HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■2
Dr. Serap Karaman1, Dr. Sema Anak2
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik
Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
1
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik
Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
e-posta: drkaramans@yahoo.com
2
Anahtar Sözcükler
Çocuk, EBV, Lenfoproliferatif hastalık
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN EBV-POZİTİF
T-HÜCRELİ LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR
Özet
Herpes virüs ailesinin bir üyesi olan EBV, morfolojik olarak diğer herpes
virüslerden ayırt edilemez. B lenfositler ve epitel hücreleri olmak üzere iki
hedef hücresi vardır. Enfekte ettiği hücreye sitopatik etki yapmaz. Ancak EBV
ile enfekte olup, viral genom içeren hücre, devamlı üreme özelliği kazanabilir.
EBV enfeksiyonları, enfeksiyöz mononükleoz gibi kendini sınırlayabilen selim
bir hastalık tablosundan, epitel ve lenfoid hücrelerden köken alan malinitelere
kadar uzanan geniş bir spektrum içinde gelişebilir. Virüsün, nasofarinks
karsinomları, Burkitt lenfoma ve lenfoproliferatif hastalıkların etyolojisinde
rol oynadığı düşünülmektedir. EBV’nin neden olduğu lenfoproliferatif
hastalıklar, B veya T/NK hücrelerinden köken alır.
Bu yazıda, özellikle EBV’nin neden olduğu ve çocuklarda çok nadir görülen
sistemik EBV pozitif T hücreli lenfoproliferatif hastalıklar ve Hydroa
vacciniforme benzeri lenfomalardan bahsedilecektir.
Epstein-Barr virüsü (EBV), human herpes virüs grubunda yer alan ve insanlarda
maliniteler ile ilişkisi gösterilen ilk virüstür. Tükürük ve boğaz salgıları ile
yakın temasla, kan yoluyla ve bunlarla kontamine eşyalarla bulaşır. EBV,
dünyada çok yaygın olup, erişkinlerin %90’ından fazlası virüsle enfektedir.
Gelişmiş ülkelerde EBV ile karşılaşma, 5 yaş altında nadir iken, gelişmekte
olan ülkelerde daha sıktır. Çoğu kişi hastalığı asemptomatik geçirir ve
virüs konakçıda ömür boyu kalır. EBV’nin neden olduğu enfeksiyonlar,
enfeksiyöz mononükleoz (EMN) gibi kendini sınırlayan benign bir hastalıktan,
hemofagositik sendrom veya epitel-lenfoid hücre kökenli malinitelerin yer
aldığı geniş bir spektrum gösterir (Tablo 1) (1).
442
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN EBV-POZİTİF T-HÜCRELİ
LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR
EBV enfeksiyonu, hem humoral hem de hücresel immün sistemi uyarır.
Ancak, enfeksiyonun kontrolünde hücresel immün yanıt daha önemlidir.
Sitotoksik CXD4+, CD8+ T ve NK hücreleri, primer enfeksiyonu sınırlamaya
ve immortalizasyon özelliği taşıyan hücreleri kontrol etmeye çalışır. T hücre
yanıtının oluşması ile birlikte klinik iyileşme olur, fakat virüs konaktan
tamamen arındırılamaz. Ancak T hücre yanıtının oluşamadığı bazı immün
yetmezliklerde ve immün yanıtta sorun oluşturan durumlarda EBV ile
enfekte hücre genişlemeye başlar. Bu hücrelerin sayı ve fonksiyonlarının
azaldığı durumlarda EBV’ye bağlı HLH, KAEBV enfeksiyonu, lenfoproliferatif
hastalık, lenfoma gibi hastalıklar oluşur. EBV’nin aktive ettiği B lenfositlerinin
proliferasyonu sürebilir ve lenfoma hücrelerine transforme olabilir (3). Bu
olayda EBV’nin kodladığı latent genler görev alır. EBV, BHFR1 ve LMP-1 olarak
Tablo 1. EBV ile ilişkili Hastalıklar
1) Primer sendromlar:
Enfeksiyoz mononükleoz (EMN)
Kronik aktif EBV enfeksiyonu (KAEBV)
X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom
Hemofagositik lenfohistiositoz (HLH)
2) EBV ilişkili tümörler
Posttransplant lenfoproliferatif hastalıklar
Burkitt lenfoma/NHL
Nazofaringeal karsinoma
T/NK hücreli lenfoma
Hodgkin lenfoma (de novo ya da post allo HSCT)
Anjioblastik T hücreli lenfoma
3) EBV ilişkili posttransplant hastalıklar:
Ensefalit/miyelit
Pnömoni
Hepatit
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Virüs, yüzeyindeki glikoproteinler ile faringeal epitel hücrelerine ve B
lenfositlerinde bulunan reseptörlere (CR2, CD21) tutunarak hücre içine girer
ve çoğalır. Virüsün hücreye girişi ile konak hücre çekirdeğinde EpsteinBarr nükleer antijenleri (EBNA-1 ve 2) saptanır. Bu antijenlerin oluşturduğu
uyarılar sonucu latent membran proteinleri (LMP-1 ve 2) ve çeşitli proteinler
sentezlenir. Bu proteinlerin kompleks ilişkileri sonucunda EBV gen kopyası
içeren hücreler oluşur (Latent enfeksiyon). Normal kişilerde primer
enfeksiyondan sonra EBV, enfekte B lenfositlerde latent olarak kalmaya
devam eder (immortalize grup) ve bu enfekte hücreler, belli aralıklarla
virüsün çoğaldığı litik replikasyon fazına girerler. Latent enfeksiyondan
litik enfeksiyona geçişte viral replikasyona yol açan viral transkripsiyon
aktivatörleri (EBV ZEBRA ve BCRF-1) rol oynar. Bu sırada hücre yüzeyinde
erken (early) antijen (EA) ve viral kapsid antijeni (VCA) saptanırken enfeksiyon
da litik form kazanır. Sonuçta konak hücre yıkımı ile birlikte serbest virüsler
ortaya çıkar (litik enfeksiyon) (2).
443
444
HematoLog
2013:3•2
adlandırılan ve apoptozisi inhibe eden proteinleri kodlar. Böylece enfekte B
hücre proliferasyonunu artırır. Virüs, ayrıca BCRF1 ve BARF1 adlı sitokin ve
reseptörlerini kodlayarak immün sistemden kaçar (4).
Kronİk aktİf EBV enfeksİyonu (KAEBV)
Patogenezi
tam
bilinmemekle
birlikte,
EBV’nin
replikasyonunun
baskılanamadığı ya da kontrol mekanizmasında bozukluk olduğu durumlarda
geliştiği düşünülmektedir. Daha çok Japonlarda ve Korelilerde görülmesi,
ırksal yatkınlık olduğu görüşünü desteklemektedir.
Hastalık, ilk olarak hedef B hücrelerinin persistan EBV enfeksiyonu olarak
tanımlanmışken, yıllar içinde T hücrelerinin ve daha az sıklıkla da NK
hücrelerinin EBV ile ilişkili enfeksiyonu olduğu görüşü yerleşmiştir (5).
CD 4 hücreleri, CD 8’den daha aktif rol oynar. Enfeksiyöz mononuleoz
semptomlarının 6 ay boyunca devam etmesi, ya da yinelemesi, EA ve VCA’ya
karşı yüksek titrede antikor varlığı, başka bir hastalıkla açıklanamayan
persistan hepatit veya splenomegali, pnömoni, üveit, nöropati, lenfadenit,
kardiomyopati ve pansitopeni gibi klinik ve laboratuvar bulgularının varlığı,
tanıyı destekleyen bulgulardır (6,7). Hem periferik kanda, hem de enfekte
dokularda EBV RNA veya proteinlerinin artışı görülür. Letal form, multiorgan
yetmezliği, hemofagositik sendrom ve lenfoma gelişimi ile karakterizedir.
KAEBV’de en sık bulgu ateştir. Hastalarda, kızarıklık ve sivrisinek ısırığına
artmış duyarlılık gibi deri bulguları da görülebilir. Sadece deri bulguları olan
hastalarda prognoz daha iyidir. EBV ile enfekte hücrelerin çoğu T kökenlidir
ve T hücreli KAEBV’de 5 yıllık sürvi, NK hücreli olana göre daha düşüktür.
Hayatı tehdit edici komplikasyonlar arasında en sık hemofagositik sendrom
olmak üzere, hepatik yetmezlik, peptik ülser ya da perforasyon, koroner arter
anevrizması, santral sinir sistemi komplikasyonları, myokardit ve intersitisyel
pnömoni görülebilir (8-10).
KAEBV’in T/NK hücreli malin bir hastalığın tipi mi, yoksa hızlı ilerleyen enfeksiyöz
bir süreç mi olduğu tartışmalıdır. KAEBV çalışma grubu, hastalığı 4 kategoriye
ayırmıştır (11). Grup A1 (T/NK hücrelerin polimorfik ve poliklonal çoğalması),
Grup A2 (T/NK hücrelerin polimorfik ve genellikle monoklonal çoğalması),
Grup A3 (T/NK hücrelerin monomorfik ve monoklonal çoğalması) ve Grup B
(Fulminan gidişli T hücreli lenfoproliferatif hastalık). Grup A1-A3 genellikle
kronik seyirli olup, yıllarca sürebilir. Grup B, çocukluk çağının sistemik EBV
(+) T hücreli lenfoproliferatif hastalığı ile eşdeğerdir (12). Bu grupta, beş yaşın
altında EBV enfeksiyonu geçiren hastalarda, enfeksiyondan kısa bir süre sonra
fulminan klinik gidiş gözlenir. Tanı anında tüm gruplarda çok yüksek viral yük
saptanırken, grup B’de düşük viral yük de saptanabileceği bildirilmiştir (12).
Tedavide antiviral ajanlar (asiklovir, gansiklovir), immünmodülatörler (IF-α,
IL-2), siklosporin, etoposid ve steroid içeren kemoterapi protokolleri, EBV’ye
spesifik sitoksik T hücrelerine yönelik tedaviler denenmiştir. Son yıllarda
akraba içi, akraba dışı ya da kordon kanından yapılan başarılı nakil olguları
bildirilmektedir (13,14). Özellikle letal formda uygulanan hematopoetik kök
hücre nakliyle, EBV ile enfekte hücreler ortadan kaldırılmakta, immün sistem
yeniden düzenlenmekte ve graft versus tümör etkisi gelişmektedir. Ancak
hematopoetik kök hücre nakline bağlı komplikasynlar sıktır. Japon EBV
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN EBV-POZİTİF T-HÜCRELİ
LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR
EBV’nin neden olduğu lenfoproliferatif hastalıklar, B veya T/NK hücrelerinden
köken alır. DSÖ’nün 2008’deki sınıflamasına göre yapılan yeni tanımlamada,
sistemik EBV pozitif T hücreli lenfoproliferatif hastalıklar ve Hydroa
vacciniforme benzeri lenfomalar,
matür T/NK hücreli neoplaziler alt
başlığında yer almaktadır (15). Tablo 2’de hematopoetik ve lenfoid dokudan
kaynaklanan tümörlerin DSÖ sınıflaması yer almaktadır.
Tablo 2. Hematopoetik ve lenfoid dokudan kaynaklanan tümörlerin DSÖ’ye
göre sınıflaması
Matür B hücreli maliniteler
Matür T hücreli ve NK hücreli maliniteler
KLL
T hücreli prolenfositik lösemi
Splenik marjinal zon lenfoma
NK hücreli krronik lenfoproliferatif
hastalıklar
B hücreli prolenfositik lösemi
Tüylü hücreli lösemi
Splenik lenfoma/lösemi
Waldenström macroglobulinemisi
Plazma hücreli miyelom
Kemik plazmositoması
Kemik dışı plazmositoma
MALT lenfoma
Nodal marginal zon lenfoma
Pediatrik nodal marjinal zon
lenfoma
Foliküler lenfoma
Pediatrik foliküler lenfoma
Mantle hücreli lenfoma
Difüz büyük B hücreli lenfoma
EBV-pozitif difüz büyük B hücreli
lenfoma
Lenfomatoid granulomatozis
Primer mediastinal büyük B hücreli
lenfoma
ALK pozitif büyük B hücreli
lenfoma
Plazmablastik lenfoma
Castleman hastalığı
Burkitt lenfoma
B hücreli lenfoma
Hodgkin lenfoma
T- hücreli büyük granüler lenfosittik lösemi
Agresif NK hücreli lösemi
Çocukluk çağının sistemik EBV (+)T hücreli
lenfoproliferatif hastalıkları
Hydroa vaksiniforme benzeri lenfoma
Erişkin T hücreli lösemi /lenfoma
Extranodal NK/T- hücreli lenfoma, nasal tip
Enteropati ilişkili T hücreli lenfoma
Hepatosplenik Thücreli lenfoma
Mikosiz fungoides
Sézary sendromu
Deri kütanöz CD30 (+) T hücreli
lenfoprliferatif hastalıklar
Lenfoomatoid papülozis
Deri kütanöz anaplastik büyük hücreli
lenfoma
Deri kütanöz δβ T hücreli lenfoma
Deri kütanöz CD8 (+) aggressif
epidermotropik sitotoksik T hücreli lenfoma
Periferik T hücreli lenfoma
(sınıflandırılamayan)
Angioimmünoblastik T hücreli lenfoma
Anaplastik büyük hücreli lenfoma,
ALK-pozitif
Anaplastik büyük hücreli lenfoma,
ALK-negatif
Posttransplantation lenfoproliferatif
hastalıklar
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
çalışma grubu, nakile bağlı komplikasyonlar nedeniyle 5 yıllık sürviyi %53
olarak bildirmiştir.
445
446
HematoLog
2013:3•2
Çocukluk Çağının sİstemİk EBV pozİtİf
T hücrelİ lenfoprolİferatİf hastalığı
Aktif sitotoksik fenotipli EBV ile enfekte T hücrelerinde klonal çoğalma ile
giden, çocukluk çağının oldukça nadir görülen bir hastalığıdır. Hastalık,
bağışıklık sistemi normal olan çocuklarda sıklıkla Asya (özellikle Japonya
ve Tayvan) ve Latin Amerika yerlilerinde gözlenmektedir. Bu coğrafik
bölgelerde yaşayanların EBV’ye karşı T hücre cevabında genetik bir defekt
olabileceği de ileri sürülmüştür. Sadece çocukluk çağında değil, adölesan
ve genç erişkinlerde de gözlenmektedir (16). Hastalığın geliştiği erişkin
hastalarda, kronik hepatit virüs enfeksyonunun T hücre cevabını bozduğu,
bu nedenle enfekte virüsün yok edilemediği ileri sürülmüştür. Hastaların
çoğunda, hemofagositik lenfohistiozu taklit eden sistemik inflamatuar
yanıt semptomları mevcuttur. Ateş ve halsizlik ön plandadır. En sık tutulan
bölgeler karaciğer, dalak, lenf nodu ve kemik iliğidir. Lenfadenomegali,
hepatosplenomegali, karaciğer yetmezliği gelişebilir. Çoklu organ yetmezliği,
hemofagositik sendrom ve ölümle sonuçlanabilen hızlı ve agressif bir seyir
gösterir. Prognoz oldukça kötüdür. Ölüm sıklıkla birkaç hafta içinde gelişir.
Tanı koymak zor olsa da erken tanı, hastalığın kontrolü bakımından önem taşır.
Olguların çoğunda hastalık, hızlı gidişli olup, akut primer EBV enfeksiyonunu
takiben gelişmekteyse de, bazılarında KAEBV enfeksiyonu gösterilmiştir.
Fulminan vakalarda CD 4 hücreleri, KAEBV enfeksiyonunda ise CD 8 hücreleri
daha aktif rol oynar. Bu hastalık, klinik olarak hızlı seyirli NK hücreli lösemi
ile benzer özellikler gösterir (NK hücreli lösemide, yüzey CD3- ve CD8 ve CD 56 + hücreler mevcuttur). Neoplastik T hücreleri, immünfenotipik
olarak CD2+, CD3+, CD8+ ve CD56- özellik gösterirler. T hücre fenotipi ve
monoklonal olarak T hücre reseptör (TCR) rearanjmanı taşırlar ve EbsteinBarr kodlu RNA (EBER) içerirler (11). Morfolojik olarak genellikle küçüktürler
ve belirgin sitolojik atipi içermezler (12). Ancak düzensiz nükleuslu ve sık
mitoz yapan, farklı büyüklükte hücreler de görülebilir. Spesifik bir tedavisi
yoktur, hemofagositik sendrom geliştiyse hızla kontrol altına alınmalıdır.
Kemoterapiye geçici yanıt verseler de hızlı seyir, ölümle sonuçlanır (11,17).
Ortalama sürvi, hala 1 yılın altındadır. Bu nedenle yeni tedavi yaklaşımlarına
ihtiyaç vardır.
Hİdroa Vaksİnİforme Benzerİ Lenfoma
Hidroa vaksiniforme benzeri T hücreli lenfoma, sıklıkla çocukluklarda
gözlenen, EBV’nin (+) olduğu bir çeşit deri malinitesidir. EBV ile enfekte
olan T hücreleri ya da daha az sıklıkla NK hücreleri, klonal olarak çoğalırlar
ve sistemik EBV pozitif T hücreli lenfoproliferatif hastalıkta olduğu gibi
neoplastik hücreler T hücre reseptör (TCR) rearanjmanı taşırlar. Hastalıkta,
güneşe karşı artmş duyarlılık mevcuttur. Bu nedenle lezyonlar, derinin
güneşe daha fazla maruz kaldığı bölgelerde, özellikle de yüzde gözlenir.
Lezyonlar, sivrisinek ısırığının alerjik döküntüsüne benzer. Lezyonlar önce
papülovezikülerdir, sonra yerini ülserasyon ve nedbe dokusuna bırakır. İlginç
olarak KAEBV enfeksiyonlu olguların yaklaşık 1/3’ünde sivrisinek alerjisi ve
NK hücre proliferasyonu gösterilmiştir (5).
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN EBV-POZİTİF T-HÜCRELİ
LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR
Kaynaklar
1. Styczynski J, Reusser P, Einsele H,de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN,
Ljungman P, Engelhard D. Management of HSV, VZV and EBV infections in patients
with hematological malignancies and after SCT, European Conference on Infections
in Leukemia.BMT 2009;43:757-770.
2. Scholey RT: EBV. In:Mandell G. Principles and Practise of Infectious Disease, 5 th
ed.The Oxford University Press Inc:New York, 2000:1599-1608.
3. Gross TG, Shiramizu B.Lymphoproliferative Disorders Related to Immunodeficiencies.
Pizzo PA, Poplack DG (eds). In: Principles and Practice of Pediatric Oncology 5t h
ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2011:695-721.
4. Martel C, Franceschi S. Infections and cancer:established associations and new
hypotheses.Crit Rev Oncol Hematol 2009;70:183-194.
5. Kimura H, Hoshino Y, Kanegane H,Tsuge I, Okamura T, Kawa K, Morishima T.
Clinical and virologic characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection.
Blood 2001;98:280-286.
6. Carbone A, Gloghini A, Dotti G. EBV-associated lymphoproliferative disorders:
classification and treatment. Oncologist 2008;13:577-585.
7. Katz BZ. Epstein-Barr virüs (mononucleosis and lymphoproliferative disorders). In:
Principles and Practise of Infectious Disease. 2th ed. (eds). Long SS, Pickering LK,
Prober CG. Phileadelphia:Churchill Livingstone; 2003:1057-68.
8. Cohen JI, Kimura H, Nakamura S, Nakamura S, Ko YH, Jaffe ES. Epstein-Barr virusassociated lymphoproliferative disease in non-immunocompromised hosts: a
status report and summary of an international meeting, 8-9 September 2008. Ann
Oncol 2009;20:1472-1482.
9. Kimura H, Morishima T, Kanegane H,Ohga S, Hoshino Y, Maeda A, Imai S, Okano
M, Morio T, Yokota S, Tsuchiya S, Yachie A, Imashuku S, Kawa K, Wakiguchi H.
JapaneseAssociation for Research on Epstein-Barr Virus and Related Diseases.
Prognostic factors for chronicactiveEpstein-Barr virus infection.J Infect Dis
2003;187:527-533.
10.Kimura H. Pathogenesis of chronicactiveEpstein-Barrvirusinfection:is this an
infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency? Rev Med
Virol 2006;16:251-261.
11.Ohshima K, Kimura H, Yoshino T, Yoshino T, Kim CW, Ko YH, Lee SS, Peh SC, Chan
JK. CAEBV Study Group. Proposed categorization of pathological states of EBVassociated T/natural killer-cell lymphoproliferative disorder (LPD) in children and
young adults: overlap with chronic active EBV infection and infantile fulminant EBV
T-LPD. Pathol Int 2008;58:209-217.
12.Quintanilla-Martinez L, Kumar S, Fend F, Reyes E, Teruya-Feldstein J, Kingma DW,
Sorbara L, Raffeld M, Straus SE, Jaffe ES. Fulminant EBV(+) T-cell lymphoproliferative
disorder following acute/chronic EBV infection: a distinct clinicopathologic
syndrome. Blood 2000;96:443-451.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Klinik gidiş değişkendir. Lezyonlar tekrarlayıcı olabilir. Hastalığın geç
döneminde ateş, zayıflama, lenfadenopati ve hepatosplenomegalinin eşlik
ettiği sistemik semptomlar gelişir. Allojeneik transplantasyon, tek küratif
tedavi şeklidir. EBV’ye spesifik sitotoksik T lenfositlerine yönelik immün
tedavilerin etkinliği ile ilgili yeni çalışmalara ihtiyaç vardır (8-14).
447
448
HematoLog
2013:3•2
13.Gotoh K, Ito Y, Shibata-Watanabe Y, Shibata-Watanabe Y, Kawada J, Takahashi Y,
Yagasaki H, Kojima S, Nishiyama Y, Kimura H. Clinical and virological characteristics
of 15 patients with chronic active Epstein-Barr virus infection treated with
hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2008;46:1525-1534.
14.Sato E, Ohga S, Kuroda H,Yoshiba F, Nishimura M, Nagasawa M, Inoue M, Kawa
K.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Epstein-Barr virusassociated T/natural killer-cell lymphoproliferative disease in Japan. Am J Hematol
2008;83:721-727.
15.Swerdlow SH, Campo E, Harris NL. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic
and Lymphoid Tissues. Lyn, France:International agency Research on Cancer 2008.
16.Quintanilla-Martinez L, Kimura H, Jaffe E: EBV (+)T cell lymphoproliferative
disorders in childhood. In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues. 4 ed. Edited by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Lyn:IARC;
2008;278-280.
17.El-Mallawany NK, Frazer JK, Van Vlierberghe P, Ferrando AA, Perkins S, Lim M,
Chu Y, Cairo MS. Pediatric T- and NK-cell lymphomas:new biologic insights and
treatment strategies. Blood Cancer J 2012;2:65. doi: 10.1038/bcj.2012.8.