanik ventilasyon düşünülür. *Oksijen akım hızı değiştirildikten sonra arter kan gazı ölçümü için 20-30 dakika beklenmelidir. 47 2.6.2. FARMOKOLOJĐK TEDAVĐ Đlaç tedavisinin amacı; semptomların önlenmesi ve kontrolü, alevlenmelerin sıklığının ve şiddetinin azaltılması, sağlık durumunun ve egzersiz tolerasının iyileştirilmesidir(21). 2.6.2.1. AKUT ATAKTA BRO)KODĐLATATÖRLER Kısa etkili inhale ß agonistler KOAH akut atak tedavisinde önerilen bronkodilatatörlerdir. (kanıt düzeyi A) (112,113,114). Bu ilaçlara yanıt alınamadığında her ne kadar tartışmalı bir kombinasyon olsa da antikolinerjik ilaç eklenmesi gereklidir. Sıklıkla klinik kullanımına karşın KOAH akut atağın tedavisinde metilksantinlerin rolü hala tartışmalıdır. Metilksantinler halen 2.basamak IV tedavi olarak kısa etkili bronkodilatatörlerin yanıtsızlığı durumunda kullanılmaktadır. (kanıt düzeyi B) (115,116). Mukoza ödemi, inflamasyon ve bronkokonstrüksiyona bağlı olarak gelişen hava akımı kısıtlanması KOAH ataklarında en önemli patofizyolojik anormalliklerinden biridir. Bu nedenle, ataklar esnasında bronkodilatatör ilaçların dozu ve sıklığı arttırılmalıdır. Đnhale kısa etkili ß2 agonistler ile antikolinerjikler KOAH ataklarında birbirine eşit düzeyde bronkodilatasyon sağlar ve bu ilaçlar metilksantinlerden ve eski sempatomimetiklerden çok daha kuvvetlidir(117). ß2 agonistler ve ipratropium bromür, teofilinden daha kuvvetli ve emniyetli ilaçlar olduklarından, atak tedavisinde teofilin kullanımı zamanla azalmıştır(118). 48 Yüksek doz inhaler ß2 agonist ve ipratropium bromür tedavisinden yanıt alınamayan hastalarda veya şiddetli bronkospazm durumunda tedaviye eklenebilir. Ancak ciddi yan etkilerden kaçınmak için dozu dikkatli bir şekilde ayarlanmalı ve serum teofilin seviyesi moniterize edilmelidir. Uzun etkili ß2 agonistlerin kullanımını tavsiye edebilecek bulgular şu an için yeterli değildir. Yeni yayınlanan iki küçük çalışmada kısa ve uzun etkili ß2 agonistlerin FEV1 üzerinde benzer etkiler gösterdikleri tespit edilmiştir. Uzun etkili ß2 agonistler günde iki kullanımları nedeniyle tercih edilebilir. Akut atakta inhaler ß2 agonist kullanımıyla ilgili bir çok litaratür vardır, ancak hiç birinde plasebo ile bu ajanlar karşılaştırılmamıştır(106,119). Kısa etkili ß2 agonistler antikolinerjiklerle karşılaştırıldığında her iki tür tedavide de atak sırasında FEV1’de önemli düzelmeler olduğu görülmüştür. KOAH akut atağında uzun etkili ß agonistlerin kullanımıyla ilgili çok sınırlı veri mevcuttur. Đki çalışmada hafif KOAH atağı sırasında kısa ve uzun etkili ajanlar karşılaştırıldığında FEV1 ölçümlerinde uzun etkili ajanlarla kısa etkililerin benzer etkiler yaptığı gösterilmiştir(120,121).Ataklarda birinci basamak tedavi olarak bu ajanların tavsiye edilmesinden önce ek kanıtlara ihtiyaç vardır. 2.6.2.2. STEROĐDLER Oral veya paranteral kortikosteroidler akut KOAH ataklarında kullanılır ve genellikle fayda sağlar. Kronik oral steroid tedavisinin stabil KOAH’ta yararlı olduğuna dair kanıtların olmayışı ve bu tedavinin uzun süre kullanımının oluşturduğu ciddi yan etkiler nedeniyle KOAH’ta kronik oral steroid tedavisi önerilmemektedir. Đnhale 49 steroidlerin KOAH tedavisindeki yerleri hala tartışmalıdır.Son yapılan ISOLDE, EUROSCOP ve Copenhag City çalışmalarında, inhale kortikosteroid tedavisinin KOAH’ta yıllık FEV1 kaybını azaltmadığı gösterilmiştir. Buna karşılık inhale kortikosteroid tedavisinin bir kısım hastada etkili olduğu ve ağır KOAH’lı hastalarda semptomları, atak sayısını ve şiddetini azaltabildiği bildirilmiştir(122). Ataklar hava yolu enflamasyonunda artış ile ilişkilidir, bu yüzden antiinflamatuar kortikosteroid tedavisinin kullanımı mantıklıdır(123,124). KOAH atak sırasında nötrofil tümör necrozis faktör alfa ve IL8 yükselir(125,126). Sistemik steroidlerin diğer faydaları yanında KOAH atağının inflamatuar komponentini azalttığı düşünülmektedir. Örneğin metilprednizolon(0.8 mg/kg) infüzyonundan 90 dakika sonra, inspiratuar direnç ve intrinsik pozitif ekspiryum sonu basıncı(PEEPi) ventile KOAH hastalarında önemli oranda düşmektedir(127). Bazal FEV1 değeri <%50 olan hastalarda bronkodilatatör tedaviye ilave edilmelidirler. Günde 30-40 mg dozda prednisolon 7-10 gün süreyle verilmelidir. Oral tedavi tercih edilir. (GOLD 2008) Bir çalışmada oral ve paranteral kortikosteroidin atağın ilk 72 saatine kadar akciğer fonksiyonlarında düzelme hızında artışa yol açtığı, ancak bu faydanın 72 saatten sonra devam etmediği bildirilmiştir(128). SCCOPE(systemic corticosteroids in COPD exacerbations) çalışmasında plasebo ve steroid verilen 2 grup hasta karşılaştırılmıştır(129). Steroid alan hastaların tümüne ilk üç gün 125 mg intravenöz metilpredenizolon her 6 saatte bir verilmiş daha sonra tedavi prednizon 60 mg/güne düşürülmüş ve giderek azalan dozlarda uygulanıp 2 veya 8 haftada sonlandırılmıştır. Steroid grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında 30 günde ilk tedavi başarısızlığı 50 hızında önemli bir azalma(%23,%33 p:0.04) ve 90. günde (%37,%48p:0.04) tedavi başarısızlığı oranında düşme saptanmıştır. Tedavi başarısızlığı oranları 6 ayda önemli bir farklılık göstermemiştir. Steroid alan grupta FEV1’de önemli düzelme, hastanede kalış süresinde azalma ve daha düşük oranda tedavi başarısızlığı gözlenmiştir. Acil serviste steroid tedavisi başlanıp , ayakta devam edilen hastalarda yapılan bir çalışmada 10 gün süreli 40 mg/gün dozunda prednizon tedavisinin plaseboya kıyasla etkili olduğu gösterilmiştir(130). Akut KOAH atağında sistemik steroidlerle inhaler steroidlerin etkisini karşılaştıran Maltais ve arkadaşlarının yaptığı randomize çalışmada ağır olmayan KOAH atağındaki 199 hastanın 72 saatlik tedavisinde ya oral prednizon(30 mg günde iki kez) ya nebülize budesonide (2 mg,4x1) veya plasebo verilmiştir. Mekanik ventilasyon veya yoğun bakım ihtiyacı olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Hem prednizolon hem de budesonide tedavisiyle hava akımındaki düzelmenin plasebodan daha iyi olduğu, oral ve inhaler tedavi arasında ise fark olmadığı saptanmıştır. Steroidlerin kullanımı ile takip eden atakla aradaki süre uzatılır(131,132). GOLD rehberi 10-14 gün süresince 30-40 mg prednizon dozunun sürekli verilmesini tavsiye eder(133). Sistemik steroidlerin yüksek dozları KOAH atağıyla yatan hastalarda ve ayaktan tedavi edilen hastalarda standart bir tedavi haline gelmiştir ve düşük dozlar bazı steroid bağımlı hastalarda uzun dönem verilebilir. 51 2.6.2.3.A)TĐBĐOTĐKLER KOAH akut atağında enfeksiyon etkenleri atakların %80’ne neden olurlar. Anthonisen ve arkadaşları akut atakta antibiotik tedavisinin önemli bir faydası olduğunu göstermişlerdir(134). KOAH atağında en sık etkenler Haemophilus influenzae, moraxella catarrhalis ve streptococcus pneumonia’dır. 69 KOAH’lı hastada (40 stabil,29 akut atak) bronkoskopi yapılarak ucu korunmuş kateterle fırçalama(PSB) yapılıp kantitatif kültür yapılmıştır. Stabil dönemde hastaların %25’sinde haemophilus influenzae ve streptococcus pneumonia üremiş, alevlenme döneminde ise hastaların%51’inde aynı bakteriler üremiştir. Sonuç olarak PSB verilerine göre, çekirdek patojenlerin stabil KOAH’lı hastalarda da kolonize olduğu gözlenmekte; atak sırasında ise hem sıklıkları hem de hava yollarındaki yoğunlukları artmaktadır(135). Ülkemizde yapılan bir çalışmada 40 KOAH’lı hastada atak sırasında yapılan PSB incelemesinde %43 oranında etken saptanabilmiş ve sıklık sırasına göre haemophilus influenzae , moraxella catarrhalis ve streptococcus pneumoniae üremiştir(136). KOAH atağı geçirmekte olan 39 hasta, 20 sağlıklı bireyde balgam incelemelerinin yanı sıra atipik etkenlerin ve virüslerin serolojik olarak incelendikleri bir çalışmada da chlamidia pneumoniae ve influenza A en sık saptanan patojenler olarak öne çıkmıştır(137). KOAH atakların %80’inde infeksiyonların söz konusu olması nedeniyle antibiotikler tedavide önemli bir yer tutar. Anthonisen’in makalesinde antibiotik verilen grupla plasebo verilen grup karşılaştırıldığında, anlamlı bir klinik başarı farkı olduğu saptanmıştır(%68-%55). Ancak alt grup analizleri yapıldığında antibiotiklerin yararlı 52 olduğu hastaların, 3 kriterden en az ikisinin (dispnede artış, balgam pürülansında ve volümünde artış) bulunduğu grup olduğu saptanmıştır(139). Antibiotik verilen grupta PEFR ve klinik düzelme daha hızlı ve daha yüksek oranda saptanmıştır(140,141). Balgam pürülansının olduğu olgularda bakteriyel kültür pozitifliği %84, pürülansın olmadığı olgularda ise %38 bulunmuştur. Balgam pürülansının yüksek bakteriyolojik yükü yansıtmadaki duyarlılığı %94, özgünlüğü %77 olarak bildirilmiştir(142). Yapılan çalışmalarda atağın ağırlığını saptamada klinik kriterlerin önemi saptanmış, semptom veya bulgulardan var olanların sayısına göre atağın ağırlığı sınıflandırılmıştır (dispne, balgam volümü ve pürülansı) atak sırasında 3 bulgununda olduğu hastalar, klinik bulgulardan sadece bir veya ikisine sahip olan hastalara göre antibiotiklerden daha fazla fayda görürler. Anthonisen kriterlerine göre Tip-3 alevlenmede (sadece tek kriter varlığı) antibiotik verilmemelidir. Kanada uzlaşı raporunda ise antibiotik seçimi için hastaların riskleri göz önüne alınmaktadır. FEV 1 değeri %50’nin üzerinde olan, ek kalp hastalığı olmayan hastalarda ön planda çekirdek patojenler söz konusudur ve bu olguların tedavi başarısı yüksektir. Tedavide birinci kuşak ajanlar(eritromisin, amoksisilin, kotrimaksazol) kullanılabilir. Bölgesel direnç olasılığı, beta laktamaz üretimi ya da penisilin dirençleri oranı göz önüne alınarak bu olgular 2. kuşak makrolitler,2.-3. kuşak sefalosporinler, beta laktam beta laktamaz inhibitörleri, kinolonlarda kullanılabilir (143). 53 2.6.2.4. FĐZYOTERAPĐ Stabil KOAH’ta hem egzersiz toleransında, hemde nefes darlığı ve yorgunluk semptomlarında sağladığı iyileşme nedeni ile egzersiz eğitim programlarından faydalanılır(19). Atak sırasında fizyoterapistin uyguladığı göğüs üzerine mekanik perküsyon, akciğer fonksiyonlarının ve semptomlarının düzelmesinde etkili değildir. Ayrıca göğüs perküsyonundan sonra FEV1’de geçici bir düşüklüğün olabileceği bildirilmiştir(106). 2.6.2.5.MUKOLĐTĐKLER KOAH akut atağında farklı mukolitik ajanların ele alındığı beş randomize kontrollü çalışma mevcuttur(106). Çalışmaların sonucunda FEV1’de düzelme veya atağın süresinin kısalmasına etkileri olmadığı saptanmıştır. Sistematik çalışmalarda akut atak dışında KOAH’ta mukolitiklerin rutin kullanıldıklarında akut atak sayısında azalma ve hastalık gün sayısında azalma yaptıkları bulunmuştur(144,145). 2.6.2.6.AŞILAR Đnfluenza aşıları, KOAH’lı hastalarda ciddi hastalık ve ölümleri azaltabilir. Aşılar yılda bir veya iki kez yapılır. KOAH’lı hastalarda pnömokok aşıları uygulanması düşünülebilir(21,122). 2.6.2.7.A)TĐOKSĐDA) AJA)LAR Özellikle N-asetil sisteinin alevlenmelerin sıklığını azalttığı gösterilmiştir(21). 54 2.6.2.8.)O)Đ)VAZĐV MEKA)ĐK VE)TĐLASYO) Birkaç çalışmada NIMV’nin invaziv mekanik ventilasyon gereksinimini azalttığı ve sağkalımı uzattığı gösterilmiştir(146,147). Bir meta analizde randomize NIMV alan hastalarda invaziv mekanik ventilasyona ihtiyacı önemli oranda azalmış ve ölüm riskide düşmüştür(145). Bir başka çalışmada benzer sonuçlar elde edilmiştir(149). Hastaneye yatan, hızlı klinik kötüleşme ile giden KOAH atağı hastaları güncel uluslar arası yoğun bakım uzlaşı raporuna göre NIMV için adaydır(150). )on Đnvaziv Mekanik Ventilasyon Uygulama Ölçütleri: A-Solunum yetmezliğine ait semptom ve bulgular: • Đstirahat dispnesi • Solunum dakika sayısı >25/dk • Yardımcı solunum kaslarının kullanımı, • Paradoks solunum varlığı. • PaCO2>45 mmHg ve pH<7.35 • Oda havasında PaO2<60mmHg veya PaO2/FiO2<250 B-IMV uygulanabilir olgu: • Koopere, hava yolunu koruyan, • Bulber fonksiyonların normal veya normale yakın olduğu, • Hemodinamik olarak stabil olan, • Sekresyonlarını temizleyebilen, • Maskenin uygulanabilir olduğu olgular. (151) 55 )on Đnvaziv Mekanik Ventilasyon Kontrendikasyonları. 1-Kesin kontrendikasyonlar: • Acil entübasyon endikasyonu (solunumsal ve kardiak arrest) • Koma • Ciddi hemodinamik insitabilite • Đkiden fazla organ yetmezliği • Ciddi bulber fonksiyon bozukluğu • Ciddi yüz travması 2-Relatif Kontrendikasyonlar: • Konfüze veya kooperasyonu iyi olmayan hastalar • Myokard enfarktüsü • Stabil olmayan anjina • Orta dereceli bulber fonksiyon bozukluğu • Yetersiz öksürük refleksi • Yakın zamanda geçirilmiş özofagus veya gastrik cerrahi • Yüz deformitesi 2.6.2.9. CERRAHĐ TEDAVĐLER KOAH’ta uygulanan cerrahi tedaviler arasında büllektomi, akciğer hacim küçültme cerrahisi ve akciğer transplantasyonu sayılabilir. Bu tedaviler ancak seçilmiş KOAH vakalarında uygulanır.(21) 56 2.7. KOAH ATAĞI)DA HASTA)EYE YATIRMA E)DĐKASYO)U (152) • Yüksek riskli eşlik eden hastalıkların varlığı: pnömoni, kardiak aritmi, konjestif kalp yetmezliği, diabetes mellitus, karaciğer ve böbrek yetmezliği • Ayaktan yapılan tedaviye semptomların yetersiz cevabı • Dispnede belirgin artış • Semptomlardan dolayı uykuda ve yemede bozukluk • Hipokseminin kötüleşmesi • Hiperkapninin kötüleşmesi • Mental durumda değişiklikler • Hastaya bakan kimsenin olmayışı • Tanının kesin olmaması • Yetersiz ev bakımı 2.8.Đ)VAZĐV MEKA)ĐK VE)TĐLASYO) E)DĐKASYO)U (153) - Yardımcı solunum kaslarının kullanıldığı şiddetli nefes darlığı - Solunum sayısının dakikada 35’in üzerinde olması - Yaşamı tehtid eden hipoksemi (PaO2<40 mmHg ve PaO2/FiO2<200) - Ciddi asidoz (pH<7.25) ve hiperkapni (PaCO2>60 mmHg) - Solunum durması - Somnolans, mental durumda bozulma - Kardiyovasküler komplikasyonlar (hipotansiyon, şok, kalp yetmezliği) - Diğer komplikasyonlar (metabolik bozukluklar, sepsis, pnömoni, pulmoner emboli, barotravma, masif plevral efüzyon) 57 -Đnvaziv olmayan mekanik ventilasyonda başarısızlık. 2.9.KOAH ATAĞI)DA TABURCU EDĐLME KRĐTERLERĐ Atak sırasında hipoksemi gelişen olgularda , taburcu edilmeden önce mutlaka arteryel kan gazı kontrolü yapılmalıdır. Tedaviye rağmen hipoksisi devam ediyorsa uzun süreli oksijen tedavisi açısından değerlendirilmelidir. Taburcu olduktan sonra ilk kontrolün 4-6 hafta sonra yapılması önerilmektedir. Taburcu edilme kriteri: -Atak öncesi yürüyebilen hastanın oda içinde yürüyebilir hale gelmesi -Yemek yiyebilmesi ve sık sık nefes darlığı ile uyanmaması -Her 4 saatte bir defadan daha sık inhale ß2 agonist tedavisine ihtiyaç duyulmaması -Reaktif hava yolu hastalığı varsa, stabil şekilde kontrol altında olması -Paranteral tedavi kesildikten sonra 12-24 saat içinde klinik durumun stabil olması -Arter kan gazlarının son 12-24 saat içinde sabit olması -Hastanın veya evde hastaya bakacak kişinin, ilaçların hatasız olarak nasıl kullanacağını öğrenmiş olması -Đzleme ve evde bakım olanaklarının sağlanmış olması -Hastanın, ailesinin ve doktorun evde tedavinin başarı ile sürdürülebileceğinden emin olması 2.10 PROKALSĐTO)Đ) Prokalsitonin; inflamatuar yanıtın mevcut parametrelerinden farklı özellikleri olan yeni bir tanısal parametredir. Özellikle bakteriyel inflamasyonda sepsis ve 58 multiorgan yetmezlik sendromunda indüklenir. Prokalsitonin viral infeksiyonlar, otoimmun hastalıklar, neoplastik hastalıklar, cerrahi travmalarda ya çok az artar yada hiç artmaz ; bu nedenle prokalsitonin bakteriyel ve nonbakteriyel inflamasyonun ayırıcı tanısında kullanılır (154). Prokalsitonin moleküller ağırlığı yaklaşık 13 kD olan 116 aminoasitten oluşan bir proteindir. Prokalsitonin aminoasit dizilimi kalsitonin prohormonu ile eşdeğerdir. 60-91 arası (32 aminoasit) dizilimi kalsitonini oluşturmaktadır. Aktif kalsitonin, prohormonun intrasellüler proteolitik işleminden sonra troid bezinin C-hücreleri tarafından salgılanır (155,156) Prokalsitonin ve kalsitonin sentezi preprokalsitonin adı verilen 141 aminoasit içeren peptidin trankripsiyonu ile başlamaktır. Bu protein bir sinyal dizisi (11-25 aminoasitler), prokalsitonin N-terminal bölgesi (N-proCT), kalsitonin dizisi ve ketakalsin adı verilen prokalsitoninin C-terminal bölgesini içermektedir(157). Sinyal dizisi proteinin endoplazmik retikuluma alınmasına aracılık eder. Endoplazmik retikuluma alındıktan sonra bu sinyal peptidi degrade olur ve geriye kalan protein kalsitonin 60-91 pozisyonlardaki aminoasit dizisini içeren prokalsitonindir. Daha ileri proteoliz ile kalsitonin prokalsitoninden ayrılır. Endotoksin ve sitokinlerin etkisi altında bu son proteolitik basamak inhibe olur ve prokalsitonin ve fragmanları (katakalsin, NPröCT) dolaşıma salınır (158). Kalsitonine karşılık gelen homolog nukleotid dizilimleri olan dört gen bilinmektedir. Bu genler kalsitonin gen ailesi olarak adlandırılır. Ancak bunların hepside peptidhormon kalsitonin üretmemektedir. Kalsitonin ve öncül proteini olan prokalsitonin sentezinden CALC-I 59 geni sorumludur. CALC-I geninin transkripsiyonundan sonra primer transkript yaklaşık 16 kD’luk moleküler ağırlığı olan 141 aminoasitlik bir proteini kodlayan mRNA’ya dönüştürülür. Bu protein preprokalsitonin olup içinde işaret dizisi (1-25 aminosit),prokalsitoninin N terminal bölgesi, kalsitonin dizisi ve prokalsitoninin C terminal bölgesini (katekalsin ) barındırır(156,159). Đşaret dizisi endoplazmik retikulumda parçalanır ve kalan protein prokalsitonin olarak adlandırılır (116 aminoasit). Kalsitonini oluşturan dizinin etrafı polibazik aminoasitlerle çevrilidir. Bunlar enzim prohormon konvertaz için spesifik proteolizis dizileridir. Proteolizis sonucu prtokalsitonin parçalanma ürünleri ortaya çıkar. Bu ürünler N-PCT(57 aminoasit), kalsitonin (32 aminoasit), katakalsin (21 aminoasit) ve diğer kombinasyonlardır(160). Sistin artıkları ile siklik bir yapının oluşması ve C-terminal glisinin karboksipeptidazla parçalanması ve bu molekülün aminlenmesi. (peptil glisin amidetin) kalsitoninin son şeklidir ve matur kalsitonin adını alır. Matur kalsitonin ve öncül formlar içerisindeki kalsitoninlerin hepsine birden immun reaktif kalsitonin adı verilir. (155,156). Prokalsitonin golgi cisimciği ve sekresyon granüllerinde seri pottranslosyonel proteolitik parçalanmaya uğrar. Matur aminleşmiş kalsitonin bu stoplazmik sekretuar granüllerde depolanır. Uygun stimuluslarla granüller ekzositozla hücre dışına sekrete edilir. Buna “regüle sekresyon” denir(160). Normal koşullarda kalsitoninin dolaşıma salınımı kalsiyum bağımlı stimuluslarla düzenlenir. Kalsitoninin plazmadaki yarılanma süresi sadece birkaç dakikadır(161). Prokalsitonin invivo ve invitro koşullarda çok stabil bir protein olup plazmada hormonal aktif kalsitonine parçalanmaz. Prokalsitoninin yarılanma süresi yaklaşık 9-24 60 saattir(161). Sağlıklı bireylerde prokalsitonin plazma konsantrasyonları düşük düzeylerde olup mevcut prokalsitonin ölçüm yöntemlerinin belirleyebileceği düzeylerin altındadır. (<0,1ng/mL) Ciddi infeksiyonlarda ve sepsiste prokalsitonin plazma konsantrasyonları 1 mg/mL’den 1000 ng/mL’ye kadar değişen düzeylerde bulunur. Bakteriyel inflamasyon ve sepsiste kalsitoninin öncül petidlerinin diğer parçalanma ürünleri plazmada bulunmaktadır. Bununla birlikte prokalsitonin bu peptidlerin esas ürünüdür(161,162,163). Serum prokalsitonin seviyeleri enfeksiyon varlığında hızla artar. Enfeksiyonlar sırasında prokalsitonin salınımı direkt mikrobiyal toksinlere bağlı olabileceği gibi (örnek endotoksin), indirekt olarak hümoral faktörler veya hücresel bağışıklık sistemi şeklinde olabilir. Bu salınım viral enfeksiyonlar esnasında sitokinler tarafından azaltılmaktadır, böylece prokalsitonin serum seviyeleri bakteriyel enfeksiyonlarda viral enfeksiyonlara ve diğer inflamatuar durumlara kıyasla daha fazla artmaktadır. 2.9.1 SOLU)UM SĐSTEMĐ VE PROKALSĐTO)Đ) Toplam immunreaktif kalsitonin miktarı, normal akciğerlerde insan vücudundaki herhangi bir dokudakinden daha fazladır. Bu hormon hava yolu lümenine kadar uzanan ve bazal membrana yerleşmiş pulmoner nöroendokrin hücrelerin içerisinde bulunur(164). Benzer hücreler trakea ve larenkste de vardır. Kalsitonin, kalsiyumun transelluler ve intrasellüer hareketlerini etkiler ve böylece intrapulmoner parakrin bir etki meydana getirir. Lokal pulmoner kan akımını düzenlediği ve kartilaj büyümesini arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca bombesin benzeri 61 peptidlerin ve substans – P’nin bronkokonstruktör etkilerini bloke eder(165). Kalsitonin esas olarak troidin C hücrelerinden köken aldığı bilinmekteyse de akciğerin kulchitsky hücreleri, gastrointestinal sistem, lökositler ve pitüiter bez gibi dokularda da bulunmuştur.(163) 2.9.2 AKCĐĞER PATOLOJĐLERĐ)DE PROKALSĐTO)Đ) 1-Pnömoni: Akut bakteriyel pnömonilerde her zaman plazma düzeyleri artmaz. Pnömonideki prokalsitonin düzeyleri sıklıkla sepsis, peritonit veya ağır yumuşak doku enfeksiyonundakinden yüksek değildir. Đzole akut pnömonili hastalarda immunreaktif kalsitonin düzeyi artar. Viral kökenli pnömonilerde serumda immünreaktif kalsitonin düşük düzeylerdedir. Aspirasyon pnömonisinde genellikle prokalsitonin ve kalsitonin düzeyleri artar. Aspirasyonu takiben komplikasyon gelişmezse prokalsitonin değerleri birkaç gün içinde düşer(166). 2-Kronik Akciğer Hastalıkları: Bazı kronik nonneoplastik akciğer hastalıklarında serum kalsitonin ve kalsitonin öncül molekülleri hafif artmış bulunabilir. Sigara içme alışkanlığı olan, kronik obstrüktif akciğer hastalarında prokalsitonin düzeyleri hafif artmıştır. Ancak bu değerler sağlıklı insanlardakinden çok az üzerindedir. Kronik inflamasyon ve bakteriyel superenfeksiyonlar bu durumu açıklayabilir(167). 3-Tüberküloz: Tüberküloz hastalarında hem tanı aşamasında hem de tedavi süresince serum prokalsitonin değeri hafif artmış veya normal düzeylerdedir(168). 62 MATERYAL-METOT Çalışmaya Ocak 2009- Haziran 2009 tarihleri arasında KOAH atağı tanısıyla Yedikule Göğüs Hastalıkları Eğitim araştırma Hastanesi acil poliklinik ve gündüz polikliniğine başvuran 54 hasta alındı. 1- ÇALIŞMAYA DAHĐL EDĐLME KRĐTERLERĐ: KOAH’lı hasta aşağıdaki kriterlere göre tanımlandı: Hastalık açısından 10 yıldan uzun süre sigara içen veya biyomass maruziyeti tanımlayan 40 yaş üstü, dispne, kronik öksürük veya balgam mevcudiyeti olan bir hastada spirometri ile kanıtlanmış hava yolu obstrüksiyonu mevcudiyeti ve bu hava yolu kısıtlılığının reversibl olmaması. Hastalara yapılan SFT’inde post bronkodilatatör FEV1 değerine göre; Stage I FEV1/FVC<%70 ve FEV1≥ %80(beklenen) Stage II FEV1/FVC<%70 ve %50≤ FEV1<%80(beklenen) Stage III FEV1/FVC<%70 ve %30≤ FEV1<%50 (beklenen) StageIV FEV1/FVC<%70 ve FEV1< %30(beklenen) veya FEV1<%50 ve kronik Solunum yetmezliği mevcudiyeti olan hastalardan Stage I dışındakiler çalışmaya alındı. KOAH Akut Atak: “Hastanın stabil iken mevcut olan dispne, öksürük ve/veya balgam miktarında normal günlük varyasyonların dışında bir değişiklik olması, bunun akut biçimde başlaması ve 63 hastalığın normal tedavisinde değişiklik gerektiren bir durumun söz konusu olması” durumu olarak kabul edildi. Enfeksiyöz akut atak: • Dispnede artma • Balgam miktarında artma • Balgam pürülansında artma Üç semptomun birlikte bulunması veya biri balgam pürülansında artma olmak üzere iki semptom varlığı veya mekanik ventilasyon gerektiren ciddi atak olarak tanımlandı. 2- EKARTE EDĐLME KRĐTERLERĐ: KOAH dışında akut atak semptomlarını açıklayabilecek başka bir hastalık mevcudiyeti, psikiyatrik komorbiditeler, immunsupresyon, astma, çalışmaya dahil edilmeden önceki üç hafta içinde hastane başvurusu olup herhangi bir antibiyotik veya steroid tedavisi başlanan hastalar. Çalışmaya 3 grup hasta dahil edildi: Grup I: Bakteriyel enfeksiyona bağlı akut atak tanımına uyan ve/veya lökositoz, sedimantasyon , CRP yüksekliği ve ateş yükselmesi olan ya da balgam kültürlerinde etken mikroorganizma üretilen enfeksiyöz KOAH akut atak hastaları. Grup II: Enfeksizyöz atak kriterlerini taşımayan ve lökositoz, sedimantasyon, CRP yüksekliği olmayan ve balgam kültürlerinde herhangi bir mikroorganizma üremeyen KOAH akut ataklar. 64 Grup III: Stabil KOAH hastaları. Çalışmaya alınan hastalar atağın şiddeti açısından Anthonisen’in kriterleri kullanılarak değerlendirildi. Buna göre ağır, orta, hafif atak olmak üzere atak şiddetleri belirlendi. . ÇALIŞMA PROTOKOLÜ Hastalardan çalışma başlangıcında anamnezleri alındı, fizik muayeneleri yapıldı ve bulguları kaydedildi, akciğer grafisi çekildi, hemogram, AST, ALT, LDH, Total protein, üre, kreatinin, CRP, sedimantasyon değerlerine bakıldı. SFT bulguları değerlendirildi, arter kan gazı analizleri yapıldı, bu bulgularla KOAH akut atak tanısı alan hastalarda hastaneye yatışı takiben prokalsitonin düzeyleri alındı. Stabil KOAH’lı hastalarda ise bazal prokalsitonin düzeyine bakılması dışında ilave bir tetkik yapılmadı, hastane yatışı olmadı ve idame tedavi dışında tedavi verilmedi. Serum prokalsitonin düzeylerinin belirlenmesinde enzim işaretli floreskant ölçümü(ELĐSA) prensibine dayanan ticari kit(Biomerieux SA,FRANCE) kullanıldı. Hastalara tedavi planlaması şöyle yapıldı: Grup I: Ayaktan tedavi verilen hastalar: 1-Formoterol fumorat 12 mcg +budesonide 400 mcg sabah 1 akşam 1 doz 2-Tiotropium Bromür 18 mcg/doz sabah 1 kuru toz inhalasyon şeklinde 3-Nazal oksijen Saturasyon %90 civarında tutulacak şekilde gerekiyor ise 65 4-Teofilin başlangıç 6 mg/kg yükleme dozu 30 dakikada ve idame dozu 0.5 mg/kg/saat şeklinde 5-Steroid 40 mg/gün metil prednizolon (10 gün) 6-Antibiotik seçimi ise: Grup Grup A Grup B Grup C Oral tedavi Eğer sadece bir semptom var ise antibiotik vermeye gerek yok ancak vermek gerekirse ß-laktam Tetrasiklin TMP/SMX Kötü gidiş -ß-laktam-ßaçısından risk laktamaz faktörü olan orta inhibitörü atak Hafif atak ve kötü gidiş açısından risk faktörü yok(1) Psödomonas riski -Florokinolonlar olan ağır atak(2) (yüksek doz ciprofloksasin veya levofloksasin 750 mg) Alternatif oral tedavi Paranteral tedavi ß-laktam-ß laktamaz inhibitörü -Makrolitler -2.,3.kuşak sefalosporinler Ketolidler(telitromisin) -Florokinolonlar Gemifloksasin Levofloksasin moksifloksasin -ß-laktam-ßlaktamaz inhibitörü -2.,3. kuşak sefalosporinler -Florokinolonlar -Florokinolonlar (yüksek doz ciprofloksasin veya levofloksasin 750 mg) -Psödomonas aktivitesi olan ßlaktamlar (1)Komorbid hastalık varlığı, ağır KOAH, yılda 3’den daha sık atak, son 3 ay içinde antibiotik kullanımı (2)Yakın zamanda hospitalizasyon, sık sık antibiotik kullanımı, son 1 yıl içinde 4’ den fazla ciddi atak, daha önceki atak sırasında veya stabil dönemde psödomonas izole edilmiş olması. 66 Hastanede yatarak tedavi gören hastalar: 1- Đpratropium Bromür 0,5 mg+ Salbutamol 2,5 mg nebül 4x1 , 6 saatte 1 kez nebülizatör ile 2- Budesonide 0,5 mg/ml nebül 2x1, 12 saatte 1 kez nebülizatör ile 3- Nazal oksijen saturasyon %90 civarında tutulacak şekilde 4- Teofilin başlangıç 6 mg/kgr yükleme dozu 30 dk’da ve idame dozu 0,5 mg/kgr/saat şeklinde 5- Steroid 40mg/gün metil prednizolon (10 gün) 6- Antibiyotik GRUP II: Ayaktan tedavi: 1-Formoterol fumorat 12 mcg+budesonide 400 mcg sabah 1 akşam 1 doz 2-Tiotropium Bromür 18 mcg/doz sabah 1 kuru toz inhalasyon 3-Nazal oksijen saturasyon %90 civarında tutulacak şekilde gerekiyor ise . 4-Teofilin başlangıç 6 mg/kg yükleme dozu 30 dakikada ve idame dozu 0.5 Mg/kg/saat şeklinde 5-Steroid 40 mg/gün metil prednizolon 10 gün 67 Hastanede yatarak tedavi gören hastalar: 1- Đpratropium Bromür 0,5 mg + Salbutamol 2,5 mg nebül 4x1, 6 saatte 1 kez nebülizatör ile 2- Budesonide 0,5 mg/ml nebül 2x1, 12 saatte 1 kez nebülizatör ile 3-Nazal oksijen saturasyon %90 civarında tutulacak şekilde 4-Teofilin başlangıç 6 mg/kg yükleme dozu 30 dakikada ve idame dozu 0.5 Mg/kg/saat şeklinde 5-Steroid 40 mg/gün metil prednizolon 10 gün GRUP III(stabil KOAH hastaları) 1-Formoterol fumorat 12 mcg+budesonide 400 mcg sabah 1 doz akşam 1 doz 2-Tiotropium Bromür 18 mcg/doz sabah 1 kuru toz inhalasyon TAKĐP Hastaların takibinde tedavinin 10. günü antibiotik ve paranteral steroidleri kesildi ve kontrol prokalsitonin düzeyine bakıldı. ĐSTATĐSTĐKSEL A)ALĐZ Gruplar arasında yaş, SFT, kan gazı, lökosit, CRP, total protein ve prokalsitonin karşılaştırılmasında ANOVA ve Tukey HSD ile Kruskal Wallis testi kullanıldı. Kategorik değişkenlerde (cinsiyet, normal, patolojik vb.) ise ki-kare yöntemi kullanıldı .Başlangıç ve kontrol prokalsitonin karşılaştırılmasında ise Wilcoxon rank testi kullanıldı ve p<0.05 anlamlı kabul edildi. 68 BULGULAR Çalışmaya , kriterlere uyan grup-I’de 20 hasta , grup-II’de 24 hasta, Grup-III’de 15 olmak üzere 55 hasta alındı. Grup –III’de 1 hastada balgam kültüründe etken ürediği için ve grup-II’de 4 hastada balgam kültüründe etken ürediği için çalışmadan çıkarıldı. Grup-I’de yaş ortalaması 57 ± 10.86,17 (40-82) erkek, 3 kadın hasta alındı. 4 hasta hastanede interne edilerek, 16 hasta ayaktan takip edildi. Anthonisen kriterlerine göre 11 hasta ağır atak, 5 hasta orta derecede atak, 4 hasta hafif ataktı. Hastaların hiçbirinde yoğun bakım ünitesine sevk endikasyonu doğmadı, hiçbir hastada ölüm görülmedi. Hastaların 19’u sigara içmekte, 1 hasta sigara içmemekteydi ancak biyomass maruziyeti vardı. Hastaların balgam kültürlerine göre üreyen etkenler 14 hastada str. Pneumoniae, 2 hastada klebsiella, 1 hastada pseudomonas aeroginosa, 1 hastada acinetobacter, 1 hastada E. Koli, 1 hastada proteus mirabilis’di. Hastaların 13’ünde radyolojik bulgu vardı, 3 hastada radyolojik bulgu yoktu. 19 hastada CRP yüksek, 1 hastada normaldi. 18 hastada sedimantasyon yüksek, 2 hastada normaldi. 15 hastada lökositoz mevcut olup 5 hastada normaldi . Hastaların SFT ve kan gazı değerleri tablo XIII’ de özetlenmiştir.. Grup II’de yaş ortalaması 63.95± 13.07 (39-84) olan 16 erkek 4 kadın hasta alındı. 3 hasta hastanede interne edildi, 17 hasta ayaktan takip edildi. 6 hasta ağır atak, 7 hasta orta derecede atak, 7 hasta hafif atak olarak tespit edildi. Hastaların hiçbirinde yoğun bakım ünitesine sevk endikasyonu doğmadı, hiçbir hastada ölüm görülmedi, hastaların 18’i sigara içmekte, 2 kadın hasta içmemekteydi, ancak biyomass maruziyeti 69 vardı. Hastaların hiçbirinde balgam kültürlerinde üreme olmadı. 2 hastada radyolojik bulgu olup, 18 hastada yoktu, 6 hastada CRP yüksek olup, 14 hastada normaldi . Sedimantasyon 18 hastada normal olup, 2 hastada yüksekti. 20 hastada da lökosit sayısı normaldi . Hastaların solunum fonksiyon testleri ve kan gazı değerleri tablo XIII’de özetlenmiştir.. Grup III’de yaş ortalaması 63.71±9.86 (46-76) olan 14 hasta alındı. Hastaların 13 tanesi erkek 1 tanesi bayandı. Hastaların hepsi ayaktan takip edildi. 14 hastanın hepsi sigara içmekteydi. Hastaların hiçbirinde balgam kültürlerinde üreme olmadı, hastaların hiçbirinde akciğer grafilerinde radyolojik bulgu yoktu, hastaların hepsinde CRP normaldi. Hastaların hepsinde sedimantasyon normaldi , hastaların hepsinin lökosit sayısı normaldi . Hastaların solunum fonksiyon testleri ve kan gazı sonuçları tablo XIII’de özetlendi. Tablo XI: Demografik veriler GRUP (I) (n=20) YAŞ 57,00 (10,86) CĐNSĐYET 17 erkek,3 kadın 19 var, 1 yok SĐGARA PAKET/YIL RADYOLOJĐK 13 var, 7 yok BULGU GRUP (II) (n=20) 63,95 (13,07) GRUP (III) (n=14) 63,71 (9,86) 16 erkek,4 kadın 18 var, 2 yok 13 erkek,1 kadın 14 var 2 var, 18 yok 14 yok p 0,117 0,583 0,452 0,000*** Gruplar arasında cinsiyet dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0,05 Gruplar arası sigara kullanım sıklığı bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0,05 70 Enfekte olgularda radyolojik bulgu varlığı nonenfekte ve stabil gruplara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0,001 Tablo XII: Laboratuvar bulguları GRUP (II) GRUP (III) GRUP (I) (n=20) (n=20) (n=14) 1 normal,19 yüksek 14 normal, 6 yüksek 14 normal CRP SEDĐMANTASYON 2 normal,18 yüksek 18 normal, 2 yüksek 14 normal 5 normal, 15 yüksek 20 normal 14 normal LÖKOSĐT 75.49±70,11 5,91±4,000 3,61±1,66 CRP 21,10±14,74 17,29±6,66 SEDĐMANTASYON 62,80±23,75 159,85±55,19 143,30±20,93 145,50±18,36 LDH 7,47±0,54 7,51±0,46 7,51±0,48 TOTAL PROTEĐN 14.630±2846.62 8.290±2132.18 7821±1627.73 LÖKOSĐT p 0,000*** 0,000*** 0,000*** 0,000*** 0,000 0,738 0,976 0,000*** Enfekte olgularda CRP yüksekliği nonenfekte ve stabil gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,001 Enfekte olgularda sedimantasyon yüksekliği nonenfekte ve stabil gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,001 Enfekte olgularda lökositoz sıklığı nonenfekte ve stabil gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,001 Enfekte olgularda CRP değeri nonenfekte ve stabil gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,001 Enfekte olgularda sedimantasyon değeri nonenfekte ve stabil gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. Gruplar arasında LDH değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0,05 71 Gruplar arasında total protein değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0,05 Enfekte olgularda lökosit değerleri nonenlfekte ve stabil gruplara göre anlamlı derecede daha fazladır. P<0,001 Tablo XIII: Solunum Fonksiyon Testleri ve Kan gazları GRUP (I) (n=20) GRUP (II) (n=20) GRUP (III) (n=14) FVC FVC% FEV1 1,66 ±0,91 1,40±0,62 2,04±0,66 0,049* 43,70 ± 21,04 1,17±0,67 42,75±15,08 0,93±0,45 58,21±14,9 1,56 ±0,55 0,034* 0,007* FEV1% FEV1/FVC pH pCO2 pO2 SatO2% 38,35±19,79 68,80±15,51 36,20±14,70 61,85±10,17 57,50±18,27 70,57±6,56 0,006* 0,092 7,40±0,06 7,39±0,03 7,39±0,03 0,506 43,24±7,82 64,50±14,74 48,53±8,83 57,70±9,83 41,41±4,73 79,79±14,41 0,020* 0,000*** 89,90±8,41 88,33±5,36 94,84±2,84 0,14* Stabil grubun p FVC değerleri nonenfekte ve enfekte gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,05 Stabil grubun FVC% değerleri nonenfekte ve enfekte gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. P<0,05 Stabil grubun FEV1 değerleri nonenfekte ve enfekte gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,01 Stabil grubun FEV1% değerleri nonenfekte ve enfekte gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti .p<0,01 Gruplar arasında FEV1/FVC oranları bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur.p>0,05 72 Gruplar arasında pH değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0,05 Nonenfekte grubun pCO2 değerleri stabil ve enfekte gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,05 Stabil grubun pO2 değerleri nonenfekte ve enfekte gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,001 Stabil grubun SatO2% değeri nonenfekte ve enfekte gruplara göre anlamlı derecede daha yüksekti. p<0,05 Tablo XIV:Prokalsitonin Tedavi Öncesi ve Sonrası Değerleri Prokalsitonin GRUP I GRUP II GRUP III Tedavi öncesi 0,31±0,07 0,22±0,05 0,09±0,05 Tedavi Sonrası 0,06±0,04 0,05±0,01 0,05±0,04 p 0,000*** 0,443 * p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001 73 p 0,000 0,000 0,05 ŞEKĐL I:Tedavi öncesi ve tedavi sonrası prokalsitonin değerleri. Prokalsitonin 0,35 önce Tedavi öncesi Tedavi sonrası 0,3 0,25 önce 0,2 0,15 0,1 önce sonra sonra sonra 0,05 0 Grup I Grup II Grup III Enfekte olgularda tedavi öncesi prokalsitonin değerleri nonenfekte ve stabil gruplara göre anlamlı derecede daha yüksektir. Aynı şekilde nonenfekte grubun değerleri de stabil gruba göre anlamlı olarak daha yüksektir. p<0.001 Gruplar arasında tedavi sonrası prokalsitonin değerleri bakımından, istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanamadı. p>0.05 Tüm gruplarda tedavi öncesi prokalsitonin değerleri anlamlı derecede düşmüştür. 74 TARTIŞMA Akut atak, KOAH’ta ciddi bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ulusal ve uluslararası rehberlere göre de, bu durumda genellikle antibiotik başlanır. Bununla birlikte KOAH akut atakta ki hastaların yaklaşık %50’sinde bakteriyel etken izole edilmiştir ve ayrıca bu izole edilen etkenlerinde akut ataktan sorumlu mu olduğu yoksa kolonizisyona mı bağlı olduğu tartışmalidir. Yapılan çalışmalarda, serum prokalsitonin düzeyinin de bakteriyel enfeksiyonu belirlemede en iyi biyomarkerlerden biri olduğu ileri sürülmüştür. Prokalsitonin moleküler ağırlığı 13 kD olan ve 116 aminoasitten oluşan inflamatuar yanıtın tanısal parametrelerinden biridir. Özellikle bakteriyel enfeksiyon, sepsis, multiorgan yetmezlik sendromunda salınımı artar. Prokalsitonin, troidin C hücrelerinden köken alır. Serum prokalsitonin seviyeleri bakteriyel enfeksiyon varlığında hızla artmaktadır. bakteriyel enfeksiyonlar sırasında prokalsitonin salınımı direkt mikrobiyal toksinlere bağlı olabileceği gibi, indirekt olarak da hümoral faktörler veya hücresel bağışıklık sistemine bağlı olarakta olabilir. Bu salınım viral enfeksiyonlar sırasında sitokinler tarafından azaltılmaktadır. Böylece prokalsitonin serum seviyeleri bakteriyel enfeksiyonlarda viral enfeksiyonlara ve diğer inflamatuar durumlara kıyasla daha fazla artmaktadır. 75 Prokalsitonin düzeyini baz alarak başlanan antibiotik tedavilerinin, gereksiz antibiotik kullanımını güvenli bir şekilde azaltabileceği yönünde az sayıda da olsa çalışmalar mevcuttur. Ancak, bu konuda yapılabilecek ek çalışmalara ihtiyaç olduğu da belirtilmiştir. Alt solunum yolu enfeksiyonlarının %75’i antibiotik ile tedavi edilmektedir, ancak bunların çoğunluğu viral orjinlidir. Alt solunum yolu enfeksiyonunda bakteriyel enfeksiyon ihtimalini hesaplamak serum prokalsitonin ölçümü ile mümkün olabilmektedir. KOAH atağında prokalsitonin düzeyine göre antibiyotik başlanması antibiyotik kullanımını azaltır. Lüzumsuz antibiyotik kullanımının azalması ise ekonomik yükü azaltır ve bakteriyel rezistans gelişimini önler. Yüksek prokalsitonin düzeyi; ciddi sistemik enfeksiyonun varlığını, bakteriyel temizlenmenin yavaşladığını ve yüksek virülanslı mikroorganizmayla konağın enfekte olduğunu gösterir. Schuertz ve arkadaşlarının çalışmasında prokalsitonin düzeyi <0.1µg/L olanlara antibiotik kullanılması kesinlikle önerilmemekte, 0.1-0.25µg/L arasındaki değerlere antibiotik önerilmemekte, ancak özel koşullarda gerekiyorsa kullanılabilir, prokalsitonin düzeyi >0.25µg/L olanlara antibiotik önerilmekte, prokalsitonin düzeyi >0.5 µg/L olanlara ise mutlaka antibiotik kullanımı önerilmektedir (169). Prokalsitonin algoritmasına göre prokalsitonin düzeyinin başlangıç değerine göre %80 düşme görülmesi durumunda antibiotik kesilmesini öneren çalışmalar mevcuttur. 76 Yaptığımız çalışmada lökositoz, CRP, sedimantasyon yüksekliği olan ve balgam kültüründe üreme olan 20 KOAH akut atak vakası, CRP, sedimantasyon, lökositoz yüksekliği olmayan ve balgam kültüründe üreme saptanmayan 20 nonenfekte akut atak hastası alınıp, kontrol grubu olarak 14 stabil KOAH’lı hasta alınmıştır. Enfekte KOAH atak grubundaki hastalara 10 gün boyunca standart tedavi yanında antibiyotik ve sistemik glukokortikosteroid verilmiş olup, enfekte olmayan KOAH atak grubundaki hastalara standart tedavi yanında sistemik glukokortikosteroid tedavisi verilmiştir. Çalışmaya alınan hastaların başlangıç ve tedavi sonrası 10. günde prokalsitonin düzeyleri ölçülmüştür. Stolz ve arkadaşlarının (170) yaptığı çalışmada iki grup hasta alınmış bir gruba prokalsitonin düzeyi bilinmeden antibiyotik başlanmış olup diğer gruba prokalsitonin düzeyi ölçülerek antibiyotik başlanmıştır. Bu çalışmada amaç prokalsitonin düzeyini bilmemizin verilen antibiyotik dozunu ve süresini etkileyip etkilemediğidir. Çalışma sonucunda prokalsitonin düzeyi ölçülüp antibiyotik başlanan grupta diğer gruba göre anlamlı derecede daha az süre antibiyotik kullanılmıştır. Đki grup arasında 6 aylık takipte sonradan antibiyotik kullanımı açısından yani KOAH atak nüksü açısından fark saptanmamıştır. Đki grup arasında takipte yeni atak sıklığı açısından ve hastanede yatış sıklığı açısından fark saptanmamıştır. Sonuç olarak KOAH atağında acile gelen hastalarda prokalsitonin düzeyine göre bakılarak antibiyotik başlanması lüzumsuz antibiyotik kullanımını azaltmış, ekonomik yükü ve bakteriyel rezistans gelişmesini azaltmıştır. Prokalsitonin düzeyi 0.1 ile 0.25µg/L arasında olanlarda standart tedavi ile 77 prokalsitonin düzeyinin düşmesi bu atakların viral kökenli olabileceğini düşündürmüştür(170) . Biz çalışmamızda prokalsitonin düzeyine göre antibiotik verip vermiyeceğimize karar vermedik. Tersine klinik bulgular, CRP, Lökosit, radyolojik infiltrasyon, pürülan balgam ve balgamda bakteri mevcudiyeti gibi klinik ve bakteriyolojik olarak bakteriyel enfeksiyon düşünülen olgularda antibiotik tedavisi uyguladık. Gerçekten bu olguların hepsinde serum prokalsitonin düzeyi literatür ile uyumlu olarak 0.25µg/L üzerinde idi. Bu da bize KOAH akut atağında bakteriyel enfeksiyon ve antibiotik kullanımına karar vermede prokalsitonin düzeyine bakılmasının ve bu değerin de 0.25 µg/L üzerinde olmasının antibiotik başlanması için anlamlı bir laboratuar parametre olduğunu göstermektedir. Schuetz ve arakadaşlarının (169) 1359 hasta üzerinde multicenter, randomize kontrollü yaptığı çalışmada toplum kökenli pnömoni, KOAH akut atak, akut bronşit nedeniyle tüm alt solunum yolu enfeksiyonları alınmış hastalar iki gruba ayrılmıştır. Bir gruba standart tedavi ve antibiyotik başlanmış, diğer gruba prokalsitonin düzeyi ölçülerek antibiyotik başlanmıştır. Prokalsitonin düzeyi <0.1 olan hastalara antibiyotik kesinlikle önerilmemiş, 0.1-0.25 olanlara antibiyotik önerilmemiş, ancak bazı özel durumlarda önerilmiş. Prokalsitonin düzeyi >0.25 olanlara antibiyotik önerilmiştir ve yatış sırasında ilk saatte, 3, 5, 7’inci günlerde prokalsitonin düzeyi ölçülmüştür. Prokalsitonin düzeyi standart algoritmaya göre %80 düşmüş ise bu çalışmada ise %90 oranında düşme saptandığında antibiyotik kesilmiştir. Mortalite ve yan etki açısından 78 iki grup arasında bir fark bulunamamıştır ve gereksiz kulanımında ve antibiyotik kullanım süresinin kısaltılmasında prokalsitonin düzeyinin faydalı olduğu gösterilmiştir(169). Bizim çalışmamızda antibiyotik başlayıp bakteriyel enfeksiyona bağlı akut atak kabul ettiğimiz hastalarda, 10 gün sonra tekrar prokalsitonin düzeyine baktığımızda hepsinin 0.1 µg/L değerinin altına düştüğünü gördük. Ancak non bakteriyel , ya da enfeksiyona bağlı olmayan akut atak ve stabil KOAH’lı grupta da değerler 10. günde başlangıç değerlerine göre anlamlı ölçüde azalma gösterdi. Grup II yani bakteriyel enfeksiyon dışı grupta bu durum viral enfeksiyona bağlı nedenlerle açıklanabilir. Perren ve arkadaşları(171), KOAH akut atağı ve toplum kökenli pnömonili hastalarda serum prokalsitonin ve CRP değerlerine bakmışlar, bütün hastalar antibiyotik tedavisi alırken KOAH’lı hastalarda ilaveten steroid de kullanmışlardır. Toplum kökenli pnömonide prokalsitonin ve CRP değerleri zaman içinde birbirine uygun bir şekilde azalır iken, kortikosteroid kullanımının, altta yatan infeksiyon yeterli tedavi edilmiş ise prokalsitonin ve CRP düzeyini etkilemediğini göstermişlerdir. Daubin ve arkadaşlarının( 172) yaptığı tek merkezli prospektif çalışmada yoğun bakım ünitesine yatan hastalarda yoğun bakımda kalış süresi ve üreyen mikroorganizma açısından prokalsitonin düzeyi arasında ilişki incelenmiş yoğun bakım üniteisinde kalış süresi ile prokalsitonin düzeyi arasında bir korelasyon bulunmamış, ayrıca viral enfeksiyonların prokalsitonin seviyesini önemli derecede etkilemediği gösterilmiştir. Prokalsitonin yüksekliğinin yoğun göstermişlerdir(172). 79 bakım mortalite göstergesi olduğunu Neiser ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada KOAH akut atağının bakteriyel enfeksiyona bağlı olup olmadığını balgam boyama ve prokalsitonin düzeyi ile incelemiş. Endotrakeal aspirasyonu gram negatif olan ve prokalsitonin düzeyi 0.5’in altı olan atakların %95’inden fazlasının nonenfeksiyöz nedene bağlı olduğunu bulmuşlardır(173). Rammaert ve arkadaşlarının(174) yaptığı çalışmada yoğun bakım ünitesine alınan KOAH’lı hastalarda yoğun bakım mortalitesinin klinik ve biyokimyasal prediktörleri saptamak amacıyla yapılan çalışmada prokalsitonin düzeyi mortaliteyi belirleyen bir risk faktörü olarak saptanmış ancak bu çalışmada akut bakteriyel enfeksiyon ve nonbakteriyel atak arasında prokalsitonin seviyesi açısından bir fark bulunamamıştır. Prokalsitonin seviyesi >0.24 olanlarda mortalite oranı yüksek bulunmuştur(174). Biz çalışmamızda prokalsitonin seviyesini atak şiddeti ve mortalite/ morbidite göstergelerinin belirleyicisi olarak incelemedik. Ancak çalışmamıza alınan enfekte KOAH akut atak hasta grubunda prokalsitonin seviyesi yüksek (>0.25 µG/L) olan hastaların hepsi, Anthonisen grup I yani ciddi atak hasta grubunu oluşturmaktadır. Bu da prokalsitonin seviyesi yüksekliğinin atak ciddiyetini belirleme açısından da kullanılabileceğini göstermektedir. Yapılan çalışmalarda enfekte olarak kabul edilip antibiyotik önerilen vakalarda prokalsitonin düzeyi 0.25µg/L’in üzerinde tespit edilmiştir. Bizim çalışmamızda da enfekte olarak kabul edilen vakaların prokalsitonin düzeyi 0.25µg/L’in üzeri tespit edilip antibiotik tedavisinden sonra bu değerin 0.1µg/L’in altına indiği tespit edilmiştir. 80 Bakteriyel enfeksiyon dışı akut atak olarak çalışmamıza alınan hastalarda da prokalsitonin seviyesi yüksek bulunmuştur ancak bu değer 0.1- 0.25µg/L arası bulunmuştur. Rammaert ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da akut bakteriyel enfeksiyon ve nonbakteriyel atak arasında prokalsitonin seviyesi açısından bir fark bulunmamıştır(174). Çalışmamızda ki nonenfekte atakların prokalsitonin düzeyinin standart tedavi ve steroid ile düşmesi bu atakların viral kökenli olabileceğini düşündürmektedir. . 81 SO)UÇ KOAH akut atağında geleneksel bir klinisyen yaklaşımı olan tüm olgularda hemen antibiyotik başlanmasının doğru olmadığını düşünüyoruz. Çünkü KOAH akut atak olgularının yaklaşık %25-30’u bakteriyel enfeksiyonlar sonucudur ve bunun dışında muhtemelen viral enfeksiyonlar ve enfeksiyon dışı nedenler de ataklardan sorumludur. KOAH akut atağı ile başvuran bir hastada klinik, bakteriyolojik ve radyolojik bulgulara ilaveten serum prokalsitonin seviyesi ölçümünün antibiyotik başlanması konusunda oldukça yararlı bir laboratuar parametre olduğunu düşünüyoruz. Bu ölçüm hem antibiyotik kullanımına rehberlik edecek, hem de atağın ciddiyetini belirlemede, mortalite / morbidite açısından ipuçları elde etmede ve hastanın klinik gidişi açısından yol göstermede faydalı olacaktır. Burada 0.25 µg/L değeri, literatür ile uyumlu olarak oldukça yararlı bir eşik değer olarak kullanılabilir. Bu değerin üzerinde olan hastalara antibiyotik başlanmalıdır ve bu değer ne kadar yüksek ise hasta o kadar ciddi ve yakın takip edilmelidir. 82 Aynı zamanda gereksiz ve uzun antibiyotik kullanımı açısından yine prokalsitonin değeri ölçümü yol gösterici olabilir. 7-10 gün sonra 0.1µg/L’nin altına düşmesi durumunda antibiyotik tedavisinin kesilebileceğini düşünmekteyiz. Akılcı antibiotik kullanımı hem gereksiz antibiyotik tüketimi, ilaç ve tedavi maliyetlerinin azaltılması açısından, hem de direnç gelişimi ve dirençli mikroorganizma kolonizasyonunun önlenmesi açısından önemlidir. . 83 VI ÖZET Amaç Akut atak, KOAH’da ciddi bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ulusal ve Uluslar arası rehberlere göre de , bu durumda antibiyotik başlanır. Bununla birlikte KOAH akut ataktaki hastaların yaklaşık % 50’sinde bakteriyel etken izole edilmiştir ve ayrıca bu izole edilen etkenlerinde akut ataktan mı sorumlu olduğu yoksa kolonizasyona mı bağlı olduğu tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda serum prokalsitonin düzeyinin de bakteriyel enfeksiyonu belirlemede en iyi biyomarkerlarden biri olduğu ileri sürülmüştür. Serum prokalsitonin seviyeleri bakteriyel enfeksiyon varlığında hızla artmaktadır. Bakteriyel enfeksiyonlar sırasında prokalsitoninin salınımı direkt mikrobiyal toksinlere bağlı olabileceği gibi, indirekt olarakta hümöral ve hücresel bağışıklık sistemine bağlı olarakta olabilir. Bu salınım viral enfeksiyonlar sırasında sitokinler tarafından azaltılmaktadır. Böylece prokalsitonin seviyeleri bakteriyel enfeksiyonlarda viral enfeksiyonlara ve diğer inflamatuar durumlara kıyasla daha fazla artmaktadır. Yüksek prokalsitonin düzeyi; ciddi sistemik enfeksiyonun varlığını, bakteriyel temizlenmenin yavaşladığını ve yüksek virülanslı mikroorganizmayla konağın enfekte olduğunu gösterir. Alt solunum yolu enfeksiyonlarının %75’i antibiyotik ile tedavi edilmektedir, ancak bunların çoğunluğu viral orjinlidir. Alt solunum yolu enfeksiyonunda bakteriyel enfeksiyon ihtimalini hesaplamak serum prokalsitonin ölçümü ile mümkün olabilmektedir. 84 Prokalsitonin düzeyini baz alarak başlanan antibiotik tedavilerinin, gereksiz antibiotik kullanımını güvenli bir şekilde azaltabileceği yönünde çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmada KOAH akut atağında prokalsitonin ölçümü antibiotik kullanımına rehberlik edebilir mi konusu araştırıldı. . Gereç ve yöntem Çalışmaya lökositoz, CRP, Sedimantasyon yüksekliği olan ve balgam kültürüyle etken izole edilmiş 20 enfekte KOAH atağıyla, lökositoz, CRP, sedimantasyon yüksekliği olmayan ve balgam kültüründe etken izole edilmemiş 20 nonenfekte KOAH hastası alındı. 14 tane stabil KOAH kontrol grubu alındı. .Enfekte KOAH grubuna 10 gün boyunca standart tedavi , antibiyotik ve sistemik steroid verildi, nonenfekte gruba standart tedavi ve sistemik steroid verildi . Hastaların tedavi başlangıcında ve tedavi sonu prokalsitonin değerleri alınarak karşılaştırıldı. 85 Bulgular 0,1 µg/L prokalsitonin değerine yapılan çalışmalara göre antibiotik başlanmadı. 0.25 µg/L ve üzeri prokalsitonin değerine antibiotik başlandı. Enfekte grupta prokalsitonin başlangıç değeri 0,25 µgr/L üzerinde bulundu. Nonenfekte grupta 0,10,25 µgr/L arası bulundu. Kontrol grubunda 0,1µg/L’in altı bulundu. Çalışma sonucunda 10. gün alınan prokalsitonin değerleri her iki gruptada 0,1 µg/L altı ölçüldü. P<0,001. Sonuç olarak 10. günde prokalsitonin değeri tüm gruplarda düşük bulundu. Sonuç Çalışmamızda enfekte KOAH atağında anbiotik ve steroid tedavisi ile prokalsitonin düzeyinin düştüğü ve prokalsitonin düzeyinin antibiotik başlamada takip ve izleme kriteri olarak kullanılabileceği görüldü ve nonenfekte KOAH atağında 10 günlük steroid tedavisi ile prokalsitonin düzeyinin düştüğü görüldü. Bu durumun atakların viral enfeksiyonlara bağlı olabileceği düşünüldü. KOAH akut atağı ile başvuran bir hastada klinik, bakteriyolojik ve radyolojik bulgulara ilaveten serum prokalsitonin seviyesi ölçümünün antibiotik başlanması konusunda yararlı bir parametre olduğunu düşünmekteyiz.Bu ölçüm hem antibiotik kullanımına rehberlik edecek, hem de atağın ciddiyetini belirlemede, mortalite/morbidite açısından ipuçları elde etmede ve hastanın klinik gidişi açısından yol göstermede faydalı olacaktır . Burada 0.25µg/L değeri 86 literatür ile uyumlu olarak oldukça yararlı bir eşik değer olarak kullanılabilir .Bu değerin üzerinde olan hastalara antibiotik başlanmalıdır ve bu değer ne kadar yüksek ise hasta o kadar ciddi ve yakın takip edilmelidir. Aynı zamanda gereksiz ve uzun antibiotik kullanımı açısından yine prokalsitonin değeri ölçümü yol gösterici olabilir. 7-10 gün sonra 0.1 µg/L’nin altına düşmesi durumunda antibiotik tedavisinin kesilebileceğini düşünmekteyiz. 87 SUMMARY Purpose Severe respiratory failure in acute attacks of COPD is one the factors leading.According the national and international contacts,, in this case antibiotics are sabrded. However,since nealy so percent of COPD patients in acute attack was isolated,and also this factor that you do not have to do is connected kolonization could not be distinjoished.studies of serum procalcitonin levels in determining the bacterial infection is believed to be one of the best biyomarker Serum procalcitonin levels in the presence of bacterial infection is increasing rapidly.During bacterial infections,such as procalcitonin may be directly connected to in microbial and cellülar immune system due to indirect incentives may be humoral.These oscillations by cytokines during viral infections procalcitonin levels reduced so bacterial infections viral infections and other inflammatory situations in compored more is increasing. High procalcitonin level,the existence of serious systemic infection,bacterial cleaning slowness and high host infected with microorganisms virulans indicates. Lower respiratory tract infections,75 percent are treated with antibiotics viral but their majorty origin to calculate the likelihood of lower respiratory infection,bacterial infection may be possible by measurement of serum procalcitonin. Procalcitonin level of antibiotic treatments are based on the head,reduced unnecessory efforts have been reported. Procalcitonin group antibiotic started. Procalcitonin measurement in this study,acute attacks of COPD may issue soldance use antibiotics was investigated. Material and Methods Work leukocytosis,CRP,sedimention ,height and the factors in spotum culture of 20 infected with COPD attacks,leukocytosis,CRP,sedimantion height and spotum culture are not isolated from patients with COPD not 20 noninfecte one control group receried 14 stable COPD Infected for 10 days in the COPD group,the standart treatment,antibiotics and systemic steroids were given,the standart treatment group and nonenfecte at the beginning and end of treatment,systemic steroid treatment was patients procalcitonin valuesobtained are compored. 88 Findins 0,1µg/L according to the studies to the value of procalcitonin was beginnig antibiotic.0.25µg/L the value of procalcitonin and antibiotic was started infected group to value of procalcitonin group antibiotic started,enfected initial value procalcitonin between 0.1-0.25 µg/L found nonenfecte over 0.1µg/L found under. Work received as a result of procalcitonin values ten day after both under 0.1µg/l.p< 0.001 in all groups were low ten day after procalcitonin value Antibiotic and steroid treatment in our study infected with COPD attacks procalcitonin levels have fallen,and procalcitonin level of strain tracking and monitoring criteria in starting antibiotics can be used as seen in attacking and nonenfecte COPD 10 day steroid therapy with viral infection,procalcitonin level in the case of attacks has fallen, this was thought to be related. In a patient admitted with an acute attack of COPD clinical,bacteriological and radiological finding in addition to the measurement of serum procalcitonin levels in a useful parameter to start the antibiotics that are considered This measure will guide the use of antibiotics,both in determining the seriousness deatağın,mortality/morbidity in terms of tips in getting the patients clinical course will be useful in showing the way in terms of.Here, in accordance with the literature value of 0.25µg/L threshold can be used as very useful.This value to the patients on antibiotics should be initiated.The higher this value,the more severe and the patient should be followed closely. At the same time in terms of unnecessary use of antibiotics and long again fort he measurement of procalcitonin guidence cuold.In the case of falling below 0.1µg/L after 7-10 days of antibiotic treatment can be cut I think. 89 KAY)AKLAR 1-Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO (GOLD) Workshop report, NIH publication. US Department of Health and Human Service, Updated 2008. 2-Anthonisen NR ,Manfreda J.,Warren CP. Et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease,An intern Med 1987;106:196-204 3-Siafakas NM,Bouros D,Management of acute exacerbation of choric obstructive pulmonary disease.Đn; Postma Ds,Siafakas NM(eds),Management of chronic obstructive pulmonary diasease.European Respiratory Monograph.1998(3):264-77 4-Voelkel NF,Tuder R,COPD exacerbation.Chest 2000;117:3765-3795 5-Siafakas NM,Vermeiere P,Pride NB et al.European Respiratory Society Consensus Statement.Optimal assassment and management of COPD,Eur Respir j.1995;8:13981420 6-Anthonisen N, Manfreda J, Warren C, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Int Med 1987; 106:196-204 7-Stockley RA.O’Brien C. Pye A. Et al. Relotionship of sputum color tonature and outpatient menogement of acute exoceubations of COPD Chest 2000 117;1698-1645 8-Allegra L. Blosi F, Diano PL et al. Bronchoscopic validion of the sıgnifgreance of sputum prulence in severe exocerbations of chronic obstructive pulmonary diseose (COPD) Thorex 2006 (in pres) 10-Blasi F,Ewig S,Torres A et al.A review of guidelines for antibacterial use in acute exacerbations of choric obstructive bronchitis Pulm.Pharmacol Ther 2006;19:361-369 11-Von der meer V,Neven AK,Von der Broek PJ,et al.Diagnostic value of C reactive protein in infections of the lower respiratory tract;systematic review BMJ 2005;331:2631 12-Simon L,Gauvin F,Amre DK et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levles as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis.Clin infect Dis 2004;39:206-217 13-American thoracic Society .Standarts fort he diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Am J Crit Care Med 1995;152:s77-s120 14-Tatlıcıoğlu T. Tanım ve ayırıcı tanı. In: Umut S, Erdinç E (Eds) Kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Đstanbul, Turgut yayıncılık ve Ticaret Baş 2000;1-7 15-Hurd S,The impact of COPD on lung health worldwide: Epidemiology and incidence.Chest 2000;117:1s-4s 16-Mannino DM.Chronic obstructive pulmonary disease: definition and epidemiology Respir Care 2003 Dec;48(12):1185-1191 17-Petty TL.a new national strategy for COPD .J Respir Dis 1997;18:365-369 18-Baykal Y.Kronik obstrüktif akciğer hastalığı üzerine epidemiyolojik bir araştırma.Tüberküloz ve toraks 1976;24:3-18 90 19-T.C.Sağlık Bakanlığı Araştırma,Planlama ve Koordinasyon Kurulu Başkanlığı Hastalık Đstatistikleri 1964-1994 SB APK Dairesi Yayınları,Ankara;1995 20-Samurkaşoğlu B,Güncel Bilgiler Işığında Kronik Obstüktif Akciğer Hastalığı;Epidemiyoloji ve Risk faktörleri .Saryal BS Acıcan T(editörler) Bilimsel Tıp Yayınevi:2003 21-National Heart,Lung and Blood Đnstitute.Morbidity and mortality;chartbook on cardiovascüler,lung and blood diseases.Bethesda MD: US Department of Health and Human services,Public Health Service,National institutes of health,2003 22-joos l,Pare PD,Sandford AJ.Genetic risk factors of chronic obstructive pulmonary disease.SwissMed Wkly 2002;132:27-37 23-Menniro DM, Home DM, Akinbami L.J, Ford E.S, Redd SC. COPD surveillance united stotes 1971-2000 MMWR surveillance summaries 2002;51:1-16 24-Edwin K,silverman.Genetic epidemiology of COPD.Chest 2002;121(suppl 3):1-6 25-Zielinski J,Bednarek M,and the know the age of your lung study group.Early detection of COPD in a high-risk population using spirometric screening.chest2001;119:731-736 26-Ulvestad B,Bakke B,Melbostad E et al. Đncreased risk of obstructive pulmonary disease in tunnal woekers Thorax 2000;SS:277-282 27-Anthonisen NR,Connett JE,Kiley JP,Altose MD,Bailey WC,Avist AS et al.effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinecgic bronchodilator on the rate decline of FEV1.The lung healt study.JAMA 1994 Nov 16;272(19):1497-505 28-X Xu,Weiss ST,Rijcken B,Schouten JP.Smoking chenges in smoking habits and rate of decline in FEV1: new insight in to gender differences.Eur Respir J 1994;7:1056-1061 29-Chapman KR,Tashkin DP,Pye DJ,Gender Bias in the diagnosis of COPd.Chest 2001;119:1691-1695 30-Vorkey AB.Chronic obstructive pulmonary disease in women; exploring gender differences Curr Opin pulmMed 2004 Mar;10(2):98-103 31-Vestbo J,hansen EF.Airway hyperresponsiveness and COPD mortality.Thorax 2001;56:115-145 32-Vestbo J,Prescott E.Update on the ‘Dutch hypothesis’ for chronic respiratory disease.Thorax1998;53:15S-19S 33-Svanes C,Omenaas E,Heuch JM,Irgens LM,Gulsvic A. Birth characteristic and asthma symptoms inyoung adults,results from a population-based cohort study in Norway.Eur Respir J 1998;12:1366-70 34-Morgan WJ,Maternal smoking and infant lung function.furter evidence for an in utero effect.am J. Respir crit care Med 1998;158:689-90 35-Stein CE,Kumaran K,Fall CH,Shaheen SO,osmond C,Barker DJ.Relation of fetal growth to adult lung function in South india.Thorax 1997;52:895-9 36-US Surgeon General.The health consequences of smoking: chronic obstructive pulmonary disease Washington DC: US Department of Health and Human Services,1984;Publication No:84-50205 37-Norbert F voelkel,,William MacNee..Chronic obstructive lung disease.Volüme 2,Chapter 24,Stephan I.Rennard, David M .Daughton. Smoking cessation 2002 91 38-Celi BR,macNee W and committee members.standarts fort he diagnosis and treatment of patients with COPD; a summary of thee ATS/ERS position paper.Eur respir J 2004;23:932-946 39-Katja Radon,kertsin Busching,joachim Heinrich,H-E Wichmann,Rudolf A. Jorres,Helgo Magnussen and Dennis Nowak.passive smoking Exposure.a Risk Factor for Chronic bronchitis and Asthma in adults .chest 2002;122:1086-1090 40-Frank D.Gıllıland,Yu-Fen Li and John M . peters.Effect of maternal smoking during pregnancy and environmental Tobacco smoke on asthma and wheezing in children.Am J Respir Crit Care med 2001;Vol 163.pp429-436 41-Balmes J,Becklake M,Blanc P,Henneberger P,Kreiss K,Mapp C,milton D,Schwartz D,Toren K,viegi G. Environmental and occupational health assembly,american thrasic Society.American Thorasic Society Statement; occupational contribution to the burden of airway disease Am J Respir Crit Care Med2003 mar 1;167(5):787-97 42-E.Hnizdo,V,Vallyathan.Chronic obstructive pulmonary disease due to occupational exposure to silica dust; a review of epidemiological and pathological evidence.Occup Environ Med 2003;60:237-243 43-L.Trupin,G. Earnest,M.San Pedro,JR Balmes,MD Eisner,E Yelin,P P Katz,P D Blanc.The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease.Eur Respir J 2003;22:462-469 44-Hasan Gani,Zehra seyfikli,V. Kenan Çelik,Đbrahim Akkurt,Öznur abadoğlu.Kırsal alandaki kadınlarda biomass maruziyetinin lipid peroksidasyon ve antioksidan enzim aktivitelerine etkisi .toraks dergisi 2000;1:13-18 45-Prescott E,Lange p.,Vestbo J. And Copenhagen city heart study group.Socioeconomic status,lung function and admission to hospital for COPD:results from the copenhagen city heart study.Eur respir J. 1999;13:1109-1114 46-Prescott E,Bjerg A M,Andersen p K,lange P,Vestbo J,.Gender difference in smoking effect on lund function and risk of hospitalization for COPD: results from a Danish longitudinal population study Eur respir J 1997;10:822-827 47-Prescott E,godtfredsen N,Vestbo J,Osler M.Social position and mortality from respiratory disease in males and females Eur respir j 2003;21:821-826 48-Barbara k butland,Ann M Fehily and Peter C Elwood.diet,lung function and lung function decline in a cohort of 2512 middle aged men Thorax 2000;55.102-108 49-Watson L,Margetts B,Howarth P,Dorward M,Thompson R,little P.The association between diet and chronic obstructive pulmonary disease in subjects selected from general practice.Eur Respir j 2002; 20:313-318 50-O’Byrne p M,Postma d s.The many faces of airway inflamation Asthma and chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care med 1999;159:541-566 51-Ergan, Çöplü. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı.Hacettepe dergisi 2001;32(2):100105 52-Sethi s,Murphy T F,Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: a state of the art review clinical microbiology reviews Apr 2001: P:336-363 92 53-Sethi S. Bacterial infection and the pathogenesis of COPD. Chest 2000; 117:26852915 54-Numan Numanoğlu, solunum sistemi ve hastalıklar Antıp A.Ş 2001 Ankara; SF.383 55-Hogg j C,Chu F,Utokaparch S,Woods R and at al.The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease N Engl J Med2004;350:2645-53 56-kikawada M,Ichinose Y,miyamato D,minemura K,Takasaki M,Toyama K.Peripheral airway findings in chronic obstructive pulmonary disease using an ultrathin bronchoscope. Eur Respir J 2000;15:105-108 57-Saetta M,turato G,Baraldo S,Zanin A et al Goblet cell hyperplasia and epithelial inflamation in peripheral airways of smokers with both symptoms of chronic bronchitis and chronic airflow limitation Am J Respir Crit Care Med2000;161:1016-1021 58-Lam BEA,Sousa A R,Rees P J,Lee T h,Đmmunopathology of the small airway submucosa in smokers with and without chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit care med 1998;158:1518-1523 59-Saetta M,DiStefano A,Turato G,Facchini F M,Corbino L,Mapp C E,Maestrelli P,Ciaccia A,Fabbri L M. CD-8 T lymphocytes in peripheral airways of smokers of smokers with chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med1998;157:822-826 60-Cosio Pigueras M.G ,Cosia M.G Diseose of the airwayy in chronic obstructive pulmonary diseose. Eur Respir J 2001:18: supll: 34,41s-49s 61-Shapira S D.Evolving concepts in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease.Clin Chest med 2000.Dec 21(4):621-32 62-Peter K J,Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease Am J Respir Crit Care Med 2001;164:528-538 63-Brij S O,Peacock A J,Cellular responses to hypoxia in the pulmonary circulation.Thorax 1998;114:1-6 64-Barbera J A,Peinado I V,Santos S.Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:892-905 65-Tuder R M,Lee S D,Cool C C.histopathology of pulmonary hypertension. Chest 1998;114:1-6 66-Roland M,Bhowmik A,Sapsford R J,Seemungal T A R ,Jeffries D J,Warner T D,Wedziche J A.Sputum and plasma endotelin-I levels in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease .Thorax 2001;56:30-35 67-Giaid A,Yanagisawa M,Langleben D et al.Expression of Endotelin-I in the lungs of patients with pulmonary hypertension N Engl J Med 1993;328:1732-1739 68-De Troyer A.effect of hyperinflation on the diaphram Eur Respir J 1997;10:708-713 69-George R B,San pedro G S: Chronic obstructive pulmonary disease; clinical course and management.In fishman A P (ed) Fishman’s pulmonary disease and disordes(Third Edition) Vol 1 Mc Graw.Hill companies 1998;683-696 70-Mannino D M,home d M,Akinbami L J,Ford E S,Reed S C.Chronic obstructive pulmonary disease surveillance-Unitet States 1971-2000 MMWR 2002;51:1-16 71-Cleverley J R,Muller N L.Advences in radiologic assesment of chronic obstructive pulmonary disease Clin Chest Med 2000 Dec ;21(4):653-63 93 72-Müller N L,Coxson H. Chronic obstructive pulmonary disease*4: Imaging the lungs in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Thorax 2002;57:982-985 73-Numan numanoğlu,Solunum sistemi ve hastalıkları 2001 Antıp A.Ş 2001 Ankara S:387-389 74-Pare PD,Wiggs BR, James A et al The comperative mechonics and morphology of airways in asthma and chronic obstructive pulmonary diseose. AM Rev Respir Dis. 1991:143:1189-1193 75-Quenjer P H,Tammeling G J,Cotes j E et al.Lung volümes and forced vantilotry flows.Eur Respir J 1993;6(suppl 16) : s-40 76-Stephen C,Nicholas R A.Lung function testing in chronic obstructive pulmonary disease,chronic obstructive lung disease Vol 2 Voekel M Ed Chapter 19 2002 77-Saryal B S.Solunum fonksiyon testleri,kronik obstrüktif akciğer hastalığı saryal B S ,Acıcan T editörler Ankara 2003 78-British thoracic society diagnosis and management of stable COPD .thorax 1997;52:7-15 79-Siafakas N M,Bouros D,Management acute exacerbation of COPD ,in postma D S ,Siafakas n M (eds) Management of COPD,ERS Monograph,1998:264-277 80-Rodriguez-Roisin R.Toward a consensus difinition for COPD exacerbations Chest 2000;117:398S-401S 81-Erk M. KOAH alevlenmesi Solunum 2003;5:285-290 82-Pauwelsa R,Calverleyb P,Buiste A S et al.COPD exacerbations: the importance of a Standard definition. Respir med 2004;98:99-107 83-Wedzicha J A,Donaldson G C. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Proc Am Throrax Soc 2004;1:115-120 84-Sethi S.Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis .Chest 2000;117:380-385 85-Miravitlles M,Espinosa C,Fernandez-Laso E et al.Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD Chest 1999;116:40-46 86-Seemungal T A R,Harper-Owen R,Bhowmilk A et al Detection of rhinovirus in induced sputum at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.Eur respir j 2000;16:677-683 87-Soler N,Torres A,Ewig S et al. Bronchial microbial pattern in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring mechenical ventilation .Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1498-1505 88-Wedzicha J A.Role of virues in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Proc Am Thorax Soc 2004;1:115-120 89-White A j,Gompertz S,Stockley R A.Chronic obstructive pulmonary disease*6: The etiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.Thorax 2003;58:7380 90-Seemungal T A R,Wedziche J A,MacCallum P K,et al.Chlamidia pneumoniae and COPD exacerbation .thorax 2002;57:1087-1089 94 91-liebermana D, Ben-Yaakove M et al.infectious etiologies in acute exacerbation of COPD Diagn Microbial infect Dis 2001;40:95-102 92-Desqueyroux H,Pujet J C,Prosper M,Le Moullec Y,Momas I,.Effect of air pollution on adults with chronic obstructive pulmonary disease.Arch Environ healt 2002;57(6):554-560 93-Anderson H R,Spix C,Medina S,Schouten J P,Castellsaque J,Rossi G et al. Air pollution and daily admission for chronic obstructive pulmonary disease in 6 european cities: results from the APHEA Project.Eur Respir J 1997;10(5):1064-1071 94-Schumaker G l and Epstein S K.Managing acute respiratory failure during exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Care 2004;49(7):766782 95-Pauwels R. Global initiative for chronic obstructive pulmonary disease (GOLD): time to act (editorial) .Eur Respir J 2001;18(6):901-902 96-Hurst J R,Wedziche J A.Chronic obstructive pulmonary disease: The clinical management of an acute exacerbation postgrad Med J 2004;80:497-505 97-Emerman C L,Effron D,Lukens TW.Spirometric for hospital admission of patients with acute exacerbetion of COPD. Chest 1991;99(3) :595-599 98-Emerman C L,Connors A F,Lukens T W,Effron D,May ME,.Relationship between arterial blood gases and spirometry in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.An Emeg Med 1989;18(5):523-527 99-Vitacca M,Clini E,porto R,Foglio K,Ambrosino N.Acute exacerbations in patients with COPD: predictors of need for mechenical ventilation.Eur Respir J 1996;9(7):14871493 100-Emerman C L,Cydulka R K.Evalvation of high-yield criteria for chest radiography in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.An Emerg Med 1993;22(4):680-684 101-Sherman S,Skoney J A,Raviskrishman K P.Routine chest radiographs in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic value,Arch intern med 1989,149:2493-2496 102-Tsai T W,gallegher E J,Lombardi G et al.guidelines for the selective ordering of admission chest radiography in adult obstructive airway disease. An Emerg Med 1993;22:1854-1858 103-Ferrer M,Alonso J,Morera J et al.Chronic obstructive pulmonary disease and health related quality of life. An Int Med 1997;127:1072-1079 104-Gibson P G,Wloderczyk J H,Wilson A J,Sporogis A.Severe exacerbation of chronic obstructive airways disease: health resource use in general practice and hospital J. Qual Clin Proct 1998;18(2):125-133 105-Plant PK,Owen JL,Eliot MW.One year period prevalence study of respiratory acidosis in acute exacerbations of COPD: implications fort he provision of non-invezive ventilation and oxygen administration.Torax 2000;55(7): 550-554 106-McCrory DC,Brown C,Gelfand SE,Dach PB.management of acute exacerbations of COPD.A summary and appraisal of published evidence.Chest 2001;119:1190-1209 95 107-Bullard MJ,Shiumn-Jen L,Ying-Huang T et al.early corticosteroid use in acute exacerbations of chronic airflow obstruction.Am J Emerg Med 1996;14:139-143 108-Emerman CL,Connors AF,Lukens TW,May ME,Effron D,.A randomized controlled trial of methylprednisolone in the emergency treatment of acute exacerbations of COPD . Chest 1989;95(3):563-567 109-Rodrigues-Roisin R. COPD excerbations. 5: management. Thorax 2006;61 (6): 535-44 110-Moayyedi P, Congleton J, Page RL, Pearson SB, Muers MF, Comparison of nebülsed salbutamol and ipratropium bromide with salbutamol alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995;50 (8): 834-7 111-Munire Gürırmak, güncel bilgiler ışığında kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Sevgi Bartu Seryal, Turan acıcen (editör) Ankara 2003; Bol:12;179-180 112-Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J, Howard P, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995;8(8):1398-420 113-Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23(6):932-46. 114-National ınstitute for Clinical excellence (NICE). Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004;59 Suppl 1:1-232 115-Barbera JA, Reyes A, Roca J, Montserrat JM, Wagner PD, Rodrigunez-Roisin R. Effect of intravenously administered aminophylline on ventilation/perfusion inequality during recovery from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992;145(6):1328-33. 116-Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, May ME, Effron D. Theophylline concentrations in patients with acute exacerbation of COPD. Am J Emerg Med 1990;8(4):289-92. 117-Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Evidence base for management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.Ann ıntern Med 2001;134:595599 118-McCrory DC, Brown C, Gelfand S, Bach PB. Management of acute exacerbations of COPD. A summary and appraisal of puplished evidence.Chest 2001;119:1190-1209. 119-McCrory DC,Brown CD: inhaled short-acting ß2 agonist versus ipratropium for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Cochrane Database syst Rev 2001;(2):CD002984 120-Cazzola M ,D’Amato M,Califano C,at al.Formoterol as dry powder oral inhalation compared with salbutamol metered-dose inhaler in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.Clin Ther 2002,24:595-604 121-Cazzola M,Califano C,di-Perna F et al.Acute effect of higher than customary doses of salmeterol and salbutamol in patients with acute exacerbation of COPD. Respir Med 2002;96:790-795 122-Erdinç E,Erk M,Kocabaş A ve ark.(toraks derneği KOAH çalışma grubu).kronik obstrüktif akciğer hastalığı tanı ve tedavi rehberi 2000:1-24 96 123-Saetta M, Di Stefano A,Maestrelli P et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1646-52 124-Bhowmik A,Seemungal TAR,Sapsford RJ et al. Relation of sputum inflamatory markers to symptoms and lug function chenges in COPD exacerbations Thorax 2000;55: 114-20 125-Aaron SD,Angel JB,Lunau M,Wright K,Fex C,Le Saux N, Dales RE. Granulocyte inflamatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.Am J .Respir Crit Care Med 2001;163(2):349-355 126-White AJ,Gompertz S,Stockley RA.Chronic obstructive pulmonary disease,6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.Thorax 2003;58:73-80 127-Rubini F,Rampulla C ,Nava S.acute effect of corticosteroids on respiratory mechanics in mechenically ventilated patients with chronic airflow obstruction and acute respiratory failure .Am J Respir Crit Care Med 1994(2Pt 1) : 306-310 128-Wood Boker R.Walters EH, Gibson P. Oral corticosteroids for ocute exacerbations of chronic obstructive Pulmonary disease. Cochrane Datobose systematik Review 2001, (2) : CD 001288 129-Niewoehner DE, Erblend ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on excacerbations of chronic obstructive pulmonary diseose.Department of veterans affoirs cooperetive study group. N Eng J Med 1999; 340: 1941-1947 130-Aarons SD, Vendem heen KL, Hebert P,Doles R, Stiell IG, Ahuya j, etal Dutpatient oral prednisone ofter emergency treatment of chronic obstructive Pulmonary diseose N Engl J. Med 2003; 348 (26):2618-2625 131-Murota GH,Gorby MS, Chick TW et ol. Introvenous and oral corticosteroids fort he prevention of relopse after treotment of decompansoted COPD. Effect on patients with o history of multiple relopses 1990;98:845-9 132-Seemungal TA, Donaldson GC. Bhowmik A. Jeffries DJ, Wedzicha JA. Tıme course and recovery of exocerbations in patients with chronic obstructive pulmonary diseose. AM J Respır Crtit Core Med 2000; 161(5):1608-1613 133-Pauwels RA, Buist AS. Colverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. The GOLD Scientific commitee.Global strotegy fort he diagnosis, menogement and prevention of chronic obstructive pulmonary diseose. NHLDI/WHO Global initiative for chronic obstructive lung diseose (GOLD) workshop summory. Ann J Respir Crit Core Med 2001 Apr; 134(5): 1256-76 134-Anthonisen NR, Menfredo J, Worren CP et al.Antibistic therapy in exocerbotions of chronic obstructive pulmonary diseose Ann intern Med 1987;106:196-204 135-Monso E.Ruiz J. Rosell F et ol Becterial infection in chronic obstructive pulmonary diseose. A Study of steble and exacerbated outpatients usıng the protected specimen brush Am J Respir Crit Cere Med 1995;152:1316-1320 136-Kart L.Demir R. Koç N ve crh KOAH akut alevlenmelerinde etkili mikroorganizmaların steril fırça ile değerlendirilmesi. Solunum hastalıkları 2001;12:112-117 97 137-Uzun K.Özbay B, Buzgan T ve arkadaşları. KOAH akut atağında Chlomydic pneumonia, myasplasma pneumoniae, Legionella spp ve influenza A sıklığı. Torax Dergisi 2002:3:146-150 138-Anthonisen NR. Menfredo J.Warren CP .et al. Antibiotic therapy in exacerbation s of chronic obstrutive pulmonery diseose. Ann ıntern Med 1987;106:196-204 140-Saint S,Bent S ,Vittinghoff E et al.Antibiotic in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations,a meta-analysis JAMA 1995,;273:957-960 141-Arunab H,Fein AM.Management of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease,current opinion in pulmonary disease 2000;6:122-126 142-Stockly RA,O’Brien C ,Pye A et al.Relation of sputum color to nature and out patient management of acute exacerbation of COPD .Chest 2000;117:1638-1645 143-Cazzola M, Califano C, DiPierna F, et al. Acute effects of higher than customary doses of salmeterol and salbutamol in patients with acute exacerbation of COPD. Respir Med 2002;96:790-795. 144-Poole PJ,Black PN,Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease.Cochrane database syst Rev 2000;(2):CD001287 145-Poole PJ,Black PN.oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:systematic review BMJ 2001;322:1271-1274 146-Bott J,Carroll MP,Conway JH, et al.Randomized controlled trial of nasal ventilation in acute ventilatory failure because of chronic obstructive airway disease.Lancet 1993;341:1555-1557 147-Kramer N,Meyer TJ,meherg J et al.randomized ,prospective trial of noninvazive positive pressure ventilation in acute respiratory failure .Am J.Respir Crit Care Med 1995;151:1799-1806 148-Keenan SP,kernerman PD,Cook DJ,et al.Effect of noninvasive positive pressure ventilation on mortality in patients admitted with acute respiraroty failure,a metaanalysis Crit Care Med 1997;25:1685-1692 149-Thys F,roeseler J,Reynaert M et al. Noninvasive ventilation for acute respiratory failure,a prospective randomised plasebo-controlled trial.Eur Respir J 2002;20:545-555 150-Đnternetional consessus conference in intensive care medicine,noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure.Am J.Respir Crit care Med 2001;163:283-291 151-O’Donnel DE,Breathlessness in patients with chronic airflow limitation .Chest 1994;106:904-12 152-Cell BR,MacNee W,and committee members.Standarts fort he diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper.Eur Respir J 2004 Jun ;23(6):932-46 153-Metha S, Hill NS. Non-invasive ventilation Am J Respir Crit Cere Med 2001:163:540-77 154-Karzai W, Oberhoffer M, Meier HA, Reinhort K.Procalcitonin. A new indicotor of the systemic response to severe infoctions. Đnfection 1997;24:329-34 155-Becker KL.Nylen ES. Cohen R, Snider RH, Calctonin: structure, molekulor biologg cnd actions in principles of hone biologg. Acod Pres 1669;34:471-94 98 156-Le Moullec JM, Jullienme A. Chenois J et al. The complete sequense og humon preprocalcitonin FEDS 1984; 167:93-7 157-Meisner M.Procalcitonin; a new innovative infection parameter. In: meisner M. ed. Bioochemıstry Stutgart. Brahms Diognostica;2000:15 158- Oczenski W. Fitz Gerald RD. Schwarz S. Procolcitonin: a new parameter fort he diognosis of bacterial infection in the peri operetive period. Eur J Anaesthesiol 1998;15:202-9 159-Oher haffer M.Vogel song H. Joger L. Reinhert K. Kota calcin and calcitonın immunoreactivity in different types of leukocytes indicate introcallular procalcitonin content J Crit Care 1999;14:29-33 160-Nylon E.Snider R, Thompson K et al Pneumonitis ossociated hyperprocalcitoninemia Am J Med Sci 1996;312:12-8 161-Thomas L Clinical Lahoretory Diognostics- Use and asseement of clinical laboratory resultı. 162-O’Neill WJ.Lordan MH, Lewis MS et al. Serum calcitonin mey be a marker for inhalation injury in burnj J Burn Core Rehabil 1992;13:605-16 163-Braitwaite SS. Procalcitonın-Marker or Medictor? Crit care Med 1998;26:997-78 164-Becter KL, Snider RH, Moore CF et al. Calcitonin in extrathyroidal tıssues of men. Acto Endocrinol 1979;92:746-51 165-Burch WM.Calcitonin stimulotes growth and maturotion of embryonic chick pelvic certilage in vitro. Endocrinology 1984; 144:1196-202 166-Becker KL, Nash U, Silva OL et al. Increased serum and urinery calcitonin levels in patients with pulmonary disoders.Chest 1981;79:211-5 167-Becker KL, Nylen ES. Cohen R. Snider KH. Calcitonin; Stucture, Molecular bialogy and actions in principles of bone biology Acod Pres 1996;34:471-94 168-Lawn SD, Oheng J, Acheampong JW, Griffin GE. Serum procalcitonin coreentrctions in patients with pulmonary tuberculosis Trans R SOL Trop Med Hyg 1998;92:540-1 169-Philipp Schuetz,mirjam Christ-Crain, et al.Effect of procalcitonin-based guidelines vs Standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections.The ProHOSP Randomized Controlled Trial. JAMA,september 9,2009—Vol 302,No:10 1059-1066 170-Diana Stolz,Mirjam Christ-Crain et al. Antibiotic Treatment of Exacerbations of COPD. A Randomized Controlled Trial Comparing Procalcitonin-Guidance With Standart Therapy. Chest/131/1/January,2007 . 9-19 171-Perren A, Cerutti B,Lepori M,Senn V,Capelli B,Duchini F,Domenighetti G. Influence of steroids on procalcitonin and C- reactive protein in patients with COPD and community-acquired pneumonia. Infection. 2008 Mar;36(2):163-6.Epub 2008 Mar 12. 172-Daubin C,Parienti J-J,Vabret A,Ramakers M,Fradin S,Terzi N, Freymuth F, Charbonneau P,et al.Procalcitonin levels in acute exacerbation of COPD admitted in ICU: a prospective cohort study. BMC infectious Disease 2008,8:145 99 173- miravitlles M, Is it Possible to Reduce the Use of Antibiotics in Severe Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary disease?. Respiration 2008;76:249250. 174-Rammaert B , Verdier N, Cavestrı B,Nseır S. Procalcitonin as a prognostic factor in severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.Respirology(2009)14,969-974 100
