diyabetik anne bebeklerinde kardiyovasküler hemodinamik veriler
advertisement
T.C SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DİYABETİK ANNE BEBEKLERİNDE KARDİYOVASKÜLER HEMODİNAMİK VERİLER VE PLAZMA ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN (ADMA) DÜZEYLERİYLE OLAN İLİŞKİSİ Uz.Dr.Derya ARSLAN TIPTA UZMANLIK TEZİ Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD/ Pediyatrik Kardiyoloji BD. Danışman Prof.Dr.Bülent ORAN KONYA-2012 T.C SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DİYABETİK ANNE BEBEKLERİNDE KARDİYOVASKÜLER HEMODİNAMİK VERİLER VE PLAZMA ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN (ADMA) DÜZEYLERİYLE OLAN İLİŞKİSİ Uz.Dr.Derya ARSLAN TIPTA UZMANLIK TEZİ Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD/ Pediyatrik Kardiyoloji BD. Danışman Prof.Dr.Bülent ORAN Bu araştırma Selçuk Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından 12102007 proje numarası ile desteklenmiştir. KONYA-2012 TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanmasında ve yan dal eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım beni yetiştiren değerli hocam Ana Bilim Dalı Başkanımız sayın Prof. Dr. Bülent Oran’a, eğitimimde emekleri olan başta Yard.Doç. Dr. Derya Çimen olmak üzere, Anabilim Dalı’mızın diğer öğretim üyelerine, Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı’ndan Doç.Dr.Mehmet Öç ve diğer Kalp Damar Cerrahisi öğretim üyelerine, Kardiyoloji ABD başkanımız Prof. Dr. Bülent Behlül Altunkeser ve diğer Kardiyoloji öğretim üyelerine ayrı ayrı teşekkür ederim. İstatistik çalışmalarında bana yardımcı olan, Biyokimya ABD öğretim üyesi değerli hocamız Yard.Doç.Hüsamettin Vatansev’e, birlikte çalıştığım kliniğimizdeki uzman doktor arkadaşlara özellikle Dr.Osman Güvenç’e ve asistan doktor arkadaşlara, hemşire Makbule Tuğberk’e, sekreter Gülsüm Yaşar‘a ve diğer personellere teşekkür ederim. Eğitim sürecimde ve yaşamımın her anında yanımda olan, varlığı ile bana güç ve cesaret veren değerli eşim Dr. Şevket Arslan’a, çocukluk süreçlerinin en güzel üç yılını çaldığım çocuklarım Ali Yahya ile Zeynep Erva’ya ve ailemin diğer fertlerine sabırlarından dolayı teşekkürlerimi sunarım. İÇİNDEKİLER Sayfa 1. GİRİŞ 1. 1. Gebelikte Diabetes Mellitus 1. 2. Diyabetik Anne Bebeği 1. 3. Kardiyolojik Bulgular 1. 4. Kalp Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi 1. 5. Asimetrik Dimetil Arjinin (ADMA) 1 2 4 10 14 36 2. GEREÇ ve YÖNTEM 2. 1. Çalışma grupları 2. 2. Ekokardiyografik inceleme 2. 3. ADMA Ölçümü 2. 4. İstatistiksel Analiz 3.BULGULAR 3. 1. Çalışma Grublarının Genel Özellikleri 3. 2. Ekokardiyografik Ölçümler 3. 3. ADMA düzeyleri 46 47 53 54 55 55 55 59 4. TARTIŞMA 64 5.SONUÇ ve ÖNERİLER 74 KAYNAKLAR 75 ÖZET 84 SUMMARY 85 EKLER EK. B: Etik kurul kararı EK. C: Selçuk Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü Destek Formu EK. D: Onam Formu 86 86 87 88 ÖZGEÇMİŞ 89 SİMGELER VE KISALTMALAR ADMA; Asimetrik dimetilarjinin IVCT; İzovolemik kontraksiyon zamanı ASM; Asimetrik septal hipertrofi IVRT; İzovolemik relaksasyon zamanı AT; Akselerasyon zamanı IVS; İnterventriküler septum AV; Atriyoventriküler IVSd; Diyastol sonu interventriküler septum CT; Kontraksiyon zamanı kalınlığı CW; Continous Wave LA; Sol atriyum DAB; Diyabetik anne bebeği LGA; Large gestasyonel age DT; Deselerasyon zamanı LVPWd; Diyastol sonu sol ventrikül arka duvar EF; Ejeksiyon fraksiyonu kalınlığı EKO; Ekokardiyografi MPI; Miyokard performans indeksi FS; Farksiyonel kısalma NO; Nitrik oksit GDM; Gestasyonel diyabetes mellitus NOS; Nitrik oksit sentaz GH; Growth hormon OGTT; Oral glukoz tolerans testi GK; Glikokortikoid SDMA; Simetrik dimetilarjinin SVDSG; Sol HKM; Hipertrofik kardiyomyopati ventrikül diyastol sonu genişliği IDDM; İnsüline bağımlı diyabet SVSSG; Sol ventrikül sistol sonu genişliği ISS; İdiyopatik hipertrofik subaortik stenoz PW; Pulse Wave 1.GİRİŞ Hamilelik öncesi ve hamilelikte mevcut olan diyabet, annede ve yenidoğanda perinatal morbidite ve mortaliteyi artırmaktadır. Gebelikte dikkatli izlem yapılması nedeniyle günümüzde maternal hiperglisemi azalmakla beraber diyabetik anne bebeğinde (DAB) morbidite; halen önemli oranda devam etmektedir. Ayrıca DAB‟nde yapısal kalp hastalıklarına ilave olarak kardiyak disfonksiyon da olduğuna ilişkin yayınlar mevcuttur. Son yıllarda ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmek için, yeni bir doku Doppler parametresi olan Tei indeksi de çalışmalarda kullanılmaya başlanmış olup, bu konuda doku Doppler tekniği ile yapılmış sınırlı sayıda yayın bulunmaktadır. Kardiyak hasarı saptamada son zamanlarda çeşitli biyokimyasal belirteçler de tanımlanmaktadır. Bu amaçla kreatinin kinaz-MB izoformu, myoglobin, Troponin I ve Troponin T değerlerinin serumdaki değerleri güncel kullanımda sıklıkla kullanılan paremetrelerdir. Ancak bu parametrelerin, belirgin bir miyokard hasarı olmayan diyabetik anne bebeklerinde kullanılmaları pek mümkün değildir. Bu nedenle, hastalarda, kardiyak disfonksiyonun değerlendirilmesinde yeni kardiyak biyomarkerlara ihtiyaç vardır. Son yıllarda kardiyak fonksiyonları değerlendirmek için asimetrik dimetil arginin (ADMA) ile yapılan birçok yayına rastlanılmaktayken çocuklarda yapılmış çalışmalar çok sınırlıdır. Özellikle DAB‟de plazma ADMA düzeyi ile ilgili bir çalışmaya literatürde rastlanılmamıştır. Asimetrik dimetil arginin endojen Nitrik Oksit sentaz inhibitörüdür ve kardiyovasküler hastalıklar ve endotel fonksiyon bozukluğuna neden olduğu bilinen hiperkolesterolemi, hipertansiyon, sigara ve diyabet gibi birçok kardiyovasküler risk faktörünün ADMA ile ilişkisi olduğuna dair çalışmalar vardır. Yenidoğan polikliniğine müracaat eden DAB‟nde, doğumun 3. gününde ve 4. ayında olmak üzere sağ ve sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonları M-Mode, pulse Doppler ve doku Doppler ekokardiyografi yöntemleri ile incelenmiş, ayrıca bu bebeklerin plazma ADMA düzeyleri çalışılmıştır. 1 Bu çalışmada, DAB‟de plazma ADMA düzeylerinin kardiyak disfonksiyonla ilişkisi olup olmadığının ortaya konması ve kardiyak disfonksiyonun değerlendirilmesinde biokimyasal bir marker olarak kullanılabilirliğinin belirlenmesi amaçlanmıştır. 1. 1. Gebelikte Diabetes Mellitus Diyabet, gebelikte oldukça sık görülen tıbbi bir komplikasyondur. Değişik etiyopatolojik nedenlerle insülin eksikliği veya insensitivitesi sonucu organların kronik hiperglisemiye maruz kaldığı klinik bir sendrom olarak tanımlanır. Gebelik öncesi teşhis edildiyse pregestasyonel, ilk kez gebelikte tespit edilmişse gestasyonel diyabetes mellitus (GDM) denir (Dölen ve Özdeğirmenci 2006). Diyabet ile komplike olmuş gebelikler hem maternal hem fetal açıdan yakın takip gerektiren riskli gebeliklerdir. Yeterli glisemik kontrol sağlanamadığı zaman bebekte konjenital malformasyonlardan inutero ölüme, annede hipoglisemiden diyabetik ketoasidoza, retinopati ve nefropatide artışa kadar değişik yelpazede morbidite ve mortaliteye neden olabilen metabolik bir bozukluktur. Gebelikte saptanan değişik derecelerdeki karbonhidrat intoleransının çok büyük bir çoğunluğunu GDM oluşturmaktadır (Sarikabadayi et al 2011). İlk kez gebelik sırasında başlamış veya saptanmış olan çeşitli derecelerdeki karbonhidrat intoleransı GDM olarak tanımlanır. Şüphesiz, gestasyonel diyabetli bazı kadınların daha öncesinde tanı konulmamış glukoz intoleransı olabilir. Erken gebelik haftalarında saptanan hiperglisemi aynı zamanda HbA1c yüksekliği ile beraberse hasta pregestasyonel diyabet kabul edilmelidir. Genellikle GDM gebeliğin diyabetojenik etkisinin bariz bir şekilde açığa çıktığı gebeliğin ikinci yarısında araştırılır (Ballas et al 2012). Gestayonel Diabetes Mellitus Taraması: Yıllardır devam eden araştırmalara rağmen, gestasyonel diyabetin taramasına yönelik optimal yaklaşım açısından görüş birliği sağlanamamıştır. Genel mi yoksa seçici tarama mı kullanılması, ayrıca hangi 50 g‟lık glikoz yükleme test eşiğinin gestasyonel diyabet riskindeki kadınları tanımlamak için en iyisi olduğu hala tartışılmaktadır (Tudela et al 2012). 2 Gestayonel Diabetes Mellitus Tanısı: Tanı 100 g veya 75 g oral glukoz tolerans testi (OGTT) kullanılarak konulur. Fakat OGTT öncesinde bazı standart koşullar sağlanmalıdır; 1) Testten önceki üç gün fiziksel aktivite kısıtlanmamalı, diyet günde en az 150 g karbonhidrat içermelidir. 2) Test 8-14 saat gece açlığını takiben sabah uygulanmalıdır. 3) Test süresince hasta oturur durumda olmalı ve sigara içmemelidir. 4) Açlık kan şekeri için kan alındıktan sonra 1., 2. ve 3. saatlerde tekrar kan şekerine bakılmalıdır ( 75g da 3. saate bakılmaz ). Eğer bakılan kan şekeri düzeylerinden iki veya daha fazlası eşik değerleri aşarsa GDM tanısı konulur (ACOG Practice Bulletin 2001). Gestasyonel Komplikasyonlar Preeklampsi: Özellikle proteinüri gibi vasküler komplikasyonları olan diyabetiklerde görülmektedir ve normotansiflerle karşılaştırıldığında preeklamptik diyabetik kadınlarda perinatal mortalite 20 kat artmaktadır (Han et al 2012). Pregestasyonel diyabeti olanlarda preeklampsi sıklığı diyabeti olmayanlara göre 2-3 kat artmaktadır. Riski arttıran temel faktörler diyabetin süresi, nefropati ve kronik hipertansiyon gibi vasküler komplikasyonların varlığıdır. Gestasyonel diyabetiklerde özellikle tanı 24. gebelik haftasından önce konulmuşsa preeklampsi sıklığı, normal glikoz toleransı olanlara göre biraz daha fazladır (Sibai et al 2000). Polihidroamnios: Diyabette özellikle glisemi kontrolü iyi değilse aşırı miktarda amniyotik sıvı oluşur. Bu durumda 2000 ml‟nin üstündeki değerler polihidroamnios olarak tanımlanır. Diyabetik gebelerin %1.5-66‟sında görülür. Maternal hiperglisemiye sekonder fetal hiperglisemi geliştiği ve fetal glikozürinin bu duruma yol açtığı düşünülmektedir (Idris et al 2010). Diyabetik kadınlarda amniyotik sıvı indeksinin amniyotik sıvı glikoz düzeyi 3 ile paralel seyrettiği saptanmıştır. Preterm eylem, erken membran rüptürü, kordon sarkması veya ablasyo plasenta riskini arttırır (Dashe et al 2000). Üriner Enfeksiyonlar: Gebelikte artan glomerül filtrasyon hızına bağlı olarak yaklaşık 300 mg/gün glikozüri normaldir. Diyabetik gebelerde bu oran daha da artar. Hormonal etkilerle idrar yollarında dilatasyon, şeker içeriği fazla olan idrarın retansiyonuna yol açar. Bu durum bakteri kolonizasyonu için predispozisyon oluşturur. Diyabetli gebelerde %20 oranında asemptomatik bakteriüri ve bunların dörtte birinde pyelonefrit ortaya çıkar (Litza and Brill 2010). Preterm Doğum: Günümüzde diyabetiklerde hala preterm doğum sıklığı yüksektir ve buna bağlı neonatal morbidite ciddi bir problemdir. Gebelikten önce varolan diyabet preterm doğum açısından bir risk faktörüdür ve diyabete bağlı gelişen komplikasyonlar gebeliğin erken sonlandırılmasını gerektirebilmektedir. Preterm eylem için kullanılan betamimetik ajanlar hiperglisemi ve hiperinsülinemi yaptığından diyabetik gebelerde tokoliz için magnezyum sülfat veya kalsiyum kanal blokerleri kullanılmalıdır. Eğer akciğer maturasyonu için steroid verilecekse kan şekerleri daha sıkı kontrol edilmelidir (Ballas 2012). 1. 2. Diyabetik Anne Bebeği Diyabet ile komplike olmuş gebelikler hem anne hem de bebek açısından yakın takip gerektiren riskli gebeliklerdir. Yeterli glisemik kontrol sağlanamadığı durumlarda bebekte konjenital malformasyonlardan inutero ölüme, annede hipoglisemiden diyabetik ketoasidoza, retinopati ve nefropatide artışa kadar değişik yelpazede morbidite ve mortaliteye neden olabilir (Rajdl et al 2005). Günümüzde diyabetin özellikle gebelik öncesi veya gebeliğin ilk haftalarında tanınması ve hipergliseminin kontrol altına alınmasıyla, hastalığın neden olduğu konjenital anomaliler azalmış, uygun perinatal ve neonatal yaklaşımlarla fetalperinatal ölümler %3‟ün altına düşürülmüştür. Maternal hipo-hiperglisemi, ketoasidoz, preeklampsi, üriner sistem enfeksiyonu, hipertansiyon ve hidroamnios diyabetik gebelerde sık görülmekte ve fetusu olumsuz etkilemektedir. Erken devrede görülen maternal hipoglisemi fetusu etkilemez. Hiperglisemi ise 24-28. gebelik 4 haftasından başlayarak belirginleşir, fetal kayıplar bu devreden sonra artar. Ölüm nedeni açık değildir. Diyabetik gebelerde yükselen HbA1c, oksijen taşıma kapasitesinin az oluşuna bağlı olarak gelişen doku hipoksisi, maternal metabolik asidoz ve hiperglisemiden dolayı olabilmektedir (Cowent and Schwartz 1982). Verilere göre DAB görülme sıklığı %5'dir. Bu bebeklerin yaklaşık %93'ü gestasyonel diyabet (GD) ve %7'si insüline bağımlı diyabet (IDDM) tanılı annelerden doğmaktadır (Alur et al 2002). İnsulinin 1922‟de keşfi, obstetri ve yenidoğan yoğun bakımındaki gelişmeler diyabetik gebeliklerdeki perinatal mortaliteyi yaklaşık 30 kat azaltmıştır. Maternal öglisemiyi sağlamadaki gelişmelerle diyabetik gebeler miyada kadar takip edilebilmiş ve böylece iyatrojenik respiratuar distres sendromu oranları azalmıştır. Bütün bu gelişmelere karşın diyabetik kadınlardaki perinatal mortalite oranları, halen, diyabetik olmayanların yaklaşık 3 ila 5 katıdır (McCance 2011). Fetal Komplikasyonlar ve Yenidoğanın Sorunları Abortus: Diyabetik kadınlarda özellikle perikonsepsiyonel dönemde glisemi kontrolü yetersizse spontan düşük oranlarının daha fazla olduğu saptanmıştır. Perikonsepsiyonel dönemde iyi glisemi kontrolüyle düşük riski normal populasyondaki oranlara iner. Bu dönemde HbA1c değerlerine bakılmalı, eğer yüksekse hasta daha sıkı takip edilmelidir (Jensen et al 2004). Konjenital Anomaliler: Genel popülasyonda %1-2 sıklığında görülen konjenital anomaliler özellikle pregestasyonel aşikar diyabeti olanlarda 4-8 kat daha fazladır ve diyabetik gebeliklerdeki en önemli perinatal ölüm nedenidir (Jensen et al 2004). Her sistemde anomaliler görülebilse de DAB‟de başlıca kardiyak ve merkezi sinir sistemi anomalileri görülür. Kaudal regresyon sendromu ise nadir görülen ama diyabete özgü bir anomalidir (Chan et al 2002). Başlıca anomaliler şunlardır: a)Kardiyak anomaliler; hipertrofik kardiyomyopati, ventriküler septal defekt, atriyal septal defekt, büyük damarların transpozisyonu, aort koarktasyonu. 5 b)Gastrointestinal anomaliler; anorektal atrezi, küçük sol kolon, trakeoözofajiyal fıstül, situs inversus. c)Santral sinir sistemi anomalileri; anensefali, holoprosensefali, meningomyelosel. d)Genitoüriner sistem anomalileri; renal agenezi, kistik böbrek, ureteral duplikasyon, genital agenezi. e)İskelet sistemi anomalileri; kaudal regresyon, femoral hipoplazi, vertebral füzyon, hemivertebra. Diyabetik embriyopatinin nedeni; kesin olarak bilinmemekle birlikte genetik faktörler, maternal vasküler bozukluklar, maternal diyabetin metabolik etkileri sorumlu tutulmaktadır. Genetik faktörlerin önemli rolü bulunmamaktadır. Zira diyabetli babaların bebeklerinde anomali sıklığı artmamıştır. Konjenital anomalilerin organogenesis esnasında diyabetteki intrauterin çevreye bağlı olarak geliştiği ve ilk yedi haftalık embriyonal dönemin bu açıdan önemli olduğu düşünülmektedir (Mitanchez 2010). Paternal diyabet, normoglisemik anne veya birinci trimester sonrası gelişen gestasyonel diyabet varlığında konjenital anomali oranında artış saptanmaması embriyogenez dönemindeki glisemik kontrolün patogenezde ana rolü üstlendiğini göstermektedir. Birinci trimesterde HbA1c düzeyi yüksek saptanan gebelerde konjenital anomalilere daha sık rastlanmaktadır. HbA1c düzeyi arttıkça anomali görülme oranıda artmaktadır (Schaefer et al 2000) (Çizelge 1.1). Çizelge 1.1. İlk trimester HbA1c değerleri ve konjenital anomali ilişkisi. Maternal HbA1c Major konjenital anomali oranı ≤%7.9 %3.2 %8.9–9.9 %8.1 >%10 %23.5 Hipergliseminin hangi mekanizma ile anomalilere neden olduğu net değildir. İnositol, prostaglandinler ve serbest oksijen radikallerinin metabolizmayı etkilediği düşünülmektedir. Nitekim birer antioksidan olan vitamin E ve C nin hayvan deneylerinde hiperglisemiye bağlı anomalileri azalttığı gösterilmiştir. Benzer şekilde 6 prostaglandinlerle de aynı sonuç görülmüştür (Eriksson et al 2000). Deneysel çalışmalarda hiperketoneminin “somatomedin inhibiting factor” düzeyini arttırdığı ve nöroektodermal miyoinositol konsantrasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Son zamanlardaki insülin analogu olan “relaxin” sekresyonundaki bozuklukların potansiyel teratojenik etkisi olduğu düşünülmektedir. Uzun süreli hipogliseminin deneysel hayvan çalışmalarında embriyotoksik olabileceği belirtilmektedir (Mimouni et al 1986). Gebeliğin 3-6. haftaları embriyonun teratojenlere en duyarlı olduğu haftalardır. Eğer bu dönemde uygun glisemik kontrol sağlanırsa anomali oranları genel popülasyon seviyesine inebilmektedir. Gebe kalmayı düşünen diyabetik kadınlar bu konuda özellikle bilgilendirilmelidir (Dölen ve Özdeğirmenci 2006). Makrozomi ve Large Gestasyonel Age (LGA) : Makrosomi gestasyonel yaştan bağımsız olarak 4000 g üzerindeki fetüsü tanımlar ( 4500 gr ve üstünü kabul edenler de vardır.). Doğum kilosunun gebelik haftasına göre 90. persantilin üstünde olması LGA olarak tanımlanır. Normoglisemiklerle karşılaştırıldığında makrozomi diyabetiklerde üç kat daha fazladır ve bu durum diyabetik anne bebeklerindeki birçok morbidite ile ilişkilidir. Tip 1 diyabetik gebeliklerde %42-62, tip 2 diyabetik gebeliklerde %30-56, gestasyonel diyabetik gebeliklerde ise %10-20 oranında makrozomi görülmektedir (Hammoud et al 2012). Bu bebeklerde tipik olarak fetal iskelet sistemi aşırı gelişmeden etkilenmezken Normoglisemik özellikle annelerin omuz ve gövdelerinde makrozomik aşırı bebekleriyle yağ birikimi karşılaştırıldığında olur. bu bebeklerde baş/omuz oranı azalmış, omuz genişliği ve üst ekstremite cilt altı kalınlığı artmıştır. Diyabetetik anne bebeklerindeki bu anormal antropometri aynı kilodaki diğer bebeklere oranla omuz distozisi riskini daha da arttırmaktadır (Durnwald et al 2004). Makrosomi gelişimindeki ana unsur maternal hiperglisemiye cevap olarak gelişen fetal hiperinsülinemi gibi görünmektedir. Maternal glikoz seviyelerinin yaklaşık %80 i fetusta da olur. Böylece hiperglisemik annelerin fetusları daha fazla 7 insulin sentezlerler. Fetusta insuline duyarlı dokular olan karaciğer, yağ dokusu, kas dokusu, kalp, adrenal glandlar, pankreas gibi dokular hipertrofi ve hiperplaziye uğrar. Beyin, böbrekler ve femur boyunda ise aynı değişim görülmez. Benzer şekilde diyabetiklerdeki insülin rezistansı ve hipoinsülinemik durum sonucu maternal aminoasit kullanımı azalmakta ve dolaşımdaki artmış olan aminoasitlerin fetüse geçerek insülin sekresyonunu uyarması sonucu fetal gelişim hızlanmaktadır (Vambergue and Fajardy 2011). Fetal makrozomi “Pederson hipotezi” ile açıklanmak istenmektedir; annede insülin yetersizliğine veya etkisizliğine bağlı olarak gelişen hiperglisemi, plesentadan kolaylaştırılmış diffüzyon yoluyla fetusta hiperglisemiye neden olmakta, bu da fetal pankreasta “beta hücresi” hipertrofi ve hiperplazisine yol açarak hiperinsülinemiye neden olmaktadır. İnsülin fetusta “growth promoting factor” olarak etki yaparak, özellikle üçüncü trimesterde glikojen depolanmasını, yağ ve protein sentezini arttırarak anabolizan rol oynamakta ve böylece hücre gelişimini sağlamaktadır. Plesantal ağırlık da artmıştır. Amnion sıvısı ve kordon kanında yükselen C-peptid düzeyi ile makrozomi arasında pozitif ilişkinin olması bu görüşü destekler niteliktedir (Walsh et al 2011). Hücrelerdeki insülin reseptör sayısının DAB‟nde arttığı saptanmıştır. Growth Hormon (GH), glukokortikoidler (GK) ve glukagonun makrozomide etkisi olmadığı belirtilmektedir. Bununla birlikte DAB‟nde plazma GH ve GK düzeyleri normal, glukagon düzeyi düşük bulunmuştur. Somatomedinler (insülin like growth factor =1GF1, 1GF2) değişkenlik göstermektedir. Hiperinsülinemi makrozomiden tek başına sorumlu tutulmamaktadır. Nitekim maternal diyabetin oldukça iyi kontrol edilmesine karşın DAB‟nin yüksek oranda (%30) gebelik yaşına göre büyük saptanması (large for gestational age=LGA), olayın karmaşık metabolik-endokrin bozukluklar zinciri sonucu geliştiğini göstermektedir (Horosz et al 2011). Diyabetin yanı sıra iri bebek öyküsü, annenin enerji alım ve harcamaları, yüksek plazma serbest yağ asitleri ve aminoasit düzeyleri, maternal obezite, gebelikte alınan kilo, multiparite, erkek fetus, 40 haftayı geçen gebelikler, maternal 8 boy ve 100g OGTT‟si negatif ancak 50 g taraması pozitif olması makrosomi için diğer risk faktörleridir (Chatfield 2001). Fetal Gelişme Kısıtlılığı : Daha çok pregestasyonel diyabetiklerde görülür. Diyabete bağlı mikro ve makrovasküler komplikasyonu gelişmiş gebelerde uteroplasental yetmezliğe bağlı olarak gelişir (Most and Langer 2012). In Utero Mort Fetalis : Nedeni tanımlanamayan ölü doğumlar aşikar diyabet ile komplike olmuş gebeliklerde rastlanan bir durumdur. Bu infantlar tipik olarak yaşına göre büyüktür ve genellikle yaklaşık 35 hafta veya sonrasında doğumdan önce ölürler. İnsidansı %1 civarındadır. Buradaki mekanizma tam bilinmemekle beraber, glikozun fetal eritrositlere bağlanmasıyla ortaya çıkan hipoksi veya glikoz hareketleriyle, su ve elektrolitlerdeki ani yer değişimlerinden şüphelenilmektedir (Lowy 1995). Optimum glisemik kontrol ve yakın izlem ile bu duruma daha nadir rastlanılması sağlanabilmektedir. Doğum Yaralanmaları : Omuz takılması ve brakiyal pleksus yaralanmalarını içeren doğum yaralanmaları diyabetik anne bebeklerinde ve makrozomik bebeklerde 17 kat daha sık rastlanmaktadır. Normal gebelerde %0.3%0.5 oranında omuz distozisi gelişirken bu oran diyabetiklerde 2-4 kat daha fazladır. Omuz distozilerinin yarısı normal kilolu bebeklerin doğumu sırasında oluşmakla beraber 4000 g üstünde insidans 10 kat artmakta ve eğer maternal diyabet mevcutsa 4000 g üzerindeki her 250 gr için risk 5 kat daha artmaktadır (Landon et al 2011). Respiratuar Distres Sendromu : Yakın zamana kadar respiratuar distres sendromu diyabetik anne bebeklerindeki en yaygın görülen hastalıktı. Günümüzde insidansı %31‟lerden %3‟lere inmiştir ancak genede diyabetik anne bebeklerinde 5-6 kat daha sıktır (Moore TR 2004). Normal gebeliklerin %99‟unda 37.gebelik haftasına kadar fetal akciğer maturasyonu tamamlanmış olur. Diyabetik gebeliklerde ise 38.5 haftadan önce akciğer maturasyonunun tamamlandığından emin olunamaz. Akciğer maturasyonundaki gecikmeden hiperglisemi ve hiperinsülineminin sorumlu olduğu düşünülmektedir. İnsulin, glikokortikoid reseptorlerini bloke ederek veya fosfolipid sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederek surfaktan yapımını 9 olumsuz yönde etkilemektedir. Fetal akciğer maturasyonunu tespit etmek için kullanılan lesitin/sfingomyelin (L/S) oranının sensitivitesi diyabetiklerde daha düşüktür. Bu yüzden L/S oranı yerine amnion sıvısında fosfotidilgliserol tayini daha güvenilirdir (Moore TR 2002). Hipoglisemi : Diyabetik anne bebeklerinin %25-40 kadarında, yaşamın ilk saatlerinde hipoglisemi görülür. Gebelik boyunca kötü maternal glisemi kontrolü ve özellikle doğum sırasında maternal glikoz düzeylerinin yüksek olması, neonatal hipoglisemi riskini artırır. İntrauterin fetal pankreasın belirgin maternal hiperglisemi nedeniyle stimüle olması fetal beta hücre hiperplazisine bu da hiperinsülinemiye yol açar. Doğumdan sonra transplasental glikoz kaynağı kesilince hipoglisemi ortaya çıkar (Nguyen et al 2012). Uzamış hipoglisemi konvülzyon, koma ve beyin hasarına yol açabileceği için bu bebekler yakından takip edilmelidir. Polisitemi : Hematokritin %65‟den yüksek olmasıdır. Bu durum DAB‟nin %10-40‟ında görülür. Hipergliseminin kronik hipoksiye neden olduğu ve bunun sonucunda da artan eritropoetin salgısının polisitemiye neden olduğu sanılmaktadır. Alternatif olarak hipergliseminin eritrositlerin erken destrüksiyonuna yol açması suçlanmaktadır (Falls and Milio 2002). Hiperbilirubinemi : Yenidoğan hiperbilirubinemisi DAB‟nin yaklaşık %25 inde, normal popülasyonun iki katı sıklığında görülür. Artmış preterm doğum oranları ve polisitemi nedeniyle daha sık görülmektedir. Genellikle hafif-orta derecededir. Hidrasyon ve fototerapi ile geçer (Landon et al 2011). Hipokalsemi : Serum kalsiyum düzeyinin <7 mg/dl olmasıdır ve genelde DAB‟de sık görülür. İrritabilite ve tetaniye neden olur. Maternal glisemi kontrolü iyi olanlarda daha azdır. Hipokalsemiye genellikle hipomagnezemi de eşlik eder (Falls and Milio 2002). 1. 3. Kardiyolojik Bulgular 10 Bu bebeklerin yaklaşık %30‟unda kardiyomyopati meydana gelir ve DAB kardiyomyopati yönünden risk altındadır. Fetal büyüme insülin bağlayan hücre reseptörleri tarafından kontrol edilir. Fetal kalp özellikle de interventriküler septum bu reseptörlerden son derece zengin olduğu için, fetal hiperinsülinemi myokardiyal protein, glikojen ve yağ sentezini artırarak myokard hücrelerinde hiperplazi ve hipertrofiye neden olur. Bu bebekler kalınlaşmış septum, bazen de kalınlaşmış sağ ve sol ventrikül duvarına sahiptirler. Histolojik incelemede miyokard hücrelerinde disorganizasyon, inflamatuar hücre infiltrasyonu, sellüler sitoplazmada glikojen depolanması bulunmayıp hidropik değişiklikler vardır (Ren et al 2011). Fetal hiperinsülinemiden dolayı kardiyak kas kitlesinde artış vardır ve bu artış yenidoğanın doğum ağırlığı ile ilişkili bulunmamıştır. Düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda da septum kalınlığı artmış bulunmuştur. Genelde DAB‟nin çoğu diyastolik disfonksiyon olsa bile asemptomatikdir (Russell et al 2008). Bir kısmında sol ventrikül çıkım yolundaki ciddi darlıktan dolayı kalp yetmezliği gelişebilir. Bu anomaliler sıklıkla 3-6 ay içinde geriler. Bu durumların myokarda etkisi geçicidir. Kalp yetmezliği durumunda medikal tedavi gerekebilir. Bazen doğumda ciddi kalp yetmezliği gelişir. Sıklıkla bu vakalar intrapartum asfiksiktir, hipoglisemi ve hipokalsemi vardır, genellikle ventilatöre ihtiyaç duyarlar. Bunların da metabolik anormallikleri tam olarak iyileşebilir (Abu-Sulaiman RM and Subaih 2004). Ekokardiyografik incelemede başta asimetrik septal hipertrofi olmak üzere, ventrikül duvar kalınlaşması ve ventrikül çıkım yolu darlığı görülebilir. Diğer konjenital kalp hastalıklarının sıklığı artmıştır. Çalışmalarda en sık atriyal septal defekt ve ventriküler septal defekt tespit edilmiştir (Abu-Sulaiman RM and Subaih 2004, Russell et al 2008). Kardiyak tutulum derecesi maternal diyabet kontrolü ve fetoneonatal hiperinsülinizme bağlıdır. Çalışmalar diyabetin her şeklinin gebelikte fetal kalp üzerinde de olumsuz etkilerini göstermiştir. Bu nedenle ekokardiyografik inceleme gebeliğin üçüncü trimestrinde yapılmalıdır (Ullmo et al 2007). Prognoz: Konjenital anomalilere bağlı postnatal dönemde mortalite artmaktadır. Hipoglisemi çoğu kez düzelirken, 20 yaş civarında insüline bağlı diyabet riski, diyabeti olmayan anne bebeklerine göre 7 kat artmakta (%0.5-11), 11 anormal glikoz torelans testi ise %8-27 oranında saptanmaktadır. Eğer baba diyabetli ise risk üç kat artar. Neonatal makrosominin ileride obesiteye yol açabileceği gösterilmiştir. Mental gerilik görülme sıklığı normal popülasyonla aynı olmasına karşın, serebral palsi, epilepsi ve psikomotor gelişim bozukluğu insidansı daha yüksektir. Anne yaşı ve diyabetin kontrolü, maternal ketozis, vasküler komplikasyonlar, intrauterin gelişme geriliği, prematürelik ve perinatal olaylar bebeğin ilerdeki nörolojik durumunu etkileyen başlıca etmenlerdir. Gebelikte dikkatli medikal ve obstetrik bakım ve uygun neonatal yaklaşım ile DAB‟nde görülebilecek çoğu komplikasyonları önlemek, normal bir bebek ağırlığı ve postnatal metabolik adaptasyonu sağlamak olasıdır. Çoğu merkezlerde perinatolojistler mümkünse gebelik esnasında tüm kadınların diyabet yönünden taranmasını, hiç olmazsa aşın kilo alımı, evvelce iri veya ölü bebek doğum öyküsü, pozitif aile öyküsü ve 25 yaş üstü tüm gebelerde bu taramanın yapılması gerektiği konusunda uzlaşmış görünmektedir (Moore TR 2004, Hay 2012). 1 .3. 1 Kardiyomiyopati Özellikle diyabet kontrolü yetersiz annelerin makrozomik bebeklerinde hipertrofik kardiyomiyopati şeklinde görülür. Genellikle selim bir durumdur ve doğumdan sonra altı ay içinde kaybolur. Bu durumda, en önemli değişiklik sol ventrikül kavitesinde azalma, interventriküler septum kalınlaşması ve sol ventrikül çıkış yolunda daralmadır. Ventrikül çıkış yolundaki daralma bazen mitral kapağın sistolik anterior hareketi ile şiddetlenir. Yüksek fetal insülin seviyelerinin miyokardda yağ ve glikojen depolanmasına yol açtığı ve septal hipertrofinin oluştuğu düşünülmektedir (Falls and Milio 2002, Ullmo et al 2007). Çocuklarda obstriktif konjenital kalp hastalıklarına (aort koarktasyonu, aort stenozu) sekonder olabileceği gibi çeşitli metabolik hastalıklara da (glikojen depo hastalığı) eşlik edebilir. Çoğunlukla nedeni bilinemez. Genellikle hipertrofik kardiyomiyopati (HKM), idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz (ISS) ya da asimetrik septal hipertrofi (ASH) olarak bilinir. Bu patolojide aile hikayesi pozitif olabilir. Bununla birlikte HKM olgularının büyük bir kısmında otozomal dominant geçiş gösteren hastalıklı gen bölgeleri tespit edilmiştir. Bu patolojinin geçici 12 seyreden, ailevi olmayan şekli, diyabetik anne bebeklerinde görülmektedir (Colan 2006). Hipertrofik kardiyomiyopatide sol ventrikül morfolojisi, hemodinamik durumun belirlenmesinde temel rol oynar. Obstüriktif formlarda septumun bazal kısmı genellikle mitral kapak seviyesinde oldukça kalınlaşmıştır, mitral kapak sol ventrikül kavitesi içinde sistolik anterior pozisyondadır ve sistol sonunda sol ventrikül kesit alanı önemli derecede azalmıştır. Nonobstrüktif HKM de çıkım yolu genellikle açıktır ve mitral kapak seviyesinde ventriküler septumun kalınlığı obstrüktif forma göre daha azdır. Hipertrofiye septum tarafından sağ ventrikül distorsiyona uğratılabilir. Bu da sağ ventrikül çıkım yolunda önemli gradiyente yol açabilir. Sağ ventrikül hipertrofisi, sol kalp diyastolik yetmezliği ve artmış sol atriyal basınç sonucu oluşan pulmoner hipertansiyona bağlı da gelişebilir (Mormile et al 2011). Diyastolik disfonksiyon çıkım yolu darlığı bulunan ya da bulunmayan olgularda görülebilir. Obstrüktif olsun ya da olmasın HKM‟li olgularda sol ventrikül esnekliğinde, gevşemesinde ve dolma fonksiyonlarında bozulma gösterilmiştir. Bu olgularda sol ventrikülün erken dolum fazı uzamıştır ve hızlı dolum fazı ve miktarı azalmıştır. Takip eden dönemde sol ventrikül dolumunu arttırmak için sol atriyum sistolünde bir artış olur. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının bozulmasından ventrikül esnekliğinin bozulması, ventrikül gevşemesinin uzaması sorumludur. Ventrikül esnekliğinin bozulmasından fibrozis ve miyositlerin yanlış organizasyonu sorumludur. Sol ventrikül basıncının düşmesinde azalma, izovolemik gevşeme zamanının uzaması, sol ventrikül gevşemesinde bir gecikmeye yol açar. Bu da ventrikül hızlı dolum fazında dolum hızının ve dolum volümünün azalmasına yol açar. Histopatolojik özellikler 4 grupta toplanabilir: Bunlar (1) miyositlerin yanlış organizasyonu, (2) fibrozis ve miyokardiyal nedbe dokusu, (3) interstisyel kollajen kompartmanının genişlemesi, (4) küçük intramural koroner arterlerin anomalisidir. Ventriküler septum ve sol ventrikül serbest duvarındaki bir çok miyositin transvers çapları artmış, birbirleriyle oblik ve dik açılar teşkil edecek şekilde yerleşmişlerdir (Mormile 2011). 13 Bebekler genellikle asemptomatiktir, ancak %5-10 oranında solunum sıkıntısı, bozulmuş kardiyak output veya kalp yetersizliği bulguları olabilir. Akciğer grafisinde kardiyomegali görülebilir. Kardiyak hipertrofi en iyi ekokardiyografi ile tespit edilir. Semptomatik bebeklerde destekleyici bakım için intravenöz sıvı ve propranolol verilmektedir. İnotropik ajanlar ventrikül boyutunu azalttığı ve sol ventrikül çıkım yolunu daralttığı için kontrendikedir (Denfield et al 1998). 1. 4. Kalp Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi 1. 4. 1. Kalp Siklusu Kalp faaliyeti sırasında bir atriyum sistolünden onu izleyen atriyum sistolüne kadar geçen süreye bir kalp siklusu adı verilir. Dakikada 75 frekansla çalışan bir kalpte bir kalp siklusu 0.80 sn olup, bunun 0.27 sn‟si ventrikül sistolü, 0.53 sn‟si ise ventrikül diyastolüdür. Birçok hastalık bu işlevlerden birini veya ikisini bozabilir (Terzioğlu ve ark 1993). Bir kalp siklusu genel olarak aşağıdaki fazları içerir: 1) Ventrikül sistolü A) İzovolümetrik kontraksiyon fazı B) Ejeksiyon fazı 2) Ventrikül diyastolü A) İzovolümetrik relaksasyon B) Hızlı doluş fazı C) Diyastaz fazı D) Atriyum sistolü Bütün kalbin sükun halinde bulunduğu ventrikül diyastolünün dolma fazında kalp çeperlerini oluşturan kaslar gevşek haldedirler. Bu süre içinde vena kava süperiyor ve inferiyor‟dan ve koroner sinüsden gelen kan sağ atriyuma, pulmoner venlerden gelen kan da sol atriyuma dökülür. Her iki atriyumdan gelen kanın büyük bir kısmı (%70) bu sırada açık bulunan atriyoventriküler (AV) kapaklardan geçerek sağ ve sol ventriküllere dolar (Koestenberger 2012). 14 Ventrikül Sistolü İzovolümetrik kontraksiyon fazı: Ventrikül sistolünün başlangıcından aort ve pulmoner kapakların açılmasına kadar geçen süreye izovolümetrik kontraksiyon fazı adı verilir. İzovolümetrik kontraksiyon fazında ventrikül içi basınç hızla artmasına karşın, ventrikül içindeki kan volümü değişmez. Çünkü AV kapaklar başta kapanırlar. Bu faz 75 frekansla çalışan bir kalpte 0,05 sn sürer (Terzioğlu ve ark 1993). Ejeksiyon fazı: Sol ventrikül içi basıncın aort basıncından, sağ ventrikül içi basıncın da pulmoner arter basıncından yüksek düzeye çıktığı anda ejeksiyon fazı başlar. Ventrikül içi basınçların ilgili arter basınçlarından yüksek düzeye çıkması ile aort ve pulmoner kapaklar açılırlar ve kan sol ventrikülden aortaya, sağ ventrikülden de pulmoner artere pompalanır. Burada kanın arter sistemine pompalanmasını sağlayan basınç gradiyenti ventrikül içi basınç ile arter basıncı arasındaki farktır. Ventrikül sistolünün ejeksiyon fazı 75 frekanslı çalışan bir kalpte 0,22 sn sürer. Bu fazda ventrikül içi basınç önce artmaktadır fakat sonrasında ise ventrikül içi basınç, ventrikül sistolünün devam etmesine rağmen azalmaya başlar. Ejeksiyon fazının son 1/3‟lük bölümünde, sol ventrikül içi basınç o andaki aort basıncını biraz altına düşer (Terzioğlu ve ark 1993). Ventrikül Diyastolü Ventriküllerin normal diyastolik işlevi, düşük basınç ile yeterli dolum hacminin sağlanması olarak tanımlanabilir. Sistol sadece miyokardın kasılması ile ilgilidir. Diyastolde ise ventriküllerin dolması birçok faktöre bağlıdır. Miyokardın viskoelastik özelliği, koronerlerin doluşu, atriyum kasılması, perikardın etkisi, ventriküllerin esnekliği (kompliyansı) ve etkileşimi bu faktörler arasındadır. Diyastol, aort ve pulmoner kapakların kapanması ile mitral ve triküspid kapakların kapanması arasında gerçekleşir ve dört bölümde olmaktadır (Terzioğlu ve ark 1993). İzovolümetrik relaksasyon: Semilunar kapakların kapanması ile mitral ve triküspid kapakların açılması arasında gerçekleşen süredir. Bu dönemde ventriküler basınç hızla düşer ve giderek negatif basınç oluşur ve atriyumların ve ventriküllerin 15 basıncı eşitlendiğinde atriyoventriküler kapaklar açılır. Bu faz 75 frekanslı çalışan bir kalpte 0,08 sn sürer (Terzioğlu ve ark 1993). Hızlı doluş fazı: Mitral ve triküspid akımlarının başlangıcından, sağ ve sol ventriküllerin doluş hızlarının plato yaptığı zamana kadar olan fazdır. Bu faz, miyokardın viskoelastik özelliğine, ventriküllerin gevşemesine (relaksasyon) ve esnekliğine (kompliyans) bağlıdır. Bu fazda ventriküllerde basınç artmaktadır. Bu basınç artışı ventrikül basınç eğrisinde E dalgası ile gösterilir. Bu faz 75 frekanslı çalışan bir kalpte 0,11 sn sürmektedir (Terzioğlu ve ark 1993). Diyastaz fazı (pasif doluş): Hızlı doluş fazının sonundan, atriyumların kasılmasının başlangıcına kadar geçen süreyi içermektedir. Ventriküllerin basınç ve volümlerinde çok az değişiklik olduğu bu fazda, kalp hızı ve ventriküllerin esnekliği en önemli faktörlerdir (Terzioğlu ve ark 1993). Atriyum Sistolü: Atriyumların sistolü ile atriyumlara gelen kanın geri kalan yaklaşık %30‟u açık bulunan AV kapaklardan geçerek ventriküllere dolar. Bu nedenle atriyum sistolünün ventriküllerin dolmasına katkısı ancak %30 kadardır. Atriyumların sistolü sırasında sol atriyum basıncı 6-7 mmHg‟ye çıkmaktadır ve meydana gelen bu değişiklik atriyum basınç eğrisinde A dalgası ile gösterilir. Dakikada 75 frekansla çalışan bir kalpte atriyum sistolü 0,11 sn sürer. Atriyumların sistolü bittikten sonra ventriküllerin sistolü başlar (Terzioğlu ve ark 1993). 1. 4. 2. Sol ve sağ ventrikül fonksiyonlarının ekokardiyografi ile değerlendirilmesi Ekokardiyografi, yüksek frekanslı ses dalgaları kullanılarak kardiyovasküler sistemin anatomik ve fizyolojik özelliklerinin incelenmesini sağlayan bir tanı yöntemidir. Ultrason dalgaları bir transduser aracılığıyla dokulara gönderilir ve daha sonra transdusere geri yansır. Yansıyan ultrason sinyalleri amplitüd modunda (A mode) veya parlaklık modunda (B-mode) görüntülenebilir. B-mode görüntülerinin zamana karşı yazdırılması halinde hareket görüntülenmiş olacaktır. “M-mode” terimi zamana karşı görüntülenen hareketi ifade etmektedir. Eğer ardışık B-mode tarama 16 hatları oluşturulursa ekran süpürme şeklinde taranarak kalbin hareketi dinamik olarak görüntülenir (Umman 2005). Ekokardiyografide yüksek frekanslı ses dalgaları (2-7.5 MHz) kullanılır. İsveç‟te 1954 yılında Edler ve Hertz ultrason ile özellikle mitral kapağa ait ilk kayıtları gerçekleştirdiler. Amerika Birleşik Devletlerin‟de Joyner ve Reid Pensilvanya Üniversitesi‟nde 1960‟ların başında kalp muayenesinde ultrasonu kullanmaya başlamışlardır. İki boyutlu inceleme 1970‟lerin ortalarında, Doppler EKO ise 1970‟lerin sonlarında kullanıma girmiştir. Böylece EKO sadece görüntüleme işleminden öteye giderek hemodinamik değerlendirme tekniği olarak da kabul edilmeye başlanmıştır. Diagnostik ultrasonografi en az 2 MHz frekansa ihtiyaç duyar, ses frekansı arttıkça ses dalgasının vücut içinde ilerleyebildiği mesafe azalır. Ancak görüntü rezolüsyonu frekans arttıkça iyileşmektedir. Kalbin EKO ile 2 boyutlu, M-mode, Doppler ve doku Doppler tekniği ile görüntülenmesi sağlanır (Lang et al 2006). İki boyutlu ve M-mode inceleme M-mode ekokardiografi sadece tek bir hatta data sorgulaması yaptığından iki boyutlu ekokardiyografiden daha yüksek temporal rezolüsyon bazı durumlarda da yüksek aksiyal rezolüsyon sağlar. Bu nedenle M-mod ekokardiyografi kardiyak olayların zamansal incelemesi ve yüksek hızlı hareketlerin kaydedilmesi bakımından üstün bir tanı yöntemidir. Genellikle iki boyutlu ekokardiyografi tarafından görevleri üstlenilmekle birlikte M-mod ekokardiyografi tam bir ultrasonik incelemenin gerekli ve faydalı bir parçasıdır (Marcucci et al 2008). Ekokardiyografi incelemesi transtorasik dört standart pencere (parasternal, apikal, substernal ve suprasternal) ile başlar. Bu pencerelerde kalbin kısa ve uzun ekseninde çok sayıda görüntü incelenir. Uzun eksen kalbin tabanından apekse sagital veya koronal kesiti, kısa eksen ise uzun eksene dik olan kesiti tanımlar. Kalbin morfolojik ve fonksiyonel durumu iki boyutlu EKO ile incelenir. Kalbin kantitatif çap, alan, hacim gibi ölçümleri iki boyutlu veya iki boyutlu yardımı ile sağlanan Mmode görüntülerden ölçülür (Thomas and Weyman 1991). 17 M mode ekokardiyografik olarak parasternal uzun aks görüntülerden ultrason demetinin sol ventrikül uzun eksenine dik düşmesi sonucunda; -Sol ventrikül diyastol sonu genişliği (SVDSG), -Sol ventrikül sistol sonu genişliği (SVSSG), -İnterventriküler septum (IVS) kalınlığı, -Sol ventrikül posteriyor duvarının kalınlığı -Sol ventrikül sistolik fonksiyonları, -Aorta çapı, -Sol atriyum çapı ölçülebilir. Sol ventrikül kavitesinin uzun çapı, alanı ve hacminin 2B ekokardiyografi ile tespitinin standardizasyonu Amerikan Ekokardiyografi Topluluğunca sağlamıştır (Dokainish et al 2011). Sol ventrikül çap ölçümleri 2B ekokardiyografi rehberliğinde M-mode ekokardiyografi ile papiller kas seviyesinde ve parasternal uzun aks pozisyonunda ölçülür. Aort kökü ve sol atriyum da parasternal uzun aks pozisyonunda ölçülür (Şekil 1.1, Şekil 1.2, Şekil 1.3). 18 Şekil 1.1. Kalbin uzun eksen kesiti ve M-mod ölçümlerin yapılışı (a): sağ ventrikül (RV) çapı, (b): sol ventrikül (LV) diyastolik çapı, (c): İnterventriküler septum kalınlığı, (d):LV arka duvar kalınlığı, (e): sol atriyum (LA) çapı, (f): aort (AO) çapı, (g): LV sistolik çap. AMV:anteriyor mitral kapak, PMV: posteriyor mitral kapak, AV: aort kapağı,T: transduser Şekil 1.2. Papiller kas seviyesinden M-mode ekokardiyografi ile septum, arka duvar, LV sistol ve diyastol sonu çaplarının ölçümü. LVDSG: Sol ventrikül diastol sonu genişlik, LVSSG: Sol ventrikül sistol sonu genişlik Şekil 1.3. Aort kökü ve sol atriyumun parasternal uzun aks M-mod ölçümleri. 19 Doppler inceleme Doppler adındaki Avusturyalı fizikçi, 1842 yılında hareket halindeki yıldızlardan gelen ışıkların renginin, yıldızın dünyaya yaklaşması veya uzaklaşmasına bağlı olarak değiştiğini ileri sürdü. Sonraları bu ilkenin hareket halindeki ses için de geçerli olduğu ispatlandı. Son otuz yıldır kalp hastalıkları tanısında Doppler yöntemi çok sık kullanılmakta ve büyük aşamalar kaydetmektedir. Kalp debisi, kapak yetersizlik ve darlıkları, şantlar, yerleri ve dereceleri belirlenebilmektedir. Kısa aralıklarla belirli hızla gönderilen ses dalgaları kalpte kan akımı içindeki eritrositlere çarparak geriye yansımakta ve geri gelen sesle eritrositlerin hareket yönü ve hızı belirlenebilmektedir (van Kraaij et al 2002). Bu Mmode ve 2B‟ye zıttır, çünkü onlarda en iyi görüntü 90°‟lik açı ile sağlanır. En iyi Doppler incelemesi düşük frekanslı transdüser ile yapılır, bu M-mode ve 2B ekokardiyografide kullanılanın tersinedir. En fazla kullanılan Doppler ekokardiyografi, Pulse Wave (PW) ve Continous Wave (CW) Doppler formlarıdır. PW‟de tek bir ultrason kristali ses dalgalarını gönderir ve geri alır. Avantajı M-mode ve 2-boyutlu ile çalışabilmesi, noktasal bir bölgeden Doppler sinyali alınmasını sağlaması iken dezavantajı velosite ölçümünün sınırlı olmasıdır. PW sisteminin yüksek frekanslı Doppler dalgalarını saptamadaki yetersizliğine “aliasing” denir. Pulse Wave Doppler sisteminde saptanabilen en üst frekans sınırına “Nyquist limiti” denir. Nyquist limitini aşan akımlar ters yönde kayıt verebilir. “Continous Wave Doppler” modunda transdüser iki kristalle çalışır, birisi devamlı dalga gönderirken diğeri yansıyan dalgaları alır ve maksimal Doppler değişimi Nyquist limiti ile sınırlı değildir. Bu nedenle CW Doppler en yüksek velositeleri bile kayıt etmede kullanılabilir. Renkli Doppler görüntüleme bir PW Doppler fonksiyonudur. Bu yüzden yüksek velositeleri görüntülemesi sınırlıdır. Sıklıkla transdüsere yaklaşan akım kırmızı, uzaklaşan akım ise mavi olarak boyanır. Aliasing renkli Doppler‟de renklerin karışımı olarak görülür, çok renklenme varsa o bölgede yüksek bir akım hızı olduğunu gösterir (Van de Veire et al 2008). EKO‟nun değişik modları ile kalp boyutları, sistolik ve diyastolik ventrikül fonksiyonları, debi, basınçlar ve şantlar ölçülebilir. Konjenital kalp hastalığı olan 20 çocukları değerlendirmede kardiyak boyutlar önemlidir. Kardiyak boşluklar ve damarların boyutları doğumda erişkinin %50‟si iken 5 yaşında %75‟ine ulaşır, 12 yaşında %90‟ıdır. Kardiyak boşlukların normal değerlerini elde etmek için birçok çalışma yapılmıştır. Bu değerler hastanın boyuna, kilosuna veya vücut yüzeyine indekslenebilir. Kardiyak yapıların ölçümlerinde M-mode en uygun yöntemdir. Ölçüm içten içe olacak şekilde yapılmalıdır (Quinones et al 1981). Renkli Akım Görüntüleme Renkli akım görüntülemede, kan akımı mavi, yeşil ve kırmızı renkte veya bu renklerin kombinasyonları şeklinde görüntülenir. Transdüsere yaklaşan akım kırmızı, uzaklaşan akım ise mavi olarak boyanır. Türbülans varlığı, o bölgede farklı bir durumun olduğunu gösterir. Böylece anormal kan akımı, renk kombinasyonlarının yönü, hızı ve türbülansın derecesi değerlendirilerek tanınabilir. Renkli Doppler görüntüleme temel olarak PW Doppler prensiplerine dayanmaktadır. Bu nedenle yüksek velositeleri görüntülemesi sınırlıdır (Oh et al 2006). 1. 4. 3. Kalbin Sistolik İşlevlerinin Ekokardiyografi ile Değerlendirilmesi Ekokardiyografik incelemede sistol fazında ejeksiyon indeksleri ana parametreleri oluşturur. Ejeksiyon fraksiyonu (EF), fraksiyonel kısalma (FS), atım hacmi (stroke volüm), ve çevresel lif kısalma hızı (circumferential fiber shorteningVcf) en sık kullanılan ölçümlerdir (Quinones et al 1981). Ejeksiyon fraksiyonu (EF): Sistolik işlevlerin klinik değerlendirilmesinde en sık kullanılan ölçüm yöntemidir. Ventriküllerden vücuda pompalanan kanın diyastol sonunda ventriküllerde bulunan toplam kan miktarına oranlanması sonucu elde edilen değerdir. Sağlıklı çocuklarda normal EF değeri %66±4 olarak bulunmuştur. Sırt üstü pozisyonda %50‟nin altında saptanması patolojik olarak kabul edilmektedir (Weyman 1994). Şekil 1.4. EF=LV diyastol sonu hacmi- LV sistol sonu hacmi x 100 LV diyastol sonu hacmi 21 Fraksiyonel kısalma (FS): Ventriküllerin diyastol sonu çapından, sistol sonu çapının çıkarılıp, bulunan değerin diyastol sonu çapına oranlanması sonucu elde edilen değerdir. Aşağıdaki formülle hesaplanır. Şekil 1.5. FS=LVDSG –LVSSG LVDSG LVDSG=Sol ventrikül diyastol sonu kavite genişliği, LVSSG =Sol ventrikül sistol sonu kavite genişliği Yapılan çalışmalarda, sağlıklı çocuklarda normal FS değeri %36±4 bulunmuşken, bu değerin %28‟in altına düşmesi patolojik olarak kabul edilir. Kısalma fraksiyonu ölçümünün bir avantajı ölçümde kare veya küp kullanılmaz, bu nedenle hata olasılığı azdır. Kısalma fraksiyonu, interventriküler septum hareketlerinin düzleştiği prematürelerde, yenidoğanda doğumdan sonraki ilk bir kaç günde, RV hipertansiyonu ve volüm yüklenmesi olanlarda değersizdir. Ayrıca FS, önyük, artyük, miyokardın kasılma gücü ve kalp hızına aşırı derecede duyarlıdır. Yaşla değeri değişir. En yüksek değer yenidoğan döneminin başında saptanır ve ilk 4 yıl hızla daha sonrada yavaşça azalır. On dört yaşta plato çizer ( Çizelge 1.2 ) (Cahill et al 2002). Atım hacmi: Sistol sırasında ventriküllerden pompalanan kan miktarıdır. Sol ventrikül diyastol sonu hacminden sistol sonu hacminin çıkarılması ile elde edilir. Yapılan araştırmalarda, sağlıklı çocukların ortalama atım hacmi değeri 70±4 ml olarak saptanmıştır. Bu değerin 60 ml‟nin altına düşmesi patolojik kabul edilmektedir (Weyman 1994). Çizelge 1.2. Yaşa göre normal kısalma fraksiyonu (FS) değerleri (Cahill et al 2002). Yaş Kısalma fraksiyonu (FS) İlk 2 hafta %35-45 2 yaşa kadar %33-43 2-4 yaş %31-41 14 yaş ve sonrası %28-38 22 Çevresel lif kısalma zamanı (Vcf): Ventriküllerin işlevinin gösterilmesinde ejeksiyon fraksiyonu değerine göre daha anlamlı bulunmuştur. Çalışmalarda normal değeri 1,5±0,6 çevre/sn olarak bulunmuştur (Weyman 1994). 1. 4. 4. Kalbin Diyastolik Fonksiyonlarının Ekokardiyografi ile Değerlendirilmesi Diyastolik işlevler, birçok kalp hastalığında sistolik fonksiyonlardan önce bozulmakta ve klinik belirtilerden sorumlu olmaktadır. Bu nedenle çeşitli kalp hastalıklarının izlenmesinde diyastolik işlevlerin bilinmesi klinik açıdan önemlidir. Doppler ekokardiyografi ile ventriküllerin doluşu sırasında mitral ve triküspid kapaklardan geçen kan akımın hızı ölçülür. Yaş, solunum, kalp hızı, ön ve ard yük değişiklikleri gibi fizyolojik olaylar diyastolik doluşu etkilemektedir (Yılmaz and Tutar 2003). Doluş basınçlarının ölçülmesinde en doğru sonuçların alındığı standart yöntem kalp kateterizasyonudur. Bu yöntemin girişimsel olması ve her hastaya uygulanamaması, zor ve pahalı bir işlem oluşu takip amacıyla tekrarının mümkün olmayışı gibi nedenlerle pratikte kullanım alanı kısıtlı kalmıştır. Ekokardiografi ise kolay uygulanabilir, tekrarlanabilir, güvenilir ve zararsız oluşu ile gerek tanı gerekse takipte kullanılabilir. Ventriküler doluş esnasında intraventriküler gradiyentler ve Doppler velosite değişiklikleri arasındaki ilişki invaziv olarak sol ventrikül basınç ölçümleri ile aynı anda Doppler ölçümleri yapılarak gösterilmiştir. Mitral, triküspid, pulmoner ven ve inferior vena kavanın Doppler akım şekilleri incelenir (Garcia 1998). 1. 4. 4. 1. Pulse Doppler ekokardiyografi ile ölçülen değerler Mitral ve Triküspid kapak akım hızı Diyastolik fonksiyonların ölçümünde sıklıkla mitral akım kullanılır. Bunun için apikal dört boşluk pozisyonunda PW Doppler akım örnek volümü atriyoventriküler kapaktan maksimum akımı kaydedecek şekilde yerleştirilir. Bu yer genellikle atriyoventriküler kapak anülüsünün ventrikül tarafında, kapakçıkların 23 ucuna yakın bir bölgedir. Pulse Doppler pozisyonu ayarlanırken ses dalgasının kan akımına paralel olmasına dikkat edilmelidir. Normal büyüklükteki bir kalpte atriyoventriküler akım apikal dört boşluk pozisyonunda dikey düzlem ile yaklaşık 20° açı yapar. Sol ventrikül genişlemesi ile birlikte bu açı artar, bu nedenle transdüser ölçüm sırasında buna göre yerleştirilmelidir (Oh et al 2006) (Şekil 1.6.). Şekil 1.6. Normal ve dilate bir kalpte mitral giriş akımı ölçümü için transduserin yerleştirme pozisyonu. Sol ventrikül doluş şekilleri, PW Doppler mitral akım velosite kayıtları kullanılarak değerlendirilir. Mitral kapağa ait Doppler akım örneğinde şu ölçümler yapılmaktadır: 1-E dalgasının hızı (m/sn): Erken diyastolik akım pik velositesi. 2-A dalgasının hızı (m/sn): Geç diyastolik akım pik velositesi. 3-E/A : Erken ve geç diyastolik akım velositelerinin oranı. 4-Akselerasyon hızı (m/sn²).: Erken diyastolik akım velositesinin artma hızı; E dalga başlangıç noktası ile zirvesi arasındaki doğrunun eğimi. 5-Akselerasyon zamanı (AT) (sn): E dalgası maksimum velositesine ulaşma zamanı. 6-Deselerasyon hızı (m/sn²): Erken diyastolik akım velositesinin azalma hızı; E dalgası zirvesi ile bu dalganın bittiği nokta arasındaki doğrunun eğimi. 7-Deselerasyon zamanı (DT) (sn): Erken diyastolik akım velositesinin pik azalma süresi; Erken diyastolik akım velositesinin pik yaptığı nokta ile bu akımın sonlandığı nokta arasındaki süre. 8-Sol ventrikül izovolemik relaksasyon zamanı (IVRT) (sn): Sol ventrikül ejeksiyonun bitiminden (aort kapağının kapanması) mitral kapağın açılıp erken doluşun başlamasına kadar geçen süre. 9-Erken diyastolik akım velositesi integrali (EVTI) (cm): Erken diyastolik akım dalgasının integrali. 24 10-Geç diyastolik akım velositesi integrali (AVTI) (cm): Atrial doluşa ait akım örneğinin (A dalgası) integrali. Mitral kapağa ait Doppler akım örneğinde en sık yapılan ölçümler; E dalgası: Erken ventriküler doluşu gösterir. Hızlı ventriküler doluş fazına karşılık gelir. Akım hızının sıfıra indiği ve A dalgasının başlangıcına kadar olan kısma ise diyastaz denir (Garcia et al 1998). A dalgası: Diyastazı izleyerek oluşan ikinci dalgadır. Atriyal kontraksiyonu gösteren A dalgası, mitral ve triküspid kapakların kapanması ile sona ermektedir (Garcia et al 1998). Normal akım velosite eğrileri, yüklenme durumları, yaş ve kalp hızından etkilenmektedir. Yaşla birlikte E ve A dalgalarının velositelerinde artış görülürken, E/A oranı azalmaktadır. Sağ ve sol ventriküle ait E dalgaları çocukluk boyunca sabittir. Sol ventriküle ait E/A oranı 5 yaşına kadar artar sonra sabit kalır. Sağ ventriküle ait E/A oranı sol ventrikülünkünden daha yavaş artar. Sol ventrikülün E/A oranı sağa göre daha yüksek olur (Ichihashi et al 2011). Şekil 1.7‟de sağ ve sol ventriküle ait pulse Doppler akım örnekleri verilmiştir. Deselerasyon Zamanı (DT):Deselerasyon zamanı E dalgasının pik noktasından bazal çizgi ile buluştuğu noktaya kadar geçen süredir. Deselerasyon zamanının ölçümü için E dalgasının zirve noktasından başlangıç çizgisine doğru yavaşlama eğimine paralel bir doğru çizilir. Bu doğrunun başlangıç noktasını kestiği yer ile E dalgasının tepe noktası arasındaki süre DT‟dir. Bunun nedeni LA ve LV basınçlarının eşitlenmesi için LV basıncında daha yavaş ve sürekli bir düşüş olmasıdır (Garcia et al 1998). 25 Şekil 1. 7. Sağ ve sol ventriküle ait pulse Doppler akım örnekleri Relaksasyon anormalliği olan hastalarda DT uzamış olarak saptanır. Normal genç bireylerde artmış LV gevşemesi ve elastik geri dönüşe bağlı hızlı doluş olduğu için DT kısalmış olarak saptanır. Sol ventrikülün esneme özelliği bozulduğunda ve LA basıncı arttığında ise DT kısalır. Diyastolik patern daha ayrıntılı olarak deselerasyon zamanına göre değerlendirilebilir (Garcia et al 1998). 26 İzovolemik gevşeme zamanı (IVRT): Sol ventrikül için, aort kapağının kapanma noktası ile mitral kapağın açılma noktası, RV için ise pulmoner kapağın kapanma noktası ile triküspit kapağın açılma noktası arasındaki geçen süredir (Feigenbaum 1994). İzovolemik gevşeme zamanındaki değişimler DT‟deki değişimlere pareleldir. Anormal gevşemede uzar, hızlı doluş ve artmış doluş basıncında kısalır. Transmitral diyastolik akım trasesinden ölçülen parametreler Şekil 1.8‟de gösterilmiştir. Şekil 1.8. Transmitral Diyastolik Akım Parametreleri. E: Mitral akımın erken hızlı doluş dalgasının zirve değeri, A: Mitral akımın geç doluş dalgasının zirve değeri, IVRT: İzovolemik gevşeme süresi, AT: Akselerasyon (hızlanma) zamanı, DT: Deselerasyon (yavaşlama) zamanı. Normal Diyastolik Doluş Şekli Miyokardiyal gevşeme ve esneme özelliğinin yaşla birlikte değişmesi nedeniyle değişik yaş gruplarında farklı diyastolik doluş şekilleri gözlenir. Genç sağlıklı bireylerde LV‟nin elastik geri dönüş özelliği oldukça etkin ve hızlı olduğu için, diyastolik doluş çoğunlukla atriyal kasılmanın oldukça az katkısı olacak şekilde erken diyastolde gerçekleşir. Yaşlanma ile birlikte miyokardiyal gevşeme ve elastik geri dönüş etkisi azalmaya başlar, LV doluşu ve basınç düşüşü yavaşlar. Sol atrium ve sol ventrikül arası basınç farkı azalır. Bununla birlikte IVRT ve DT uzar ve E dalgası değeri yaşlanma ile birlikte azalır. Erken diyastolik doluş azaldığı için, LV doluşuna atriyal kasılma fazının katkısı artar, A dalgası yaşla birlikte artar (Sohn et al 1997, Garcia et al 1998). 27 Bozulmuş ventriküler gevşeme Sol ventrikül miyokardiyal gevşemesini bozan tipik kardiyak lezyonlar; sol ventrikül hipertrofisi, hipertrofik kardiyomiyopati ve miyokardiyal iskemi ve enfarkttır. Sol ventrikülün gevşemesi bozulduğu için diyastolün erken evresinde ventrikül içi basınç azalışı yavaştır. Mitral kapağın açılması gecikmiştir, IVRT ve DT uzamıştır. Sol ventrikül ve sol atriyum arasındaki basınç farkı azaldığı için E dalgası küçülmüştür. Erken diyastolik doluşun büyük kısmı atriyal kasılma ile gerçekleştiği için A dalgası büyümüştür. E/A oranı<1‟in altına inmiştir. E/A oranı<1 olduğunda genellikle bozulmuş miyokardiyal gevşemeden sözedilebilir (Sohn et al 1997, Garcia et al 1998). Yalancı (Pseudonormal) Normalizasyon Diyastolik işlev bozukluğu devam ettikçe bozulmuş gevşeme fazından restriktif doluş bozukluğu fazına geçiş olur. Bu geçiş sırasında mitral akım paterni normal diyastolik doluş şekline benzeyen bir orana ulaşır. E/A oranı 1-1.5 arasında değişir. Sol atriyum basıncı yüksek olduğu için E dalgasının yüksekliği artar (Şekil 1.9), IVRT kısalır, normal değerlerine ulaşır, DT normal sınırlarda seyreder. Transmitral akımdaki bu değişiklikler gerçek patolojiyi maskeler (Sohn et al 1997, Garcia et al 1998). Restriktif Doluş-Azalmış Esneklik Sol ventrikül esnekliğinin bozulmasına ve LA basıncının artmasına neden olan kardiyak patolojilerde restriktif fizyoloji görülür. Kompanze edilememiş kalp yetmezliği, ilerlemiş restriktif kardiyomyopati, ağır koroner arter hastalığı, ağır aort yetmezliği ve konstriktif perikarditte görülebilir. Sol atriyum basıncındaki artış, mitral kapağın daha erken açılmasına, IVRT süresinin kısalmasına ve daha yüksek transmitral basınç farkına neden olur (yüksek E dalgası). Genişlemeyen bir ventriküle diyastolik doluş erken diyastolik basıncın daha 28 hızlı yükselmesine, sol atriyum ve sol ventrikül basınçlarının hızlı eşitlenmesine ve kısalmış DT‟ye neden olur. Atriyal kasılma sırasında sol ventrikül içi basınç yüksek olduğu için A dalgası küçülür, süresi kısalır. Sol ventrikül diyastol basıncı belirgin olarak arttığı için diyastol ortasında veya atriyal gevşeme ile birlikte diyastolik mitral yetmezlik olabilir. Restriktif fizyoloji artmış E dalgası, azalmış A dalgası, kısalmış IVRT (<70 msn) ve DT (<160 msn) ile karakterizedir. E/A oranı tipik olarak>2.0‟dır, nadiren 5‟e kadar yükselebilir. Restriktif doluş bulunan hastalarda miyokardiyal gevşeme de bozulmaya devam eder ancak belirgin azalmış LV esnekliği ve oldukça artmış LA basıncı nedeniyle maskelenir. (Sohn et al 1997, Garcia et al 1998). Şekil 1.9‟da normal diyastolik doluş ve diyastolik fonksiyon bozuklukları gösterilmektedir. Şekil 1.9. Normal diyastolik doluş ve Diyastolik fonksiyon bozuklukların şematik gösterimi. Şekil 1.9A normal diyastolik akımı göstermektedir. Şekil 1.9B‟de ise diyastolik fonksiyon değişikliği sonucunda E dalgası yüksekliğinin azaldığı, A dalgası yüksekliğinin ise arttığı görülmektedir. Bu tip anomali genelde IVRT ve DT uzaması ile beraberdir. Buna neden olan olay LV gevşemesinde azalma ve diyastol sırasında LV basıncının düşmesindeki yavaşlamadır. Bu durum LV hipertrofisi, miyokardial iskemi, kardiyomiyopati ve hatta normal yaşlanma ile de olur. Atriyal kontraksiyon tam boşalmayan LA içinde bulunan kanı artmış bir hız ile LV‟e iter, bu durum A dalgasının yüksekliğini arttırır. LV‟deki bu doluş şekli aynı zamanda LA doluş basıncı azalmasında da görülür. Şayet dehidratasyon veya hipovolemi varsa veya pulmoner hipertansiyon nedeni ile sol kalbe dönen kan akımı azalmışsa, LA‟daki düşük doluş basıncı LV‟in erken diyastolik doluşunu da azaltacaktır. Sistemik vazodilatör ilaçlar da benzer etki yapar. Şekil 1.9C‟de ise E dalgası uzun, A dalgası ise kısadır, IVRT ve DT kısalması ile birliktedir. Bu tipteki mitral akım, yüksek LV doluş basıncı (konjestif 29 kalp yetmezliği, mitral yetmezlik, konstriktif-restriktif fizyoloji gibi) ile oluşur. Resriktif-konstriktif LV doluş şeklinde, LA-LV basınç gradiyenti çok yüksektir, LV‟e akım hızlanır, bununla beraber restriksiyon veya konstriksiyon LV basıncında hızla artışa da neden olur ve LV‟e olan akım aniden durur. Konstriksiyon veya restriksiyon ventriküle doluşu sınırlar ve A dalgasının yüksekliği azalır (Nishumura et al 1985). 1. 4. 5. Miyokardiyal performans indeksi (MPI) (Tei indeksi) İlk kez Tei ve arkadaşları tarafından 1995 yılında tanımlanmıştır (Tei et al 1995). Tei indeksi, Doppler ekokardiyografik inceleme ile kolaylıkla elde edilebilir ve ön-ard yük değişiklikleri, kalp hızı gibi değişikliklerinden etkilenmediğinden klinik kullanımı kolaydır. Ventrikülün şekil değişiklikleri veya endokard sınırının tam belirlenemeyişine bağlı olarak sistolik fonksiyon EF ile doğru olarak ölçülemeyebilir. Diyastolik fonksiyon bozukluğunu tespit etmede yardımcı olan mitral doluş akım hızları da doğru sonuç vermeyebilir, zira bu hızlar ön ve artyük değişiklikleri ile taşikardiden belirgin şekilde etkilenirler. Kalp fonksiyonlarını değerlendirirken tek tek zaman aralıkları Doppler akım profillerinden kolaylıkla elde edilseler de kalp hızı ve yüklenmelere duyarlı oldukları için klinik kullanımları sınırlıdır. Bu yüzden Tei ve arkadaşlarının önerdiği myokard performans indexi (MPI) bu zorlukları ortadan kaldırabilecek bir yöntem olarak klinik kullanıma girmiştir. myokard performans indexi (Tei indeksi); MPI = (IVCT+IVRT)/CT formülü ile hesaplanır (Şekil 1.10.) (Lakoumentas et al 2005). 30 Şekil 1.10. MPI (Tei indeks) ölçümü (Lakoumentas et al 2005).MPI : Miyokard performans indeksi, ICT : İzovolemik kasılma zamanı, IRT : İzovolemik gevşeme zamanı, ET : Ejeksiyon zamanı. İzovolemik gevşeme zamanı (IVRT) ventrikül ejeksiyonunun bitiminden ventriküler doluşun başlamasına kadar geçen süredir ve IVRT=c–d formülü ile hesaplanır. İzovolemik kasılma zamanı (IVCT), ventrikül doluşunun bitiminden ventrikül ejeksiyonunun başlamasına kadar geçen süredir ve IVCT=(a-b)-IVRT formülü ile hesaplanır. Ventrikül fonksiyonunu değerlendirmeye yarayan MPI izovolemik zaman aralıklarının toplamının ejeksiyon zamanına oranı olarak da hesaplanabilir. Miyokard performans indexi ventrikül fonksiyonunu göstermede basit, kantitatif ve ventrikülün geometrik şekli ile ilgili olmayan bir indekstir. Kalp hızından bağımsızdır, çocuklar ve erişkinlerde kolaylıkla elde edilebilir (Williams et al 2000, Lakoumentas et al 2005). 1. 4. 6. Kardiyak Fonksiyonların Değerlendirilmesinde Kullanılan Yeni Teknikler Son dönemlerde kardiyak fonksiyonların ayrıntılı olarak değerlendirilmesine olanak veren pek çok ekokardiyografik yöntem geliştirilmiştir. Bu teknikler uygulama potansiyeline sahiptir ve pediatrik hastalarda ventriküler disfonksiyonun değerlendirilmesinde önemli yararları bulunmaktadır. Doku Doppler ve speckle– tracking temelli strain görüntüleme geometriden bağımsız olarak miyokardiyal hareket ve deformasyonun değerlendirilmesinde direkt kantitatif bilgi vermektedir ve bu yöntemler miyokardiyal mekanikleri daha iyi değerlendirerek tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde rehberlik yapmaktadır (Dragulescu and Mertens 2010). 1. 4. 6. 1. Doku Doppler ekokardiyografi İlk kez 1989 yılında Isaaz ve ark (1989) adaşları tarafından tanımlanmıştır. Bölgesel ve global miyokardiyal fonksiyonların değerlendirilmesinde kullanışlı bir teknik olarak kabul edilmesi ise 1990‟lı yıllara kadar sürmüştür ve sonrasında Fleming ve ark (Fleming et al 1994) tarafından klinik kullanıma kazandırılmıştır. Miyokardın hareketi, yüksek genlikte ve düşük hızda sinyallerin yansımasına 31 yol açarken bunun tersine eritrositlerin hareketi düşük genlikte ve kısmen yüksek hızda sinyallere neden olur. Klasik Doppler incelemelerinde, kan akım hızının ölçülmesi amaçlandığından dokulardan yansıyan sinyallerin değil, kan havuzundan yansıyanların kaydedilmesi gerekir. Miyokard hareketi transdusere doğru ise kırmızı, transduserden uzaklaşıyorsa mavi renktedir. Rengin parlak olması hareket hızındaki artışı yansıtır (Fleming et al 1994). Miyokard hareketiyle ilgili veriler spektral pulsed Doppler formatında da gösterilebilir ve miyokarda ait Doppler parametreleri ölçülebilir. Tipik bir spektral görüntüde sistol sırasında sol ventrikülün merkezine yönelen bir sinyal (S´) ve diyastol sırasında merkezden uzaklaşan iki farklı sinyal (E´: erken diastolde, A´; geç diyastolde) gözlenir. İzovolemik kontraksiyon ve relaksasyon zamanlarında da başka sinyaller kaydedilmektedir (Negrine et al 2010). Doku Doppler ekokardiyografi ile ölçülen değerler: Miyokardiyal erken diyastolik peak dalga velositesi (E´): EKG‟deki P dalgasından hemen sonra görülür. Doku Doppler ekokardiyografide izoelektrik hattın altındaki ilk negatif dalgadır, diyastolün ilk dalgası olarak kabul edilir (Powell et al 2006). Atriyal sistolik peak dalga velositesi (A´): Diyastolik fazda, EKG‟deki P dalgasından hemen sonra görülür. Doku Doppler görüntülemede izoelektrik hattın altındaki ikinci negatif dalga hızı olarak değerlendirilir (Powell et al 2006). Miyokardiyal sistolik peak dalga velositesi (S´): Doku Doppler görüntülemede izoelektrik hattın üstündeki ilk pozitif dalga hızı olarak değerlendirilir (71). İzovolemik kontraksiyon zamanı (IVCT): A´ dalgasının bitimi ile S´ dalagasının başlangıcı arasındaki mesafenin süre olarak ölçümüdür (Powell et al 2006). 32 İzovolumik relaksasyon zamanı (IVRT): S´‟nün sonu ile E´ dalgasının başlangıcı arasındaki mesafenin süre olarak ölçümüdür (Powell et al 2006). Miyokardiyal kontraksiyon zamanı (CT): S´ dalgasının başlangıcı ile bitişi arasındaki mesafenin süre olarak ölçümüdür (Powell et al 2006). Tei İndeksi (Miyokard performans indeksi): Doku Doppler ile ölçülen bu indeks sistolik ve diyastolik miyokardiyal performansı gösterir. Tei indeksi çocuklarda pulse Doppler ile elde edilen MPI sonuçlarına uyumluluk göstermektedir. Farklı olarak doku Doppler ile Tei indeksini değerlendirmenin yararı, kontraksiyon ve relaksasyonun aynı kardiyak siklusta hesaplanabilmesidir (Şekil 1.11, Şekil 1.12, Şekil 1.13) (Harada et al 2000). Tei indexinin normal değeri 0,39±0,05‟dir. Tei indexi 0,50‟yi geçerse anormal kabul edilir (Tei et al 1995, Lakoumentas et al 2005). MPI‟nın birçok kullanım avantajı vardır: 1-Kalp hızı ve kan basıncına göre normalize etmeye gerek yoktur. 2-Hem sol, hem sağ ventriküle uygulanabilir. 3- Ventriküllerin geometrik şekline bağımlı değildir. 4- Hem sistolik, hem diyastolik fonksiyonlar hakkında bilgi verir (Civilibal et al 2009). Doku Doppler Ölçümlerinin Klinik Kullanımı Yeni ekokardiyografik tekniklerin pediyatrik ekokardiyografiye girişi ile birlikte, bu tekniklerin çocuklarda uygulanılabilirliği ve özellikle farklı yaş gruplarındaki referans değerlerinin oluşturulması gündeme gelmiştir. Farklı yaş gruplarında doku Doppler değerlerinin normal pediyatrik verileri yayınlanmıştır. Bu çalışmalarda doku Doppler velositelerinin yaş ve kalp hızı ile değiştiği gösterilmiştir. Yenidoğanlarda yapılan çalışmalarda yaşamın ilk günlerinde ventriküler adaptasyonu yansıtacak şekilde doku velositelerinde değişiklikler olduğu gösterilmiştir (Rychik and Tian 1996, Eidem et al 2004, Mori et al 2004). Doku Doppler ekokardiyografi miyokardın diyastolik performansı hakkında ön yükten bağımsız olarak bilgi 33 vermektedir. Diyastolik fonksiyonların incelenmesi ile sol ventrikül relaksasyonunu, katılığı ve doluş basıncı değerlendirilerek hem tanı hem de prognoz ve tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi yapılabilir (Dragulescu and Mertens 2010). Normal miyokardiyal relaksasyonu olan kalplerde erken diyastolik dolum süresince sol atriyumdan sol ventriküle doğru kan geçişi olur. Mitral giriş akımının başlangıcı (E), mitral erken diyastolik akım hızı (E′) ile eş zamanlı olmaktadır (relaksasyon). Gecikmiş miyokardiyal relaksasyon ve artmış dolum basıncı durumlarında ise diyastolik doluş, E′ dalgasından daha erken oluşur. Sistolik fonksiyonlardaki bozulmalar, izovolemik kontraksiyon zamanında uzama ve ejeksiyon zamanında kısalmaya neden olur. Sistolik ve diyastolik fonksiyonların her ikisinin birlikte bozulması ise miyokard relaksasyonunda anormallik oluşturarak izovolemik relaksasyon süresini uzatır (Garcia et al 1998). İskemide veya miyokard gevşemesinde bozulma varlığında, E′ amplitüdünde azalma, E′/A′ oranında tersine dönme, IVRT‟de uzama saptanır (Bach et al 1996). Diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi için E′ dalgasının tek başına degerlendirilmesinden çok E′/A′ oranına bakılması daha güvenilir bilgi verir. Sağlıklı genç bireylerde E′/A′ oranı 1‟den büyüktür. Yaşlanma ile birlikte E′ ve E′/A′ küçüldüğü, bölgesel IVRT‟nin uzadığı gösterilmiştir (Garcia et al 1998). Şekil 1.11. Sol ventrikülün doku Doppleri ile Tei indeksinin ölçülmesi. 34 Şekil 1.12. Sağ ventrikülün doku Doppleri ile Tei indeksinin ölçülmesi. Şekil 1.13. İnterventriküler septumun doku Doppleri ile Tei indeksinin ölçülmesi. Kardiyomiyopatili hastalarda, sol ventrikül disfonksiyonunun derecesi ile doku Doppler velositeleri korele bulunmuştur (Labombarda et al 2009). Doku Doppler ekokardiyografi ile hesaplanan MPI, standart pulse Doppler ekokardiyografi ile iyi bir 35 korelasyon göstermektedir. Böylelikle Doku Doppler ekokardiyografi ile sistolik ve diyastolik ölçümlerinin aynı anda yapılabilmesi özellikle sağ ventrikülün değerlendirmesi ve dissenkroni tanısı için oldukça yararlıdır (Dragulescu and Mertens 2010). Doku Doppler inceleme yöntemi ile yapılan ölçümlerin ön yüke bağımlılığı daha azdır. Patent duktus arteriyozus, ventriküler septal defekt gibi sol ventrikül volüm yükü olan çocuklarda normal pediayatrik popülasyon ile karşılaştırıldığında doku velositelerinde yalnızca minimal değişiklikler olduğu gösterilmiştir (Eidem et al 2005). Ard yükte ani artışların doku Doppler velositelerde ani düşmeye neden olduğu, konsantrik hipertrofi ile seyreden kronik süreçlerde ise remodeling sürecinde longitidünal velositelerde azalma olduğu gösterilmiştir. Konjenital kalp hastalıklarında sağ ventrükül de etkilendiğinden, doku Doppler sağ ventrikül fonksiyonlarının değerlendirilmesinde de kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda sistolik velositeler ile sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu arasında güçlü korelasyon saptanmıştır (Jurcut et al 2010). Doku Doppler ekokardiyografi kullanımının bazı kısıtlamaları bulunmaktadır. Pulse wave doku Doppler yöntemi diğer Doppler yöntemleri gibi açıya bağımlıdır ve miyokardiyal hareket tek yönlü (longitidunal, sirkumferansiyal ya da radiyal) olarak değerlendirilebilmektedir. Yöntemin bir diğer kısıtlaması da ön yükten kısmen etkilenmesidir. Ayrıca doku Doppler yöntemi ile ölçülen hızlar kalbin translasyonel hareketinden etkilenmektedir. Bu nedenle, kardiyak siklus sırasında tüm kalbin global olarak yer değiştirmesi sonucu itme çekme etkisi ile komşu segmentler birbirini etkileyebilir. Akinetik segmentin komşu normal segmentin çekmesiyle hareket etmesi nedeniyle bölgesel disfonksiyon maskelenebilir ya da normal segmentin hızında azalma görülebilir (Van de Veire et al 2008). 1. 5. Asimetrik Dimetil Arjinin (ADMA) Asimetrik dimetilarginin (ADMA), vasküler endotelyal hücreler de dahil 36 birçok dokuda normal protein döngüsü sırasında arginin kalıntılarının metilasyonu ile elde edilmekte ve dimetilarginin dimetilaminohidrolaz aracılığıyla sitruline metabolize olmaktadır. Asimetrik dimetilarginin insan kanında ve idrarında saptanabilen endojen bir moleküldür. Bir aminoasit olan L-arjinine yapısal olarak oldukça benzer ve Nitrik oksit (NO) sentezi için inbitör olarak görev alır. Asimetrik dimetilarginin, arjininin translasyon sonrası modifikasyona uğramış halidir (Cooke 2004). Şekil 1.14’de ADMA ve Arjininin moleküler formülleri gösterilmiştir. Nitrik oksit, L-arjinin aminoasidinin öncüllerinden sentezlenir. Bu reaksiyon NO sentaz enzimi tarafından katalizlenir. Nitrik oksit, insan vücudundaki en önemli küçük moleküllerden biridir ve birçok fizyolojik görevde önemli rol oynar. Vallance ve ark (1992) adaşları ilk defa 1992 yılında, L-arjinine yapısal olarak benzerlik gösteren maddeleri tanımladılar, ancak bunlar farklı olarak bir veya iki metil grubu içeriyordu ve NO sentez inhibitörleri olarak davranıyorlardı. Monometilarjininler (bir metil grubu içerenler) veya dimetilarjininler (iki metil grubu içerenler) olarak isimlendirilen bu maddeler insan plazma ve idrarında endojen olarak mevcuttur. Bu çalışmada ADMA‟nın bu grubun bir üyesi olduğu ve NO sentezini inhibe etmeye yeterli yüksek konsantrasyonlara sahip olduğu bildirilmektedir. Ayrıca ADMA‟nın izole edilmiş insan hücrelerinde invitro olarak önemli ve konsantrasyon bağımlı inhibisyon yaptığını gösterilmiştir (Vallance et al 1992). Yapısal izomeri olan simetrik dimetilarjininin (SDMA), ADMA‟nın tersine, NO üretimi üzerine etkisi yoktur. Kültür yapılmış insan makrofajlarında ADMA, NO sentezini konsantrasyon bağımlı olarak inhibe eder (Vallance et al 1992). Ek olarak, izole edilmiş, saflaştırılmış, klone edilmiş NO sentaz izoformlarıyla yapılan invitro deneylerde ve yine bu maddenin değişik plazma konsantrasyonlarına sahip hastalarla yapılan klinik çalışmalarda ADMA‟nın konsantrayon bağımlı olarak NO üretimini inhibe ettiği gösterilmiştir (Böger et al 1997, Tsikas et al 2000). 37 ADMA L-ARJİNİN Şekil 1.14. Arjinin ve ADMA‟nın moleküler formülleri (Arrigoni et al 2010). 1. 5. 1. Asimetrik Dimetil Arjinin’in Patofizyolojik Rolü Sağlıklı endotel hücrelerinden salınan başlıca mediyatör NO‟dur. Nitrik oksit sentaz (NOS) enziminin uyarılması ile endotel hücresi NO sentezler. Nitrik oksit süratle kas tabakasına diffüze olur ve sitozolik siklik Guanozin Monofosfat (cGMP) oluşumunu tetikler. Siklik Guanozin Monofosfat‟daki artış protein kinaz G aktivasyonuna neden olarak arterleri çevreleyen düz kas hücrelerinin kasılmalarını azaltır. Böylece vazodilatasyon gerçekleşir (Şekil 1.15.) (Cai and Harrison 2000). Endotel yapısı, fizyolojik vasküler tonüsün ve vasküler yapının devamını sağlamada merkezi bir rol oynamaktadır. Sağlıklı endotel hücrelerden salgılanan NO bu yapının devamını sağlamada rol oynayan en önemli mediyatörlerdendir (Böger et al 1997). 38 Şekil 1.15. Endotel hücresinde sentezlenen NO‟in kas tabakasına difüze olarak sitozolik siklik Guanozin Monofosfat (cGMP) oluşumunu tetiklemesi ve böylece kan damarlarını saran düz kasın gevşemesi (Cai and Harrison 2000). Nitrik oksitin en çok bilinen potent vazodilatör etkisinin yanında başka birçok etkisi mevcuttur. Trombosit agregasyonunu azaltır, monosit ve lökositlerin sağlıklı vasküler endotele adhezyonunu inhibe eder, ki bu etkiler bir defa bozulursa, inflamatuar hücrelerin vasküler duvara göç etmelerine yol açar ve sonrasında plaklar oluşur. Ek olarak, NO inflamatuar ve sitotoksik süreçlerde bulunan süperoksit radikallerin vasküler salınımını azaltır ve düşük dansiteli lipoprotein (LDL) oksidasyonunu inhibe eder. Vasküler sisteme faydalı bu etkileri nedeniyle NO “endojen anti-aterojenik molekül”olarak adlandırılır. Nitrik oksitin bu anti-aterojenik özelliklerinin ADMA varlığıyla ortadan kalktığını gösteren ve bu olayın patofizyoloik süreçlerini inceleyen birçok çalışma mevcuttur. Düşük L-arijinin konsantrasyonları veya NOS için esansiyel ko-faktörlerin göreceli olarak eksikliğinin deneysel olarak oluşturulduğu durumlarda (ADMA eklenmesi gibi), enzim aktivitesi eksik kalır. Bu L- 39 arjininin NO‟e oksidasyonunun tamamlanamaması anlamına gelir (Vasquez-Vivar et al 1998). Asimetrik dimetilarginin, böylesine önemli fonksiyonlara sahip anti-aterojenik bir molekülün sentezini selektif olarak inhibe eder ve NO‟nun koruyucu etkilerinden vasküler sistemin faydalanmasını engelleyerek patofizyolojik etkilerini gösterir (Rees et al 1990). Asimetrik dimetilarginin oldukça stabil bir moleküldür. Hücreler arasında rahatça dolaşabilmekte ve etkisini serbest olarak gösterebilmektedir. Bir hücrede üretildikten sonra etkinliğini rahatlıkla başka bir hücre üzerinde gösterebilmektedir. Mesela damar düz kas hücresinde üretildikten sonra endotel hücresi üzerinde etkisini gösterebilir (Fickling et al 1999). 1. 5. 2. Asimetrik Dimetil Arjinin’in Metabolizması Asimetrik dimetilarginin ve SDMA metilenmiş proteinlerin proteolizisi sonucu oluşur ve katyonik aminoasit taşıyıcılarıyla (CAT) hücreyi terk edebilir. Asimetrik dimetilarginin metabolizması şekil 1.16‟da gösterilmiştir (Teerlink et al 2009). En önemli metabolik yol olan dimetilarjinin dimetil aminohidrolaz (DDAH) enzimiyle ADMA, sitrülin ve dimetilamine (DMA) yıkılır. Dimetilarjinin dimetil aminohidrolaz faaliyeti azaldığında ya da CAT aktivitesi azaldığında ADMA düzeyleri artar. Böbrekler üriner boşaltım yoluyla ve DDAH aracılı ayrışım yoluyla ADMA‟ nın temizlenmesine katkıda bulunur. Böbrekler ADMA‟yı hem üretir hem metabolize ederler (Brosnan and Brosnan 2004). Simetrik dimetilarjininin, DDAH tarafından ayrıştırılamaz. Bu yüzden SDMA için major eliminasyon yolu renal yoldur. Okside LDL kolesterol, inflamatuar sitokinler, hiperhomosisteinemi, enfeksiyöz ajanlar ve yüksek doz eritropoietin gibi birçok faktörün, ADMA‟nın birikmesine ve NO sentezini bloke etmesine izin vererek, DDAH aktivitesini azalttığı gösterilmiştir (Brosnan and Brosnan 2004). ADMA‟nın hızlı bir klirensi vardır. Bu insanlara infüze edilen deneylerle Keilstein ve ark (2004) tarafından gösterilmiştir. Onlar plazma ADMA azalan eğrilerinden yola çıkarak ortalama plazma yarı ömrünü 24±7 dakika olarak hesaplamışlardır. Endotelyal hücre kültürlerinde DDAH‟ın selektif inhibisyonu nitrik 40 oksit sentezinde azalmaya yol açar. Ortamın arjinin muhtevasının artırılması bu durumu tersine çevirebilir (Brosnan and Brosnan 2004, Kielstein et al 2004). Şekil 1.16. ADMA’nın Metabolizması (Teerlink et al 2009). DDAH: Dimetilarjinin dimetil aminohidrolaz, DMA: Dimetilamin, CAT: Katyonik aminoasit taşıyıcılar. 1. 5. 3. ADMA ve Çeşitli Klinik Durumlar Asimetrik dimetilarginin molekülü önceden bilinmesine karşın bir klinik durum ile ilişkisi ilk kez 1992 yılında Vallance ve ark (93). son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda plazma ADMA konsantrasyonunun yüksek olduğunu göstermeleri ve bu yüksekliğin NO sentezinin bozulmasına ve bu şekilde kronik böbrek yetmezliğiyle ilişkili olan hipertansiyon ve immün disfonksiyona katkı sağlayabileceğini bildirmeleri ile ortaya konmuştur. Erişkinlerde hemodiyaliz hastaları, yoğun bakımdaki hastalar, koroner arter hastaları gibi çeşitli hasta grupları ile yapılan çalışmalarda yüksek ADMA düzeyinin önemli bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu ve mortaliteyi 3-17 kat arttırdığı bildirilmiştir. Bu çalışmalarda ADMA düzeyindeki 0,13 µM artmanın mortalide üzerinde %21 artışa neden olduğu kaydedilmektedir. Bu nedenle ADMA düzeyi erişkin popülasyonda kardiyovasküler hastalıkların göstergesi olarak gösterilmektedir (Tain YL and Huang LT 2011). Son dönem böbrek hastalığı olan bireylerde plazma ADMA düzeyi, diğer 41 hastalıklara göre çok daha yüksektir. Asimetrik dimetilarginin‟in yükselmesi; bozulmuş DDAH metabolizmasının ne kadar önemli bir rol oynadığını akla getirir. Hemodiyaliz hastalarında gelişen endotel disfonksiyonu, kardiyovasküler olaylar ve mortalitede, ADMA sorumlu faktörlerden birisi olabilir. Hemodiyaliz ile ADMA vücuttan uzaklaştırılabilir fakat hemodiyaliz sonrası hemen yüksek değerlere geri döner (Vallance and Leiper 2004).Çocuklarda ADMA ile yapılmış çalışmalar erişkinlere göre çok sınırlıdır. Çizelge 1.3‟de pediatrik populasyonlarda artmış plazma ADMA düzeyleri ve ilişkili klinik durumlar verilmiştir (Tain YL and Huang LT 2011). Çizelge 1.3. Pediatrik populasyonlarda artmış plazma ADMA düzeyleri ve ilişkili klinik durumlar. Kontrol grubuna Klinik durumlar göre % artış Hipertansiyon 128 Pulmoner hipertansiyonla birlikte olan konjenital kalp hastalığı Preterm infant 160 35 Tip 1 DM 50 Mekanik ventilasyona bağlı preterm infant Kronik böbrek hastalığı 12 Arteriyal duvar kalınlaşması ND Familyal hiperkolesterolemi 22 Konjenital portosistemik şant 30 38-200 Asimetrik dimetilarginin ve Kardiyovasküler Hastalıklar Yüksek ADMA düzeylerinin kardiyovasküler olay insidansının artması yanında konsantrik sol ventriküler hipertrofi ve karotid arter intima media kalınlığının artması ile de kuvvetli ilişkisinin olduğu gösterilmiştir (Zoccali et al 2004). Sıçanlarda yapılan bir çalışmada ADMA infüzyonu sonrasında arjinin düzeyinde düşme olduğu ve sonrasında koroner relaksasyonu azalttığı, myokardiyal hasarlanmaya neden olduğu 42 ve böylece kardiyak outputun azaldığı, stroke volümün bozulduğu gösterilmiştir (Richir et al 2009). Yapılan bir çok çalışmada akut koroner sendrom, atriyal fibrilasyon, koroner arter hastalıkları, konjestif kalp yetmezliği gibi çeşitli kardiyak hastalıklarda ADMA düzeyinin yüksek olduğu bildirilmiştir (Visser et al 2010). Asimetrik dimetilarginin‟in ventrikül kontraksiyonu ve kalp hızını azaltma kapasitesi vardır. Bununla birlikte ADMA‟nın kardiyak fonksiyonlardaki ve endotel fonksiyonundaki rolü tam aydınlatılamamıştır. Asimetrik dimetilarginin‟in seviyeleri akut ve kronik kalp yetmezliği olan hastalarda da artmaktadır (Vallance and Leiper 2004). Erişkin dönemde konjenital kalp hastalıklarına bağlı gelişen kronik kalp yetmezliği olan hasta grubu ile yapılan bir çalışmada ADMA düzeyinin, NTProBNP‟den daha sensitiv olduğu bildirilmektedir (108). Karotid intima media kalınlığı güçlü kardiyovasküler risk göstergesidir. Erişkin ve çocuk çalışmalarında plazma ADMA konsantrasyonları klinik aşikar aterosklerozu olanlarda olmayanlara göre yüksek olarak bulunmuştur (Kielstein et al 1999, Ayer et al 2009). Kardiyovasküler patoloji için tedavinin amacı artmış ADMA‟nın etkilerini ortadan kaldırmak veya ADMA seviyelerini azaltmaktır. Teorik olarak arjinin ADMA‟nın yerini alabilir, NOS aktivitesini tamir edebilir. Arjininin tedavide kullanımı ile hiperkolesterolemili hastalarda endotel disfonksiyonunu ve periferal vasküler hastalığı olan hastalarda yürüme zorluğunu düzelttiği gözlenmiştir. Bu hastalarda ADMA düzeylerini azaltmada diğer bir alternatif yol DDAH ekspresyonunu veya aktivitesini artırmaktır (Böger et al 2000). 1. 5. 4. Gebelik, Diyabet ve ADMA Gebelikte ADMA konsantrasyonları normal gebelik sırasında düşer ve birinci trimestrin sonunda minimuma ulaşır, sonra gebelik yaşıyla birlikte düzeyleri artar. Ancak gebelikte düşük olduğu fakat gebelik haftaları arasında fark olmadığı yönünde yayınlar da vardır (Maeda et al 2003). 43 Asimetrik yıkılmasıdır dimetilarginin‟in ancak renal ana eliminasyon hiperfiltrasyon gebelik yolu DDAH sırasındaki tarafından düşük ADMA konsantrasyonlarından sorumlu olabilir. Çünkü DDAH enzimi böbrek glomerüllerinde ve tubuluslarında oldukça yüksek düzeylerde bulunur ve bu da renal hiperfiltrasyonla böbreklere gelen ADMA düzeylerinde azalmaya neden olabilir (Maeda T 2003). ADMA seviyeleri normal gebelik esnasında azalmaktadır, fakat gestasyonel diyabeti olan gebelerde yükselmektedir. İnsülin direnci ve tip 2 diyabet endotel disfonksiyonu ve azalmış nitrik oksit biyoyararlanımı ile karakterizedir. Bununla birlikte L-arginin hücre içi metilltransferaz ile metile edilerek ADMA düzeyinde artmaya neden olur (Leiper and Vallance 1999). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda ADMA‟nın endotelyal disfonksiyonunun erken bir belirteci olarak ortaya çıktığı, kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır. Ayrıca yeni çalışmalarda insülin direnci olduğu durumlarda ADMA düzeyinin yükseldiği ileri sürülmektedir (Kielstein et al 1999, McLaughlin et al 2006). Benzer şekilde GDM öyküsü olan kadınlarda da ADMA konsantarsyonunun arttığı gösterilmiştir (Gumus et al 2012). Gestasyonel diyabeti olan bireylerde doğumdan sonra yüksek ADMA konsantrasyonlarının devam etmesi ve glukoz toleransındaki düzelmeyle beraber ADMA düzeyinin tedricen azalması, ADMA‟nın hiperglisemi ve/veya insülin direnci ile ilişkili olabileceğini düşündürtmektedir (Mittermayer et al 2007). ADMA konsantrasyonu koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği, endotel disfonksiyonu, pulmoner hipertansiyon gibi geniş bir kardiyovasküler hastalık yelpazesinde yükselir ve ayrıca yüksek ADMA düzeyleri başka hastalıklara bağlı kardiyovasküler hastalık gelişme riskinde artış ile de ilişkilidir (Böger et al 2009). 1. 5. 5. Erişkinlerde ADMA’nın Normal Düzeyleri Hücre içinden dolaşıma taşınan ADMA‟nın, biyolojik olarak aktif olup olmadığı ve yüksek plazma konsantrasyonunun yüksek hücre içi seviyelerin bir belirteci mi olduğu bilinmemektedir. Böbrek fonksiyonları doğumdan erişkin döneme 44 kadar değiştiği için ADMA düzeyi de pediatrik popülasyonda yaş aralığına göre farklılık göstermektedir. Erişkinlerde ADMA konsantrasyonu yaş ile birlikte artış göstermektedir. Sağlıklı bir erişkinde ortalama ADMA düzeyi 0,4-0,6 µM (Horowitz JD, Heresztyn 2007) iken, 60 yaşından sonraki yaş grubunda 0,47-0,85 µM aralığındadır (Sydow et al 2010). İnsanlarda ADMA düzeyinin cinsiyete göre farklılığı önemsizdir. (Horowitz and Heresztyn 2007, Tsikas 2008). Sağlıklı kişilerde (0,5-1,2 μmol/L) veya hastalardaki (ortalama 3 μmol/L) ADMA seviyelerinin biyolojik olarak aktif olmak için çok düşük olduğu düşünülmektedir (Horowitz and Heresztyn 2007, Tsikas 2008). Plazma arjinin konsantrasyonları 30-100 μmol/L, hücre içi arjinin konsantrasyonu ise 1-2 mmol/L‟dir (Vallance and Leiper 2004). Böyle çok fazla arjinin konsantrasyonu olan ortamda, ADMA‟nın NOS enzimini bloke etmesi beklenmez. Oysa deneysel kanıtlar, teorik bilginin aksine çok düşük konsantrasyonlarda metilarjininlerin bile çok ciddi etkilerinin olduğunu göstermektedir. 1. 5. 6. Çocuklarda ADMA’nin Normal Düzeyleri Erişkin çalışmalarının aksine ADMA‟nın normal düzeyleri ile ilgili olarak yapılmış çocuk çalışması çok azdır. Vida ve ark (2007) yenidoğanlarda yaptıkları bir çalışmada venöz kord kanında ADMA düzeyinin yaklaşık olarak 1.06 µM olduğu ve bu değerin postnatal 2.günde 0.66 µM‟e gerilediği bildirilmiştir. Preterm infantlarda plazma ADMA düzeyi ilk hafta değişmeden kalırken, 4. Hafta 0.66-0.95 µM düzeylerinde seyretmektedir (Lücke et al 2007). Çocukluk çağında ADMA düzeyi erişkinlerden yüksek olup,doğumdan 25 yaşına kadar her yıl ortalama 15 nM azalmaktadır (Horowitz and Heresztyn 2007, Lücke et al 2007, Tsikas 2008,122). Sonuç olarak renal fonksiyonlara bağlı olarak ADMA düzeyi yenidoğan ve erişkin dönemde yüksektir. 45 2. GEREÇ ve YÖNTEM 2. 1. Çalışma grupları Bu çalışma Kasım 2011- Mayıs 2012 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi (S.Ü.T.F) Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı‟nda yapılmıştır. Bu çalışma, prospektif tipte bir vaka-kontrol çalışmasıdır. Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi‟ne müracaat eden ve gestasyonel diyabet saptanan gebelerden doğan 25 bebek ile tamamen sağlıklı herhangi bir hastalığı ve gebelikte sigara kullanım öyküsü olmayan anneden doğan 25 bebek , toplamda 50 bebek çalışmaya dahil edildi. Çalışma grupları Pediatrik Kardiyoloji Ekokardiyografi Laboratuvarı‟nda M-Mode, Doppler ve doku Doppler ekokardiyografi yöntemleri ile incelendi. Ayrıca vakalardan ADMA düzeyi çalışıldı. Bebekler 4. ayında tekrar değerlendirildi. Çalışmada 25 DAB ve tamamen sağlıklı herhangi bir hastalığı ve gebelikte sigara kullanım öyküsü olmayan anneden doğan ve üfürüm saptanarak çocuk kardiyoloji polikliniğimize yönlendirilen, ancak yapılan değerlendirmede bir patoloji belirlenmeyen, sağlıklı 3-7 günlük 25 yenidoğan kontrol grubu olarak değerlendirildi. S.Ü.T.F etik kurulundan onay alındıktan sonra çalışmaya başlanıldı. Ayrıca tüm ebeveynlere çalışmanın amacı ve içeriği hakkında bilgi verilerek imzalı izinleri alındı. Araştırmaya alınma kriterleri: Annesinde (gestasyonel diyabet) olan yenidoğan bebekler (3-7 günlük). Araştırmaya alınmama kriterleri: 1. Annesinde diyabete ilaveten ailevi hiperlipidemi, preeklampsi, eklampsi, hipertansiyon, tiroid fonksiyon testlerinde bozukluk, kalp, böbrek, karaciğer yetmezliği gibi ek hastalığı olan bebekler, 2. Annesinde maternal sigara kullanım öyküsü olan bebekler, 3. Yedi günden büyük bebekler, 4. Herhangi bir hastalığı olan bebekler, 5. Prematüre (37 haftanın altında doğan) bebekler çalışmaya alınmadı. 46 2. 2. Ekokardiyografik inceleme Hasta ve kontrol grubundaki bebekler ekokardiyografik değerlendirme öncesinde sessiz bir ortamda sırtüstü yatar pozisyondayken Toshiba, (Aplio 50, Japan) 5 ve 6.5 MHz prob ile ekokardiyografik görüntüler elde edildi. Ekokardiyografik incelemeler Amerikan Ekokardiyografi Derneği‟nin önerdiği standart görüntüleme teknikleri kullanılarak gerçekleştirildi (Lopez et al 2010). Tüm görüntüler daha sonra tekrar incelenebilmek amacı ile ekokardiyografi cihazının hafızasına kaydedildi. Ölçümler her hasta için ard arda gelen üç kalp atımı üzerinden yapılıp ortalamaları alındı. İki boyutlu ekokardiyografi ile apikal dört boşluk pozisyonunda boşluk genişlikleri değerlendirildi. Parasternal uzun eksen pozisyonunda M-mod yöntemiyle papiller kas seviyesinde LVDSG, LVSSG, diyastol sonunda septum ve arka duvar kalınlıkları, aort kapağı seviyesinde aort çapı ve sol atriyum genişliği ölçüldü. Elde edilen veriler ışığında sol ventrikül sistolik fonksiyonlarını gösteren ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve fraksiyonel kısalma (FS) hesaplandı (Şekil 2.1, 2.2). Şekil 2.1. M-mode ekokardiyografi ile septum, arka duvar, LV sistol ve diyastol sonu çaplarının ölçümü. LVDSG: Sol ventrikül diastol sonu genişlik, LVSSG: Sol ventrikül sistol sonu genişlik. 47 Şekil 2.2. Aort kökü ve sol atriyumun parasternal uzun aks M-mod ölçümleri Ejeksiyon fraksiyonu (EF): Ejeksiyon fraksiyonu hesaplanmasında hacimler kullanıldı: Şekil 2. 3. EF=LV diyastol sonu hacmi-LV sistol sonu hacmi x 100 LV diyastol sonu hacmi 48 Fraksiyonel kısalma (FS): Fraksiyonel kısaltmayı hesaplamak için çap ölçümleri kullanıldı. Şekil 2.4. FS=LVDSG-LVSSG LVDSG LVDSG=Sol ventrikül diyastol sonu kavite genişliği LVSSG =Sol ventrikül sistol sonu kavite genişliği 2. 2. 1. Pulse Doppler İncelemesi Ventriküllerin diyastolik akım hızları apikal 4-boşluk pozisyonda, sample volüm sağ ventrikül için triküspit kapağın, sol ventrikül için mitral kapağın uç kısımlarına konularak pulse Doppler ile elde edildi. Işının kan akımına paralel gelmesinde renkli Doppler yol gösterici olarak kullanıldı. Diyastolik erken doluş akım hızı (E), diyastolik geç doluş akım hızı (A), bunların birbirine oranı (E/A) ölçüldü (Oh et al 2006). Şekil 2.5‟de mitral ve triküspit kapağa ait pulse Doppler kaydı sunulmuştur. 2. 2. 2. Doku Doppler İncelemesi Doku Doppler incelemesinde kayıtlar apikal dört boşluk pozisyonunda renkli ve pulse doku Doppler tekniği ile elde edildi. Apikal dört boşluk pozisyonunda sol ventrikül lateral kısmında mitral anülüsüne, interventriküler septumun bazal kısmına ve sağ ventrikül lateral triküspit anülüsüne sample volüm 2 mm olacak şekilde ve sinyal kalitesini optimale getirmek için Doppler ışınları miyokard duvar segmentine mümkün olduğunca paralel hale getirildi. Kayıtlar sırasında Doppler ışınının endokard veya epikarda değil miyokard üzerine yerleştirilmesine dikkat edildi. Doppler ışınları ile ventrikülün longitüdinal hareketi arasındaki açı mümkün olduğunca küçük tutulmaya çalışıldı. Doppler hızının “strip chard” kayıtları, 50 mm/s ve 5 ms time rezolüsyonunda alındı. Doppler sinyal kalitesi; Nyquist limiti 10-30 cm/s‟ye ve “sweep speed” en az 100 mm/s‟ye indirilerek elde edildi. Her olguda tüm pozisyonlar için 3 kalp atımında arka arkaya ölçümler yapılarak ortalamaları alındı. Doku Doppler ekokardiyografik incelemede, renkli ve pulse doku Doppler tekniği ile apikal dört boşluk sağ ve sol ventrikül atriyoventriküler kapakların anülüslerinden ve interventriküler septumun bazal kısmından şu ölçümler yapıldı (Şekil 2.6). 49 Miyokardiyal erken diyastolik peak dalga velositesi (E´ ): EKG‟deki P dalgasından hemen sonra görülür. Doku Doppler ekokardiyografide izoelektrik hattın altındaki ilk negatif dalgadır, diyastolün ilk dalgası olarak kabul edildi (Oh et al 2006, Powell et al 2006) Şekil 2.5. Mitral ve triküspit kapağa ait pulse Doppler görüntüleri. Atriyal sistolik peak dalga velositesi (A´ ): Diyastolik fazda, EKG‟deki P dalgasından hemen sonra görülür. Doku Doppler görüntülemede izoelektrik hattın altındaki ikinci negatif dalga hızı olarak değerlendirildi (Oh et al 2006, Powell et al 2006). 50 Miyokardiyal sistolik peak dalga velositesi (S´): Doku Doppler görüntülemede izoelektrik hattın üstündeki ilk pozitif dalga hızı olarak değerlendirildi (Oh et al 2006, Powell et al 2006). İzovolemik kontraksiyon zamanı (IVCT): A´ dalgasının bitimi ile S′ dalgasının başlangıcı arasındaki mesafenin süresi olarak ölçüldü (Oh et al 2006, Powell et al 2006). İzovolemik relaksasyon zamanı (IVRT): S´‟nün sonu ile E´ dalgasının başlangıcı arasındaki mesafenin süresi olarak ölçüldü (Oh et al 2006, Powell et al 2006). Miyokardiyal kontraksiyon zamanı (CT): Sm dalgasının başlangıcı ile bitişi arasındaki mesafenin süre olarak ölçüldü (Oh et al 2006, Powell et al 2006). Tei indeksi (Miyokard performans indeksi): Doku Doppler ile ölçülen bu indeks sistolik ve diyastolik miyokardiyal performansı gösterir. Şekil 2.7. Tei İndeksi: = IVCT+IVRT formülü ile hesaplandı. CT 51 Şekil 2.6. Sol ventrikül, interventriküler septum ve sağ ventriküle ait doku Doppler ve Tei indeksi ölçümleri. 52 2. 3. ADMA Ölçümü Asimetrik dimetilarjin ölçümü Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya laboratuvarında Agilent 1200 serisi HPLC cihazı, 150mm x 4.6 mm x 5µm Thermo ODS Hypersil kolon kullanılarak gerçekleştirildi. Düz tüpe alınan venöz kan örnekleri hemen soğuk zincire riayet edilerek soğutmalı santrifüj (Hettich Rotina 46R-Beckman Coulter Microfuge 22R Centrifuge) ile +4°C‟de 2000xg devirde 10 dakika santrifüj edildikten sonra serumlara ayrıldı. Ayrılan serumlar sülfosalisilik asit (Merck 53656684 Darmstadt Germany) ile uygulanan deproteinizasyon işleminden sonra üstte kalan süpernatanttan ADMA çalışmaları için ependorf tüplere aktarılıp –80°C‟de çalışma gününe kadar muhafaza edildi. Asimetrik dimetilarjinin ölçümünde Chen ve ark. (1997) yaptıkları çalışma referans alındı. Bununla birlikte bu çalışma çeşitli yeni düzenlemelerle modifiye edilerek ADMA ölçüm süresi kısaltıldı. Asimetrik dimetilarjinin düzeyi gradiyent pompa kullanılarak analiz edildi. Gradiyent mobil fazları olarak Mobil faz A 5,57 gr sodyum asetat (CH3COONa (H2O)3 Merck, 9023840A Darmstadt Germany) bir miktar distile su içinde çözülerek pH 6,8‟e ayarlandıktan sonra distile su ile son hacim 820ml‟ye tamamlandı ve 10 ml Tetrahidrofuran (THF) (Merck, K 34870914 529 Darmstadt Germany) eklenerek son hacim 830 ml‟ye tamamlanmış oldu. Mobil Faz B‟ise ; 770 ml metanole (Merck, K 26301108-914 Darmstadt Germany) 10ml THF eklenerek son hacim 780 ml‟ye tamamlanarak hazırlandı. Hazırlanan mobil faz 0.45µ filtreler (Millex Millipore GP 0.22µ, 25mm diameter Z35, 990-4) kullanılarak filtre edildi. Degaze işlemi ultrasonik su banyosu ile sağlandı. Asimetrik dimetilarjinin standart (Sigma-Aldrich, Lot: D4268, US), Arjinin Standart (Merck, 519- K 538944, Darmstadt Germany)) ve numuneler O-fitaldialdehid (OPA) (Merck S 30064448 Darmstadt Germany) kullanılarak derivatize edilerek kolona enjekte edildi. Derivatizasyon için 10 mg OPA, 0.5 ml metanol ve 2 ml 0.4 M borat(Sigma, B 7660) tamponunda (pH=10) çözüldü. Hazırlanan solüsyona 30 µL merkaptoetanol (Merck, Schuchardt) eklendi. Hazırlanan derivatizasyon çözeltisinin stabilitesi 2 gün olduğundan her analiz öncesi taze olarak hazırlandı. Cihaz üzerinde yapılan bir enjeksiyon programı yardımıyla 1.3 µL örnek süpernatantı ile 8.7 µL derivatizasyon solüsyonu ile karıştırılıp 3 dk sonrasında cihaza verildi. 53 Floresans dedektör eksitasyon için 338 nm, emisyon için 425 nm ve ve toplam analiz süresi 26 dk. olacak şekilde ayarlandı. Analiz süresinin sonunda bulunan piklerin alanları yardımıyla standart grafiğinden faydalanılarak örneklerin ADMA değerleri hesaplandı (Şekil 2.6.). Şekil 2.8. Standart ve bir hastada ADMA ve Arjinin piklerini gösteren örnek kromatogramlar. 2. 4. İstatistiksel Analiz Veriler bilgisayar ortamına aktarılarak „„SPSS 16,0 for Windows‟‟ programı yardımıyla istatistiksel analizler yapıldı. Öncelikle hastaların ve kontrol gruplarına ait demografik ve analitik verilerin dağılım analizleri Kolmogorov–Smirnov dağılım analizi ile yapıldı. Hastaların analizinde normal dağılım gösteren parametreler için bağımsız T testi yapıldı. Normal dağılım göstermeyen diğer parametreler için ise nonparametrik testlerden Mann-Whitney U testi kullanıldı. Pearson ve Spearman‟s testleri ile korelasyon değerlendirildi. Anlamlılık seviyesi p<0.05 olarak kabul edildi. Sonuçlar ortalama ± standard sapma olarak verildi. 54 3. BULGULAR 3. 1. Çalışma Grublarının Genel Özellikleri Grupların genel özelliklerine bakıldığında cinsiyet ve gestasyon haftası bakımından farklılık yoktu. Çalışma grubunda kontrol grubuna göre doğum kiloları açısından da istatistiki olarak fark yoktu (P>0.05) ( Çizelge 3.1.). Çizelge 3.1. Vaka ve kontrol gruplarının genel özellikleri DAB (n=25) 12/13 Cinsiyet (E/K) 38.5 (38-40) Gestasyon haftası (hf) Analiz Kilo (kg) 1 2 3.35 (2.6-4.6) 6.72 (5.5-7.8) Kontrol (n=25) 13/12 38.5 (38-40) p değeri NS NS 3.2 (2.7-4) 6.48 ( 6.1-7.5) NS NS DAB; Diyabetik anne bebeği, NS; İstatistiksel olarak anlamlı değil, P< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı 3. 2. Ekokardiyografik Ölçümler Olgularımızın ekokardiyografi incelemeleri sessiz bir odada sırtüstü yatar durumda, bir çocuk kardiyoloğu tarafından yapıldı. Tüm olguların iki boyutlu, M-mod, renkli Doppler, pulse Doppler, devamlı akımlı (Cw) Doppler ve doku Doppler kayıtları alındı. 3. 2. 1. M-Mod Bulgular Sol ventrikül diyastol ve sistol sonu genişlik (LVDSG, LVSSG) bakımından DAB ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık yoktu (p1 ve p2 >0.05). Tüm gruplara ait sistolik fonksiyonlar (EF ve FS) normal ve benzerdi (p>0.05). Ventrikül diyastolünden hemen önceki sol atriyal (LA) genişlik ve aort kökü gruplar arasında benzer bulundu (p>0.05). Fakat sol ventrikül arka duvar diyastol sonu kalınlığı (LVPWd) ve interventriküler septum diyastol sonu kalınlığı (IVSd) gruplar arasında farklılık gösterdi (p:0.026, p<0.0001). Dördüncü ayda yapılan ekokardiyografi 55 çalışmasında da sol ventrikül arka duvar diyastol sonu kalınlığı (LVPWd) ve diyastol sonu interventriküler septum kalınlığı (IVSd) gruplar arasında farklılık gösterdi (p:0.013, p:0.002). Bununla birlikte diğer M-mode ölçümlerinde iki grup arasında fark yoktu (p>0.05) (Çizelge 3.2.). Çizelge 3.2. Hasta ve kontrol gruplarının M-mod ekokardiyografi ölçümleri. DAB Kontrol Analiz (n=25) p değeri (n=25) 17.8±1.91 18.16±1.28 NS LVDSG (mm) 1 2 23±1.7 21.88±2.52 NS 11.8±2.32 10.68±0.8 NS LVSSG (mm) 1 2 13.7±1.6 13.44±1.29 NS 1 5.41±0.94 4.22±0.41 IVSd (mm) <0.0001 2 4.8±0.5 4.32±0.51 0.002 4.34±0.64 3.9±0.37 LVPWd (mm) 1 0.026 2 4.6±0.5 4.26±0.48 0.013 1 11.12±0.8 10.94±0.74 NS Aort kökü (mm) 2 14±1.2 13.2±1.19 NS 1 12.8±1.25 13.04±1.15 NS LA genişlik (mm) 2 15.24±1.5 15.17±1.2 NS 1 70.32±3.92 72.4±5.29 NS EF (%) 2 73.28±4.74 72.52±4.62 NS 1 38.04±4.12 39.56±5.14 NS FS (%) 2 39.03±4.11 39.67±5.16 NS DAB: Diyabetik anne bebeği, P< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı,Ortalama±SD, NS:İstatistiksel olarak anlamlı değil, EF: Ejeksiyon fraksiyonu, FS: Fraksiyonel kısalma, IVSd: diyastol sonu interventriküler septum kalınlığı, LA: Sol atriyum, LVDSG: Sol ventrikül diyastol sonu genişlik, LVSSG: Sol ventrikül sistol sonu genişlik, LVPWd: Sol ventrikül arka duvar diyastol sonu kalınlığı. 3. 2. 2. Pulse Doppler Ekokardiyografi Bulguları Tüm olgularımızın sağ ve sol atriyoventriküler kapak uçlarına pulse Doppler “sample volüm” konularak diyastolik akım paternleri (E, A) elde edildi. Mitral kapağın E dalga hızı, A dalga hızı ve E/A oranları gruplar arasında farklıydı (p<0.0001, p:0.002, p<0.0001). Dördüncü ayda yapılan pulse Doppler ölçümlerinde ise gruplar arasında fark bulunamadı (p>0.05) (Çizelge 3.3). Çizelge 3.3. Mitral kapak pulse Doppler ölçüm sonuçları. DAB Kontrol Analiz (n=25) p değeri (n=25) 1 47.36±6.68 61.36±6.46 <0.0001 E dalga hızı (cm/s) 2 80.08±9.16 83.64±6.91 NS 1 59.20±7.69 51.64±7.97 0.002 A dalga hızı 56 2 61.52±6.44 63.36±7.67 NS 1 0.79±0.081 1.16±0.11 <0.0001 2 1.26±0.17 1.28±0.12 NS Triküspit kapağın E dalga hızı iki grup arasında farklıyken (p:0.049), A dalga (cm/s) E/A oranı hızları ve E/A oranları iki grup arasında benzerdi (p1>0.05). Ayrıca dördüncü ayda bakılan pulse Doppler.ölçümlerinde DAB ile kontrol grubu arasında farklılık saptanmadı (p>0.05) (Çizelge 3.4.). Çizelge 3.4. Triküspit kapak pulse Doppler ölçüm sonuçları. DAB Kontrol Analiz (n=25) p değeri (n=25) 1 47.96±7.77 52.28±6.38 0.049 E dalga hızı (cm/s) 2 64±9.41 66.76±7.39 NS 1 60±9.01 61.12±5.83 NS A dalga hızı (cm/s) 2 57.8±11.59 59.40±6.14 NS 1 0.79±0.09 0.84±0.06 NS E/A oranı 2 1.11±0.23 1.17±0.11 NS DAB; Diyabetik anne bebeği, NS; İstatistiksel olarak anlamlı değil, P< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı 3. 3. 3. Doku Doppler İnceleme Bulguları Mitral kapak lateral anülüs doku Doppleri incelemesine göre iki grubun E´, A´ dalga hızları, E´/A´ oranları farklılık gösterirken (p<0.0001, p:0.004, p<0.0001), izovolemik kasılma zamanı (IVCT) kontrol grubunda ve hasta grubunda benzerdi (p>0.05). Sol ventrikül lateral Tei indeksi ölçümünde iki grup arasında anlamlı derecede fark vardı (p< 0.0001). Dördüncü ayda bakılan doku Doppler ölçümleri gruplar arasında farklı değildi (p>0.05) (Çizelge 3.5). İnterventriküler septum bazal bölümü doku Doppler kayıtları tüm olgulardan elde edildi. Gruplar arasında E′, A′ dalga hızları, E′/A′ oranları ve IVCT süreleri açısından farklılık saptandı (p:0.031, p:0.031, p:0.044, p<0.0001). Tei indeksi de DAB‟de kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek saptandı (p:0.001) (Çizelge 3.6). Çizelge 3.5. Hasta ve kontrol gruplarının sol ventrikül mitral kapak lateral anülüs doku Doppler değerleri ve karşılaştırılması. 57 DAB Analiz (n=25) E′ dalga hızı (cm/s) A′ dalga hızı (cm/s) E′ /A′ oranı IVRT (ms) Tei İndeksi Kontrol (n=25) p değeri 1 6.04±0.98 8.04±2.93 <0.0001 2 10.47±1.35 10.64±1.33 NS 1 7.17±1.32 6.21±1.14 0.004 2 7.24±1.94 7.14±1.47 NS 1 0.84±0.09 1.29±0.19 <0.0001 2 1.44±0.13 1.49±0.11 NS 1 41.2±3.58 40.08±2.62 <0.0001 2 38.16±3.72 36.24±2.89 NS 1 0.44±0.061 0.39±0.06 <0.0001 2 0.39±0.02 0.38±0.98 NS DAB; Diyabetik anne bebeği, IVRT ; İzovolemik gevşeme zamanı, NS; İstatistiksel olarak anlamlı değil, P< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı Triküspit kapak lateral anülüsünden tüm olgularımıza ait doku Doppler kayıtları alındı. Bütün grupların E´, A´ ve E´/A´ oranları, IVCT süreleri anlamlı ölçüde farklılık göstermekteydi (p<0.0001, p: 0.009, p<0.0001, p: 0.024). Tei indeksleri ölçümünde de DAB, kontrol grubundan anlamlı derecede yüksek Tei indeks ortalamasına sahipti (p:0.044). Dördüncü ayda yapılan doku doppler ölçümlerinde ise iki grup arasında fark yoktu (p>0.05) (Çizelge 3.7.). Çizelge 3.6. Hasta ve kontrol gruplarının interventriküler septum bazal bölümü doku Doppler değerleri ve karşılaştırılması. DAB Kontrol Analiz (n=25) p değeri (n=25) E′ dalga hızı (cm/s) A′ dalga hızı (cm/s) E′/A′ oranı IVRT (ms) Tei İndeksi 1 5.33±0.96 5.84±0.89 0.031 2 6.15±0.81 6.27±0.93 NS 1 5.42±1.39 5.74±0.91 0.042 2 5.61±1.22 5.83±0.23 NS 1 0.98±0.02 1.01±0.02 0.044 2 1.09±0.12 1.07±0.01 NS 1 41.28±2.67 37.44±3.45 <0.0001 2 37±0.03 36±0.94 NS 1 0.42±0.02 0.39±0.01 0.001 2 0.38±0.91 0.38±0.73 NS 58 DAB; Diyabetik anne bebeği, IVRT ; İzovolemik gevşeme zamanı, NS; İstatistiksel olarak anlamlı değil P< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı Çizelge 3.7. Hasta ve kontrol gruplarının sağ ventrikül triküspit kapak lateral anülüs doku Doppler değerleri ve karşılaştırılması. DAB Kontrol Analiz (n=25) p değeri (n=25) E′ dalga hızı (cm/s) A′ dalga hızı (cm/s) E′/A′ oranı IVRT (ms) Tei İndeksi 1 7.06±1.63 8.19±0.51 <0.0001 2 8.14±2.35 8.36±0.83 NS 1 7.53±1.8 8.03±1.25 0.009 2 8.09±1.21 8.06±1.32 NS 1 0.84±0.02 1.01±0.02 <0.0001 2 1.01±0.01 1.03±0.22 NS 1 42.4±3.27 40.28±3.5 0.024 2 39.1±0.02 38.91±0.4 NS 1 0.4±0.03 0.38±0.05 0.044 2 0.36±0.01 0.36±0.07 NS DAB; Diyabetik anne bebeği, IVRT ; İzovolemik gevşeme zamanı, NS; İstatistiksel olarak anlamlı değil P< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı Pulse Doppler ile elde edilen E dalgasının doku Doppleri ile elde edilen E´ dalgasına oranı (E/E´) tüm gruplarda sağ ve sol ventrikül için değerlendirildi ve gruplar arasında bakılan değerler benzer saptandı (p>0.05) (Çizelge 3.8.). Çizelge 3.8. Hasta ve kontrol gruplarının pulse Doppler ile elde edilen E dalgalarının doku Doppler ile elde edilen E‟ dalgalarına oranı ve karşılaştırılması. DAB Analiz (n=25) Emitral/E′mitral 1 2 Etriküspit/E′triküspit 1 2 7.84±1.34 7.64±1.32 6.79±1.97 7.96±1.56 Kontrol (n=25) 7.68±1.16 7.86±0.98 6.64±1.23 7.97±1.03 p değeri NS NS NS NS DAB; Diyabetik anne bebeği, NS; İstatistiksel olarak anlamlı değil, P< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı 3. 3. ADMA düzeyleri Diyabetik anne bebekleri ve kontrol grubu arasındaki ilk kontrolde ve 4. ayda 59 bakılan ADMA düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı çıkmadı (Çizelge 3.9). Diyabetik anne bebeklerinde M-mode ekokardiyografik ölçümler ile ADMA düzeyi arasında anlamlı bir birliktelik saptanmadı (Çizelge 3.10.). Çizelge 3.9. Diyabetik anne bebekleri ve kontrol grubunda karşılaştırılması DAB Kontrol Analiz (n=25) (n=25) 1 2.32 (0.4-6.8) 2.14 (0.8-6.9) ADMA(µmol/l) 2 1.15 (0.4-8.9) 0.92 (0.4-2.9) ADMAdeğ ADMA düzeylerinin p değeri NS NS NS ADMA (Asimetrik dimetilarjin) deg; ADMA değişimi, DAB; Diyabetik anne bebeği, P< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı, NS; İstatistiksel olarak anlamlı değil Ayrıca ADMA düzeyi ile pulse Doppler ve doku Doppler bulguları arsındaki korelasyon değerlendirildi ve mitral IVRT süresi ve ADMA arasında önemli bir ilişki saptanırken, diğer parametreler ve ADMA arasında anlamlı bir birliktelik saptanmadı (Çizelge 3.11, Çizelge 3.12, Çizelge 3.13, Çizelge 3.14, Çizelge 3.15). Çizelge 3.10. Diyabetik anne bebeklerinde M-mode ekokardiyografi bulguları ile ADMA ilişkisi ADMA M-mode Analiz ölçümler r p LVDSG (mm) LVSSG (mm) IVSd (mm) LVPWd (mm) Aort kökü (mm) LA genişlik (mm) EF (%) FS (%) 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 0.008 -0.186 0.012 -0.395 0.121 0.043 0.287 -0.277 -0.216 0.298 -0.096 -0.072 -0.05 -0.241 -0.241 0.074 0.971 0.372 0.954 0.051 0.566 0.839 0.165 0.180 0.38 0.148 0.648 0.733 0.813 0.453 0.246 0.724 ADMA: Asimetrik dimetilarjin, Ortalama±SD, EF: Ejeksiyon fraksiyonu, FS: Fraksiyonel kısalma, IVSd: diyastol sonu interventriküler septum kalınlığı, LA: Sol atriyum, LVDSG: Sol ventrikül diyastol 60 sonu genişlik, LVSSG: Sol ventrikül sistol sonu genişlik, LVPWd: Sol ventrikül arka duvar diyastol sonu kalınlığı. Çizelge 3.11. Diyabetik anne bebeklerinde pulse Doppler bulguları ile ADMA ilişkisi ADMA Pulse Doppler Analiz ölçümler r p 1 2 1 2 1 2 E (triküspit) dalga 1 hızı (cm/s) 2 A (triküspit) dalga 1 hızı (cm/s) 2 1 E/A (triküspit) oranı 2 E (mitral) dalga hızı (cm/s) A (mitral) dalga hızı (cm/s) E/A (mitral) oranı -0.309 -0.069 -0.075 0.097 -0.317 -0.081 -0.292 -0.07 -0.233 0.011 -0.009 -0.078 0.133 0.742 0.721 0.645 0.123 0.699 0.156 0.739 0.263 0.958 0.967 0.712 ADMA: Asimetrik dimetilarjin. Çizelge 3.12. Diyabetik anne bebeklerinde sol ventrikül mitral kapak lateral anülüs doku Doppler bulguları ile ADMA ilişkisi ADMA Doku Doppler Analiz ölçümler r p 1 E′ dalga hızı (cm/s) 2 1 A′ dalga hızı (cm/s) 2 1 E′/A′ oranı 2 1 IVRT (ms) 2 1 Tei İndeksi 2 -0.178 0.154 -0.229 -0.019 0.354 0.341 0.438 0.359 0.037 0.041 0.394 0.461 0.272 0.93 0.745 0.806 0.028 0.078 0.859 0.65 ADMA: Asimetrik dimetilarjin, IVRT :İzovolemik gevşeme zamanı Çizelge 3.13. Diyabetik anne bebeklerinde interventriküler septum bazal bölümü doku Doppler bulguları ile ADMA ilişkisi ADMA Doku Doppler Analiz ölçümler r p 1 E′ dalga hızı (cm/s) 2 1 A′ dalga hızı (cm/s) 2 -0.227 -0.221 -0.047 -0.197 0.276 0.288 0.824 0.346 61 E′/A′ oranı IVRT (ms) Tei İndeksi 1 2 1 2 1 2 0.195 0.256 -0.03 0.252 0.056 0.087 0.35 0.214 0.888 0.225 0.644 0.345 ADMA: Asimetrik dimetilarjin, IVRT :İzovolemik gevşeme zamanı Çizelge 3.14. Diyabetik anne bebeklerinde sağ ventrikül triküspit kapak lateral anülüs doku Doppler bulguları ile ADMA ilişkisi ADMA Doku Doppler Analiz ölçümler r p 1 E′ dalga hızı (cm/s) 2 1 A′ dalga hızı (cm/s) 2 1 E′/A′ oranı 2 1 IVRT (ms) 2 1 Tei İndeksi 2 0.071 -0.238 0.055 -0.174 0.365 0.245 0.271 0.232 0.089 0.054 0.734 0.252 0.794 0.404 0.653 0.158 0.189 0.125 0.683 0.544 ADMA: Asimetrik dimetilarjin, IVRT :İzovolemik gevşeme zamanı Çizelge 3.15. Diyabetik anne bebeklerinde pulse Doppler ile elde edilen E dalgalarının doku Doppler ile elde edilen E‟ dalgalarına oranı ile ADMA ilişkisi ADMA Doppler ölçümler Analiz oranı r p Emitral/E′mitral lateral Etriküspit/E′triküspit lateral 1 2 -0.138 -0.114 0.511 0.589 1 2 -0.278 0.218 0.222 0.295 ADMA: Asimetrik dimetilarjin. Çalışmamızda DAB olan grupta septum kalınlığı ≥6 mm olan bebeklerin diyastolik ekokardiyografi ve ADMA verileri septum kalınlığı <6 mm olan bebekler ile karşılaştırıldı. İki grup arasında mitral E/A, mitral Tei indexi, triküspit E dalga hızı ve triküspit Tei indexi arasında önemli fark olduğu görüldü. Ancak ADMA düzeyinin septum kalınlığı ile ilişkisi saptanamadı (Çizelge 3.16). Çizelge 3.16. DAB‟de ilk gelişte septum kalınlığına göre verilerin karşılaştırılması Septum Septum Veriler p değeri kalınlığı ≥6 kalınlığı <6 62 ADMA (µmol/l) mm (n=10) 2.49±1.6 mm (n=15) 2.2±1.4 NS Mitral E´/A´ oranı 0.83±0.07 0.85±0.11 0.017 Mitral Tei index Triküspit E (cm/s) Triküspit Tei index 0.46±0.05 46.35±7.52 0.42±0.04 0.43±0.08 49.44±7.88 0.38±0.02 0.039 0.037 0.029 63 4. TARTIŞMA Çalışmamızda term 25 DAB ve term 25 sağlıklı yenidoğanın sağ ve sol ventriküllerinin sistolik ve diyastolik fonksiyonları M-mode, Doppler ve doku Doppler ekokardiyografi yöntemleri ile doğumda ve 4.ayda değerlendirildi. Ayrıca bebeklerin ADMA düzeyleri doğumdan sonraki 3-7. günler arasında ve 4. ayda ölçüldü. Her iki grup arasında doğumda ve 4.ayda ölçülen sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında önemli fark gözlenmedi (p>0.05). Bununla birlikte doğumda ölçülen sol ventrikül arka duvar ve septum kalınlığı arasında önemli fark vardı (p;0.026, p;<0.0001). Dördündücü ayda septum ve arka duvar kalınlığında hala fark olduğu görüldü (p;0.002, p:0.013). Diyabetik anne bebeklerinde interventriküler septum ve sol ventrikül arka duvarının kontrol grubuna göre daha kalın olduğu görüldü. Kalbin sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesine yönelik doğumda yapılan pulse Doppler ekokardiyografide mitral E, mitral A, mitral E/A değerleri arasında önemli fark vardı (p;<0.0001, p;0.002, p:<0.0001). Kontrol grubunda mitral E dalgası diyabetik anne bebeklerine göre daha yüksekken, DAB‟lerinde mitral A dalgası daha yüksekti. Dördüncü aydaki kontrollerde ise bu değerler arasında fark olmadığı görüldü (P>0.05). Triküspit kapağın E dalga hızı iki grup arasında farklıyken (p:0.049), A dalga hızları ve E/A oranları iki grup arasında benzerdi (p1>0.05). Ayrıca dördüncü ayda bakılan pulse Doppler ölçümlerinde DAB ile kontrol grubu arasında farklılık saptanmadı (p>0.05) Diyabetik anne bebeklerinde ve kontrol grubu arasındaki ilk doku Doppler ölçümlerinde; mitral E´, A´, E´/A´oranı ve IVRT değerleri (p<0.0001, p;0.004, p<0.0001, p<0.0001) ile triküspit E´, A´, E´/A´ ve IVRT değerleri rasında önemli fark vardı (p<0.0001, p;0.009, p<0.0001, p;0.024). Bununla birlikte dördüncü ayda yapılan 2. ekokardiyogarfik değerlendirmede pulse Doppler ölçümleri arasında fark olmadığı saptandı (p>0.05). Septumun doku doppler değerlendirmesinde iki grup arasında septal E´, A´, E´/A´oranı ve IVRT değerleri arasında önemli fark varken (p:0.031, p:0.042, p: 0.044, p<0.0001), dördüncü ayda yapılan 2. ekokardiyogarfik değerlendirmede pulse Doppler ölçümleri arasında fark saptanmadı (p>0.05). Ventriküllerin global olarak değerlendirilmesi Tei indexi ile yapıldı. Mitral, triküspit 64 ve septumun Tei indexleri hasta grubunda doğumda önemli derecede yüksekken (p< 0.0001, p:0.044, p:0.001), dördüncü ayda yapılan kontrollerde iki grubun değerleri birbirine benzerdi. Doğumda, 3. ayda ölçülen ADMA değerleri ve ADMA değişimi iki grup arasında farklı değildi. Bununla birlikte DAB‟de ADMA düzeyinin ekokardiyografik verilerle anlamlı bir ilişkisi yoktu. Diyabetik anne bebekleri septum kalınlığına göre gruplandırıldığı zaman septum kalınlığı ≥6 mm olan grup ile <6 mm olan grup arasında mitral E/A, mitral Tei indexi ve triküspit E değerleri arasında önemli fark olduğu görüldü (p:0.16, p:0.41, p:0.36). Diyabet ile komplike olmuş gebelikler hem anne hem de bebek açısından yakın takip gerektiren riskli gebeliklerdir. Maternal hiperglisemi DAB‟lerinde fetal hiperinsülinemiye bağlı olarak makrozomi ve hipoglisemiye neden olabilmektedir (Rajdl et al 2005). Özellikle diyabeti kontrolsüz olan anne bebeklerinde fetal hiperinsülinemiden dolayı miyokardda yağ ve glikojen depolanmasına bağlı olarak kardiyak kas kitlesinde artış vardır. Bu durum genellikle selimdir ve doğumdan sonra altı ay içinde kaybolur (Ullmo et al 2007). Diyabetik anne bebeklerinin bir kısmında sol ventrikül çıkım yolundaki ciddi darlıktan dolayı kalp yetmezliği gelişebilir. Ekokardiyografik incelemede başta asimetrik septal hipertrofi olmak üzere, ventrikül duvar kalınlaşması, ventrikül çıkım yolu darlığı ve diğer konjenital kalp hastalıkları görülebilir (Ren et al 2011). Çalışmamızda DAB‟lerinin interventriküler septumu kontrol grubuna göre daha kalındı. Bununla birlikte DAB‟nin % 40‟ında (n:10) IVS kalınlığı ≥6 mm idi. Aman ve ark. (2011) yaptığı bir çalışmada DAB‟nin %20‟sinde interventriküler septum kalın bulunmuş. Cooper ve ark. (1992), 61 DAB‟nin 19‟unda (% 31) septal hipertrofi tespit etmişlerdir. Ullmo ve ark. (2007) diyabetik gebelerde yaptıkları bir çalışmada %13 oranında patolojik septal hipertrofi tespit etmişlerdir. Bu çalışmada septal hipertrofinin HbA1c düzeyi ile pozitif koralesyon gösterdiğini bildirmektedirler. Kardiyak tutulumun derecesi maternal diyabet kontrolü ve fetoneonatal hiperinsülinizme bağlıdır. Gestasyonel diyabet gebelikte başlayan veya fark edilen karbonhidrat intoleransı olarak tanımlanmaktadır. Bununla birlikte diyabetin her tipinin gebelikte 65 fetal kalp üzerinde olumsuz etkileri olabileceği gösterilmiştir (Ullmo et al 2007, Metzger et al 2008). Bizim çalışmamızda annelerdeki HbA1c düzeyleri ortalama 5-5.8 (ort:5.4) arasındaydı. Çalışmamızda septum kalınlığı ≥6 mm olan grup ile <6 mm olan grup arasında ADMA düzeyi ve kalbin sistolik parametreleri arasında fark yokken, mitral E/A, mitral Tei indexi ve triküspit E değerleri arasında önemli fark olduğu görüldü (p:0.016, p:0.041, p:0.036). Ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve fraksiyonel kısalma (FS) miyokard kontraktilitesini her zaman doğru olarak yansıtmamasına karşın miyokardın sistolik fonksiyonlarını ölçmede halen en sık kullanılan yöntemlerdir (Colan 2006). Çalışmamızda M-mode ekokardiyografik incelemede, DAB ve kontrol grubunun EF ve FS ile ölçülen sol ventrikülün sistolik fonksiyonları normal sınırlarda bulunmuş ve gruplar arasında EF ve FS açısından anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (P:0.195, p:0.339) . Kozak-Barani ve ark. (2004) 26 gestasyonel diyabeti olan anne bebekleriyle yaptıkları çalışmalarında FS değerinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek olduğunu, sol ventrikülün diğer sistolik parametrelerinde ise fark olmadığını bildirmektedirler. Sistolik fonksiyonlar bakımından (EF ve FS) hasta ve kontrol grubu arasında fark olmaması DAB‟lerinde sistolik fonksiyonlarının korunduğunu göstermektedir. Kardiyak kas kitlesinde artmaya bağlı olarak DAB‟de diyastolik disfonksiyon oluşabilir. Diyabetik anne bebeklerinin çoğu diyastolik disfonksiyona rağmen asemptomatikdir (Ren et al 2011). Hemodinamik olarak diyastol; izovolemik relaksasyon, hızlı doluş, diyastasis, ve atriyal kontraksiyondan oluşmaktadır. En sık yapılan değerlendirme peak E velositesinin primer olarak ventrikül relaksasyonu ve peak A velositesinin ventrikül kompliansı tarafından tayin edildiğidir (Colan 2006). Ciccone ve ark.( 2011) 33 sağlıklı term yenidoğan ve 20 prematür yenidoğan ile yaptıkları çalışmada Mitral E (cm/s) 53.4±7.8, Mitral A (cm/s) 46.7±7.9, Mitral E/A 1.16±0.1, Tricuspid E (cm/s) 47.9±8.6, Tricuspid A (cm/s) 54.9±8.7, Tricuspid E/A 0.88±0.17 olarak ölçmüşlerdir. Çalışmamızda kontrol grubunda mitral ve triküspit kapakta ölçülen PW Doppler değerleri bu sonuçlara yakın bulunmuştur. Diyabetik 66 anne bebeklerinde ölçtüğümüz PW doppler sonuçlarında ise mitral kapakta E velositesi A velositesinden düşük olarak saptanmıştır. Ayrıca E velositesi ve E/A oranı kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük bulunmuşur. Buna karşılık triküspit kapakta ölçülen PW doppler değerleri her iki grubda benzer olarak bulunmuştur. Bu durumun yenidoğan bebeklerde görülen fizyolojik hipertansiyona bağlı olması muhtemeldir. Dördüncü ayda bakılan mitral ve triküspit PW doppler ölçümlerinde iki grup arasında fark yoktu. Mitral ve triküspite ait E ve A velositelerinde zamanla artma olduğu görüldü. Ayrıca E/A değerlerinde zamanla artma olduğu saptandı. Ichihashi K ve ark (2011) 174 sağlıklı çocukta yaptıkları çalışmada E mitral değerinin yaşla birlikte bir miktar arttığını ve sonrasında değişmediğini, buna karşılık E mitral/A mitral oranının doğumdan sonra 5 yaşına kadar arttığını ve sonrasında değişmeden kaldığını göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda da benzer sonuçlar alınmıştır. Eidem ve ark (2004) yaşları 1 gün-18 yaş arasında 325 sağlıklı çocuğa pulse Doppler ve doku Doppler ölçümleri yapmışlar, yaş gruplarına göre sistolik ve diyastolik hızlar, zaman aralıkları ve Tei indeks değerlerini belirlemişlerdir. Bu çalışmada sağlıklı çocuklarda LVDSG arttıkça doku Doppler hızlarının arttığı ve artan yaşın da doku Doppler hız parametreleriyle önemli ölçüde korele olduğu gösterilmiştir. Ondört yaşına kadar mitral E, A velositelerinde ve E/A oranında artma olduğu, 14-18 yaş arasında ise değişmediği gösterilmiştir. Triküspit kapak E velositesinde 6 yaşına kadar artma olduğu sonrasında değişmediği, A velositesinin zamanla azaldığı, E/A oranının ise 14 yaşına kadar artığı, 14-18 yaş arasında değişmediği gösterilmiştir. Ayrıca bu hız parametreleri ile cinsiyet, kalp hızı ve diğer ekokardiyografik parametreler arasında minimal korelasyon veya hiç bir ilişki gösterilememiştir. Pulse Doppler ile bakılan E değerinin doku Doppleri ile bakılan E´ değerine oranı (E/E´) yenidoğan döneminde en yüksek seviyede bulunurken, yaş arttıkça azaldığı gösterilmiştir, azalmanın ana nedeni E´ değerinin zamanla artması olarak gösterilmişitir. E´ dalgası diyastolik disfonksiyon arttıkça azalır ve hep düşük kalır.Genellikle E/A oranının azalmış olmasının anormal relaksasyonu gösterdiği bilinmektedir (Colan 2006). Ommen ve Nishimura (2003) yaptıkları çalışmada; 1. derece diyastolik disfonksiyonda E hızında azalma, A hızında artma ve E/A oranında 67 düşme ve E‟nin yavaşlama süresinde uzama, 2. derece diyastolik disfonksiyonda ise E hızında artış, A hızında azalma ve E‟nin yavaşlama süresinde kısalma olduğunu belirtmişler ve buna “Psödonormalizasyon” demişlerdir. Daha ileri diyastolik disfonksiyonlarda (3-4.derece) E hızı çok artar, yavaşlama süresi kısalır ve küçük A dalgası vardır. Bu duruma “restriktif patern” denir ve 4. dereceye kadar geri dönüşü olabilir. Bu değerler doku Doppleri ile bakıldığında mitral anülüs hızı miyokard dokusunun uzunlamasına hız değişimini vermektedir. Abdel-Hady ve ark (2012) neonatal sepsisi olan 20 yenidoğan ile yaptıkları çalışmada kontrol grubu ile hasta grubu arasında mitral ve triküspit kapak E, A velositeleri arasında anlamlı fark olmadığını göstermişlerdir. Doku Doppleri incelemesi miyokarddan direkt olarak hız ölçümüyle yapılarak ventrikülün uzunlamasına sistolik ve diyastolik performansını niceliksel olarak ölçmeye yarayan bir yöntemdir (Van de Veire et al 2008). Doku Doppler inceleme tekniği daha çok erişkinlerde özellikle miyokard hareketlerinde iskemik değişikliklerin incelenmesinde kullanılmıştır. Çocuklarda normal referans değerler henüz netlik kazanmamıştır. Yapılan çalışmalarda tüm segmentlerde E′/A′>1 bulunmuştur. İskemide veya miyokard gevşemesine ait bir patolojinin varlığında, E′ amplitüdünde azalma, E′/A′ oranında tersine dönme, IVRT‟de uzama izlenir (Garcia et al 1998). Bizim çalışmamızda DAB‟de sağ ventrikül, sol ventrikül ve septuma ait E´/A´oranı <1 olarak, kontrol grubunda ise E´/A´ sol ventrikül, sağ ventrikül ve septumda >1 olarak ölçülmüştür. Yine çalışmamızda DAB‟de doğumdaki IVRT değeri kontrol grubuna göre sağ ventrikül ve septumda daha uzunken, sol ventrikül arasında benzerdi. Dördüncü ayda bakılan IVRT değerlerinde ise 2 grup arasında fark olmadığı görüldü. Ichihashi K ve ark (2011) kardiyak fonksiyonları normal olan 174 çocuk ile yaptıkları çalışmada infant dönemi dışında E′ değerleri içinde E′mitral (E′m) değerlerini en büyük (10-15 cm/sn), E′septal (E′s) değerini ise en küçük olarak ölçmüşlerdir. İnfant dönemde ise E′ değerleri içinde E′triküspit (E′t) değeri en büyük (10-18 cm/sn) olarak saptanmıştır. Yaklaşık olarak E′m: 9-12 cm/sn, E′s: 5-8 cm/sn olarak ölçülmüştür. Bu çalışmada doğumdan sonra 5 yıl boyunca E′m ve E′s değerlerinde yaşla birlikte artış olduğu ve sonrasında sabit kaldığı, E′t değerinde ise doğumdan sonra fazla değişme olmadığı gösterilmiştir. A′ değerlerinin 68 değerlendirilmesinde doğumdan sonra en yüksek ölçülen A′triküspit (A′t) (9-16 cm/sn) olmuştur. A′ değerlerinde doğumdan sonra yaşla birlikte bir miktar azalmakla olmakla beraber fazla değişme olmadığı gösterilmiştir. A′mitral (A′m):7-10 cm/sn, A′septal (A′s):4-9 cm/sn olarak ölçülmüştür. E′m/A′m ve E′s/A′s değerlerinin doğumdan sonra 5 yaşına kadar yaşla birlikte arttığını ve sonrasında sabit kaldığını göstermişlerdir. E′t/A′t değerlerinde ise doğumdan sonra fazla değişme olmadığı bildirilmektedir. Bizim çalışmamızda DAB‟de ve kontrol grubunda doğumda bakılan en yüksek E′ değeri E′t iken, en yüksek A′ değeri A′t olarak saptandı. Dördüncü aydaki ölçümlerde DAB‟de ve kontrol grubunda E′m ve E′s değerlerinin zamanla arttığı gözlendi. Diyabetik anne bebekleri ve kontrol grubu karşılaştırıldığı zaman E′m, E′t, E′s, E′m/A′m, E′t/A′t, E′s/A′s değerleri arasında önemli fark olduğu görüldü. E′ erken diyastolde miyokard gerginliğini temsil eder ve E′ velositesi miyokardın gevşeme yani diyastolik fonksiyonu ile ilişkilidir. E′‟nün volüm yüklenmesinden bağımsız olarak ventrikül gevşemesini gösteren bir parametre olduğu kabul edilmekte ve <8 cm/sn olmasının gevşeme bozukluğunu gösterdiği bildirilmektedir (De Boeck et al 2003). Mori ve ark (2004) yaptığı çalışmada; 0.gün ve 1-7. günler arasında bakılan sağlıklı yenidoğanların LV, RV ve septumlarından elde edilen E′ ortalamaları <8 cm/sn olarak bulunmuştur. Bizim çalışmamızda, DAB‟de sol, sağ ventrikül ve septum E′ velositesinin ortalaması <8 cm/sn altında bulunmuştur. Çalışmamızda kontrol grubunda sol ventrikül ve septuma ait E′ değeri 8 cm/sn‟ den yüksekken, septuma ait E′ değeri <8 cm/sn olarak bulunmuştur. Sonuç olarak DAB lerinde her iki ventrikül ve septumda ventrikül gevşemesinin bozulduğunu gösteren veriler saptanmıştır. Nagueh ve ark. (2001) yaptıkları bir çalışmada hipertrofik kardiyomyopatili olgularda sol ventriküle ait E′ ve A′ velositelerinde anlamlı azalma tespit etmişlerdir. Bizim çalışmamızda da DAB‟lerinde E′ ve A′ velositesi sol ventrikül, septum ve sağ ventrikülde kontrol grubundan anlamlı olarak daha düşük bulundu. Mohammed ve ark. (2009) 34 dilate KMP, 60 Hipertrofik KMP ve 54 sağlıklı çocuk ile yaptıkları çalışmalarında sol ventrikül ve septuma ait E′ değerlerini kontrol grubuna göre anlamlı şekilde düşük bulmuşlardır. 69 Chen ve ark. (2011 ) Pompe Hastalığına bağlı olarak KMP gelişen 9 infant ve 9 çocuk ile yaptıkları çalışmada sol ventriküle ait E′ değerini enzim tedavisinden önce 4.10 (3.24-6.02) cm/s (<8 cm/s), enzim tedavisinden 1 yıl sonra 11.07 (8.05-14.30) cm/s (>8 cm/s) olarak ölçmüşlerdir. Bu çalışmada KMP olan olgularda E′ değerinin <8 cm/s olması diyastolik disfonksiyon olarak yorumlanmıştır. Maove ark (2007) yaptıkları bir çalışmada hipotroidisi olan bebeklerde sol ventriküle ait E′m (cm/s) 2.39±0.86, A′ (cm/s) 2.83±0.79, E′/A′ 0.81±0.30, sağ ventriküle ait E′m (cm/s) 3.66±1.48, A′ (cm/s) 5.01±0.97, E′/A′ 0.75±0.28 olarak ölçülmüştür. Bu değerler kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük bulunurken L-T4 (levotroksin) tedavisinden 1 ay sonra hem sağ ventrikül hem de sol ventriküle ait E′ ve A′ değerlerinde artma olduğunu bildirmişlerdir. Diyastolik fonksiyon bozukluğunun erken dönem bulgularından birisi doku Doppler ile E´‟ünde anlamlı derecede azalma ve A´‟ünde artış bulunduğunun gösterilmesidir. Bunun göstergesi E´/A´ oranının tersine dönerek birin altında olmasıdır (Oh et al 2011). Miyokardiyal performans indeksi (Tei indeksi) ilk kez Tei ve arkadaşları (1995) tarafından 1995 yılında dilate kardiyomiyopatili bir grup hastaya uygulanarak yayınlanmıştır. Doku Doppler ile de ölçülebilen bu indeks sistolik ve diyastolik miyokardiyal performansı gösterir. Roberson ve Cui (2007) yaşları 1 gün-18 yaş arasında değişen 308 sağlıklı çocukta sağ ventrikül pulse Doppler, doku Doppler çalışmalarında Tei indeks değerlerini; yenidoğan döneminde doku Doppler ile ortalama 0.34±0.05, pulse Doppler ile ortalama 0.32±0.06, 1ay-1 yaş arasında ise doku Doppler ile ortalama 0.34±0.05, pulse Doppler ile ortalama 0.31±0.06 olarak saptamışlardır. Çocuklarda yaş gruplarına göre normal Tei değerlerini belirleyerek, yaş, vücut yüzey alanı ve kalp hızının Tei indeksi üzerinde etkisinin olmadığına değinmişlerdir ve doku Doppleri ile değerlendirmenin tek kalp siklusunda verilerin elde edilebilir olmasından dolayı pulse Dopplere göre tercih edilebileceğini belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda kontrol grubunda yenidoğan döneminde sol ventriküle ait Tei indeks değeri doku Doppler ile ortalama 0.39±0.06, sağ ventriküle ait Tei indeks değeri doku Doppler ile ortalama 0.38±0.05, septuma ait Tei indeks değeri doku Doppler ile ortalama 0.39±0.01 olarak ölçüldü. Diyabetik anne 70 bebeklerinde sol ventriküle ait Tei indeks değeri doku Doppler ile ortalama 0.44±0.06, sağ ventriküle ait Tei indeks değeri doku Doppler ile ortalama 0.40±0.03, septuma ait Tei indeks değeri doku Doppler ile ortalama 0.42±0.02 olarak ölçüldü. Diyabetik anne bebeklerinin Tei indeksi kontrol grubuna göre anlamlı şekilde yüksek saptandı. Dördüncü. ayda bakılan sol ve sağ ventriküle ait Tei indeks değeri DAB ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi.Cui ve Roberson (2006) yaşları 1 gün-18 yaş arasında normal eko bulguları olan 289 sağlıklı çocuğun sol ventrikül Tei indeksini pulse Doppler, doku Doppler ile ölçerek çocuklarda yaş gruplarına göre normal Tei indeks değerleri belirlemişler ve yaş, vücut yüzey alanı, kalp hızının Tei indeks üzerine etkisi olmadığına değinmişlerdir. Doku Doppleri ile değerlendirmenin tek kalp siklusunda verilerin elde edilebilir olmasından dolayı pulse Dopplere göre tercih edilebileceğini belirtmişlerdir. Biz de çalışmamızda doku Doppler tekniğini kullandık. Pulse Doppler ile bakılan E değerinin doku Doppleri ile bakılan E´ değerine oranı (E/E´) yenidoğan döneminde en yüksek seviyede bulunurken, yaş arttıkça azaldığı gösterilmiştir, Azalmanın ana nedeni E´ değerinin zamanla artmasıdır. E´ dalgası diyastolik disfonksiyon arttıkça azalır ve hep düşük kalır. Yeni çalışmalarda E/E´ oranının sol ventrikül dolum basıncını yansıttığını göstermişlerdir. E/E´<8 ise normal ventrikül dolum basıncını, >15 ise artmış dolum basıncını gösterdiği ve 8-15 arasında ise sol atriyal hacim ve E/A oranları kullanılarak karar verilebileceği belirtilmiştir (Ommen ve Nishimura 2003). Lisauskas ve ark. (2001) E/E´ oranının sol ventrikül diyastol sonu basınç ile doğru orantılı olduğunu ve bu indeksin diyastolik fonksiyonları değerlendirmede kullanılabileceğini belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda DAB ve kontrol grubunda E/E´ oranı <8 idi ve iki grup arasında istatiksel olarak fark yoktu. Önceki çalışmalar GDM öyküsü olan kadınlarda doğumdan sonra hiperglisemilerinin düzelmesine rağmen endotel disfonksiyonu ve tip 2 diyabet gelişebileceğini göstermişlerdir (Bo et al 2004). Endotel tarafından salınan faktörler arasında NO anahtar bir rol oynamaktadır. Nitrik oksit, L-arginin amino asitinden NO sentaz ile sentezlenir. L-arginin, aynı zamanda, hücre içi metiltransferaz ile ADMA‟ya metile edilebilir. Bununla birlikte ADMA, hücre içine L-arginin alımını ve NO sentaz 71 aktivitesini inhibe eder. Yüksek ADMA düzeyinin kardiyovasküler risk artışı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Blackwell 2010). Altinova ve ark. (2007) vasküler komplikasyonu olmayan 40 Tip 1 DM ve 35 sağlıklı bireyle yaptıkları bir çalışmada ADMA düzeyini DM olan grupta daha yüksek saptamışlardır. Tarnow ve ark. (2004) 408 diyabetik nefropatisi olan Tip 1 DM ve 192 normoalbüminürisi olan Tip 1 DM olan hasta grubu ile yaptıkları bir çalışmada major kardiyovasküler komplikasyonları olan hastalarda ADMA düzeyinin yüksek olduğunu göstermişlerdir. Telejko ve ark. (2009) gestasyonel diyabeti olan 56 kadın, diyabeti olmayan 68 kadın ve gebe olmayan 36 kadın ile yaptıkları çalışmada ADMA düzeyini gestasyonel diyabeti olan ve hamile olmayan kadınlarda diğer gruba göre yüksek bulmuşlardır. Mittermayer ve ark. (2007) GDM olan kadınlarda doğumdan 5 yıl sonra kan ADMA düzeyi bakarak ADMA düzeyinin glukoz tolerans bozukluğu için tek bağımsız risk faktörü olduğunu bildirmişlerdir. Son birkaç yıldır ADMA düzeyinin endotel disfonksiyonu, kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar açısından bağımsız risk faktörü olduğu ve/veya erken bir belirteç olduğu ile ilgili çalışmalar yapılmaktadır (Böger et al 1997, Kielstein et al 1999). Vida ve ark. (2009) sağlıklı anneden doğan 20 prematür ile yaptıkları bir çalışmada düşük doğum ağırlıklı prematür bebeklerde plazma ADMA düzeylerinin postnatal yaşla, asfiksi, enfeksiyon, solunum desteği ihtiyacı gibi perinatal patolojiler ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Biz çalışmamızda DAB ve kontrol grubunda ADMA düzeyleri arasında fark olmadığını gözlemledik. Devangelio ve ark. (2007) 86 Tip 2 diyabetli hasta ve 43 sağlıklı birey ile yaptıkları çalışmada diyabetik hastalarda ADMA düzeyinin daha yüksek olduğu, ADMA düzeyi ile kolesterol düzeyi, hipertansiyon, sigara içimi ve diyabet süresi arasında ilişki olmadığı bildirmişlerdir. Ayrıca HbA1c ve ADMA düzeyinin direkt korelasyon gösterdiği, açlık kan şekeri ve HbA1c düzeyindeki azalmanın ADMA düzeyini de azalttığı gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda gestasyonel diyabeti olan gebeler iyi kontrole sahipti ve HbA1c düzeyleri 5-5.8 (ort:5.4) arasındaydı. Ayrıca diyabetik anne bebeklerinde görülen kardiyovasküler disfonksiyonlarının bening ve geçici olması nedeniyle DAB ve kontrol grubu arasında ADMA düzeyleri arasında fark saptanamamış olabilir. 72 Çalışmamızda ADMA düzeyleri ile kalbin sistolik ve diyastolik parametreleri arasında ilişki bulunamadı. Ayrıca DAB‟deki eko ile ölçülen paremetre değişimleri ve ADMA değişimi arasında da herhangi bir ilişki bulunamadı. 73 5. SONUÇ ve ÖNERİLER Elde ettiğimiz bu veriler ışığında DAB‟lerinde her iki ventrikülün fonksiyonları geçiçi ve subklinik de olsa bozulmaktadır. Özellikle, interventriküler septumu kalın olan hasta grubu ile septumu kalın olmayan hasta grubu arasında bazı Doppler parametrelerinin anlamlı olarak fark göstermesi bu patolojiye sahip bebeklerin daha dikkatli gözlenmesi gerektiğini bize göstermektedir. Ancak diyabetik anne bebeklerinde tespit edilen kardiyak disfonksiyonun ADMA düzeyi ile ilişkisi saptanmamıştır. Çalışmamızdaki diyabetik gebelerin kontrollerinin düzenli olması, kan şekerlerinin regüle olması ve HbA1c düzeylerinin yüksek olmaması bu annelerin bebeklerinde kan ADMA düzeylerinin kontrol grubu ile farklı olmamasına neden olmuş olabilir. Bununla birlikte çalışmamız kesitsel bir çalışma olduğu için ileriye dönük bilgi içermemektedir. Diyabetik anne bebeklerinde Doppler ölçümleri ve ADMA düzeyinin ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmeye katkısı ve prognozla ilişkisinin daha ayrıntılı ortaya konulabilmesi için daha fazla olguyu içeren ve uzun süreli prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Literatürde diyabetik anne bebeklerinde Doppler ölçümleri ve ADMA düzeyinin ventrikül fonksiyonları ile olan ilişkisinin gösterildiği bir çalışmaya rastlamadığımız için bu verilerin literatüre katkı sağlayacağını düşünüyoruz. 74 KAYNAKLAR ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Gestational diabetes.American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins--Obstetrics.Obstet Gynecol 2001, 98: 525-38. Abdel-Hady HE, Matter MK, El-Arman MM. Myocardial dysfunction in neonatal sepsis: a tissue Doppler imaging study. Pediatr Crit Care Med 2012, 13: 318-23. Abu-Sulaiman RM, Subaih B. Congenital heart disease in infants of diabetic mothers: Echocardiographic study. Pediatr Cardiol 2004;25: 137-140. Altinova AE, Arslan M, Sepici-Dincel A, Akturk M, Altan N, Toruner FB. Uncomplicated type 1 diabetes is associated with increased asymmetric dimethylarginine concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 1881-5. Alur P, Kodiyanplakkal P, Del Rosario A, Khubchandani S, Alur R, Moore JJ. Epidemiology of infants of diabetic mothers in indigent Micronesian population-Guam experience. Pac Health Dialog 2002, 9: 219-21. Aman J, Hansson U, Ostlund I, Wall K, Persson B. Increased fat mass and cardiac septal hypertrophy in newborn infants of mothers with well-controlled diabetes during pregnancy. Neonatology 2011, 100: 147-154. Arrigoni F, Ahmetaj B, Leiper J. The biology and therapeutic potential of the DDAH/ADMA pathway. CurrPharm Des 2010, 16: 4089-102. Ayer JG, Harmer JA, Nakhla S, Xuan W, Ng MK, Raitakari OT, Marks GB, Celermajer DS. HDLcholesterol, blood pressure, and asymmetric dimethylarginine are significantly associated with arterial wall thickness in children. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009, 296: 943-9. Bach DS, Armstrong WF, Donovan CL, Muller DW. Quantitative Doppler tissue imaging for assessment of regional myocardial velocities during transient ischemia and reperfusion. Am Heart J 1996, 132: 721-5. Ballas J, Moore TR, Ramos GA. Management of diabetes in pregnancy.Curr Diab Rep 2012, 12: 33-42. Blackwell S. The biochemistry, measurement and current clinical significance of asymmetric dimethylarginine. Ann Clin Biochem 2010, 47: 17-28. Bo S, Monge L, Macchetta C, Menato G, Pinach S, Uberti B, Pagano G. Prior gestational hyperglycemia: a long- term predictor of the metabolic syndrome. J Endocrinol Invest 2004, 27: 629-35. Böger RH, Bode-Böger SM, Thiele W, Junker W, Alexander K, Frölich JC. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease. Circulation 1997, 195: 2068-74. Böger RH, Bode-Böger SM, Sydow K, Heistad DD, Lentz SR. Plasma concentration of asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, is elevated in monkeys with hyperhomocyst(e)inemia or hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20: 1557-64. Böger RH, Maas R, Schulze F, Schwedhelm E. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) as a prospective marker of cardiovascular disease and mortality--an update on patient populations with a wide range of cardiovascular risk. Pharmacol Res 2009, 60: 481-7. Brooks ER, Langman CB, Wang S, Price HE, Hodges AL, Darling L, Yang AZ, Smith FA.Methylated arginine derivatives in children and adolescents with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2009, 24: 129-34. 75 Brosnan ME, Brosnan JT.Renal arginine metabolism. J Nutr. 2004, 134: 2791-5. Cahill JM, Horan M, Quigley P, Maurer B, McDonald K. Doppler-echocardiographic indices of diastolic function in heart failure admissions with preserved left ventricular systolic function. Eur J Heart Fail 2002, 4: 473-8. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stres.Circ Res 2000, 87: 840-4. Chan BW, Chan KS, Koide T, Yeung SM, Leung MB, Copp AJ, Loeken MR, Shiroishi T, Shum AS. Maternal diabetes increases the risk of caudal regression caused by retinoic acid. Diabetes 2002, 51: 2811-16. Cowett RM, Schwartz R. The infant of the diabetic mother 1982, 29: 1213-31. Civilibal M, Caliskan S, Oflaz H, Sever L, Candan C, Canpolat N, Kasapcopur O, Arisoy N. Left ventricular function by 'conventional' and 'tissue Doppler' echocardiography in paediatric dialysis patients. Nephrology (Carlton) 2009, 14: 636-42. Chatfield J. ACOG issues guidelines on fetal macrosomia. American College of Obstetricians and Gynecologists. Am Fam Physician 2001, 64: 169-70. Chen BM, Xia LW, Zhao RQ. Determination of N(G),N(G)-dimethylarginine in human plasma by highperformance liquid chromatography. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1997, 692: 467-71. Chen CA, Chien YH, Hwu WL, Lee NC, Wang JK, Chen LR, Lu CW, Lin MT, Chiu SN, Chiu HH, Wu MH. Left ventricular geometry, global function, and dyssynchrony in infants and children with pompe cardiomyopathy undergoing enzyme replacement therapy. J Card Fail 2011, 17: 930-6. Ciccone MM, Scicchitano P, Zito A, Gesualdo M, Sassara M, Calderoni G, Di Mauro F, Ladisa G, Di Mauro A Laforgia N. Different functional cardiac characteristics observed in term/preterm neonates by echocardiography and tissue doppler imaging. Early Hum Dev 2011, 87: 555-8. Colan SD. Cardiomyopathies. In: NADAS Pediatric Cardiology. Eds. Keane JF, Lock JE, Fyler DC. 2th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier Inc 2006; pp. 432-42. Cooke JP. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? Circulation 2004, 109: 1813-18. Cooper MJ, Enderlein MA, Tarnoff H, Rogé CL. Asymmetric septal hypertrophy in infants of diabetic mothers. Fetal echocardiography and the impact of maternal diabetic control. Am J Dis Child 1992, 146: 226-29. Cui W, Roberson DA. Left ventricular Tei index in children: comparison of tissue Doppler imaging, pulsed wave Doppler, and M-mode echocardiography normal values. J Am Soc Echocardiogr 2006, 19: 1438-45. Dashe JS, Nathan L, McIntire DD, Leveno KJ. Correlation between amniotic fluid glucose concentration and amniotic fluid volume in pregnancy complicated by diabetes. Am J Obstet Gynecol 2000, 182: 901-4. De Boeck BW, Cramer MJ, Oh JK, van der Aa RP, Jaarsma W. Spectral pulsed tissue Doppler imaging in diastole: a tool to increase our insight in and assessment of diastolic relaxation of the left ventricle. Am Heart J 2003, 146: 411-9. Denfield SW, Gajarski RJ, Towbin JA. Cardiomyopathies. In: The science and practice of pediatric cardiology, Garson AG, Bricker JT, Fisher DJ, Neish SR (Eds), Williams and Wilkins, Baltimore, 1998;p. 1851. Devangelio E, Santilli F, Formoso G, Ferroni P, Bucciarelli L, Michetti N, Clissa C, Ciabattoni G, 76 Consoli A, Davì G. Soluble RAGE in type 2 diabetes: association with oxidative stress. Free Radic Biol Med 2007, 43: 511-8. Dokainish H, Nguyen JS, Bobek J, Goswami R, Lakkis NM. Assessment of the American Society of Echocardiography-European Association of Echocardiography guidelines for diastolic function in patients with depressed ejection fraction: an echocardiographic and invasive haemodynamic study. Eur J Echocardiogr 2011, 12: 857-64. Dragulescu A, Mertens LL. Developments in echocardiographic techniques for the evaluation of ventricular function in children. Arch Cardiovasc Dis 2010, 103: 603-14. Dölen İ, Özdeğirmenci Ö. Diabetes Mellitus ve Gebelik. Kadın Hastalıkları ve DoğumBilgisi. 1. baskı. Güneş Kitabevi, 2006;sayfa. 435-50. Durnwald C, Huston-Presley L, Amini S, Catalano P. Evaluation of body composition of large-forgestational-age infants of women with gestational diabetes mellitus compared with women with normal glucose tolerance levels. Am J Obstet Gynecol 2004, 191: 804-8. Eidem BW, McMahon CJ, Cohen RR, Wu J, Finkelshteyn I, Kovalchin JP, Ayres NA, Bezold LI, O‟Brian Smith E, Pignatelli RH. Impact of cardiac growth on Doppler tissue imaging velocities: a study in healthy children. J Am Soc Echocardiogr 2004, 17: 212-21. Eidem BW, McMahon CJ, Ayres NA, Kovalchin JP, Denfield SW, Altman CA, Bezold LI, Pignatelli RH. Impact of chronic left ventricular preload and afterload on Doppler tissue imaging velocities: a study in congenital heart disease. J Am Soc Echocardiogr 2005, 18: 830-8. Eriksson UJ, Borg LA, Cederberg J, Nordstrand H, Siman CM, Wentzel C, Wentzel P. Pathogenesis of diabetes-induced congenital malformations. Ups J Med Sci 2000, 105: 53-84. Falls J, Milio L. Endocrine Disease in Pregnancy. İn: Brandon J.B, Amy E. H eds. The Johns Hopkins Manuel of Gynecology and Obstetrics. 2th ed.philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002;pp. 162-182. Feigenbaum H. Echocardiographic evaluation of cardiac chambers. In: Echocardiography. 5th ed. Philedelphia: Lea & Febiger, 1994;pp. 134-51. Fickling SA, Holden DP, Cartwright JE, Nussey SS, Vallance P, Whitley GS. Regulation of macrophage nitric oxide synthesis by endothelial cells: a role for NG,NG-dimethylarginine. Acta Physiol Scand 1999, 167: 145-50. Fleming AD, McDicken WN, Sutherland GR, Hoskins PR. Assessment of colour Doppler tissue imaging using test-phantoms. Ultrasound Med Biol 1994, 20: 937-51. Garcia MJ, Thomas JD, Klein AL. New Doppler echocardiographic applications for the study of diastolic function. J Am Coll Cardiol 1998, 32: 865-75. Goonasekera CD, Rees DD, Woolard P, Frend A, Shah V, Dillon MJ. Nitric oxide synthase inhibitors and hypertension in children and adolescents. J Hypertens 1997, 15: 901-9. Gorenflo M, Zheng C, Werle E, Fiehn W, Ulmer HE. Plasma levels of asymmetrical dimethyl-Larginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2001, 37: 489-92. Gumus II, Kargili A, Kaygusuz I, Derbent A, Karakurt F, Kasapoglu B, Uysal S. The association between serum asymmetric dimethyl arginine levels and a history of gestational diabetes among healthy women. Blood Coagul Fibrinolysis 2012, 23: 391-5. Hammoud NM, Visser GH, Peters SA, Graatsma EM, Pistorius L, de Valk HW. Fetal growth profiles of macrosomic and non-macrosomic infants of women with pregestational or gestational diabetes. Ultrasound Obstet Gynecol 2012. 77 Han S, Middleton P, Crowther CA. Exercise for pregnant women for preventing gestational diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2012, 7. Hay WW Jr. Care of the infant of the diabetic mother. Curr Diab Rep 2012, 12: 4-15. Hiarada K, Orino T, Yasuoka K, Tamura M, Takada G. Tissue doppler imaging of left and right ventricles in normal children. Tohoku J Exp Med 2000, 191: 21-9. Horosz E, Bomba-Opon DA, Szymanska M, Wielgos M. Third trimester plasma adiponectin and leptin in gestational diabetes and normal pregnancies. Diabetes Res Clin Pract. 2011, 93: 350-6. Horowitz JD, Heresztyn T. An overview of plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in health and disease and in clinical studies: methodological considerations. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2007, 851:42-50. Ichihashi K, Sato A, Shiraishi H, Momoi M. Tissue Doppler combined with pulsed-wave Doppler echocardiography for evaluating ventricular diastolic function in normal children. Echocardiography 2011, 28: 93-6. Idris N, Wong SF, Thomae M, Gardener G, McIntyre DH. Influence of polyhydramnios on perinatal outcome in pregestational diabetic pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2010, 36: 338-43. Isaaz K, Thompson A, Ethevenot G, Cloez JL, Brembilla B, Pernot C. Doppler echocardiographic measurement of low velocity motion of the left ventricular posterior wall. Am J Cardiol 1989, 64: 66-75. Jehlicka P, Stozický F, Mayer O Jr, Varvarovská J, Racek J, Trefil L, Siala K. Asymmetric dimethylarginine and the effect of folate substitution in children with familial hypercholesterolemia and diabetes mellitus type 1. Physiol Res 2009, 58: 179-84. Jensen DM, Damm P, Moelsted-Pedersen L, Ovesen P, Westergaard JG, Moeller M, Beck-Nielsen H. Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nationwide, population-based study. Diabetes Care 2004, 27: 2819-23. Jurcut R, Giusca S, La Gerche A, Vasile S, Ginghina C, Voigt JU. The echocardiographic assessment of the right ventricle: what to do in 2010? Eur J Echocardiogr 2010, 11: 81-96. Kielstein JT, Böger RH, Bode-Böger SM, Schäffer J, Barbey M, Koch KM, Frölich JC. Asymmetric dimethylarginine plasma concentrations differ in patients with end-stage renal disease: relationship to treatment method and atherosclerotic disease. J Am Soc Nephrol 1999, 10: 594600. Kielstein JT, Impraim B, Simmel S, Bode-Böger SM, Tsikas D, Frölich JC, Hoeper MM, Haller H, Fliser D. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans. Circulation 2004, 109: 172-7. Koestenberger M. Transthoracic echocardiography in children and young adults with congenital heart disease. ISRN Pediatr 2012, 2012: 753481. Kozak-Barany A, Jokinen E, Kero P, Tuominen J, Rönnemaa T, Valimaki I. Impaired left ventricular diastolic function in newborn infants of mothers with pregestational or gestational diabetes with good glycemic control. Early Hum Dev 2004, 77: 13-22. Labombarda F, Blanc J, Pellissier A, Stos B, Gaillard C, Bajolle F, Maltret A, Sidi D, Bonnet D, Boudjemline Y. Health-e-Child project: mechanical dyssynchrony in children with dilated cardiomyopathy. J Am Soc Echocardiogr 2009, 22: 1289-95. Lakoumentas JA, Panou FK, Kotseroglou VK, Aggeli KI, Harbis PK. The Tei index of myocardial performance: applications in cardiology. Hellenic J Cardiol 2005, 46: 52-8. 78 Landon MB, Mele L, Spong CY, Carpenter MW, Ramin SM, Casey B, Wapner RJ, Varner MW, Rouse DJ, Thorp JM Jr, Sciscione A, Catalano P, Harper M, Saade G, Caritis SN, Sorokin Y, Peaceman AM, Tolosa JE, Anderson GD. The relationship between maternal glycemia and perinatal outcome. Obstet Gynecol 2011, 117: 218-24. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, Picard MH, Roman MJ, Seward J, Shanewise J, Solomon S, Spencer KT, St John Sutton M, Stewart W; American Society of Echocardiography's Nomenclature and Standards Committee; Task Force on Chamber Quantification; American College of Cardiology Echocardiography Committee; American Heart Association; European Association of Echocardiography, European Society of Cardiology. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006, 7: 79108. Leiper J, Vallance P. Biological significance of endogenous methylarginines that inhibit nitric oxide synthases. Cardiovasc Res 1999, 43: 542-8. Lisauskas J, Singh J, Courtois M, Kovacs SJ. The relation of the peak Doppler E-wave to peak mitral annulus velocity ratio to diastolic function. Ultrasound Med Biol 2001, 27: 499-507. Litza JA, Brill JR. Urinary tract infections. Prim Care 2010, 37: 491-507. Lopez L, Colan SD, Frommelt PC, Ensing GJ, Kendall K, Younoszai AK, Lai WW, Geva T. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr 2010, 23:465-95. Lowy C. Type I diabetes and pregnancy.Lancet 1995, 346: 966-7. Lücke T, Kanzelmeyer N, Kemper MJ, Tsikas D, Das AM. Developmental changes in the Larginine/nitric oxide pathway from infancy to adulthood: plasma asymmetric dimethylarginine levels decrease with age. Clin Chem Lab Med 2007, 45: 1525-30. Maeda T, Yoshimura T, Okamura H. Asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, in maternal and fetal circulation. J Soc Gynecol Investig 2003, 10: 2-4. Mao S, Wang Y, Jiang G, Zhao Z. Effects of levothyroxine therapy on left and right ventricular function in neonates with congenital hypothyroidism: a tissue Doppler echocardiography study. Eur J Pediatr 2007, 166: 1261-5. Marcucci C, Lauer R, Mahajan A. New echocardiographic techniques for evaluating left ventricular myocardial function. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2008, 12: 228-47. McCance DR. Pregnancy and diabetes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011, 25: 945-58. McLaughlin T, Stühlinger M, Lamendola C, Abbasi F, Bialek J, Reaven GM, Tsao PS. Plasma asymmetric dimethylarginine concentrations are elevated in obese insulin-resistant women and fall with weight loss. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 1896-900. Mimouni F, Tsang RC, Hertzberg VS, Miodovnik M. Polycythemia, hypomagnesemia, and hypocalcemia in infants of diabetic mothers. Am J Dis Child 1986, 140: 798-800. Mitanchez D. Fetal and neonatal complications of gestational diabetes: perinatal mortality, congenital malformations, macrosomia, shoulder dystocia, birth injuries, neonatal outcomes. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2010, 39: 189-99. Mittermayer F, Prusa AR, Pollak A, Wolzt M. Umbilical vein plasma concentrations of asymmetrical dimethylarginine are increased in male but not female neonates delivered preterm: a pilot study. Early Hum Dev 2006, 82: 421-4. 79 Mittermayer F, Kautzky-Willer A, Winzer C, Krzyzanowska K, Prikoszovich T, Demehri S, Wagner O, Wolzt M. Elevated concentrations of asymmetric dimethylarginine are associated with deterioration of glucose tolerance in women with previous gestational diabetes mellitus. J Intern Med 2007, 261: 392-8. Mohammed A, Mertens L, Friedberg MK. Relations between systolic and diastolic function in children with dilated and hypertrophic cardiomyopathy as assessed by tissue Doppler imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2009, 22:145-51. Moore TR. A comparison of amniotic fluid fetal pulmonary phospholipids in normal and diabetic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2002, 186: 641-50. Moore TR. Diabetes in pregnancy. In Creasy RK, Resnik R, eds. Maternal-Fetal Medicine. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2004;pp. 1023-61. Mori K, Nakagawa R, Nii M, Edagawa T, Takehara Y, Inoue M, Kuroda Y. Pulsed wave Doppler tissue echocardiography assessment of the long axis function of the right and left ventricles during the early neonatal period. Heart 2004, 90: 175-80. Mormile R, De Michele M, Squarcia U, Quaini F. And what about epidermal growth factor (EGF) as the bridge between survivin and cardiac remodelling? Int J Cardiol 2011, 148: 116. Mormile R, Vittori G, De Michele M, Squarcia U, Quaini F. Postnatal regression of hypertrophic cardiomyopathy in infants of diabetic mothers: a crosstalk between Hox genes and epidermal growth factor (EGF) gene polymorphism? Int J Cardiol 2011, 150: 340. Most O, Langer O. Gestational diabetes: maternal weight gain in relation to fetal growth, treatment modality, BMI and glycemic control. J Matern Fetal Neonatal Med 2012, 25: 2458-63. Nagasaka H, Okano Y, Aizawa M, Miida T, Yorifuji T, Tajima G, Sakura N, Takatani T, Sanayama Y, Sugamoto K, Mayumi M, Kobayashi K, Hirano K, Takayanagi M, Tsukahara H. Altered metabolisms of mediators controlling vascular function and enhanced oxidative stress in asymptomatic children with congenital portosystemic venous shunt. 2010, 59:107-13. Nagueh SF, Bachinski LL, Meyer D, Hill R, Zoghbi WA, Tam JW, Quiñones MA, Roberts R, Marian AJ. Tissue Doppler imaging consistently detects myocardial abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy and provides a novel means for an early diagnosis before and independently of hypertrophy. Circulation 2001, 104: 128-30. Negrine RJ, Chikermane A, Wright JG, Ewer AK. Assessment of myocardial function in neonates using tissue Doppler imaging. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012, 97: 304-6. Nguyen BT, Cheng YW, Snowden JM, Esakoff TF, Frias AE, Caughey AB. The effect of race/ethnicity on adverse perinatal outcomes among patients with gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol. 2012, 207: 322. Nishimura RA, Miller FA Jr, Callahan MJ, Benassi RC, Seward JB, Tajik AJ. Doppler echocardiography: theory, instrumentation, technique, and application. Mayo Clin Proc 1985, 60:321-43. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ. Assessment of diastolic function and diastolic heart failure. In: Oh JK,Seward JB, Tajik AJ, eds. The echo manuel: Lippincott Williams Wilkins, 2006;pp. 121-42. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ. Doppler echocardiography and color flow imaging: comprehensive noninvasive hemodynamic assessment. In: Oh JK, Seward JB, Tajik AJ, eds. The echo manuel: Lippincott Williams Wilkins, 2006;pp. 59-98. Oh JK, Park SJ, Nagueh SF. Established and Novel Clinical Applications of Diastolic Function Assessment by Echocardiography. Circ Cardiovasc Imaging 2011, 4: 444-55. 80 Ommen SR, Nishimura RA. A clinical approach to the assessment of left ventricular diastolic function by Doppler echocardiography: update 2003. Heart 2003, 89: 18-23. Powell BD, Espinosa RE, Yu CM, Oh JK. Tissue Doppler imaging, strain imaging, and dyssynchrony assessment. In: Oh JK, Seward JB, Tajik AJ, eds. The echo manuel: Lippincott Williams Wilkins, 2006;pp. 81-99. Quinones MA, Waggoner AD, Reduto LA, Nelson JG, Young JB, Winters WL Jr, Ribeiro LG, Miller RR. A new, simplified and accurate method for determining ejection fraction with twodimensional echocardiography. Circulation 1981, 64: 744-53. Rajdl D, Racek J, Steinerova A, Novotny Z, Stozicky F, Trefil L, Siala K. Markers of oxidative stress in diabetic mothers and their infants during delivery. Physiol Res 2005, 54: 429-36. Rees DD, Palmer RM, Schulz R, Hodson HF, Moncada S. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in vitro and in vivo. Br J Pharmacol 1990, 101: 746-52. Ren Y, Zhou Q, Yan Y, Chu C, Gui Y, Li X. Characterization of fetal cardiac structure and function detected by echocardiography in women with normal pregnancy and gestational diabetes mellitus. Prenat Diagn 2011, 31: 459-65. Richir MC, van Leeuwen PA, van den Berg A, Wessels R, Twisk JW, Rauwerda JA, Teerlink T, de Vries TP, van Elburg RM. Plasma ADMA concentrations at birth and mechanical ventilation in preterm infants: a prospective pilot study. Pediatr Pulmonol 2008, 43: 1161-6. Richir MC, van Lambalgen AA, Teerlink T, Wisselink W, Bloemena E, Prins HA, de Vries TP, van Leeuwen PA. Low arginine/asymmetric dimethylarginine ratio deteriorates systemic hemodynamics and organ blood flow in a rat model. Crit Care Med 2009, 37: 2010-7. Roberson DA, Cui W. Right ventricular Tei index in children: effect of method, age, body surface area, and heart rate. J Am Soc Echocardiogr 2007, 20: 764-70. Russell NE, Holloway P, Quinn S, Foley M, Kelehan P, McAuliffe FM. Cardiomyopathy and cardiomegaly in stillborn infants of diabetic mothers. Pediatr Dev Pathol 2008, 11: 10-4. Rychik J, Tian ZY. Quantitative assessment of myocardial tissue velocities in normal children with Doppler tissue imaging. Am J Cardiol 1996, 77: 1254-7. Sarikabadayi YU, Aydemir O, Aydemir C, Uras N, Oguz SS, Erdeve O, Dilmen U. Umbilical cord oxidative stress in infants of diabetic mothers and its relation to maternal hyperglycemia. J Pediatr Endocrinol Metab 2011, 24: 671-4. Schaefer-Graf UM, Buchanan TA, Xiang A, Songster G, Montoro M, Kjos SL. Patterns of congenital anomalies and relationship to initial maternal fasting glucose levels in pregnancies complicated by type 2 and gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 2000, 182: 313-20. Sibai BM, Caritis S, Hauth J, Lindheimer M, VanDorsten JP, MacPherson C, Klebanoff M, Landon M, Miodovnik M, Paul R, Meis P, Dombrowski M, Thurnau G, Roberts J, McNellis D. Risks of preeclampsia and adverse neonatal outcomes among women with pregestational diabetes mellitus. National Institute of Child Health and Human Development Network of MaternalFetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 2000, 182: 364-9. Sohn DW, Chai IH, Lee DJ, Kim HC, Kim HS, Oh BH, Lee MM, Park YB, Choi YS, Seo JD, Lee YW. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function. J Am Coll Cardiol 1997, 30: 474-80. Sydow K, Fortmann SP, Fair JM, Varady A, Hlatky MA, Go AS, Iribarren C, Tsao PS; ADVANCE Investigators. Distribution of asymmetric dimethylarginine among 980 healthy, older adults of different ethnicities. Clin Chem 2010, 56: 111-20. Tain YL, Huang LT. Asymmetric dimethylarginine: clinical applications in pediatric medicine. J 81 Formos Med Assoc 2011, 110: 70-7. Tarnow L, Hovind P, Teerlink T, Stehouwer CD, Parving HH. Elevated plasma asymmetric dimethylarginine as a marker of cardiovascular morbidity in early diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2004, 27:765-9. Teerlink T, Luo Z, Palm F, Wilcox CS. Cellular ADMA: regulation and action. Pharmacol Res 2009, 60: 448-60. Tei C, Ling LH, Hodge DO, Bailey KR, Oh JK, Rodeheffer RJ, Tajik AJ, Seward JB. New index of combined systolic and diastolic myocardial performance: a simple and reproducible measure of cardiac function--a study in normals and dilated cardiomyopathy. J Cardiol 1995, 26: 357-66. Telejko B, Zonenberg A, Kuzmicki M, Modzelewska A, Niedziolko-Bagniuk K, Ponurkiewicz A, Nikolajuk A, Gorska M. Circulating asymmetric dimethylarginine, endothelin-1 and cell adhesion molecules in women with gestational diabetes. Acta Diabetol 2009, 46:303-8. Terzioğlu M, Yiğit G, Oruç T. Kalp Siklusu. Fizyoloji Ders Kitabı, 2.Baskı, 1993;ss. 253-260. Thomas JD, Weyman AE. Echocardiographic Doppler evaluation of left ventricular diastolic function. Physics and physiology. Circulation 1991, 84: 977-90. Tsikas D, Sandmann J, Savva A, Luessen P, Böger RH, Gutzki FM, Mayer B, Frölich JC. Assessment of nitric oxide synthase activity in vitro and in vivo by gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 2000, 742:143-53. Tsikas D. A critical review and discussion of analytical methods in the L-arginine/nitric oxide area of basic and clinical research. Anal Biochem 2008, 379:139-63. Tudela CM, Casey BM, McIntire DD, Cunningham FG. Relationship of subclinical thyroid disease to the incidence of gestational diabetes. Obstet Gynecol 2012, 119: 983-8. Tutarel O, Denecke A, Bode-Böger SM, Martens-Lobenhoffer J, Lovric S, Bauersachs J, Schieffer B, Westhoff-Bleck M, Kielstein JT. Asymmetrical dimethylarginine--more sensitive than NTproBNP to diagnose heart failure in adults with congenital heart disease. PLoS One 2012, 7: 33795. Ullmo S, Vial Y, Di Bernardo S, Roth-Kleiner M, Mivelaz Y, Sekarski N, Ruiz J, Meijboom EJ. Pathologic ventricular hypertrophy in the offspring of diabetic mothers: a retrospective study. Eur Heart J 2007, 28:1319-25. Umman B. M-mod Ekokardiyografi. Dahili Tıp Bilimleri Kardiyoloji Dergisi, 2005;ss. 1:42 Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet 1992, 339: 572-5. Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis. J Cardiovasc Pharmacol 1992, 20: 60-2. Vallance P, Leiper J. Cardiovascular biology of the asymmetric dimethylarginine:dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:1023-30. Vambergue A, Fajardy I. Consequences of gestational and pregestational diabetes on placental function and birth weight. World J Diabetes 2011, 2: 196-203. van Kraaij DJ, van Pol PE, Ruiters AW, de Swart JB, Lips DJ, Lencer N, Doevendans PA. Diagnosing diastolic heart failure. Eur J Heart Fail 2002, 4: 419-30. Van de Veire NR, De Sutter J, Bax JJ, Roelandt JR. Technological advances in tissue Doppler imaging echocardiography. Heart 2008, 94: 1065-74. 82 Vasquez-Vivar J, Kalyanaraman B, Martasek P, Hogg N, Masters BS, Karoui H, Tordo P, Pritchard KA Jr. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors. Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95: 9220-5. Vida G, Sulyok E, Ertl T, Martens-Lobenhoffer J, Bode-Boger SM. Plasma asymmetric dimethylarginine concentration during the perinatal period. Neonatology 2007, 92: 8-13. Vida G, Sulyok E, Lakatos O, Ertl T, Martens-Lobenhoffer J, Bode-Böger SM. Plasma levels of asymmetric dimethylarginine in premature neonates: its possible involvement in developmental programming of chronic diseases. Acta Paediatr 2009, 98: 437-41. Visser M, Paulus WJ, Vermeulen MA, Richir MC, Davids M, Wisselink W, de Mol BA, van Leeuwen PA. The role of asymmetric dimethylarginine and arginine in the failing heart and its vasculature. Eur J Heart Fail 2010, 12: 1274-81. Walsh JM, Mahony R, Byrne J, Foley M, McAuliffe FM. The association of maternal and fetal glucose homeostasis with fetal adiposity and birthweight. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011, 159: 338-41. Weyman AE. Principles and Practice of Echocardiography, 2nd ed.Pennsylvania: A Waverly Company, 1994. Williams RV, Ritter S, Tani LY, Pagoto LT, Minich LL. Quantitative assessment of ventricular function in children with single ventricles using the Doppler myocardial performance index. Am J Cardiol 2000, 86: 1106-10. Yılmaz E, Tutar E. Doku Doppler Ekokardiyografi ile Sağlıklı Çocuklarda Miyokard Doku Hızının Değerlendirilmesi. Çocuk Kardiyoloji Uzmanlık Tezi, Ankara, 2003. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Novel cardiovascular risk factors in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004, 15: 77-80. 83 T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DİYABETİK ANNE BEBEKLERİNDE KARDİYOVASKÜLER HEMODİNAMİK VERİLER VE PLAZMA ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN (ADMA) DÜZEYLERİYLE OLAN İLİŞKİSİ Uz.Dr.Derya ARSLAN Çocuk Sağlığı ve hastalıkları ABD/Pediyatrik Kardiyoloji BD TIPTA UZMANLIK TEZİ/Konya, 2012 Diyabetik Anne Bebeklerinde Kardiyovasküler Hemodinamik Veriler ve Plazma Asimetrik dimetilarjinin (ADMA) düzeyleriyle olan ilişkisi Bu çalışmanın amacı, diyabetik annelerin bebeklerinde asimetrik dimetilarjinin (ADMA) düzeyi ile arka duvar ve interventriküler septum kalınlığı arasındaki ilişkiyi incelemek ve ADMA konsantrasyonları ventrikül fonksiyonları arasında ilişkili olup olmadığını belirlemekti. Bu çalışma gestasyonel diyabetik annelerden doğan ardışık olarak seçilen 25 term yenidoğan üzerinde yapıldı. Kontrol grubu olarak, cinsiyet ve yaş açısından eşleştirilmiş 25 sağlıklı yenidoğan seçildi. Tüm katılımcıların Ekokardiyografi incelemeleri yapıldı ve ADMA düzeyleri ölçüldü. İlk analizde, 10 hastada (% 40) septal hipertrofi olarak belirlenen 6 mm veya daha fazla bir septum kalınlığı vardı. Birinci ve ikinci analizde, IVSTd (interventriküler septum kalınlığı) (p1 <0.0001, p2: 0.002) ve LVPWTd (posteriyor duvar kalınlığı)(p1: 0.026, p2: 0.013) hasta grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu. Asimetrik dimetil (ADMA) düzeyi birinci ve ikinci analizlerde gruplar arasında farklı değildi. Septal kalınlığı <6 mm ile ≥6 mm olan gruplar arasında ADMA düzeylerinde fark yoktu. LV E/A oranı, RV E dalga, LV ve RV Tei indeksi gibi ekokardiyografik parametreler her iki grup (p = 0.017, p = 0.037, p = 0.039, p = 0.029) için anlamlı farklılık olduğu tespit edildi. Yenidoğan kalp duvar kalınlığı GDM ile komplike gebeliklerde artmıştı ve bu artış glisemik kontrol bağımsızdı. Diyastolik kalp fonksiyonu diyabetik anne bebeklerinde bozulmuştu. ve bu etki septum kalınlığından bağımsızdı. Biz ADMA düzeyleri ve kalbin sistolik, diyastolik işlevleri veya septum kalınlığı arasında bir ilişki bulamadık. Anahtar kelimeler: Kardiyovasküler hemodinamik veriler, diyabetik anne bebeği, asimetrik dimetilarjinin SUMMARY Cardiovascular hemodynamic data in the infant of diabetic mother and the relationship between levels of plasma Asymmetric dimethylarginine (ADMA) The objective of this study was to examine the relationship between asymmetric dimethylarginine (ADMA) concentrations and the posterior wall and interventricular septal thickness, and whether ADMA concentrations are associated with ventricular function in the infant of diabetic mothers. This study was carried on consecutively selected 25 full-term neonates born to gestational diabetic mothers. We chose 25 healthy neonates, matched for sex and age, as the control group. Echocardiographic evaluations of all participants were performed and ADMA level was measured. In the first analysis, 10 patients (40%) had a septal thickness of 6 mm or more, indicating septal hypertrophy. In the first and second analysis, IVSTd (p1<0.0001, p2:0.002) and the LVPWTd (p1:0.026, p2:0.013) in the patient group were higher than the control group. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) level measurement was not significantly different between the groups the first and second analysis. There was no difference in ADMA levels of the group with septal thickness ≥6 mm and the group with <6 mm. Echocardiographic parameters of LV E/A ratio, RV E-wave, LV and RV Tei index were found to be significantly different for both groups (p=0.017, p=0.037, p=0.039, p=0.029). Newborn cardiac wall thickness was increased in pregnancies complicated by GDM, and the increase was independent of glycemic control. Diastolic fetal cardiac function was impaired in GDM, and this effect was independent of septal thickness. We found no association between ADMA levels and cardiac systolic, diastolic functions or septum thickness in the GDM Key Words: Cardiovascular hemodynamic data, infant of diabetic mother, asymmetric dimethylarginine ÖZGEÇMİŞ 1978 yılında Yozgat’da doğdum. Babam öğretmen, annem evhanımı. 3 kardesim var. Topaç İlkokulunu (1987), Merkez Ortaokulunu (1990), Yozgat Lisesini (1993), Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesini (2001) bitirdim. 2002-2007 yılları arasında Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Çocuk Sağlığı va Hastalıkları ABD’da uzmanlık ihtisası yaptım. Van Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi, Yozgat Boğazlıyan Devlet Hastanesi ve Isparta Doğumevi Hastanesinde Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanı olarak çalıştım. Evliyim. 2 çocuk sahibiyim.
