dopatk normokalsürk rekürren ürner sstem kalsyum taşlı hastalarda
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÜROLOJİ KLİNİĞİ Klinik Şefi: Prof. Dr. Ali İhsan TAŞÇI İDİOPATİK NORMOKALSİÜRİK REKÜRREN ÜRİNER SİSTEM KALSİYUM TAŞLI HASTALARDA POTASYUM SİTRAT TEDAVİSİNİN KEMİK MİNERAL DANSİTESİ ÜZERİNE ETKİSİ (KLİNİK ÇALIŞMA) UZMANLIK TEZİ Dr. Bedi ÖZBAY İSTANBUL-2008 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÜROLOJİ KLİNİĞİ İDİOPATİK NORMOKALSİÜRİK REKÜRREN ÜRİNER SİSTEM KALSİYUM TAŞLI HASTALARDA POTASYUM SİTRAT TEDAVİSİNİN KEMİK MİNERAL DANSİTESİ ÜZERİNE ETKİSİ (KLİNİK ÇALIŞMA) UZMANLIK TEZİ Dr. Bedi ÖZBAY İSTANBUL-2008 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum, her konuda desteğini bizlerden hiç esirgemeyen, her konuda çok şey öğrendiğim, klinik şefimiz sayın Prof. Dr. Ali İhsan Taşçı’ya, tez çalışmamda olduğu gibi, her konuda destek ve katkılarını esirgemeyen Op.Dr. Volkan Tuğcu’ya teşekkür ederim. İhtisas sürem boyunca tüm bildiklerini benimle paylaşan, yetişmemde emeği geçen kliniğimiz uzmanlarından Op.Dr. Turgay Seymen, Op.Dr.Nadir Kalfazade, Op.Dr.Necati Gürbüz ve Op.Dr.Ekrem Güner’e, asistanlığımın ilk senelerinde birlikte çalıştığımız Op.Dr. Mahmut Yetkin, Op.Dr. Ali Rıza Sığırcı, Op.Dr. Murat Dinçer ve Op.Dr. Hakan Moralı teşekkürlerimi sunarım. Yine ihtisas sürem boyunca beraber çalışmaktan büyük zevk duyduğum asistan arkadaşlarım Dr. Muzaffer Baş, Dr. Selçuk Şahin, Dr. Serdar Karadağ, Dr. Eray Kemahlı, Dr. Bekir Aras, Dr. Selim Taş, Dr. Hakan Polat, Dr. Ernis Su, Dr. Alper Bitkin, Dr.Bircan Mutlu ve Dr. Erkan Sönmezay’a teşekkür ederim. Ayrıca ihtisas sürem boyunca yardım ve güleryüzlerini esirgemeyen başta sorumlu hemşiremiz Şennur Çavdar olmak üzere tüm klinik ve ameliyathane çalışanlarına teşekkür ederim. Dr. Bedi ÖZBAY 2008 İÇİNDEKİLER Sayfa No 1- GİRİŞ VE AMAÇ 1 2- GENEL BİLGİLER 3 3- MATERYAL VE METOD 49 4- BULGULAR 51 5- SONUÇLAR 55 6- TARTIŞMA 56 7- ÖZET 61 8- KAYNAKLAR 64 1. GİRİŞ VE AMAÇ Üriner sistem taş hastalığı, modern toplumları etkileyen en sık hastalıklardan birisi olup ciddi kaynak harcanmasına neden olmaktadır. Bunu önlemek amacıyla medikal profilaktik tedavilerin geliştirilmesi önemlidir (1). Ülkemiz bu hastalığın prevalansının ve nüks oranlarının yüksek olduğu bir ülkedir. Dolayısıyla ülkemiz için önemli bir sağlık sorunudur (2,3). Üriner sistem taş hastalığı, vücutta çoğul sisteme etkili olup, bu hastalıkta yapılan tıbbi değerlendirmenin ve tedavinin hedefi olası metabolik hastalığı belirlemek, yeni taş oluşumunu engellemek ve böbrek işlevi korunurken taşa bağlı morbiditeyi de önlemek olmalıdır (4). Literatürde üriner sistem taşlı hastalarda kemik mineral dansitesi (KMD)’nin normal insanlara göre daha düşük olduğuna dair bilgiler vardır. İlk kez 1976'da üriner sistem taşı olan hastalarda radiustan yapılan ölçümlerde mineral kaybı olduğu bildirilmiştir (5). Daha sonraları renal hiperkalsiürili taş hastalarında I-125 foton absorbsiyometrisi ile yapılan ölçümlerde KMD ölçümleri düşük bulunmuştur (6,7). Öte yandan son yıllarda dual-enerji X-ray absorbsiyometri (DEXA) ile yapılan çalışmalarda idiopatik hiperkalsiürili taş hastalarında KMD düşük bulunmuştur (4,8-12). Bunun devamında yapılan çalışmalarda üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda osteopeninin oluşması için hiperkalsiürinin şart olmadığı bildirilmiştir (13,14). Ayrıca idiopatik kalsiyum oksalat taşlı hastalarda kemik kaybının en sık ekstrarenal komplikasyon olduğu bildirilmiştir (15). Literatürü gözden geçirdiğimizde üriner sistem taşlı hastalarda KMD düşüklüğü (osteopeni) oranı genel olarak %10 olarak tahmin edilmektedir (5,6,9). Genel olarak osteopeni, kemik yapımı ve yıkımı arasındaki dengesizlikten ortaya çıkmaktadır (16). Kalsiyum taşı olan hastalarda da osteopeni, kemik yapımı ve yıkımı arasındaki dengesizlikten kaynaklanabilir (17). İdiopatik üriner sistem kalsiyum taşlı hastalardaki kemik kaybının patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak bu düşüklükten, genetik yatkınlık ve diyet gibi faktörlerin sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür. (4,18,19). Kalsiyumdan fakir ve sodyum ile proteinden zengin diyet alımı kemik kaybına neden olan faktörler olarak suçlanmıştır (20-23). Özellikle proteinden zengin diyet alımı; renal kalsiyum atılımında artış, artmış asit yükü ve kemik rezorpsiyonuna neden olan IL-1, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinlerin ve prostaglandinlerin salınımı yoluyla kemiklerden mineral mobilizasyonuna neden olduğu saptanmıştır (21,24-26). Kemik mineralleri bir baz tamponu olarak fonksiyon göstererek diyetle alınan asit yükünü tamponlamakta ve bu nedenle kemikte kademeli ve kümülatif bir kayıp ortaya çıkmaktadır (27). Pratikte hiperkalsiürik taşlı hastalarda sıklıkla ve normokalsiürik hastalarda da bazen kalsiyumdan fakir diyet önerilmektedir (28). İdiopatik üriner sistem taşlı hastalarda 1 yıl süreyle düşük kalsiyum diyeti alanlarda kemik mineralizasyonunda azalma olduğu bildirilmiştir (29). Benzer bir çalışmada da 2-8 yıl süreyle kalsiyumdan fakir diyet alan hastalarda lomber vertebralarda ve tibial epifizlerde anlamlı ölçüde mineralizasyon kaybı olduğu bildirilmiştir (30). Normokalsiürik idiopatik üriner sistem taşlı hastalarda KMD'nin normal bulunduğu çalışmalara (8-11) karşın, yapılan başka çalışmalarda total KMD ölçümlerinde tibial bölgede hafif derecede mineral kaybı olduğu bildirilmiştir (29). Günümüzde üriner sistem taş hastalığının ideal tedavisi sadece taş oluşumunu önlemekle kalmamalı ayrıca kemik mineral yoğunluğundaki azalmayı da engellemelidir (31). Osteoporozun tedavisi ise gelişmeden önce önlenmesinde yatmaktadır. Kemik yıkım oranını azaltmak için, alkali ürünü olan bir diyet değerli olabilir. Potasyum ve magnezyum tampon etkisi olabilecek iki madde olup, meyve ve sebzeler dahil rafine olmayan değişik besinlerde bulunabilmektedir (32,33). Rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda, yeni taş oluşumunu önlemek için sodyum potasyum sitrat, potasyum sitrat, sodyum sitrat, potasyum magnezyum sitrat, potasyum bikarbonat ve sodyum bikarbonat gibi alkalileştirici ajanlar kullanılmıştır. Bunların içinde en çok kullanılan ajan potasyum sitrat olup, taş rekürrensini anlamlı ölçüde azalttığı gösterilmiştir (3437). Ayrıca potasyum sitratın kemik üzerine koruyucu etkisi gösterilmiş olup (38), yetişkin erkeklerde (39,40) ve postmenapozal kadınlarda (38) idrarla kalsiyum atılımını azaltarak renal kalsiyum yükünü azalttığı gösterilmiştir (38,41). Potasyum sitrat, Taş hastalarında kemik kaybını önlemek için potasyum sitrat kullanılmıştır (15). Ancak literatürde potasyum sitrat tedavisinin idiopatik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda kemik dansitesi üzerine etkisini inceleyen çok az çalışma vardır. Bu çalışmada idiopatik normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda potasyum sitratın KMD ve idrar parametreleri üzerine etkilerinin araştırılması planlandı. 2. GENEL BİLGİLER Üriner Sistem Taş Hastalığı Üriner sistem taş hastalığı, modern toplumları etkileyen en sık hastalıklardan biri olmasına rağmen antik çağlardan beri bilinmektedir. Günümüzde taş oluşum yeri alt üriner sistemden üst sisteme kaymış olup, hastalık artan ölçüde cinsiyetten bağımsız olarak görülmektedir. Son 20 yılda taş hastalığının minimal invazif ve noninvazif tedavi yöntemlerindeki büyük ilerlemeler, taşların kolayca alınmasını sağlamıştır. Ama cerrahi yöntemler, taşın alınmasını sağlasa da, taş hastalığının doğal gidişini pek değiştirmemektedir. Taş hastalığı ciddi kaynak harcanmasına neden olduğu ve taşların rekürrens oranı yüksek olduğu için, bu rekürrensi önlemek için medikal profilaktik tedavilerin geliştirilmesi önemlidir (42). Epidemiyoloji Üriner sistem taş hastalığının ömür boyu prevalansı %1 ile %15 olarak tahmin edilmektedir. Bu oran yaşa, cinsiyete, ırka ve coğrafi bölgeye göre değişmektedir. A.B.D.'de taş hastalığının prevalansı %10 ile %15 olarak tahmin edilmektedir (43). Üriner sistem taş hastalığı tipik olarak yetişkin erkeği kadına göre daha sık etkilemektedir. Çeşitli göstergelere göre erkekler kadınlara göre 2-3 kat daha fazla etkilenmektedir (44, 45). Ancak erkekler ve kadınlardaki insidans arasındaki farkının azaldığını gösteren kanıtlar vardır. Stamatelou et al, NHANES verilerinden yararlanarak taş hastalığının görülme sıklığı açısından erkek/kadın oranının 1.75’ten 1.54’e düştüğünü saptamışlardır (46). Taş hastalığının insidansında ırksal ve etnik farklılıklar saptanmıştır. Soucie et al, ABD’li erkeklerde en yüksek taş hastalığı prevalansının beyazlarda olduğunu ve bunları İspanyol, Asya ve Afrika kökenlilerin sırasıyla takip ettiğini bulmuştur. ABD’li kadınlar arasında en yüksek prevalans beyazlarda ve en düşük olanı ise bunun yarısı olduğu Asyalı kadınlardır (45). Etnik kökene göre taş hastalığının prevalansında farklılık olmasına rağmen Maloney et al, aynı coğrafik bölgedeki beyaz ve beyaz olmayan taş hastalarında metabolik anormallik insidansının oldukça benzer olduğunu bulmuşlardır (47). Taş hastalığının cinsiyet dağılımı, etnik kökene göre değişmektedir. Sarmina ve arkadaşları, taş görülme açısından erkek/kadın oranının beyazlarda 2.3 ve Afrika kökenlilerde 0.65 olduğunu bildirmişlerdir (48). Ayrıca yaşam boyu taş hastalığı prevalansı açısından erkek/kadın oranının Asyalılar, beyazlar, İspanyollar ve Afrika kökenlilerde sırasıyla 3.4, 2.6, 2.1 ve 1.8 olduğu bildirilmiştir (45). Taş hastalığı 20 yaşından önce nispeten az görülür, insidans 4 ile 6. dekatlarda zirve yapar (44,50). Kadınlarda taş hastalığı, insidans açısından bimodal bir dağılım gösterir. Kadınlarda, menapoz başlangıcına uyacak şekilde 6.dekatta ikinci bir zirve görülür (50). Bu bulgu ve taş hastalığı insidansının kadınlarda daha düşük olması, premenapozal kadınlardaki estrojenin taş oluşumuna karşı koruyucu etkisine bağlanmıştır. Estrojenin koruyucu etkisi, artmış renal kalsiyum absorpsiyonu ve azalmış kemik resorpsiyonuna bağlanmaktadır (51,52). Heller et al erkeklere göre kadınlarda idrar kalsiyum oksalat ve bruşit satürasyonunun daha düşük olduğunu tanımlamışlardır. Ayrıca idrar kalsiyum düzeyinin 50 yaşına kadar kadınlarda daha düşük olduğunu ve sonrasında iki cinsiyette de aynı olduğunu bulmuşlardır. Estrojenle tedavi edilen postmenapozal kadınlarda, tedavi almayanlara göre idrar kalsiyum düzeyi ve idrar kalsiyum oksalat satürasyonu daha düşük bulunmuştur (53). Taş hastalığının coğrafik dağılımı, çevresel risk faktörlerine kabaca uymaktadır; prevalans, dağlık bölgeler, çöller ve tropikal bölgeler gibi sıcak ve kurak yerlerde daha yüksektir. Halbuki genetik faktörler ve diyet coğrafik bölgenin etkilerine ağır basabilir (1). Finlayson et al, dünya çapında birçok araştırmayı gözden geçirerek yüksek taş prevalansı olan bölgelerin ABD, Britanya adaları, İskandinavlar, Akdeniz ülkeleri, kuzey Hindistan, Pakistan, kuzey Avustralya, merkezi Avrupa, Malaya yarımadasının bazı kısımları ve Çin olduğunu saptamışlardır (54). Diğer faktörler kontrol edildikten sonra ortam sıcaklığının ve güneş ışığının, taş prevalansı ile ilişkili olduğunu saptamışlardır (55). Sıcağa maruz kalma ve dehidratasyon taş hastalığı için mesleki risk faktörleridir. Aşçı, metalurji sanayi işçileri, cam atölyesi işçilerinin daha yüksek sıcaklıklara maruz kaldığı için, bunlarda taş oluşma riskinin sıcağa maruz kalmayan işçilere göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir (56-58) Ayrıca ofis işleri gibi hareketsiz işlerde çalışanlarda da taş oluşum riskinin açık olmayan nedenlerle yüksek olduğu saptanmıştır (42, 57). Üriner sistem taş hastalığı prevalansının her iki cinsiyette vücut ağırlığı ve VKİ (vücut kitle indeksi) ile doğru korelasyon gösterdiği ve ilişki gücünün kadınlarda daha yüksek olduğu bildirilmiştir (59,60). Obezitenin ve kilo alımının, taş oluşum riski için bağımsız risk faktörleri olduğu saptanmıştır (60). Obezite ve insülin direncinin, düşük idrar pH'sı ve ürik asit taşlarıyla ilişkili olduğunu gösteren kanıtlar vardır (61). Ayrıca hiperinsülinemi ile hiperkalsiüri arasında da ilişki olduğu bildirilmiştir (62). Su alımının, üriner sistem taş hastalığı riski ile ters ilişkili olduğu görülmüştür (63). İdiopatik kalsiyum taşı olan hastalarda yapılan prospektif, randomize bir çalışmada, idrar hacminin fazla sıvı alması önerilenlerde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Fazla sıvı alanlarda, almayanlara göre taş rekürrens oranı daha yüksek (%12'ye karşı %27) bulunmuştur (64). Ayrıca taş hastalığının coğrafik bölge farklılıkları, suyun mineral ve elektrolit içeriğine bağlanmıştır. Suyun sertliği, kalsiyum karbonat içeriğine göre belirlenmekte olup bir çok araştırmacı, su kaynakları sert olan coğrafik bölgelerde taş hastalığı insidansının, kaynakları yumuşak olarak nitelenen bölgelere göre daha düşük olduğunu bildirmiştir (65,66). Ancak böylesine bir ilişki omadığını bildiren çalışmalar da vardır (67). Üriner Sistem Taş Hastalığının Fizikokimyası Fiziksel taş oluşum süreci, glomerüler filtrat nefronu geçerken oluşan kompleks bir olaylar kaskadından ibarettir. Bu süreç, taş oluşturan tuzlar açısından aşırı doymuş idrarla başlar. Burada idrarda çözünmüş iyonlar ve moleküller çökelmeye uğrar ve kristaller/çekirdekler oluşur. Oluşan kristaller, idrarla birlikte atılabilir. Ancak böbrekte çeşitli bölgelerde tutunarak büyüme ve agregasyonu uyararak sonuçta taş oluşumuna yol açabilir (42). Satürasyon Durumu Çözünebilen bir tuzun iyonlarını/moleküllerini içeren bir solüsyon, konsantrasyon ürünü ile ifade edilir. Bu ifade, tuzun saf kimyasal bileşenlerinin (iyonlar veya moleküller) konsantrasyonlarına bağlı matematiksel bir bir ifadedir. Bir tuzun saf bir solüsyonu, eklenen tuz kristallerinin daha fazla erimediği noktaya ulaştığında doymuş solüsyon olarak kabul edilir. Satürasyon noktasındaki konsantrasyon ürününe, termodinamik solubilite ürünü (Ksp; spsolubility product) denir. Bu noktada, çözünmüş ve kristalleşmiş bileşenler denge halindedir. Bu durumda, pH ya da sıcaklık gibi koşullar değiştirilmediği sürece solüsyona tuz eklenmesi, doymuş solüsyonda kristal çökelmesine yol açar (42). Kalsiyum oksalat gibi taş oluşturucu tuz bileşenlerinin, konsantrasyon ürünleri solubilite ürününü aşsa bile idrarda kristalizasyon olmayabilir. Bu durum, kalsiyum oksalatın daha yüksek konsantrasyonlarının çüzünmesini sağlayan inhibitörlerin ve başka moleküllerin varlığına bağlıdır. Bu doygunluk durumunda idrarın tuza göre metastabil olduğu kabul edilir. Tuzun konsantrasyonu arttırıldıkça, solüsyonda daha fazla tutulamadığı bir noktaya ulaşılır ve kristaller oluşur. Bu noktadaki konsantrasyon ürününe formasyon ürünü (Kfp; fp-formation product) denir. Ksp ve Kfp, idrardaki üç temel satürasyon durumunu birbirinden ayırır: Doymamış, metastabil, unstabil. Ksp altındaki konsantrasyonlarda, kristaller hiçbir koşulda oluşmaz ve kristallerin çözünmesi teorik olarak mümkündür. Kfp üzerindeki konsantrasyonlarda, solüsyon unstabil olup kristaller oluşur. Sık görülen taş bileşenlerinin konsantrasyon ürünlerinin yer aldığı, Ksp ve Kfp arasındaki metastabil bölgede idrar aşırı doymuş olmasına rağmen spontan nükleasyon ya da presipitasyon oluşmaz. Taş oluşumunu kontrol eden faktörlere müdahale edilen bölge burasıdır (42). Metastabil bölgede varolan kristallerin üzerinde kristal büyümesi görülebilmesine rağmen, idrarın mesaneye ulaştığı kısa sürede de novo kristal oluşumu mümkün değildir. Ama belli koşullarda bu konsantrasyon aralığında kristal oluşumu görülebilir: Nefronun bazı kısımlarında lokal knsantrasyon ürünü, nükleasyon oluşmasına yetecek uzunlukta bir süre için Kfp'yi aşabilir. Bundan başka üst üriner sistemdeki lokal obstrüksiyon veya staz bölgeleri, idrar geçiş zamanını uzatarak metastabil bölgede kristal oluşumuna imkan sağlayabilir. Ayrıca idrarın mikroskopik ölçekte saf olmaması, nükleayon sürecini kolaylaştırabilir; bunu asıl kristale benzeyen kristal bileşenlerinin geometrik bir yolla adsorpsiyonu ile sağlar (42). Nükleasyon, Kristal Büyümesi, Agregasyon ve Retansiyon Normal insan idrarında kalsiyum oksalat konsantrasyonu, sudaki çözünürlükten 4 kat daha yüksektir. Düşük idrar hacmi ve sitrat düzeyi ve artmış idrar kalsiyum, oksalat, fosfat ve ürik asit düzeyleri dahil taş oluşumunu kolaylaştıran faktörler, kalsiyum oksalatın süpersatürasyonunu arttırır. Kalsiyum oksalatın konsantrasyon ürünü, Ksp'yi aşınca kristalizasyon potansiyel olarak gerçekleşebilir. Ama idrardaki inhibitörlerin ve diğer maddelerin varlığında, kalsiyum oksalat çökelmesi yalnızca süpersatürasyon Ksp'yi 7-11 kat aşınca gerçekleşebilir (42). Homojen nükleasyon, çekirdeklerin saf solüsyonda oluştuğu süreçtir. Çekirdekler, çözünmeyen ilk kristal yapıdır. Küçük çekirdekler stabil olmayıp belli bir boyutun altında kristalin çözünmesi, büyümesinden kolaydır. Süpersatürasyon düzeyi ve çekirdeklerin stabilitesi yeterli ve nükleasyon süresi, idrarın geçiş zamanı ile karşılaştırıldığında yeterince kısa ise, çekirdekler kalıcı olur. İnhibitörler, çekirdeklerin stabilitesini bozar. Buna karşılık kolaylaştırıcılar, çekirdeğin kristal yapısına uyan bir bağlanma yeri içeren yüzey sağlayarak stabiliteyi arttırır. İdrarda kristal çekirdekleri genellikle epitel hücrelerinin yüzeyleri üzerine adsorpsiyon yoluyla heterojen nükleasyon sonucu oluşurlar (42). Yeterince çekirdek oluşur ve büyürse, idrarın transit zamanı içinde tübüler lümeni tıkayacak büyük partiküller oluşur. İnhibitörler, kristal büyümesi ve ya agregasyonu sürecini engelleyebilir (42). Serbest partikül büyüme teorisine göre idrar transit süresi boyunca yeterli büyüklükte kristal partikülleri oluşabilir (68). Fikse partikül büyüme teorisinde kristallerin bağlandığı yapışma bölgeleri olduğu ve böylece kristallerin aşırı doymuş idrarla temas süresinin uzadığı kabul edilir. Bu da kristal büyümesi ve agregasyonunu kolaylaştırır. Bu teoriye göre kristal fiksasyonu konusunda bazı mekanizmalar önerilmiştir. Bir teoriye göre renal tübüler epitel hücrelerinde oksalat tarafından indüklenen hasar kalsiyum oksalat kristallerinin yapışmasını uyarır (69). Ancak oksalatla indüklenen hasarın, kristal retansiyonunu nasıl kolaylaştırdığı bilinmemektedir. Randall 1937’de ilk olarak renal papillalarda subepitelyal plaklarla ilişkili hasar bölgeleri olduğunu gözlemiştir. Daha sonraları oksalatın toksik etkilerine karşı renal epitel hücrelerinin bazolateral kısmının, apikal kısmından daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bu da interstisyumun primer taş oluşumu için olası bir bölge olduğunu göstermektedir (42, 70). Taş oluşumunun patogeneziyle ilgili alternatif bir görüşe göre idiopatik kalsiyum oksalat taşlı hastalarda plaklar, Henle kulbunun kısa kolundaki bazal membrandan kaynaklanmakta ve daha sonra medüller interstisyumdan subepitelyal bir yerleşime uzanmaktadır. Bu plaklar ürotelyumu erode ederek idrarla temas edince, kalsiyum oksalat kristallerinin çekirdek oluşturarak büyüyebilecekleri sabit ve yapışık bir yüzey oluştururlar. Bunun tersine enterik hiperoksalürili hastalarda plak görülmez, bunlarda terminal toplayıcı kanal lümenini tıkayan apatite kristal birikimleri ve bununla ilişkili inflamasyonlu epitelyal hücre hasarı ve interstisyum fibrozisi vardır (42,71). Bruşit taşları oluşturan hastalarda ara bir patoloji olduğu saptanmıştır. Bunlarda interstisyel apatite plakları ve toplayıcı kanal hasarı ile interstisyel fibrozisin eşlik ettiği terminal toplayıcı kanal tıkanması beraberliği olduğu gösterilmiştir (72). Kristal Oluşumunun İnhibitörleri ve Kolaylaştırıcıları Taş oluşturan tuz bileşenlerinin çoğu, idrar aşırı doymuş yapacak konsantrasyonlarda bulunur, bu da kristal oluşumunu sağlayabilir. Ama kristal nükleasyonu için gerekli süpersatürasyon derecesini yükselten ya da kristal büyüme/agregasyon hızını düşüren moleküllerin varlığı, rutin taş oluşumunu engeller (42). İnorganik fosfatın, idrarın kalsiyum fosfat kristalizasyonuna karşı olan inhibitör aktivitesinin %25 ile %50'sinden sorumlu olduğu bulunmuştur. Buna karşılık farklı bir metodoloji ile sitrat, magneyum ve pirofosfatın, idrarın inhibitör aktivitesinin yaklaşık %20'sini gerçekleştirdiği saptanmıştır. Bu maddeler arasında en önemlisi sitrattır (42). Sitrat, değişik yollarla kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat taş oluşumunun inhibitörü olark etki etmektedir. Birincisi, kalsiyumla kompleks oluşturarak oksalat ya da fosfat ile etkileşebilecek iyonik kalsiyum miktarını azaltır (73). İkincisi, kalsiyum oksalatın spontan presipitasyonunu doğrudan inhibe ederek kalsiyum oksalat kristallerinin birleşmesini engeller (74, 75). Kalsiyum oksalat kristal büyümesi üzerine sınırlı inhibitör etkisine karşılık kalsiyum fosfat kristal büyümesini azaltıcı etkisi daha güçlüdür (76). Son olarak sitrat, kalsiyum oksalatın monosodyum üratla heterojen nükleasyonunu önler (77). Magnezyumun inhibitör etkisi, oksalatla kompleks oluşturmasından kaynaklanır. Bu yolla iyonik oksalat konsantrasyonunu ve kalsiyum oksalat süpersatürasyonunu azaltır. Ek olarak, magnezyum in vitro ortamda kalsiyum oksalat kristal büyüme hızını azaltır (76). Glikozaminoglikanlar, asit mukopolisakkaritler ve RNA dahil polianyonların kristal nükleasyon ve büyümesini inhibe ettikleri gösterilmiştir. Bir glikozaminoglikanolan heparin sülfat en kuvvetli etkileşimi kalsiyumoksalat monohidrat kristalleri ile gösterir (78). İdrar glikoproteinleri olan nefrokalsin ve Tamm-Horsfall glikoproteini, kalsiyum oksalat monohidrat kristal agregasyonunun güçlü inhibitörleridir Nefrokalsin, asidik bir glikoprotein olup proksimal renal tübüller ve Henle kulbunun kalın çıkan kolu tarafından sentezlenir. Basit solüsyonda kalsiyum oksalat monohidrat kristallerinin büyümesini kuvvetli bir şekilde inhibe eder (79). Nefrokalsinin 4 izoformu olup taş oluşturmayan kişilerde inhibitör aktivitenin çoğundan sorumlu olan 2 izoformu ve taş oluşturucu kişilerde inhibitör aktivitesi olmayan diğer 2 izoformu idrarda üksek miktarda bulunur (80). Tamm-Horfall glikoproteini, Henle kulbununkalın kolunda ve distal kıvrımlı tübüldeki epitel hücreleri tarafından membrana bağlı bir protein olarak üretilir ve fosfolipazlar ya da proteazlar ile yapışma bölgesini parçalanması sonucu idrara geçer. İdrarda en fazla bulunan protein olup kalsiyum oksalat monohidrat kristal agregasyonunun kuvvetli bir inhibitörüdür, ancak kristal büyümesini etkilemez. Bu proteinin inhibitör mü kolaylaştırıcı mı olduğu tartışmalıdır (42). Osteopontin (üropontin), kemik matriksinde ve Henle kulbunun çıkan kolu ile distal tübülün epitel hücrelerinde bulunan asidik fosforillenmiş bir glikoproteindir. Kalsiyum oksalat kristallerinin nükleasyon, büyüme ve agregasyonunu inhibe etmesi yanında, in vitro ortamda kristallerin renal epitel hücrelerine bağlanmasını azaltır (81,82). Matriks: Üriner sistem taşları, kristal ve kristal olmayan bileşenlerden oluşur. Kristal yapıda olmayan bileşene matriks denir ve tipik olarak taş ağırlığınn %2.5'ini oluşturur. Genellikle kronik üriner sistem enfeksiyonlarında olmak üzere bazen taşın büyük kısmını oluşturur. Matriksin yapısında birçok protein, serbest karbonhidrat ve matriks substans A bulunur. Matriks substans A immünolojik açıdan özgül olup bütün taşların matriks bileşeninde bulunur. Matriksin taş oluşumundaki rolü yeterince açık değildir (42). Üriner Sistem Taş Hastalığında Sınıflama Kalsiyum, bütün üriner sistem taşlarının yaklaşık %75’inde majör bileşendir. Kalsiyum oksalat, tüm taşların %60’ını, mikst kalsiyum oksalat ve hidroksiapatit %20’sini ve bruşit taşları %2’sini oluşturur (42). Üriner sistem taşlarının bileşimlerine göre görülme sıklığı tablo 1’de verilmiştir (83). Üriner sistem taşlarının sınıflama sistemlerinin çoğu, ilişkili oldukları metabolik veya çevresel anormallik temelinde taşları birbirinden ayırır. Hiperkalsiüri, hipositratüri, hiperürikozüri ve hiperoksalüri dahil çeşitli patofizyolojik bozukluklar, kalsiyum taşı oluşumuna tek başına veya birlikte katkıda bulunurlar. Ürik asit taşları sadece asit idrarda, sistin taşları renal sistin reabzorpsiyon bozukluğu sonucunda ve enfeksiyon taşları üreaz üreten bakterilerin oluşturduğu alkalen idrarda oluşur. Kalsiyum içerikli taşlar değişik nedenlerle ilişkili olduklarından, tedavi planı yapabilmek için altta yatan metabolik bozuklukların ve çevresel faktörlerin anlaşılması gerekir (42). Üriner sistem taşlarında tanısal sınıflama tablo 2’de verilmiştir (83). Tablo 1: Bileşimine göre taşların görülme sıklığı (83) Sıklık (%) Taşın bileşimi Kalsiyum içeren taşlar Kalsiyum oksalat 60 Hidroksiapatit 20 Bruşit 2 Kalsiyum içermeyen taşlar Ürik asit 7 Struvit 7 Sistin 1-3 Triamteren <1 Silica <1 2,8-Dihidroksiadenin <1 Tablo 2: Üriner sistem taşlarında tanısal sınıflama(83) Durum Metabolik/çevresel bozukluk Abzorptif hiperkalsiüri Tip I Tip II Renal fosfat kaçağı Renal hiperkalsiüri Rezorptif hiperkalsiüri Hiperürikozürik kalsiyum nefrolitiazisi Hipositratürik kalsiyum nefrolitiazisi İzole Kronik diyare sendromu Distal renal tübüler asidoz Tiazidle indüklenen Hiperoksalürik kalsiyum nefrolitiazisi Primer hiperoksalüri Diyetsel hiperoksalüri Enterik hiperoksalüri Hipomagnezürik kalsiyum nefrolitiazisi Gut diyatezi Sistinüri Enfeksiyon taşları Düşük idrar hacmi Çeşitli veya anormallik yok Prevalans (%) 20-40 Artmış gastrointestinal kalsiyum emilimi Artmış gastrointestinal kalsiyum emilimi Renal fosfor emilim bozukluğu Renal kalsiyum emilim bozukluğu Primer hiperparatiroidizm Aşırı pürinli diyet, aşırı ürik asit üretimi 5-8 3-5 10-40 10-50 İdiopatik Gastrointestinal alkali kaybı Renal asit atılımında bozulma Hipokalemi 2-15 Aşırı oksalat üretimi Artmış diyet oksalatı İntestinal oksalat emiliminde artma İntestinal magnezyum emiliminde azalma Düşük idrar pH’sı Renal sistin reabzorpsiyonunda bozulma Üreaz üreten bakterilerle enfeksiyon Yetersiz sıvı alımı Anormallik yok 5-10 15-30 <1 1-5 10-50 <3 Üriner Sistem Kalsiyum Taşlarının Patogenezi Hiperkalsiüri, hipositratüri, hiperürikozüri ve hiperoksalüri gibi çeşitli metabolik bozukluklar, kalsiyum taşı oluşumunda tek başlarına veya birlikte katkıda bulunurlar. Hiperkalsiüri Kalsiyum taşlı hastalarda en sık görülen anormalliktir. Ama taş oluşturan ve oluşturmayan hastaların idrar kalsiyum düzeyleri arasında çakışma olduğu için hiperkalsiürinin taş oluşumundaki rolü tartışmalıdır (84). Hiperkalsiürinin taş oluşumunda rolü olduğunu destekleyen bazı kanıtlar vardır: Birincisi; hiperkalsiüri taş oluşturan hastaların % 35 ile % 65’inde görülen sık bir durumdur. Gerçekte idrar kalsiyum düzeylerini düşürmeyi amaçlayan tedavi stratejileri, taş rekürrens oranında bir düşme ile ilişkilidir. Medikal tedavi, persistan hiperkalsiürisi olan hastalarda başarısız olmaktadır. İkinci kanıt; son çalışmaların Randall plaklarının taş oluşturucularda daha sık görüldüğünü ve sayılarının idrar kalsiyum düzeyi ve taş atağı sayısı ile doğrudan ilişkili olduğunu göstermesidir (85,86). Yüksek idrar kalsiyum düzeyi, idrarda kalsiyum tuzlarının doygunluğunu arttırması yanında sitrat ve kondroitin sülfat gibi negatif yüklü inhibitörlerle kompleksler oluşturarak idrarın inhibitör aktivitesini azaltmaktadır (42). Hiperkalsiüriyi tanımlama kriterleri değişkenlik göstermektedir. En sıkı tanımı ile hiperkalsiüri; bir hafta boyunca 400 mg kalsiyum ve 100 mg sodyum içeren bir diyet alındıktan sonra günlük idrar kalsiyum düzeyini 200 mg üzerinde olmasıdır (87). Parks ve Coe ise hiperkalsiüriyi 4 mg/kg/gün veya 7 mmol/gün (erkek) ya da 6 mmol/gün (kadın) üzerinde kalsiyum atılımı olarak tanımlamıştır (88). 1974’te Pak ve arkadaşları, hiperkalsiüriyi 3 ayrı alt tipe ayırmışlardır; abzorptif, renal ve rezorptif hiperkalsiüri (89). Abzorptif Hiperkalsiüri: Abzorptif hiperkalsiüri (AH), oral kalsiyum yüklemesi yapıldıktan sonra artmış idrar kalsiyum atılımı (>0.2 mg/mg kreatinin) olarak tanımlanmıştır. AH’de açlık idrar kalsiyum düzeyi normal genelde normal olmasına rağmen, ağır AH formları bazen açlık hiperkalsiürisi ile ilişkili olabilir. Allta yatan anormallik, taş oluşturucuların yaklaşık %55’inde görülen artmış intestinal kalsiyum emilimidir. AH’nin iki tipi vardır. Tip I’de kalsiyumdan fakir diyete (200 mg/gün kalsiyum) rağmen idrar kalsiyum düzeyi yüksektir. Tip II’de ise kalsiyumdan fakir diyet verilince idrar kalsiyum düzeyi normalleşir (42). Renal Hiperkalsiüri: Renal tübüler kalsiyum reabzorpsiyon bozukluğu, idrar kalsiyum düzeyini yükselterek sekonder hiperparatiroidizme yol açar. Renal kalsiyum kaybı, artmış paratiroid hormon (PTH) sekresyonu ve vitamin D sentezine bağlı intestinal kalsiyum emiliminde ve kemik rezorpsiyonunda artış ile kompanze edildiği için serum kalsiyum düzeyi normal kalır. Yüksek açlık idrar kalsiyum düzeyi (>0.11 mmol/dl glomerüler filtrasyon), normal serum kalsiyum düzeyi ile beraber renal hiperkalsiüri için tipiktir (42). Rezorptif Hiperkalsiüri: En çok primer hiperparatiroidi ile ilişkili olan sık olmayan bir anormalliktir. Primer hiperparatiroidi, kalsiyum taşlarının yaklaşık %5’inin nedenidir (90). Aşırı paratiroid hormonu (PTH) salınımı, aşırı kemik rezorpsiyonuna ve artmış renal 1,25dihidroksikolekalsiferol (vitamin D3) üretimine yol açar. Artmış 1,25-dihidroksikolekalsiferol ise intestinal kalsiyum emilimin arttırır. Sonuçta oluşan net etki, serum ve idrar kalsiyum düzeylerinde artma ve serum fosfor düzeyinde azalmadır. Ayrıca PTH proksimal renal tübülden bikarbonat ve fosfor atılımının artması sonucu fosfatüri ve hafif bir hiperkloremik metabolik asidoza yol açar. Primer hiperparatiriodili hastalarda üriner sistem taşı oluşma oranı %5’ten azdır (42). Rezorptif hiperkalsiürinin diğer nadir nedenleri; malignite hiperkalsemisi, sarkoidoz, tirotoksikoz ve vitamin D toksisitesidir (42). Tüberküloz, sarkoidoz, histoplazmozis, lepra ve silikozis dahil birçok granülomatöz hastalık hiperkalsemiye yol açar. Bunlar arasında sarkoidoz, üriner sistem taş hastalığı ile en çok ilişkilidir. Sarkoid granüloması, 1,25-dihidroksikolekalsiferol üreterek intestinal kalsiyum emiliminde artışa, hiperkalsemiye ve hiperkalsiüriye yol açar (42,91). Malignite, hastaneye yatan hastalardaki hiperkalseminin temel nedenidir (92). Maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda PTH ile ilişkili protein (PTHrP) üretilir (93). Bunun yanında transforming growth factor-α (TGF-α) ve IL-1 ile TNF- α gibi sitokinler birçok tümör tarafından salgılanır. Bu maddeler osteoklastları aktive ederek kemik yıkımı ve hiperkalsemiye neden olurlar. Hiperkalsemi, doğrudan mekanik kemik yıkımına bağlı olarak da oluşabilir (93-95). Glukokorkikoidler; kemik, barsak ve paratiroid bezi üzerindeki etkileri sonucu kalsiyum metabolizmasını belirgin şekilde değiştirebilirler. Kalsiyum metabolizması ile ilgili en güçlü etki kemikler üzerine olup kemik rezorpsiyonunu arttırır ve kemik formasyonunu azaltırlar. Bu etkiler nedeniyle uzun süreli kortikosteroid kullanımı osteopeniye yolaçar (42,96). Cushing sendromlu hastalarda üriner sistem taş hastalığının sık olduğu ve glukokortikoidlerin muhtemelen taş oluşumunu kolaylaştırıcı etkileri olduğu gösterilmiştir (97). Bir çalışmada; aktif Cushing sendromlu hastaların %50'sinde, tedavi edilmiş hastaların %27'sinde ve kontrol grubunun % 6.5'inde taş oluğu bildirilmiştir (97). Hiperoksalüri: Hiperoksalüri, 40 mg/gün üzerinde üriner oksalat atılımı olarak tanımlanmaktadır. Üriner kalsiyum oksalat satürasyonunu arttırarak, kalsiyum oksalat taşlarının oluşumunu kolaylaştırmaktadır (42). Ayrıca hiperoksalüri, lipit peroksidasyonu ve serbest oksijen radikallerinin üretimi yoluyla renal tübüler hücre hasarına neden olur. Buna bağlı olarak kristal retansiyonu ve büyümesi gerçekleşir (98). Hiperoksalüri çeşitli nedenlere bağlıdır: 1) Primer hiperoksalüri; biyosentez yolaklarındaki bozukluklar sonucu artmış oksalat üretimine bağlıdır. 2) Enterik hiperoksalüri; enflamatuar barsak hastalığı, çöliak hastalığı ve barsak rezeksiyonu sonucu gelişen malabzorpsiyona bağlı olarak gelişir. 3) Diyet hiperoksalürisi; diyetle aşırı oksalat alımı veya oksalat öncüsü maddelerin (C vitamini) aşırı alımı sonucu gelişir. Primer hiperoksalüri: Glioksilatın glisine normal dönüşümünün gerçekleşmediği glioksilat metabolizmasındaki otozom resesif geçişli nadir bir bozukluk sonucudur. Sonuçta glioksilat, glisin yerine oksalata dönüşür ve yüksek üriner oksalat düzeyi (>100 mg/gün) ortaya çıkar. Bu yüksek düzey, artmış kalsiyum oksalat satürasyonuna, taş oluşumuna ve belirgin nefrokalsinozise neden olur (42). Tip 1 primer hiperoksalüride, glioksilatın glisine dönüşümünü sağlayan alanin glioksilat aminotransferaz enzimini kodlayan gende mutasyonlar vardır. Tip 2 primer hiperoksalüri ise, glioksilat redüktaz enzimini kodlayan gendeki mutasyona bağlıdır (42, 99). Enterik hiperoksalüri: Edinilmiş hiperoksalürinin en sık nedeni enterik hiperoksalüridir. Yağ malabzorpsiyonu sonucunda yağ asitlerinin kalsiyum ve magnezyum gibi divalan katyonlarla sabunlaşmaya uğradığı kronik diyare durumları ile ilişkilidir. Sabunlaşmaya bağlı olarak kalsiyum oksalat komplekslerinin oluşumu azalır ve emilebilecek oksalat havuzu artar. Malabzorpsiyon yapabilecek her neden, artmış intestinal kalsiyum oksalat emilimine yol açabilir (42). Diyet hiperoksalürisi: Oksalattan zengin gıdaların aşırı alımı, normal kişilerde hiperoksalüriye yol açabilir. Artmış hayvansal protein alımı da üriner kalsiyum ve oksalat düzeylerini arttırabilir. Diyette ciddi kalsiyum kısıtlaması, barsakta oksalat bağlanmasının azalmasına ve oksalat emiliminin artmasına neden olabilir (42). Ayrıca diyetle aşırı askorbik asit (C vitamini) alınmasının da oksalata dönüşüm sonucu üriner oksalat düzeyini arttırdığı gösterilmiştir (100). Ancak aşırı askorbik asit kullanımı, taş oluşum oranında belirgin artışa neden olmamaktadır (101). Hiperürikozüri: İdrarla günlük 600 mg üzerinde ürik asit atılımı olarak tanımlanmıştır. Kalsiyum taşı oluşturan hastaların %10'una varan bir kısmında, tek anormallik üriner ürik asit düzeyi yüksekliğidir (87). Hiperürikozüri, üriner monosodyum ürat düzeylerini arttırır ve kalsiyum oksalat taşı oluşumunu kolaylaştırır. Ürik asitin ayrışmamış formunun baskın olduğu durumlarda (pH<5.5), ürik asit ve/veya kalsiyum oksalat taşı oluşumu gerçekleşir. Sodyum ürat oluşumunun baskın olduğu durumlarda (pH>5.5); heterojen nükleasyon sonucu kalsiyum oksalat taşı oluşumu uyarılır (42, 102). Hiperürikozürinin en sık nedeni diyetle aşırı pürin alımıdır. Bunun yanında; gut, myeloproliferatif ve lenfoproliferatif bozukluklar, multipl myeloma, sekonder polisitemiler, pernisiyöz anemi, hemolitik bozukluklar, hemoglobinopatiler ve talassemi, komplet veya parsiyel hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz eksikliği, aşırı fosforibozilpirofosfat senteteaz aktivitesi ve kalıtımsal renal hipoürisemi gibi edinilmiş ve kalıtımsal bozukluklar da hiperürikozüriye neden olabilir (42, 103). Hipositratüri: Üriner sistem taş hastalığı ile ilişkili önemli ve düzeltilebilir bir anormalliktir. Kalsiyum taşı oluştururucularının %10'a varan bir kısmında izole bir anormalliktir. Ayrıca %20 ile %60 oranında başka anormalliklerle beraber bulunur (104). Sitrat, kalsiyum taşı oluşumunu çeşitli mekanizmalarla azaltabilen önemli bir inhibitördür. İlk olarak, kalsiyumla kompeksler oluşturarak, idrarda kalsiyum tuzlarının satürasyonunu azaltır (73). İkincisi, spontan kalsiyum oksalat nükleasyonunu doğrudan önler (105). Üçüncüsü, kalsiyum oksalat kristallerinin birleşmesini ve sedimentasyonunu ve kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat kristallerinin büyümesini önler (75,106). Son olarak, normal idrar sitrat düzeyleri, Tamm-Horsfall glkoproteininin inhibitör etkisini arttırabilir (107). Hipositratüri, 320 mg/gün altında bir idrar sitrat düzeyi (108) veya erkeklerde günlük 0.6 mmol ve kadınlarda 1.03 mmol altında bir idrar sitrat düzeyi (109) olarak tanımlanmaktadır. İdrarla sitrat atılımının başlıca belirleyicisi vücudun asit-baz durumudur. Metabolik asidoz, artmış renal tübüler geri emilime ve peritübüler hücrelerde azalmış sitrat sentezine bağlı olarak idrar sitrat düzeyini düşümektedir (110). Çeşitli patolojik durumlar, idrar sitrat düzeyinin azalmasına neden olur. Bunlar distal renal tübüler asidoz (RTA), kronik diyare durumları, aşırı hayvansal protein alımı, tiazid grubu diüretikler ve aşırı egzersiz olarak sayılabilir Bu faktörler metabolik asidoz gelişimi sonucu hipositratüri oluşturmaktadır (42). Renal Tübüler Asidoz (RTA): Renal hidrojen iyonu atılımı ve idrarın asidifikasyonundaki bozukluklardan kaynaklanan metabolik asidoz ile karakterli bir klinik sendromdur. Tip 1, tip 2 ve tip 4 olak üzere üç tipi vardır (42). Tip 1 (distal) RTA, en sık görülen tip olup %70'e varan oranda taş oluşumu ile ilişkilidir (111). RTA; idrarla net asit atılımında azalma (tip 1) ya da bikarbonat geri emiliminde bozulma (tip 2) sonucu gelişir (42). Tip 1 (Distal) RTA: Sistemik asidoz varlığında idrarın asidifikasyonunun gerçekleştirilememesi ile sonuçlanan anormal toplayıcı kanal fonksiyonu ilekarakterli bir sendromdur. Klasik bulguları, üriner sistem taş hastalığı, nefrokalsinozis, yüksek idrar pH'sı (>6.0) ve anyon açığı olmayan hipokalemik, hiperkloremik bir metabolik asidozdur (42). Tip 1 RTA'lu hastalar sıklıkla üriner sistem taş hastalığı olan yetişkinler olarak başvururlar (111). Metabolik asidoz, kemik demineralizasyonunu kolaylaştırır ve sekonder hiperparatiroidi ve hipekalsiüriye yol açar. Ayrıca metabolik asidoz sonucu sitrat atılımı bozularak ciddi bir hipositratüri yaratır. Hiperkalsiüri, hipositratüri ve yüksek idrar pH'sı nedeni ile bu hastalarda en sık görülen taş tipi kalsiyum fosfat taşıdır (42). Tip 2 (Proksimal) RTA: Plazma bikarbonat düzeyinin düşmesi ve filtre edilen bikarbonat miktarının azalması ile başlangıçta yüksek olan idrar pH'sının normalleştiği bir bikarbonat geri emilim bozukluğu ile karakterlidir. İdrarla sitrat atılımının nispeten normal olması nedeni ile üriner sistem taş hastalığı bu tipte nadirdir (112). Tip 4 (Distal) RTA: Genellikle interstisiyel renal hastalığı ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda görülen kronik renal hasar ile ilişkilidir. Glomerüler filtrasyonun düşmesi, hiperkalemik hiperkloremik bir metabolik asidoza neden olur. Bu tipte üriner sistem taş hastalığı sık değildir (42). Hipomagnezüri: İzole bir anormallik olarak taş oluturucu hastaların %1'inden azını etkileyen nadir bir üriner sistem taş hastalığı nedenidir. Ancak başka anormalliklerle beraber taş vakalarının %6 ile %11'inde görülebilir (104,113). Magnezyum, oksalat ve kalsiyum tuzları ile kompleksler oluşturarak kalsiyum oksalatın satürasyonunu azaltır. Bu nedenle idrar magnezyum düzeyinde düşüklük, inhibitör aktivite azalmasına neden olur. Ayrıca hipomagnezüri, üriner sitrat düzeyinde azalma ile ilişkili olup, bu da taş oluşumuna katkıda bulunmaktadır (113). Ancak hipomagnezürinin taş rekürrensi üzerine etkisi olduğu tartışmalıdır (42). Taş Oluşumuna Anatomik Predispozisyon Üriner obstrüksiyon ve/veya staz yaratan anomalileri olan hastalarda taş kastalığı insidansı yüksektir. Ama bu hastalardaki yüksek taş insidansının üriner staz sonucu mu, yoksa taş hastalığı ile ilgili metabolik anormallikler sonucu mu olduğu yeterince açık değildir (42). Taş hastalığı insidansının yüksek olduğu üriner sistem anomalileri arasında üreteropelvik bileşke (ÜPB) obstrüksiyonu, atnalı böbrek, kaliks divertikülü ve medüller sünger böbrek sayılabilir (42). UPB obstrüksiyonu olan hastalarda üriner sistem taşı insidansı % 20’ye yakındır (42). UPB obstrüksiyonu ve üriner sistem taşının beraber bulunduğu hastaların, üriner sistem taş hastalığı genel popülasyonu ile aynı metabolik riks faktörlerinden etkilendiği gösterilmiştir (114). Atnalı böbreğin prevalansı % 0.25 olup ilişkili üriner sistem taş hastalığı oranı % 25’tir. Üreterin renal pelvise yüksek insersiyonu nedeniyle nispi bir idrar drenaj bozukluğu gelişir. Bu hastalarda idrar stazının taş oluşumuna eğilim yaratmasına rağmen, taş oluşumu için altta yatan bir metabolik anormallik olması gereklidir (42). Kaliks divertikülleri, hastaların % 40’a varan bir kısmında taşlarla ilişkilidir. Ancak burada da obstrüksiyon ve/veya stazın mı yoksa altta yatan metabolik anormalliklerin mi taş oluşumuna neden olduğu açık değildir (42). Medüller sünger böbrek (MSB), toplayıcı kanalların ektazisi ile karakterli bir bozukluktur. Nefrokalsinozis ve üriner sistem taşları, MSB’nin sık görülen komplikasyonlarıdır. MSB’li hastalarda hiperkalsiüri ve hipositratürinin taş oluşumu için primer risk faktörleri olduğu, renal tübüler bozukluklarınsa taş oluşumu için majör bir faktör olmadığı düşünülmektedir. Ayrıca MSB’li hastalarda sık görülen rekürren enfeksiyonlar ve idrar stazı da taş oluşumu için risk yaratmaktadır (42). Üriner Sistem Taş Hastalığında Metabolik Değerlendirme Üriner sistem taş hastalığı, ciddi sağlı sorunları ve ciddi mali yükler yaratabildiği için rekürrensinin önlenmesi önemlidir. Yapılacak değerlendirme sırasında altta yatan metabolik neden ortaya çıkarılmalıdır. Değerlendirme, basit ve ekonomik olmalı ve taş hastasına seçici ve makul olan bir tedavi uygulanması yönünde bilgi vermelidir. Yapılacak değerlendirme, taş rekürrensinden sorumlu metabolik bozuklukları tanımlayabilmelidir (115). Metabolik Değerlendirme İçin Hasta Seçimi Hangi hastalarda metabolik değerlendirme yapılacağı konusunda tartışmalar devam etmektedir. Bu konuda hekimlere yol göstermek amacıyla Avrupa Üroloji Birliği (EAU) taş oluşturucuları çeşitli kategorilere ayırmıştır. Bu hasta kategorileri tablo 3’te görülmektedir (116). Tablo 3: Taş oluşturucuların kategorileri (116) Tanım Kalsiyum Dışı Taşlar Kalsiyum Taşları Kategori Enfeksiyon taşı INF Ürik asit/amonyum ürat/sodyum ürat taşı UR Sistin taşı ST Rezidüel taş/fragman olmaksızın ilk defa taş oluşturan To Rezidüel taş/fragman ile birlikte ilk defa taş oluşturan Trez Rezidüel taş/fragman olmaksızın ve hafif hastalıkla rekürren taş oluşturan Rho Rezidüel taş/fragman ile birlikte ve hafif hastalıkla rekürren taş oluşturan Rh-rez Rezidüel taş/fragman olsun/olmasın, şiddetli hastalıklı yada spesifik risk faktörlerine sahip rekürren taş oluşturan Rs İlk taşını oluşturan hastalarda 10 yıl içinde % 50 oranında rekürrens riski olduğu tahmin edilmektedir (117). Son kanıtlar, taş hastalığı insidansının artmakta olduğunu göstermektedir (118). Ayrıca ilk taşın oluşumu altta yatan daha ciddi bir metabolik bozukluğa (RTA, kemik hastalığı, hiperparatiroidi) bağlı olabilir. Bu hastalarda yalnızca böbrek dışı komplikasyonları önlemek için doğru tanı konulması amacıyla metabolik değerlendirme yapılması gerekir. İlk kez taş oluşturan hastalarda ayrıntılı metabolik değerlendirme kararı hekim ve hastanın ortak görüşüyle verilmelidir. Değerlendirmenin kapsamı, rekürren taş oluşumu riskine göre ayarlanmalıdır. Rekürrens açısından hastalarda daha yüksek risk yaratan durumlar tablo 4’te verilmiştir. Taş rekürrensi açısından yüksek risk taşıyan hastalarda ayrıntılı metabolik değerlendirme yapılmalıdır (115). EAU taş hastalarının değerlendirilmesinde kategorilerine göre önerilerde bulunmuştur. Komplikasyonsuz taş hastalığı bulunan hastalarda risk faktörlerinin analizi için gerekli kan ve idrar araştırmaları tablo 5’te verilmiştir (116). Artmış risk taşımayan ilk taş oluşturucularında kısaltılmış bir değerlendirme protokolü uygulanabilir. Taş hastalığının oluşumunda katkısı olabilecek durumlar hakkında ayrıntılı tıbbi öykü alınmalıdır. Hastalar; sıvı alımları, diyetleri, kullandıları ilaçlar, aktivite durumları ve ailede taş öyküsü açısından sorgulanmalıdır. Altta yatan metabolik anormallikleri saptamak için bir kanda biyokimyasal bir tarama (sodyum, potasyum, klorür, karbondioksit, üre, kreatinin) yapılmalıdır. Her hastada idrar analizi ve gerekirse idrar kültürü yapılmalıdır. İdrar sedimenti, taş bileşimi hakkında ipuçaları verebildiği için kristalüri açısından değerlendirilmelidir. Üriner sistem alanında opasite varlığını belirlemek amacıyla düz karın filmleri çekilmelidir. Elde edilebiliyorsa taşlar, kristal bileşimlerini belirlemek için analiz edilmelidir (115). Tablo 4: Metabolik taş değerlendirmesi için endikasyonlar (115) Rekürren taş oluşturucular Ailede sık taş öyküsü varlığı Barsak hastalığı (özellikle kronik diyare) Patolojik iskelet kırıkları Osteoporoz Taşla beraber üriner sistem enfeksiyon öyküsü Kişisel gut öyküsü Genel sağlık bozukluğu (tekrarlayıcı taş atakları tolere edemeyecekler) Soliter böbrek Anatomik anormallikler Böbrek yetmezliği Sistin, ürik asit ya da struvitten oluşan taşlar Tablo 5: Komplikasyonsuz taş hastalığı bulunan hastalarda risk faktörlerinin analizi için gerekli kan ve idrar araştırmaları (116) Taş analizi Kan analizi İdrar analizi Her hastada bir taş analiz edilmelidir Kalsiyum Albümin(1) Aç karnına sabah spot idrar örneğinde dipstick testinde şunlara bakılır; Kreatinin • pH Ürat(2) • Lökositler/bakteriler (3) • Sistin testi (4) (1) Ya albümin bağlanmasına atfedilebilecek kalsiyum konsantrasyonu farklarını düzeltmek için kalsiyum + albümin analizi ya da iyonlaşmış (serbest) kalsiyumun doğrudan analizi (2) İsteğe bağlı analiz, ürik asit/ürat taşından şüpheleniliyorsa (3) Bakteriüri durumunda idrar kültürü (4) Eğer sistinüri başka yollarla dışlanamazsa ya da dışlanmamışsa Ayrıntılı Metabolik Değerlendirme Altta yatan metabolik bozuklukları ortaya çıkarmak için yapılan ayrıntılı metabolik değerlendirme, rekürren üriner sistem taş hastalığında ve taş rekürrens riski yüksek olan taşlı hastalarda yapılmalıdır. Değerlendirme süreci boyunca kalsiyum, ürik asit ve oksalat metabolizması etkileyebilecek ilaçlar (D vitamini, kalsiyum preparatları, antiasitler, diüretikler, asetazolamid ve C vitamini) ve taş tedavisi için kullanılmakta olan ilaçlar (tiazidler, fosfat, allopurinol ve magnezyum) kesilmelidir. Üç kez 24-saatlik idrar numunesi toplanmalıdır. İlk iki numune hasta normal diyet alırken elde edilmelidir. Üçüncü numune, 1 hafta kalsiyum, sodyum ve oksalat açısından kısıtlı diyet yapıldıktan sonra toplanmalıdır. Ayrıca hastalardan normal diyet alırken bir kez ve 1 hafta kalsiyum, sodyum ve oksalat açısından kısıtlı diyet aldıktan sonra 1 kez olmak üzere 2 kez kan numunesi alınmalıdır (115). Her hastaya diyet kısıtlaması yapıldıktan sonra açlık ve kalsiyum yükleme testleri yapılmalıdır. Bu testlerin amacı, hiperkalsiürinin değişik tiplerini birbirinden ayırmaktır (115) Basitleştirilmiş Metabolik Değerlendirme Ayrıntılı değerlendirmenin yapılması zorluklar taşıdığından kullanışlı değildir. Bunun yerine aynı standart ilkeleri ve prosedürleri kullanan ve tek seferde yapılabilen basitleştirilmiş bir değerlendirme geliştirilmiştir. Bu değerlendirme, kalsiyum açlık ve yükleme testlerini içermemektedir. Burada, biri normal diyet sırasında ve biri 1 hafta kısıtlı diyet yaptıktan sonra 2 kez 24-saatlik idrar numunesi toplanmaktadır (115). Ancak tek bir numunenin yeterli olduğunu belirten çalışmalar vardır (117). EAU komplike taş hastalığı bulunan hastalarda yapılması gereken analizlerle ilgili önerilerde bulunmuştur. Bu öneriler tablo 6’da verilmiştir (116). Metabolik Anormalliğin Belirlenmesinde Taş Analizinin Kullanılması Taş bileşiminin analizi her zaman uygun olmasa bile, önleyici tedavi verilmesine yardım edebilecek bilgiler verebilir. Taş anlizine göre taş isimleri tablo 7’te verilmiştir (115). Taşların çoğu birden fazla bileşenin karışımı oldukları için, herhangi bir molekülün baskın olması veya nispi oranlar taşın tipi hakkında bilgi verebilir Kalsiyum apatit ve mikst kalsiyum oksalat-kalsiyum apatit taşlarının, RTAve primer hiperparatiroidi tanıları ile ilişkili oldukları bildirilmiştir. Taş bileşimindeki fosfat oranı arttıkça RTA ve primer hiperparatiroidi oranı artmıştır (118). Saf ve mikst ürik asit taşları, gut diyateziyle; bruşit taşları, RTA’la; enfeksiyon taşları, enfeksiyonla ve sistin taşları, sistinüriyle ilişkilidir. Saf ürik asit ve sistin taşlarında başka test yapılamsına gerek yoktur (115). Tablo 6: Komplike taş hastalığı bulunan hastalarda yapılması gereken analizler (116) Taş analizi Kan analizi İdrar analizi Her hastada bir taş analiz edilmelidir Kalsiyum Albümin (1) Kreatinin Ürat (2) Aç karna sabah spot idrar örneğinde dipstick testinde şunlara bakılır: • pH • Lökositler/bakteriler (3) • Sistin testi (4) Belirlenmiş bir zaman aralığında toplanan idrar örnekleri: • Kalsiyum • Oksalat • Sitrat • Ürat (6) • Magnezyum (2,4) • Fosfat (2,4,5) • Üre (2.5) • Sodyum (2,5) • Potasyum (2,5) • Kreatinin • Hacim (1) Ya albümin bağlanmasına atfedilebilecek kalsiyum konsantrasyonu farklarını düzeltmek için kalsiyum + albümin analizi ya da iyonlaşmış (serbest) kalsiyumun doğrudan analizi (2) İsteğe bağlı analiz (3) Normal atılımla ilgili verileri olması koşuluyla, 24 saatlik idrar, 16 saatlik + 8 saatlik idrar ya da herhangi bir örnek toplama dönemi seçilebilir (4) Magbezyum ve fosfat analizi, AP(CaOx) indeksi ve AP(CaP) indeksi gibi kalsiyum oksalat (CaOx) ve kalsiyum fosfat (CaP) ile ilgili süpersatürasyon tahminlerini hesaplamak için gereklidir (5) Üre, fosfat, sodyum ve potasyum ölçümleri, hastanın beslenme alışkanlıklarını değerlendirmek için kullanılır (6) Ürik asit, asitli çözeltilerde çökeldiği için, ürat analizinin asidifiye edilmemiş bir örnekte ya da ürik asidi çözmek için yapılan alkalinizasyondan sonra yapılmalıdır Tablo 7: Üriner sistem taşlarının mineral yapılarına göre terminolojisi (115) Taşın mineral yapısı Taşın ismi Kalsiyum oksalat monohidrat Whewellite Kalsiyum oksalat dihidrat Weddelite Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Brushite Trikalsiyum fosfat Whitlockite Karbonit-apatit Carbonite-apatite Magnezyum amonyum fosfat Struvite Sistin Yok Ürik asit Yok Üriner Sistem Kalsiyum Taş Hastalığında Medikal Tedavi Sıvı Alımı Kalsiyum taşı bulunan kişilerde önleyici tedaviye koruyucu önlemlerle başlanmalıdır. Tüm hastalara, taş hastalığının altında yatan nedenden bağımsız olarak belli koruyucu önerilerde bulunulmalıdır (115, 116). Hastalar günlük idrar miktarı 2 litreyi geçecek kadar bol sıvı almaya teşvik edilmelidir (120). Taş bileşimi ne olursa olsun, bu tavsiye geçerlidir. Artmış idrar miktarı, rekürrensin önlenmesinde iki yolla etkilidir. İlk olarak oluşan mekanik diürez sonucu idrar akış hızı artarak semptomatik taş oluşumunu önleyebilir. Ayrıca idrarın dilüsyonun, taş bileşenlerinin süpersaturasyon derecesini düşürerek spontan nükleasyonu önlediği gösterilmiştir (121). Bu nedenle idrarın süpersaturasyon düzeyi, gerekli olan idrar dilüsyonu derecesinin bir kılavuzu olarak kullanılmalıdır. Sıvı alımı 24 saatlik süreye eşit olarak dağıtılmalıdır ve olağandışı sıvı kaybının meydana geldiği durumlara özel bir dikkat gösterilmelidir (115,116). İçme suyunun sertlik derecesi, idrar parametrelerini değiştirse de taş oluşumu üzerine etkisi azdır (122). Karbonatlı suyun, normal suya göre taş rekürrensine karşı koruma sağladığını öne süren çalışmalar vardır (123, 124). Limonata ve portakal suyu, idrar hacmini ve idrar sitrat düzeyini arttırmak için uzun süredir kullanılmaktadır. Bu meyve sularını taş rekürrensini önlemek üzerine etkileri tartışmalıdır (115). Genel olarak taş oluşumunu önlemede alınan sıvının tipinden çok miktarı önemlidir. Bu nedenle günlük 2500 ml’yi aşan idrar çıkışını sağlamak için tüm hastalara en az 3000 ml/gün sıvı almaları önerilmelidir (115). Diyet Rekürren taş hastalığında etkili olan birçok risk faktörü olmasına rağmen, diyet değişikliklerinin önemli etkisi olduğunu gösteren kanıtlar artmaktadır. Diyet değişiklikleri, rekürren kalsiyum taşı hastalığının insidansını anlamlı ölçüde azaltabilir (115). Taş hastalarına bütün gıda gruplarının katkıda bulunduğu, ama herhangi bir çeşidin aşırıya kaçmadığı dengeli bir karma diyet uygulanmalıdır (125). Aşırı hayvansal protein alımı, üriner kalsiyum, oksalat ve ürik asit atılımını arttırarak taş oluşma olasılığını arttırmaktadır. Bu nedenle hayvansal protein aşırı miktarda tüketilmemelidir. Günlük hayvansal protein alımının yaklaşık 150 gramla sınırlandırılması önerilmektedir (126-129). Sodyum kısıtlaması, rekürren üriner sistem kalsiyum taş hastalığının önlenmesi amacıyla yapılan diyet değişikliklerinin önemli bir bileşenidir (130). Hayvansal protein ve kalsiyum açısından kısıtlamanın yanında sodyum kısıtlaması yapıldığında Taş rekürrensinin yaklaşık % 50 oranında azaldığı saptanmıştır (131). Lifin yararlı etkilerinden dolayı, meyve ve sebze tüketimi teşvik edilmelidir (132). Bununla birlikte, oksalat içeriği zengin olan meyveler ve sebzelerden uzak durulmalıdır. Bu, oksalat atılımının yüksek olduğu gösterilmiş olan hastalarda özellikle önemlidir. Ravent, ıspanak, kkao, çay yaprağı ve kabuklu yemişlerin oksalat içeriği yüksektir(133). Taş oluşumu riskini arttırmaksızın günde 4 grama kadar C vitamini alınabilir (134-136). Kalsiyum alımının kısıtlanması tavsiyesi için kuvvetli nedenler olmadıkça, böyle bir kısıtlama yapılmamalıdır. Günlük asgari kalsiyum gereksinimi 800 mg’dır ve genel öneri günlük 1000 mg’dır. Yemeklerle birlikte ilave kalsiyum alınmasını gerektiren enterik hiperoksalüri olguları dışında, kalsiyum takviyeleri önerilmemektedir. Hiperürikozürik kalsiyum oksalat taş hastalığı bulunan kişilerin (137-140) özellikle ürat içeriği zengin olan gıdaların alımı kısıtlanmalıdır. Günlük ürat alımı 500 mg’ı aşmamalıdır. Dana timüsü, karaciğer, böbrek kümes hayvanı derisi ve ringa, sardalya hamsi, çaça balığı ürattan zengin gıdalardır (141). Yineleyen Kalsiyum Taşı Oluşumunun Önlenmesinde Farmakolojik Ajanlar İçecek ve yiyecek alışkanlıklarına ilişkin tavsiyelerle idrar bileşimindeki anormallikleri düzeltmek ve patolojik kristalleşme risk faktörlerini ortadan kaldırmak için her zaman girişimlerde bulunulması yönünde genel bir görüş vardır. Ancak böyle bir uygulama başarısızlıkla sonuçlandığı zaman, içecek ve yiyecekle ilgili önerilere ek olarak farmakolojik bir yaklaşım düşünülmelidir. Bu bakımdan, en uygun tedavi şeklinin seçilmesi esastır. İdeal farmakolojik ajan, kalsiyum taşı oluşumunu durdurmalı, yan etkilerden arınmış olmalı ve kolay kullanılabilmelidir. Tedaviye makul ölçüde iyi bir uyum gösterilmesini sağlamak için bütün bu yönler son derecede önemlidir (115,116). Avrupa Ürolitiazis Araştırma Grubu, 1996’da Almanya’nın Mannheim kentinde düzenlenen bir Konsensüsü Konferansı’nda literatür sonuçlarını geniş şekilde gözden geçirerek üriner sistem kalsiyum taşı hastalığının önlenmesinde kullanılabilecek farmakolojik ajanlarlar ilgili önerilerde bulunmuştur (1442-145). Çeşitli ajanlarla ilgili öneriler yapılırken, hem bunların seçici olmayan bir biçimde kullanıldıkları durumlar, hem de özgül bir idrar anormalliği için verildikleri durumlar göz önüne alınmıştır. Kalsiyum taşı oluşturan hastalarda idrar bileşimindeki anormalliklere göre kullanılabilecek özgül tedavi önerileri tablo 8’de verilmiştir (116). Ama üriner sistem kalsiyum taşlarının önlenmesinde farmakolojik ajanların kullanımı hakkında mutlak bir uzlaşma henüz sağlanamamıştır (145,146). Kalsiyum taşı oluşumunun yinelediği hastalarda en yaygın olarak kullanılan farmakolojik ajanlar; tiazidler, ortofosfat, magnezyum, selüloz fosfat, sodyum selüloz fosfat, allopurinol ve bazı durumlarda, pridoksin ve oksabsorbdur. Bu tedavi şekillerinin bilimsel temeli aşağıda özetlenmektedir. Tiazidler ve tiazid benzeri ajanlar Kalsiyum taşı hastalığı bulunan kişilerde yinelemeyi önlemek için hidroklorotiazid, bendroflumetiazid, triklorotiazid ve indapamid kullanılmaktadır. Tiazid tedavisinin amacı, hiperkalsiürik hastalarda kalsiyum atılımını azaltmaktır, ama normokalsiürili hastalarda da kalsiyum azalması görülmektedir (147). Tiazidlerin hipokalsiürik etkinliğine aracılık eden mekanizmanın, nefronun gerek proksimal gerekse distal kısımlarında kalsiyum geri emiliminin artması olduğu düşünülmektedir (147,148). Dahası, tiazidlerin, muhtemelen barsaktan kalsiyum emiliminin azalması yoluyla, oksalat atılımını azaltabildikleri ileri sürülmüştür (149-151). Bununla birlikte, idrardaki oksalatta tiazid tarafından indüklenen bir azalma, klinik çalışmalarda tutarlı olarak saptanmış bir bulgu değildir. Taş önleme yöntemi olarak tiazidlerle kazanılan klinik deneyim 30 yıldan fazladır. Yendt’in 1970’te yayınladığı ilk rapordan (152) sonra çok sayıda rapor yayınlanmıştır ve bunların çoğu, yinelemenin önlenmesindeki olumlu etkiyi desteklemektedir (116). Tiazid tedavisinin klinik etkisi, birçok çalışma ile değerlendirilmiştir. Tiazid tedavisi verilerek hastaların 3 yıl süreyle takip edildiği birkaç çalışmada taş rekürrens oranının anlamlı olarak azaldığı kaydedilmiştir (153-156). Ayrıca 2,3 yıl ve 4,3 yıl tiazidlerle tedavi edilen 3 hasta grubunda da, koruyucu bir yaklaşımla tedavi edilen hastalara oranla benzer bir bulgu elde edilmiştir (157-159). Yineleyici taş oluşturanlara aralıklı olarak tiazid verildiği zaman taş oluşumu oranında anlamlı bir azalmanın meydana geldiği de gözlenmiştir (160). Tedavi uygulanan hastaların herhangi bir farmakolojik ajan verilmeyen hastalarla karşılaştırıldıkları birçok başka çalışmada da reküürrens oranının azaldığı gözlenmiştir (161-164). Aktif tedavinin plasebodan ya da hiç tedavi uygulanmamasından anlamlı olarak daha iyi sonuçlar ortaya koyduğu randomize çalışmaların bir meta-analizi de tiazid tedavisinin olumlu etkisini desteklemektedir (165). Tiazid tedavisinin en önemli olumsuzluğu, yan etkilerinin olmasıdır. Erektil disfonksiyonun yanı sıra, normokalsemik hiperparatirioidinin ortaya çıkması, diyabet ve gut gelişmesi de, toleransın düşük ve bırakma oranının yüksek olmasına katkıda bulunan etkenlerdir. Tedaviye uyum çoğunlukla yalnızca %50-70 arasındadır (116). Tiazid tedavisinin yalnızca hiperkalsiürili hastalar için mi saklanması gerektiği, yoksa bu anormalliğin bulunmadığı hastalarda kullanılmasının da gerekip gerekmediği konusunda kesin bir karara varılamamştır. Tiazidlerin hiperkalsiürili hastalarda kullanıldığı bazı çalışmalarda anlamlı derecede olumlu etkiye sahip oldukları gösterilmiştir (157-159). Seçilmemiş taş oluşturanlar grubunda da sıklıkla hiperkalsiüri meydana gelmesinden dolayı, bu bakımdan bir öneride bulunmanın güçlü bir bilimsel temeli yoktur. Bununla birlikte bir tiazidin ya da tiazid benzeri ajanın tercih edilmesi için majör endikasyon hiperkalsiüri olmalıdır. Kalsiyum atılımının yüksek olmadığı durumlarda, başka tedavi şekilleri ilk seçilecek seçenekler olarak daha uygun olabilir. Farmakolojik tedavi uygulanmasının düşünüldüğü bütün durumlarda olduğu gibi, ilacın olumlu ve olumsuz etkileri arasında bir karara varılması gerekir (116). Tablo 8: İdrarın bileşiminde anormalliklerin olduğu bilinen kalsiyum taşı oluşturucular için seçici tedavi önerileri †(116) Tedavi Tedavi grupları Tiazidler (1) 1) Hiperkalsiüri Tiazidler + magnezyum (1) 2) Bruşit taşı oluşumu 3) Diğer anormalikler Alkalin sitrat 1) Hipositratüri 1) RTA 2) Enterik hiperoksalüri 3) Düşük inhibitör aktivite (2) 4) Diğer anormallikler Allopurinol 1) Hiperürikozüri Piridoksin 1) Tip 1 primer hiperoksalüri 2) Hafif hiperoksalüri Kalsiyum takviyeleri 1) Enterik hiperoksalüri Ortofosfat (3) 1) Hiperkalsiüri (1) Hipokalemiden ve hipokalemik intraselüler asidozun neden olduğu hipositratüriden kaçınmak için potasyum takviyeleri gereklidir. (2) Kristal büyümesinin/agregasyonunun değerlendirilmiş olması durumunda (3) Ortofosfat ilk basamak seçenek değildir, ama tiazidleri tolere edemeyen hiperkalsiürili hastalarda kullanılabilir. † İki prosedür aynı ölçüde yararlı görüldüğü zaman, bunlara aynı rakam verilmiştir. Alkalen sitrat Alkalen sitrat ile tedavi, hipositratürili hastalarda üriner sitratı arttırma yöntemi olarak sıklıkla kullanılır. Düşük sitrat atılımı, kalsiyum taşı hastalığı bulunan kişilerde sık rastlanan bir bulgudur. Kalsiyumun rolü önemlidir, çünkü sitrat kalsiyumla şelat oluşturur ve böylece, hem kalsiyum oksalatın hem de kalsiyum fosfatın iyon aktivitesi sonuçlarını azaltır. Dahası sitrat, bu kristallerin büyümesini ve bir araya gelmesini inhibe eder (166). Bir alkalen tuzun verilmesi, pH düzeyinin yükselmesini ve sitrat atılımının artmasını sağlar. Alkalen sitrat ile tedavi sırasında rezidüel fragmanların temizlenmesine ilişkin olumlu raporlar da vardır. Genel ilke sitrat preparatları vermek olmasına karşın, sitrat atılımındaki artışı etkileyen en önemli faktör, tübüler hücrelerin alkalinizasyonudur; verilen sitratın yalnızca küçük bir kısmı idrarla atılır. Yineleyen kalsiyum taşı oluşumunu önlemek için kullanılan alkalileştirici ajanlar; sodyum potasyum sitrat, potasyum sitrat, sodyum sitrat, potasyum magnezyum sitrat, potasyum bikarbonat ve sodyum bikarbonattır. sodyum potasyum sitrat bir çalışmada (167) ve sodyum magnezyum sitrat bir çalışmada (168) kullanılmıştır. Potasyum sitratın taş rekürrensinin önlenmesinde kullanıldığı 2 çalışmada, rekürrens oranının anlamlı olarak azaldığı kaydedelmiştir (169,170). Tedavi uygulanmayan bir grupla karşılaştırıldığında, potasyum magnezyum sitrat tedavisinin de olumlu bir etkisi olduğu bildirilmiştir (167). Ancak sodyum potasyum sitratla hiçbir olumlu etki gözlenmemiştir (168). Alkalen sitratla ilgili diğer randomize olmayan çalışmalar değişken sonuçlar ortaya koymuştur. Bununla birlikte, genel izlenim, potasyum sitratın (169-172) yinelemeyi önleme potasiyelinin sodyum potasyum sitrattan (143,167,177,178) daha fazla olduğu yolundadır. Bu gözlemi, potasyum sitratın ve sodyum sitratın idrar bileşimi üzerindeki farklı etkileri de desteklemektedir (179). Potasyum magnezyum sitrat yineleyen taş oluşumunu önlemede etkili görünmektedir. Ancak bu ajanın bulunabilirliği henüz yaygın değildir. Bu preparatın potasyum sitrattan üstün olup olmadığını göstermek için başka çalışmaların yapılmasına gerek vardır (116). Alkalen sitrat preparatlarının hipositratürili hastalar için mi saklanması, yoksa seçici olmayan bir biçimde mi kullanılması gerektiği, herhangi bir çalışmada uygun şekilde değerlendirilmemiştir. Literatür verilerini karşılaştırmaya yönelik bir çalışma, seçici tedavi yönünde bir eğilimin olduğunu ortaya koymaktadır (180). Randomize çalışmaların bir metaanalizinde, tedavinin sonucunu yeterli bir şekilde analiz etmek mümkün olmamıştır (165). Şok dalgasıyla taş kırma sonrasında taşların temizlenmesini arttırmanın yolu olarak alkalen sitratın yararlılığı bazı gruplar tarafından araştırılmıştır ve yakın zamanda Avrupa’da yürütülen çokmerkezli bir çalışmaya konu olmuştur. Buna göre, potasyum sitratın (176,181) yanı sıra, sodyum potasyum sitratın (182) da taş fragmanlarının temizlenmesini arttırdığı gösterilmiştir. Yan etkilerin sıklığı oldukça yüksektir ve alkalen sitrat tedavisine uyumun yaklaşık %50’den daha iyi olmadığı gösterilmiştir. Kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat kristalleşmesi ile taş oluşumu üstündeki birçok etkisinden dolayı, alkalen sitrat tedavisi yineleyen taşları önlemeye yönelik tedavi olarak tavsiye edilebilir. Önerilen ajan potasyum sitrattır. Bu tedavi şeklinin, sitrat atılımı düşük olan hastalara en fazla yarar sağlama olasılığı bulunmasına karşın, şimdiye kadar literatürde bu varsayımı destekleyen somut bir kanıt yayınlanmamıştır ve daha fazla çalışma yapılmasına gerek vardır. Artan pH’nın sonucu olarak kalsiyum fosfat taşlarının oluşması riski teoriktir (116). Ortofosfat Yineleyen kalsiyum oksalat taşı oluşumunun görüldüğü hastalara ortofosfat verilmesinin teorik gerekçesi, kalsiyum atılımını azaltmak ve pirofosfat atılımını arttırmaktır. Pirofosfat, hem kalsiyum oksalat hem de kalsiyum fosfat kristallerinin büyümesini inhibe eder. Kalsiyum emiliminin düşmesi ve kemik rezoprsiyonunun azlaması ile ilişkili olarak 1,25 (OH)2-D vitamini oluşmasının, üriner kalsiyumun etkisine aracılık yaptığı varsayılmaktadır. Ortofosfat (nötr) verilmesinin üriner sitratı da arttırdığı bildirilmiştir. Literatürde, ortofosfatın taş oluşumu üstündeki etkisini ele alan yalnızca birkaç çalışma vardır. Üç yıllık bir dönemde verilen potasyum asit fosfat ile ilgili randomize, plasebo kontrollü biir çalışmada, taş oluşumu ortofosfatla tedavi edilen grupta artmıştır (183). Fosfatla yapılan 3 yıllık tedavi sırasında taş oluşumu oranı da iki randomize çalışmada incelenmiştir (154,155). Bu çalışmaların ikisinde de hasta sayısı azdır ve tedavi uygulanan hastalar ile uygulanmayanlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Daha yetersiz kontrol uygulanan bazı çalışmalarda (184,185) fosfat tedavisinin güvenilir bir etkisini teyit etmek de mümkün olmamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda (186) taş oluşumu oranının azaldığı görülmüştür. Literatür bulguları üstünde yapılan değerlendirmelerde, kalsiyum taşı oluşumunu önlemekte fosfatın etkili olduğunu gösteren bir bilimsel kanıt yoktur (165,187). Hastaların tedaviye uyumunun iyi olduğu bildirilmesine rağmen, ishal, karın krampları, bulantı ve kusma gibi yan etkiler sık görülür. Dahası paratiroid hormonu üzerindeki olası bir etkinin de dikkate alınması gerekir. Yavaş salınan potasyum fosfatın yan etki profilini olumlu şekilde etkilemesi mümkündür (188). Fosfat uygulamasının kalsiyum fosfat taşı oluşumu üstündeki etkisi aydınlatılmamıştır. Sonuç olarak, ortofosfatın kalsiyum oksalat taşı oluşumunu anlamlı olarak azalttığına ilişkin yalnızca çok zayıf kanıtlar vardır. Bu tedavi şekli absorptif hiperkalsiürili hastalar için muhtemel bir seçenek olabilmesine karşın, şimdiye kadar elde edilen kanıtlar, kullanımını önermek için yetersizdir. Magnezyum Magnezyum atılımının artması, kalsiyum oksalatın iyon aktivitesi sonuçalarını azaltabilir ve kalsiyum fosfat kristallerinin büyümesini inhibe edebilir. Sitrat atılımının arttığına ilişkin gözlemler de vardır (189). Magnezyum, çeşitli kalsiyum fosfat kristal evreleri arasındaki dönüşüm için de önemli kabul edilir. Dolayısıyla, idrarda magnezyum konsantrasyonunun yüksek olmasının, bruşit oluşumu riskini azalttığı düşünülmektedir. Magnezyum oksit, magnezyum hidroksit, potasyum magnezyum sitrat ve magnezyum aspartat kullanılmaktadır. Magnezyumun klinik etkileri konusunda yapılmış iki randomize çalışma vardır; bunların birisinde magnezyum hidroksit tedavisi, plasebo kontrol grubuyla (190) ve diğerinde magnezyum oksit, tedavi uygulanmayan kontrollerle (154) karşılaştırılmıştır. Sırasıyla dört ve üç yıllık takip dönemlerine rağmen, bu çalışmaların hiçbiri, taş oluşumu üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir etki ortaya koymamıştır. Magnezyum kullanımının daha önce bildirilmiş olan (191,192) olumlu etkileri, yakın tarihli kontrollü çalışmalarla doğrulanmamıştır (165,187). Dolayısıyla kalsiyum taşını önlemede monoterapi olarak magnezyumu tavsiye etmek için kanıtlar yetersizdir. Allopurinol Kalsiyum oksalat taşlarının oluşumunu önlemek için allopurinol tedavisi, hiperürikozüri ile kalsiyum oksalat taşı oluşumu arasında bir ilişki olduğu gösterildikten sonra uygulanmaya başlanmıştır (193). Tuzla çökeltme etkisindeki azalma, kalsiyum oksalat çökelmesi destekleyicileri olarak ürik asit ya da ürat kristali riskinin azalması, koloidal ürat ile makromoleküler inhibitörler arasındaki kompleks oluşum ve/veya muhtemelen oksalat atılımının azalması, allopürinolün kalsiyum oksalat taşı oluşumu üzerindeki etkisine aracılık ediyor olabilir. Allopürinolün, sahip olduğu antioksidatif özelliklerle kristalizasyonu etkileyebileceğine de değinilmesi gerekir. Allopürinol, hem hiperürikozüri bulunan hem de bulunmayan hastaları tedavi etmek için klinik olarak kullanılmıştır. Allopurinol ile tedavi edilen, hiperürikozürili, kalsiyum oksalat taşı oluşturan hastaların katıldığı plasebo kontrollü bir çalışmada, allopürinol verilen hastaların %75’i, plasebo grubundakilerin de %40’ı yineleyen taş oluşumundan bağışık kalmıştır. Bu etki istatistiksel olarak anlamlıdır. Hiperürikozüri nedeniyle seçilmeyen hastaların katıldığı başka üç randomize çalışmada (154,155,194), allopürinol ve plasebo tedavisi alanlar ile hiç tedavi almayanlar karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaların hiçbirinde, tedavi edilen hastalar ile tedavi edilmeyen hastalar arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Günlük 300 mg allopürinol ile tedavi edilen, seçilmemiş, kalsiyum oksalat taşı oluşturanların uzun dönem takibinde, taş oluşumuyla ilgili hiçbir etki saptanmamıştır (195). İsveç’te yapılan başka bir çalışmada da benzer bir sonuç alınmıştır (196). Bu sonuçla, hiperürikozüri için tedavi edilen hastalardaki sonuçlarla karşıtlık içindedir (197,198). Allopürinole gösterilen tolerans çoğunlukla iyidir, ama yüksek dozlarla ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Uyum konusunda bir bilgi yoktur. Sonuçların gösterdiğine göre, allopürinol, hiperürikozürik kalsiyum oksalat taşı oluşumu bulunan hastaları tedavi etmekte yararlı olabilir, ama başka biyokimyasal anormalliklerin bulunduğu hastaların tedavisi için önerilmez. Sellüloz fosfat Sellüloz fosfat ve sodyum selüloz fosfat, absorptif hiperkalsiürili hastalarda kalsiyum emilimini azaltmak için kullanılmaktadır. Ne yazık ki, bu karmaşık oluşum hiperoksalüri ile sonuçlanabilir. Magnezyum bağlanması, hipomagnezüriye neden olur ve diğer iyonlar da bu tedavi şeklinden olumsuz etkilenebilir. Literatürdeki çalışmalar randomize değildir ve yapılan genel değerlendirmede, hastaların %40’ında yeni taşların oluştuğu bildirilmiştir(199-202). Bu nedenle sellüloz fosfat ve sodyum selüloz fosfat, taş rekürrensine karşı profilaktik tedavi olarak önerilmemektedir (116). Ancak tip 1 abzorptif hiperkalsiüride, diğer tedavi seçenekleri başarısız kaldığında rekürrensin sık olduğu hastalarda kullanılabilir (115). Piridoksin Piridoksin (B6 vitamini) kullanımı, teorik olarak endojen oksalat üreteimini olumlu şekilde etkileyebilir. Böyle bir etki, piridoksal fosfatın aktivitesinden dolayı glioksilat transaminasyonunun artmasıyla açıklanabilir. Piridoksin, idiopatik hiperoksalürili hastaların yanı sıra, primer hiperoksalürili hastaların (203) tedavisinde de ortofosfatla birlikte başarılı biçimde kullanılmaktadır (204,205). Şu anda idiopatik kalsiyum oksalat taş hastalığı bulunan kişilerde piridoksin kullanımını destekleyen hiçbir kontrollü çalışma yoktur. Primer hiperoksalürinin ender ve şiddetli olmasından dolayı, piridoksinin etkinliği konusunda hiçbir randomize çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, çeşitli raporlar, tip 1 hiperoksalürili hastaların bir kısmının yüksek piridoksin dozlarına olumlu yanıt verdiklerini doğrulamaktadır. Etkili başka bir tedavi şeklinin olmamasından dolayı, tip 1 hiperoksalürili hastalarda oksalat atılımını azaltmak için piridoksin tedavisi kesinlikle denenmelidir. İdiopatik kalsiyum taşı hastalığının yinelemesinin önlenmesi için seçici bir tedavinin, seçici olmayan bir tedaviden daha iyi olduğu konusunda mutlak görüş birliği yoktur. Bununla birlikte, literatürdeki verilerin analizi, bireysel biyokimyasal anormallikleri hedef alan tedavinin lehine hafif bir farkın olduğunu düşündürmektedir (146). OSTEOPOROZ Kemiğin Yapısı ve Görevi Kemiğin iki ana görevi vardır. Destek dokusu olarak stabiliteyi sağlarken, metabolik olarak da vücut sıvılarındaki kalsiyum dengesini sağlamada kaynak görevini görmektir. Makroskopik olarak mekanik desteği, kemiğin dış şekline, medüller kavitenin büyüklüğüne ve şekline, diafizer korteksin kalınlığına, metafiz ve epifiz bölgesindeki spongiöz kemiğin yapısına bağlıdır (206). Bazı durumlarda fonksiyonel gereksinimlere adaptasyon genetik olarak kontrol edilir, fakat Wolff kanunlarına uygun olarak yaşam boyunca remodelasyon aktiviteleri ile değişkenlik gösterir (207). Kemik dokusunun mekanik özelliklerini anlamak için, hücreler arası maddenin lameller yapısını incelemek gerekir. Her lamel 3 ila 7 µm genişliğinde olup, kemiğin uzun aksı ile çeşitli derecelerde açı yapan paralel kollajen liflerden bir tabaka oluşturur. Kollajen fibrillerin bu düzeni polarize ışık altındaki incelenmeleri sonucu ortaya çıkmış, osteoid ve dekalsifiye lamellerin elektromikrografisi ile doğrulanmıştır. Osteositler kemiğin mikroskobik yapısında yer alan önemli hücrelerdir. Osteositlerin beslenmesi ve kalsiyum metabolizmasına katkıları, kanalikül ve lakunalardaki sitoplazmik işlemler ile hassas haberleşmelerine bağlıdır. Metabolitler, çevrelerindeki boşluğa sitoplazmik işlemler ile taşınır. Kanalikül-laküner sistemdeki hücre faaliyetleri osteoblastlara ve korteksin iç ve dış yüzünde yer alan hücrelere bağlıdır. Kimyasal olarak kemik, genel olarak hidroksiapatit biçimde %65 mineral ve %35 dolayında organik matriks içerir. Kollajen organik matriksin yaklaşık %90’ını (kuru ağırlığın) oluşturur, geri kalan %10’u ise proteoglikanlar ve kollajen dışı proteinler oluşturur. Bunların arasında osteokalsin, kemik dokusuna özgü olduğu için özellik arz etmektedir. Osteoblastlar tarafından üretildiğinde yaklaşık yarısı hücre dışı sıvıya sızar. Bu sebeple de serumdaki seviyesi kemik formasyonunu gösterir (208). Diğer bir kemiğe özgü komponent, hücre adezyon unun düzenlenmesinde etkili, siyaloprotein formunda olan osteopontindir. Kalsiyum bağlayıcı protein olan 2HS-glikoprotein, karaciğer tarafından sentez edilir ve kemik dokusu için daha az spesifiktir. Osteonektin ise fosforile bir glikoprotein olup büyük bir kısmı kemik dışı dokular tarafından sentez edilir (209). Kemik hücrelerinin yapısı ve görevi Kemik mineralize matriks ve tanımlanabilen 3 çeşit hücre tipinden oluşmuş bifazik bir dokudur. Bu bifazik yapı kemiğe sertlik, fleksibilite ve güç kazandırır. Kemik özel bir bağ dokusudur. Burada hücreler arası madde kalsifiye olmuştur (kemik matriks). Bu 3 ayrı hücre; 1- Osteositler, matriksin lakuna adı verilen kavitelerinde yerleşim gösterir 2- Osteoblastlar, matriksin organik kısımlarının sentezini yaparlar 3- Osteoklastlar, kemik dokusunun rezorpsiyonu ve yeniden modellenmesini sağlayan çok nüveli dev hücrelerdir. Metabolitler difüzyon ile kalsifiye kemik matriksten geçemezler; dolayısı ile osteositler ile kan kapilleri arasındaki madde alışverişi, matriksi ince ve silindirik olarak delip geçen kanalcıklar (kanalikül) içindeki hücresel ilişkiler sayesinde sağlanır. Bu kanalcıklar osteositlerin ince uzun sitoplazmik uzantıları (flopodia) aracılığı ile komşu osteositlerle, kemiğin iç ve dış yüzeyleri ile ve matriks içinde seyreden kan damarları ile olan ilişkilerini sağlar. Osteoprogenitör hücreler Bu hücreler uyarının türü ve derecesine bağlı olarak osteoblast, kondroblast ya da fibroblastlara dönüşebilen indiferansiye primitif mezenkimal hücrelerdir. Perivasküler bağ dokusu, periostun hücre tabakası ve kemik iliğinde var oldukları düşünülmektedir. Kemiğin deri gibi ektopik alanlarda da oluşabildiği düşünülürse, buralarda da osteoprogenitör hücre varlığından söz etmek gerekir. Bu hücreler normal histolojik kesitlerle gösterilemezler. Osteoblastlar: Osteoprogenitör hücrelerden dönüşen osteoblastlar, Tip I kollajen, proteoglikan ve glikoprotein yapımından sorumlu hücrelerdir. Kemiğin inorganik kısımlarının yapılabilmesi osteoblastların varlığına bağlıdır. Osteoblastlar kemik yüzeylerinde epitel hücrelerine benzer şekilde yan yana dizilirler. Matriks sentezini yapmaya başladıklarında şekilleri kübikten prizmatiğe kadar değişkendir. Aktif osteoblastlar kolumnar şekilli, bazofilik sitoplazmalı (artmış alkalen fosfataz nedeniyle), asentrik nukleuslu ve belirgin nükleollü hücrelerdir. Genellikle aktif golgi cisimciği nedeniyle peri nükleer haloları vardır. Kallus gibi çok aktif kemikleşme bölgelerinde çok katlı bir tabaka oluşturarak kemik yüzeyinde çıkıntı oluşturabilirler. Osteoblastlar sitoplazmalarında alkalen fozfataz (ALP) ve yüzeylerinde parathormon reseptörleri içerirler. Parathormona ilk cevap veren hücrelerdir. Bu sayede kemik rezorpsiyonunu parakrin ve otokrin sekresyonla aktive ederler. Osteoblastların komşu osteoblastlar ile temaslarını sağlayan sitoplazmik uzantıları vardır. Bu uzantılar, hücre kendi etrafını matriks ile sarmaya başlatınca daha da belirgin hale gelir. Osteoblastlar yeni sentezi yapılmış matriks ile sarıldığında, osteosit adını alırlar. Hücre ve sitoplazmik uzantıların etrafında matriksin oluşması lakuna ve kanalcıkları belirgin hale getirmektedir. Matriks sentezi sırasında osteoblastlar aktif protein yapan ve salgılayan hücrelere benzerler. Matriks sekresyonu, daha önce yapılmış kemik matriksi ile temas halinde olan osteoblast yüzeylerinde oluşur. Böylece osteoblastlar ile daha önce meydana gelmiş kemik matriksi arasında osteoid adını alan yeni ancak kalsifiye olmamış matriks yer alır. Bu olay kemik apozisyonu olarak adlandırılır, zamanla kalsiyum tuzlarının çökmesi ile tamamlanır. Histolojik kesitlerde osteoid non mineralize olduğundan dolayı boya almaz ve osteoblastların etrafında ışığı geçirgen bir bant şeklinde görülür. Histolojik olarak inaktif osteoblastlar iğsi şekilli yassı hücreler olup, istirahat halindeki kemik yüzeyini kaplarlar ve kemik büyümesi, hacmi ve şeklindeki değişiklikleri meydana getirmek üzere mekanik uyarılara cevap verirler. Osteositler: Osteoblastlardan kaynaklanan hücrelerdir. Matriks lamelleri arasında bulunan lakunalar içinde yerleşim gösterirler. Her lakunada sadece bir osteosit vardır. Bu hücreler ekstraselüler alanlar ve kemik matriks arasındaki iyon değişiminden sorumludur. Osteositlerin sitoplazmik uzantıları ince silindirik kanalcıklarla sarılmıştır. Komşu osteositler sitoplazmik uzantılarının birbirleri arasında yaptıkları hücre bağlantıları ile iletişimi oluşturup, besin maddelerinin hücreden hücreye geçişini sağlarlar. Osteositler kemik matriksin hem yapımı hem de yıkımıyla ilgilidir. Belli bazı durumlarda osteositik osteoliz denilen kemikten hızlı kalsiyum ve fosfor salınım olayına katılırlar. Osteositler osteoblastlarla karşılaşırıldığında, yassı elips şeklinde hücrelerdir. Endoplazmik retikulumları ve golgi kompleksleri dikkati çekecek kadar küçülmüştür. Osteositlerin şekil, hacim ve organizasyonları primer ve sekonder kemikte farklılıklar gösterir. Bu hücreler kemik matriks devamlılığı ile aktif olarak ilgilidirler. Osteositlerin ölümünü takiben matrikste rezorpsiyon görülmesi tipiktir. Osteoklastlar: Çok büyük, çok nukleuslu, ileri derecede dallanma gösteren hareketli ve kemik rezorpsiyonunun çoğundan sorumlu hücrelerdir. Bu hücreler hemopoetik progenitör hücrelerinden gelişirler. Hücre dallanmaları oldukça düzensiz, farklı biçim ve kalınlıktadır. Kemik rezorpsiyonunun başladığı bölgelerde, enzimatik olarak açılmış Howship lakunası adı verilen çukurcuklarda bulunurlar. Osteoklastlar ortalama 10-15 (bazen 50) nukleuslu, genellikle asidofilik boyanan hücrelerdir. Hücre sitoplazması çok sayıda vaküol içerir. Hücre içinde çok sayıda lizozoma ek olarak granüllü endoplazmik retikulum, çok miktarda mitokondri ve iyi gelişmiş bir golgi kompleksi bulunur. Aktif osteoklastlarda, kemik matriksine bakan yüzey düzensiz olarak katlanıp, çoğu kez dallanarak, girintili çıkıntılı hale gelen fırçamsı bir kenarı oluşturur. Bu kenar etrafında organel içermeyen sitoplazmik şeffaf bir bölge bulunmaktadır. Bu yapılar küçük partiküllerin tuzağa düşürülüp enzimatik aktivite ile karşı karşıya getirilmesi için uygun ortamın oluşturulması ile birlikte, aktif rezorpsiyon alanını da genişletir. Osteoklastlar kemik matriksine hücum eden asit, kollajenaz ve diğer proteolitik enzimleri salgılarlar. Böylelikle kalsifiye olmuş temel maddeyi serbest hale getirirler ve kemik rezorpsiyonu sırasında meydana gelen artıkların ortadan kaldırılmasında aktif olarak rol oynarlar. Osteoklastlar kalsitonin reseptörüne sahiptirler. Stimülasyonları parathormon reseptörüne sahip osteoblastların sekrete ettiği otokrin ve parakrin faktörlerin bir sonucudur. Kemikte Yeniden Modellenme (Remodelling) ve Osteoporoz Yeniden modellenme, kemiğin yapımı ve yıkımını içeren bir siklustur. Osteon, kemiğin yeniden modellenme ünitesi (bone remodeling unıt-BRU) olarak tariflenmiştir. Yeniden modellenme, kemik homeostazı ile direnci sağlar. Bir yetişkinde yıllık olarak trabeküler kemiğin %25’i, kortikal kemiğin %3’ü yenilenir ve yeniden modellenme kapasitesi belli bir dönem yaşla beraber artar. Herhangi bir zamanda mevcut kemik yüzeyinin %10’u yeniden modellenmeye uğrar. Normal erişkin iskeletinde kemik rezorpsiyonunun olduğu yerde kemik formasyonu da vardır. Bu kemik rezorpsiyonu ve formasyonu gelişigüzel bir olay değildir, yeni ve eski kemik arasındaki turnover mekanizmasının bir parçasıdır. Kemikte yeniden modellenme iki majör anlam içerir; 1) Sürekli olarak kemiğin yenilendiği, günlük olarak kemikte artış ve azalışın olduğu bir süreç. 2) Kemiğin içine ve dışına kalsiyum ve diğer iyonların transferi ile mineral homeostazının sağlanması. Kemik büyümesi tamamlandığında her siklusta kemik oluşumu rezorpsiyondan daha az olur. Bu da yeniden modellenme dengesizliği (remodeling imbalansı) nedenidir. Kemikte yeniden modellenmeyi arttıran herhangi bir stimulus, kemik rezorpsiyon oranında artış ile sonuçlanır. Kemiğin şekillenme döngüsünde görülen başlıca olaylar; aktivasyon, rezorpsiyon, reverse şekillenme ve dinlenme olarak adlandırılır. Aktivasyon: Kemik şekillenme döngüsündeki ilk olaydır. Kemiğin yüzeyi dinlenme döneminden çıkar. Dinlenme dönemi, kemik yüzeyindeki ince tabaka yüzey hücreleri ile karekterize olup, bu dönemde aktivasyon konumuna geçerler. Bu konumda kemik iliğinden dağılan hormonal ve fiziksel uyarı sinyalleri, mononükleer proosteoklast prekürsör hücrelerinin kemik yüzeyini tekrar şekillendirmek için göç etmesini sağlar. Hücrelerin hepsi değişerek multinükleer osteoklast haline gelirler. Spesifik faktörler bilinmemesine rağmen mikrokırığın veya mikrohasarın şekillendirme için predispozan faktörler olduğu düşünülmektedir. Rezorpsiyon: Rezorpsiyon sürecinde osteoklastlar hem organik matrikse, hem de kemiğin mineral bileşenlerine doğru hareket ederler. Trabeküler kemikte oluşan kavite ‘howship lakünası’ olarak adlandırılır. Bu yaklaşık 40-50 nm derinliğinde çay tabağı şeklindeki bir kavitedir. Kortikal kemikte 2.5 nm uzunluğunda, 150–200 nm çevreli kemiğin uzun aksına paralel kesilmiş koni şeklinde tanımlanmıştır. Rezorpsiyon fazı trabeküler kemikte 33 gün ve kortikal kemikte 23 gün devam eder. Osteoklastın kaderi bilinmemektedir, mononükleer hücre olmak için bölünürler bu da rezorpsiyon fazını tamamlar. Geri Dönüşüm Fazı (Reversal): Geri dönüşüm fazı esnasında tamir başlar. Rezorpsiyon kavitesinde, osteoklast ve makrofaj benzeri mononükleer hücreler görülmeye başlar. Bu hücreler yüzeyde rezorbe olurlar ve yeni kemiği eski kemiğe bağlayan sement benzeri madde birikir, diğer hücreler bu faz esnasında o bölgede preosteoblastlara benzer. Reversal fazı, kortikal kemikte 4 gün ve trabeküler kemikte 9 gün sürer. Bu faz rezorpsiyondan formasyona geçişte kritik fazdır. Yeniden Şekillenme (Formasyon): Formasyon süresince osteoblastlar rezorpsiyon kavitesini doldurur ve yeni osteon şekillenmeye başlar. Osteoid birikimi osteoblast ve tip 1 kollajen birikimiyle başlar. Rezorpsiyon kavitesinin doldurulması 150 gün sürer. Trabeküler kemikte 25, kortikal kemikte 35 günden sonra osteoidlerin mineralizasyonu osteoblast kontrolü altında başlar. Mineralizasyon başladıktan sonra, matriksin mineral içeriği hızla artar. İlk birkaç gün içinde son mineral içeriğinin %75’i tamamlanmış olur. Matriksin mineralizasyonunun tamamlanması 1 yıl kadar sürer. Dinlenme (Resting): Bir sonraki sirkülasyon başlayana kadar kemik yüzeyinde inaktive olan lining cell tarafından yüzey kaplanır. Şekillendirici osteoblastlar mineralize matriks içerisinde osteositler olarak tuzaklanır (209-211). Osteoporoz Osteoporoz, düşük kemik kitlesi ve kemik mikroyapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığının ve kırık olasılığının artması ile karakterize sistemik ve sık görülen bir iskelet hastalığıdır. Yaşam süresinin uzaması nedeni ile önemli bir halk sağlığı problemi haline gelmiştir. Osteoporoz özellikle klinik öncesi dönemde (osteopeni dönemi) genellikle asemptomatik ve sessiz seyredebilen bir hastalıktır. Ancak patolojik süreç ilerledikçe (osteoporoz ve yerleşmiş osteoporoz dönemi) çeşitli klinik manifestasyonlarla karşımıza çıkabilir. Asemptomatik dönemde hastanın risk faktörleri yönünden mutlaka değerlendirilmesi yapılmalıdır. Osteoporozda çok çeşitli risk faktörleri vardır. Osteoporoz ve osteoporotik kırıklar için risk faktörlerinin tanımlanması ile yüksek risk altındaki bireyler ortaya çıkarılabilir ve böylece değiştirilebilen risk faktörleri modifiye edilerek kırıklar önlenebilir. Risk faktörlerini 4 grupta incelemek mümkündür: 1- Yapısal ve genetik faktörler - Yaşlanma - Düşük kemik kütlesi - Dişi olma - Beyaz ırk - Maternel geçmiş - Erken menopoz - Narin yapı - Öyküde kırık varlığı - Genetik faktörler (ailede OP varlığı) 2- Yaşam biçimi ve/veya beslenme - İnaktif ve sedanter yaşam - Kalsiyum ve D vitaminin’den fakir diyet - Alkol kullanımı - Sigara 3- Tıbbi koşullar - Kullanılan ilaçlar (kortizon, heparin) - İmmobilizasyon - Amenore - Düşme için risk faktörleri ( Kişiye özel ve çevresel) - Denge ve normal yürümenin bozulması - Sedatif kullanımı - Kas zayıflığı 4- Kognitif bozukluklar Bu risk faktörleri değiştirilebilen ve değiştirilemeyen risk faktörleri olarak da incelenebilmektedir. Değiştirilemeyen risk faktörleri arasında cinsiyet, yaş, genetik faktörler, vücut şekli, ırk, erişkin dönemde kırık hikayesi ve genel sağlık durumunun bozukluğu sayılabilir. Değiştirilebilen risk faktörleri ise beslenme, yaşam tarzı, egzersiz ve hormon düzeyleridir. Bireyin kırık riski bütün bu faktörlerin net sonucudur. Bu faktörlerin önemi iskeletteki bölgeye, bireyin içinde bulunduğu yaşamsal dönemlere ve bireyden bireye değişkenlik gösterir. Osteoporoz için belirlenmiş risk faktörleri kemik kütlesindeki değişikliğin %20-40’ını yansıtır. Bu durum risk faktörlerinin belirlenmesinin risk altındaki bireyleri belirlemede kemik kütlesi ölçülmesi yerine geçmeyeceğinin düşünülmesine yol açmıştır (212). Sekonder osteoporoz Osteoporozun primer ve sekonder olarak sınıflandırılması olası olmakla beraber, bu konuda tartşılabilir durumlar da vardır. Örneğin hayatlarının erken dönemlerinde hipogonadizm olan hastalarda ortaya çıkan osteoporoz sekonder olarak sınıflandırılırken menopozdaki olgular veya düşük seks hormon seviyeli yaşlı erkeklerdeki durum primer osteoporoz olarak tanımlanmaktadır. Bazı olgularda da hem primer hem sekonder sebepler bir arada bulunmaktadır. Sekonder osteoporoz çeşitli hastalıklar, cerrahi işlemler ve ilaç kullanımı sonucu gelişen kemik kaybı için kullanılan bir terimdir. Bu koşullar olguların bir kısmında kemik kaybından birinci derecede sorumlu iken diğer bir kısmında yetersiz doruk kemik kütlesi, hipogonadizm ve yaşa bağlı kemik kaybına ek bir risk faktörü gibi etki eder (213). Glukokortikoid fazlalığına bağlı osteoporoz, sekonder osteoporoz nedenleri arasında en sık rastlanılanıdır. Hiperparatiroidi, hipertiroidi, hipogonadizm, anoreksia nevroza ve atletik amenore gibi endokrinolojik sorunların seyri sırasında da osteoporoz görülmektedir. Osteogenezis imperfekta, heparine bağlı osteoporoz, mastositozis, antikonvülzan osteoporozu, post-transplantasyon osteoporozu, multipl myeloma, hematolojik hastalıklar ve alkole bağlı osteoporoz olgularına ise seyrek olarak rastlanmakla birlikte osteoporoz gelişim mekanizmalarının özellikleri nedeni ile yoğun ilgi çekmektedir. Bu sendromların hepsinin klinik, biyokimyasal ve morfolojik özellikleri birbirinden farklıdır. Tanımlanmalarında kemik döngüsünün biyokimyasal belirleyicileri ve kemik biyopsisi önemli rol oynar. Sekonder osteoporoz tanısının konması, çoğu koşulda özgül tedavi seçimi ve prognozun belirlenmesi açısından önem taşır (214,215). - Sekonder osteoporoz nedenleri 1- Endokrin hastalıklar - Hiperparatiroidizm - Cushing sendromu - Hipogonadizm - Hipertiroidizm - Prolaktinoma - D.mellitus - Akromegali 2- Hematopoetik hastalıklar - Multiple myeloma ,makroglobulinemi - Sistemik mastositozis - Lösemi ve lenfomalar - Orak hücreli anemisi ve talasemi - Lipidozis:Gaucher hastalığı - Myeloproliferatif hastalıklar:Polisitemi 3- Bağ dokusu hastalıkları - Osteogenezis imperfecta - Ehler Danlos sendromu - Marfan sendromu - Homosistinüri - Skorbüt hastalığı 4- İlaca bağlı - Glukokortikoidler - Heparin - Antikoagülasyon - Metotreksat,Siklosporin - LHRH agonist ve antagonistleri - Alüminyum içeren antiasitler 5- Hareketsizlik 6- Böbrek hastalıkları - KBY - RTA(Rena tubuler asidoz) 7- Gastrointestinal hastalıklar ve beslenme bozuklukları - Gastrektomi - Hepatobiliyer hastalıklar - Malabsorbsiyon - Total parenteral beslenme - Kalsiyum eksikliği - Protein eksikliği - Fosfatemia 8- Sigara Başlangıçta osteoporoz genellikle asemptomatik olmasına rağmen bu hastalarda bazen ağrı görülebilir. Hastalar çoğu olguda kemiğin trabeküler yapısını zayıflatan küçük kırıklar nedeni ile ortaya çıkan kemik ağrısından yakınabilirler. Sıklıkla sırt ağrısı yakınması ön plandadır. Tam olarak açıklığa kavuşmayan ağrı mekanizması hakkında bazı görüşler vardır. 1.Mekanik stimülasyon: Direk ve indirekt yapısal hasar sonucu kemik veya eklem distorsiyonu, sinir ve yumuşak doku kompresyonu, zayıflamış kemik üzerine gelen mekanik stresler ağrıya neden olmaktadır. 2.Kimyasal stimülasyon: Primer veya sekonder neoplazma, lokal infeksiyon veya inflamasyon ile aktive edilen veya dolanan kimyasal mediyatörler ağrıya neden olmaktadır. Osteoporoz kliniğinde 3 farklı ağrıdan söz edilebilir: a. Akut ağrı: Oluşum nedeni vertebra corpusunda, femur başı, pelviste veya ön kolda oluşan kırıklardır. Vertebra kırıklarında ağrı kompresyon kırığının meydana geldiği seviyede lokalizedir, şiddetli olabilir veya hareketle artma eğilimindedir. Çok kere tedaviye bakmaksızın 3-4 haftada kendiliğinden azalır. b. Kronik ağrı: Vertebral kolonun bozulmuş statiği nedeni ile oluşan, derinden gelen, sızlayıcı karakterde, genelde paraspinal bölgede lokalize olan ağrılardır. Uzun süre ayakta kalma veya oturma sonrası şiddetlenir, istirahatle azalır. Paravertebral kaslarda hassasiyet ve spazm eşlik edebilir. c. Radiküler ağrı: Vertebralarda meydana gelen yapısal bozukluklar spinal kanalda veya nöral foramenlerde darlığa dolayısı ile radiküler ağrıya neden olabilir. Osteoporozda daha nadir görülen ağrı tipidir. Osteoporozda en önemli klinik bulgu kırıklardır. Osteoporozda gelişen kırıklar sıklıkla atravmatik, düşük enerjili veya frajilite kırıklarıdır. Baş kemikleri dışında vücudun her bölgesinde olabilir. Genelde hastanın ayakta dururken kendi boyunu aşmayan yükseklikten düşmesi sonucu oluşur. Vertebral kırıklar ve vertebra dışı kırıklar olmak üzere iki grupta incelenebilir. Vertebral kırıklar genellikle kompresyon kırıklardır ve ağırlık taşıyan alt dorsal ve üst dorsal vertebralarda daha sık görülür. En sık T 11 ,T12, L1 ve L2 vertebralarda oluşur. Nonvertebral kırıklardan en çok araştırılan kalça ve ön kol kırıkları dışında son yıllarda distal femur, patella ve proksimal tibia kırıklarını kapsayan osteoporotik diz kırıklarında bir artış gözlenmektedir. Ayrıca proksimal humerus, kaburgalar, pelvis ve ayak diğer kırık bölgeleri olarak sayılabilir (218). Daha ileriki dönemlerde özellikle vertebralarda oluşan kırıklar nedeni ile bu hastalarda deformiteler görülmektedir. Vertebralarda kompresyon kırıklarının oluşması ile vücut postürü bozulur. Dorsal kifoz ve servikal lordozun artışı en tipik görünümdür. Omuzlar öne doğru çıkar, başın ağırlık çizgisi öne doğru deviye olur. Göğüs kafesi aşağı doğru yer değiştirirken karın boşluğunu daraltır. Bu süreç alt kaburga krista iliacanın üzerine oturana kadar devam edebilir. Karında bombeleşme ve boy kısalığı klinik tablonun ilerlemesi ile kendini belli eder ve yüksekliğini kaybeden vertebra sayısı artış gösterir. Osteoporoza bağlı olarak gelişen kırıkların ve deformitelerin bir sonucu olarak çeşitli eklemlerde (tüm vertebral kolon, kalça, omuz gibi) eklem hareket açıklığı azalması, daralan göğüs kafesi ve deforme olan abdomen ile kardiyovasküler performansta düşüş ve gastrointestinal yakınmalar beklenen diğer şikayetler ve bulgular olabilir. Bunların yanında düşme korkusu, vücut imajında bozulma, emosyonel bozukluklar gibi psikolojik yakınmalar klinik diğer tabloları oluşturabilir. Osteoporozda Laboratuvar incelemeleri Osteoporozda rutin laboratuvar incelemeleri genellikle normal sınırlardadır. Sekonder osteoporoz veya diğer altta yatan hastalıkları ayırt etmek için bu tetkikler yapılmalıdır. Rutin olarak serum total ve iyonize kalsiyum, fosfat, idrar kalsiyum ve serum PTH ile vitamin D, tiroid fonksiyon testleri kullanılmaktadır. Genel sağlık durumunu belirlemek için de kan sayımı, sedimantasyon, açlık kan şekeri, kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri ve tam idrar tahlili yapılmalıdır. Bazı kemik metabolizması ile ilgili hastalıklarda bu laboratuvar incelemelerinde değişiklik saptanabilir. Osteoporozda kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri Kemik, kemik döngüsü olarak isimlendirilen bir süreçle sürekli olarak yeniden şekillenmektedir (remodiling). Remodilingte işlev gören osteoklastlar ve osteoblastların aracılığı ile kemik döngüsünü ölçmek için klinik olarak bir çok belirteç kullanılmaktadır. İşte bu döngüde yer alan kemik kökenli moleküllerin serumda ve idrardaki miktarlarının saptanması döngü hakkında klinisyene bilgi verir. Sağlıklı bir değerlendirme için en az bir formasyon ve bir rezorbsiyon belirteci seçilmelidir (219). Terapötik yanıtın takibi, terapötik ajanın seçilmesi, kemik kaybının ve kırık riskinin öngörülmesi, diğer metabolik hastalıkların ayırıcı tanısında kullanılan bu belirteçleri fonksiyonlarına göre yapım (formasyon ) ve yıkım (rezorbsiyon ) belirteçleri şeklinde iki ayrı grupta incelemek konunun anlaşılması açısından daha doğru olur. Kanda yapım belirteçleri : total ve kemiğe özgü alkalen fosfataz, osteokalsin, karboksi terminal propeptit Tip 1 (prokollajen), aminoterminal propeptit Tip 1(prokollajen) Yıkım belirteçleri; Tartrat resistan asit fosfataz, karboksiterminal çapraz telopeptit Tip 1 kollajen , aminoterminal çapraz bağlı telopeptit Tip 1 kollajen , kemik siyaloproteindir. İdrarda yıkım belirteçleri; piridinolin, deoksipiridinolin, hidroksiprolin, hidroksilizin glikozitleridir (220). Kollajen kemikteki baskın proteindir. Kollajen molekülleri birbirlerine piridinolin çapraz bağları ile bağlıdır. Bu bağlar, kollajen osteoklast tarafından yıkıldığında ortaya çıkar ve metabolize olmadan dolaşıma salınıp idrarla atılırlar. Ayrıca klinik kullanım için serum analizlerinden de yararlanılır.Göstergelerin üriner atılımı diürnal bir varyasyon gösterir, gece ve sabah erken saatlerde doruk yaparlar ve öğleden sonra dip noktasına ulaşırlar. Belirteçler sabah ikinci çıkarılan idrarla ölçülmeli eğer bu sağlanamazsa ve tedavi takibi için kullanılacaksa günün aynı saatinde alınması sağlanmalıdır. Yinede kollajen çapraz bağlarının yüksek bir biyolojik değişkenlik göstereceği unutulmamalıdır. Öyleki aynı idrar örneğinin 4 farklı bölümünün arasında %2-3 fark olabilir veya aynı gün , aynı saatte yapılan 4 farklı ölçüm %20 fark gösterebilir. Bu yüzden özellikle tedavi takibinde bu belirteçlerin düzeyinde %50 ‘lik bir azalma anlamlı kabul edilmelidir (220,221). Total ALP aktivitesi osteoblast, barsak ve karaciğer tarafından üretilen enzimleri yansıtır. İskelet bileşeni bu oran içinde %50 ‘dir. Genelde osteoporozda total ALP aktivitesi normaldir. ALP yüksekliği eğer iskelet kaynaklı ise, kırık, Paget hastalığı, kemik metastazlarını akla getirmelidir. Kemiğe spesifik ALP ölçümünde karaciğer ve barsak bileşenleri dışarıda tutulur ve bu durum osteoporoz gibi ‘daha hafif ‘ bir iskelet hastalığının takibine olanak verir. Bu belirteçlerin bazı avantaj ve dezavantajları vardır. Avantajları arasında noninvaziv ve tekrarlanabilir olmaları, kemik döngüsünü yansıtmaları, patogenez hakkında fikir sağlamaları, hızlı kemik kaybını tespit edebilmeleri ve tedaviye yanıtı erken dönemde değerlendirebilmeleri sayılabilir. Dezavantajları ise değerlendirmeler arası farklılıklar, ölçüm hataları, standart eksikliği gibi teknik güçlükler gün içinde farklı sonuçlar, etkileyen faktörlerin varlığı ve metabolizmadaki bozukluk için yeterli duyarlılığın olmamasıdır. Ancak bu belirteçlerin osteoporoz tanısında dansitometrik ölçümün yerine kullanılamayacakları unutulmamalıdır. Osteoklastik kollajen yıkımından kaynaklanan yıkım ürünlerinin kısmen gelecekteki kemik yıkımını öngörebileceğine dair veriler vardır. Özellikle idrar NTX, serum osteokalsin ve serum PTH ölçümleri kalçada oluşan kemik kaybının farklılığının %43 ‘ünü açıklayabilmektedir ve bu açıdan kemik kaybının belirleyicilerindendirler. Bugün kabul edilen görüşe göre kemik formasyonun değerlendirilmesi için osteokalsin ve kemik spesifik alkalen fosfataz, kemik rezorbsiyonu için deoksipiridonilin veya telopeptit (NTX veya çapraz bağları) tercih edilmelidir. Belirteçlerin Ayırıcı Tanıdaki Yeri - Primer hiperparatiroidi: Serum Ca ↑, idrar Ca ↑, serum PTH↑’tir. CTX, NTX yüksek ise antirezorptif tedaviye karar verilebilir. - Paget hastalığı: Kemik spesifik ALP, NTX ile hastalık aktivitesi takip edilebilir. - Malign kemik hastalıkları: NTX ve BSP (kemik sialoproteini)takipte yararlı görünmektedir. - Multipl myelom: İdrar OHP, BSP takip ve prognoz belirlemede kullanılır. - Kortikosteroidlere bağlı osteoporoz: Tedavi öncesi ve sonrası kemik metobolizmasını yansıtırlar. - Romatizmal hastalıklar: İdrar OHP ve NTX, CTX ↑Kemik formasyonları ise genelde değişmez. İdeal bir kemik döngüsü belirleyicisi kemiğe özgü olmalıdır. Kemik yapımı ve kemik yıkımı esnasında salınmalı, normal ve hızlı kemik yapım ve yıkımını ayırt edebilmeli, normal ve osteoporotik olgular arasında ayrım yapabilmelidir. Biyokimyasal belirteçlerin analitik ve biyolojik değişkenliği ve yanıltıcı sonuçlar verebildiği unutulmamalıdır. Daha özgül ve duyarlı belirteçler osteoporoz patofizyolojisini aydınlatmaya yardımcı olabilecektir (222). Kemik mineral yoğunluğunun değerlendirilmesinde görüntüleme yöntemleri Osteoporoz, kemik kırılganlığının artması sonucunda minimal travmalarda kırıkların oluşabilmesi ile karakterize bir hastalık tablosu olup, kırık riski kemik mineral yoğunluğundaki azalmaya bağlı olarak artış göstermektedir. Kemik yoğunluğu, kemiğin fizyolojik ve patofizyolojik durumunun önemli bir göstergesidir. Bu nedenle KMD ölçümü kemikte kırık oluşma riskinin saptanması açısından son derece önemlidir (223). Günümüzde kemik mineral yoğunluğunun ( KMD) saptanmasında en çok kullanılan ve kabul gören yöntemler kantitatif ultrasonografi, dual enerji X-ışını absorbsiyometri (DEXA) ve kantitatif bilgisayarlı tomografi şeklinde sıralanabilir. Kadınlarda ciddi bir rahatsızlık olarak bilinen osteoporoz günümüzde erkeklerde de önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olarak kabul edilmektedir. İnsan yaşamı boyunca osteoporoza bağlı kırık gelişme riski kadınlarda ¼, erkeklerde 1/8 dir (224) . Osteoporoz kortikal ve trabeküler kemikte değişik derecelerde ve zamanlarda görülebilmektedir. Kortikal kemik kaybı femur boynu kırığı gibi uzun kemiklerde kırıklara neden olurken, trabeküler kemik kaybı ise vertebra kırıklarına yol açmaktadır. Bu nedenle ölçümü yapılan kemiğin vücudun hangi bölgesinde olduğu önemlidir. İskelet sisteminin %80’i kortikal kemikten ,%20’si trabeküler kemikten oluşmuştur. Trabeküler kemik özellikle aksiyal iskelette bulunurken, kortikal kemik apendiküler iskeleti oluşturmaktadır. Trabeküler kemik, kortikal kemiğe göre daha yüksek metabolik aktiviteye ve turnover oranınına sahiptir. Bu nedenle postmenopozal dönemde trabeküler kemiğin durumunun değerlendirilmesi daha önceliklidir (225). Osteoporoz, kırık veya vertebra corpuslarında deformite gibi komplikasyonların ortaya çıkmadığı dönemlerde asemptomatiktir. Kırık olmaksızın düşük kemik kitlesi ile karakterize bu dönem osteopeni olarak adlandırılmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO, World Health Organization ) tarafından dual enerji X –ışını absorbsiyometri yöntemi kullanılarak elde edilen KMD değerleri ve kırık varlığı dikkate alınarak normal, osteopeni, osteoporoz ve yerleşmiş osteoporoz tanımları yapılmıştır (226). Kemik mineral yoğunluğundaki azalma kemik kırılganlığının artmasına neden olduğundan, osteoporoz tanısının erken dönemde konulması risk altındaki kişileri gelecekte oluşabilecek kırıklardan korumada önemli rol oynar. Kemik mineral yoğunluğu ölçümü rutin klinik uygulamalarda önemli bir adım oluşturmuş; osteoporozun tanısı, osteoporotik kırık riskinin tahmini, osteoporoz tedavi ve takibine yeni bir boyut kazandırmıştır (227). Görüntüleme Yöntemleri Rutin klinik uygulamalarda çok değişik alanlarda kullanılmakta olan direkt radyolojik yöntemlerle osteoporoz bulguları ciddi kemik mineral kaybı olduğu durumlarda belirlenebilir. Direkt radyolojik yöntemlerin duyarlılığının bu derecede düşük olması daha duyarlı ve kantitatif değerlendirme yapılabilen yöntemlerin geliştirilmesi zorunluluğunu ortaya çıkarmıştır. Osteoporoz tanısı ve tedavisinin değerlendirilebilmesi için kemik mineral yoğunluğunun kantitatif olarak ölçülmesine ihtiyaç vardır. Bu amaçla geliştirilmiş olan topuk ultrasonografisi, dual enerji X –ışını absorbsiyometri ve kantitatif bilgisayarlı tomografi yöntemleri günümüzde kemik mineral yoğunluğunun değerlendirilmesinde en yaygın olarak kullanılan yöntemlerdir. Belirtilen yöntemlerin dışında, yerini yeni tetkiklere bırakan, daha nadir olarak kullanılan, ya da geliştirilme aşamasında olan single foton absorbsiyometri, dual foton absorbsiyometri, single enerji X-ışını absorbsiyometri, nötron aktivasyon yöntemi, kemik sintigrafisi ve kantitatif magnetik rezonans görüntüleme gibi metodlar da mevcuttur (228,229). Belirtilen yöntemlerin büyük çoğunluğunun çalışma sistemi gama ışını, X ışını yada ultrason dalgalarının kemik dokusunu geçerken bir kısmının kemik tarafından absorbe edilmesi, kalan miktarlarının ise hesaplanarak kemik mineral içeriğinin saptanması esasına dayanmaktadır. Elde edilen sonuçlar önceden belirlenmiş olan ilgili yaş –cinsiyet değerleri ile karşılaştırılarak sapmalar tespit edilir. Rutin klinik uygulamalarda menopoz dönemi bayanlarda ve tüm hipogonadal hastalarda kırık riskinin belirlenmesi ve antirezorptif tedavi takibi (230-232) inhale veya oral kortikosteroid tedavi almakta olan hastalarda fraktür riskinin saptanması (233,234), asemptomatik primer hiperparatiroidili hastalarda (235), tiroid hormon fazlalığı durumlarında (236), böbrek yetmezliği veya karaciğer fonksiyon bozuklukları (237) durumlarında kemik mineral yoğunluğu ölçüm endikasyonu mevcuttur. Foton Absorbsiyometri Yöntemleri Foton absorbsiyometri yöntemleri gama (single foton absorbsiyometri ve dual foton absorbsiyometri ) ya da X-ışını (single enerji X-ışını absorbsiyometri ve dual enerji X ışını absorbsiyometri ) absorbsiyonuna göre iki farklı şekilde çalışmaktadır. Kantitatif Magnetik Rezonans Görüntüleme Kortikal kemik sinyal üretmediğinden MR sessiz olarak bilinmektedir. Ancak yeni geliştirilen MR cihazları osteoporoz araştırmasında trabeküler kemiği değerlendirmek amacıyla kullanılabilmektedir. Kemik minerali ile kemik iliği arasındaki manyetik sinyal farklılığına dayanan kantitatif MR teknolojisi normal trabekülasyon ile osteoporotik trabekülasyonu ayırt etmeye olanak vermektedir (238,239). Kemik Sintigrafisi Osteoporoz tanısında ve değerlendirilmesinde kemik sintigrafisinin rolü sınırlıdır. İskelet sistemindeki azalmış radyofarmasötik uptake’i nedeniyle osteoporozlu hastaların kemik sintigrafisi düşük kalitelidir. Kemik sintigrafisi düşük kalitede olmasına rağmen, kırık oluşan alanlarda belirgin artmış aktivite tutulumları izlenir. Kemik sintigrafisi klinik olarak şüphelenilmeyen bölgelerdeki kırıkların erken tanısında faydalı bir yöntemdir (240,241). Kemik mineral yoğunluğunun saptanmasında en çok kullanılan ve kabul gören yöntemler kantitatif USG, dual enerji X-ışını absorbsiyometri ve kantitatif bilgisayarlı tomografi olarak sıralanabilmektedir. Kantitatif USG Ultrasonografik dalgaların dokular arasından geçerken uğradığı fiziksel değişimler esas alınarak geliştirilmiş bir yöntemdir. Kantitatif USG ‘de kemik yoğunluğu hesaplamasında kullanılan vücut bölgesi kalkaneus bölgesidir. Kantitatif USG ile yapılan incelemelerde t (elde edilen sonuçların aynı cins ve uyruktaki genç sağlıklı bireylerin değerleri ile kıyaslanması ) ve z (elde edilen sonuçların aynı cins ,uyruk ve yaştaki bireylerin değerleri ile kıyaslanması ) skorlarına bakılmaktadır. Kantitatif USG özel bir eğitim gerektirmeyen pratik bir uygulama olup poliklinik şartlarında kullanılabilmesi mümkündür. Kantitatif USG inceleme süresi çok kısa, radyasyon riski olmayan, maliyeti ucuz, taşınması ve uygulanması kolay bir yöntemdir. Ancak tekniğin kalkaneus gibi periferik yapılarla sınırlı olması ve diğer ölçüm testlerinde osteoporoz tanımlanan hastaların %10 ‘undan fazlasında yalancı normal sonuçlar vermesi gibi olumsuz yönleri vardır. Ayrıca, vertebra gibi medikal tedaviye cevapta en duyarlı olan trabeküler kemikten zengin yapıların değerlendirilmesinin mümkün olmaması diğer önemli bir dezavantajıdır (242). Kantitatif Bilgisayarlı Tomografi Kantitatif bilgisayarlı tomografi ile kemik yoğunluğunun ölçülmesi X-ışını absorbsiyometri ile aynı prensibe dayanmaktadır. SPA, DPA ve DEXA yöntemlerinde planar ölçüm yapılmakta ve kemik mineral dansitesi değerleri gr/cm2 cinsinden hesaplanmaktadır. Buna karşılık KBT yöntemi ile üç boyutlu ölçüm yapılmakta ve KMD değerleri gr/cm3 olarak hesaplanmaktadır. KBT (kantitatif bilgisayarlı tomografi) yöntemi ile kemik mineral yoğunluğunun saptanması işlemi lomber bölgedeki birkaç vertebranın düşük dozda çok kısa süre içerisinde elde edilebilen BT kesitlerini içermektedir KBT ile kemik mineral yoğunluğu hesaplanmasında, DEXA yöntemindeki lateral vertebra ölçümlerine benzer şekilde vertebra korpusundan spinöz proseslerin ayrımı yapılarak trabeküler kemiğin yoğunluğunu elde etmek mümkündür. Bu durum, özellikle yaşlı hastalarda gözlenen dejeneratif değişiklikler ve aort kalsifikasyonu gibi standart AP DEXA ölçümlerinde sorun teşkil eden etkenlerden bağımsız bir şekilde KMD’nin hesaplanabilmesine olanak tanımaktadır (242,243). KBT yöntemi ile vertebranın fraktür riski PA (posterior anterior) DEXA ‘ya göre daha iyi tahmin edilebilmektedir. KBT tekniğinin BMD değerlendirilmesinde hassas bir yöntem olmasına rağmen, pahalı olması ve hastaların nispeten daha yüksek radyasyona maruz kalması gibi dezavantajları vardır (237,238). Dual Enerjili X-ışını Absorbsiyometri (DEXA) Günümüzde kemik yoğunluğu ölçümünde en yaygın olarak kullanılan yöntem DEXA ‘dır. DEXA yöntemi tanısal ölçümlerde en uygun seçenek olup kemik mineral yoğunluğu tarama yöntemleri arasında önceliğini korumaktadır (237,244,245). DEXA, Dünya Sağlık Örgütünün osteopeni ve osteoporoz sınıflandırılması için kullandığı kriterler içerisinde yer almaktadır (246). DEXA iki farklı enerji seviyesindeki X-ışınlarının vücut içindeki atenuasyon profillerinin ölçümü prensibine dayanmaktadır (247). X-ışını atenüasyon katsayısı dokunun atom numarasına ve fotonun enerjisine bağlıdır. Düşük enerjili ışınlar sadece yumuşak dokuları geçebilirken, yüksek enerjili ışınlar hem yumuşak dokuyu hem de kemik dokusunu geçerek dedektöre ulaşırlar. Düşük enerji seviyesindeki atenüasyon değerinden yüksek enerji seviyesindeki atenuasyon değeri çıkartılarak yumuşak dokunun etkisi ortadan kaldırılmaktadır. Bu sayede kemik ve yumuşak dokuyu geçebilen yüksek enerjili ışınların ne kadarının yalnızca kemiğe ait olduğu hesaplanabilmektedir. Netice olarak BMC(bone mineral content, ölçüm yapılan alandaki kemik mineral içeriği olup birimi gr’dır) ve KMD (bone mineral density, ölçüm yapılan alandaki kemik mineral dansitesi olup birimi gr/cm2’dir) hesaplanmaktadır. KMD ölçümü için yüksek uzaysal çözünürlük gerekmediğinden, hastaya verilen radyasyon dozu çok düşüktür (237,248). Osteoporoz belirlenmesi için ideal iskelet sistemi bölgesinin seçimi tartışma konusu olmakla birlikte, osteoporotik değişikliklerin saptanmasında kemik turnover’ının en yüksek olduğu bölgelerin (trabeküler kemik) incelenmesinin en hassas olduğu hakkında fikir birliği mevcuttur. Yapılan longitudinal çalışmalar ölçümü yapılan iskelet sistemi alanlarının (vertebra, femur, radius, kalkaneus veya tüm vücut) herhangi bir yerdeki fraktür riskinin saptanmasında yararlı olduğunu göstermiştir (249). Bununla birlikte belirli bir bölgedeki fraktür riskinin belirlenmesinin en doğru yöntemi, bu bölgedeki KMD değerinin hesaplanmasıdır. Lomber vertebra: Lomber vertebra KMD ölçümü için hasta çekim masasına sırt üstü yatırılır. Lomber lordozu azaltmak için ,hastanın dizlerinin altına uygun aparatlar yerleştirilerek kalça ve diz hafif fleksiyona getirilir. DEXA sistemlerinde genel olarak L1-4 vertebralar posteriyor-anteriyor(PA) veya anteriyor-posteriyor (AP) projeksiyonda tetkik edilirler. DEXA çekimlerinde amaç vertebra corpusunun KMD değerinin hesaplanmasıdır. Osteofitik oluşumlar abdominal aortadaki kalsifikasyonlar, dejeneratif faset hipertrofisi ve dejeneratif disk hastalığına bağlı intervertebral disk aralığının daralması gibi nedenler PA projeksiyondaki incelemelerde KMD değerlerinin olduğundan yüksek çıkmasına neden olabilirler. Bu durum özellikle yaşlı hastalarda DEXA yönteminin önemli bir eksikliğini oluşturmaktadır. Bu nedenle lomber vertebraların lateral projeksiyonda DEXA inceleme tekniği geliştirilmiştir. Lateral DEXA incelemeleri kortikal kemiği oluşturan vertebra oluşumlarını ekarte ederek, trabeküler kemiği oluşturan vertebra korpusunun yoğunluğunun değerlendirilmesine olanak vermektedirler (236,237,250). Bu nedenle vertebra korpusunun değerlendirilmesinde KBT ve lateral DEXA ölçümleri, standart PA DEXA ölçüm sonuçlarına göre daha anlamlıdır (251,252). Bununla birlikte lateral DEXA yönteminde L4 seviyesinde iliak krest ve L2 seviyesinde kostalara bağlı oluşabilen üst üste binme sonucu, ölçülen kemik dansitesi gerçek değerinden hafifçe yüksek bulunabilir. Proksimal femur: Proksimal femur KMD incelemesinde femur boynunu çekim masasına paralel hale getirmek için femura hafif abdüksiyon ve internal rotasyon yaptırılır. Proksimal femur DEXA incelemesi ile femur boynu, trokanter, Wards üçgeni ve total kalça BMD ölçümleri yapılabildiği gibi proksimal femur geometrisini gösteren kalça eksen uzunluğu (HAL) (253,254) ve boyun –şaft açısı (NSA) (255,256) gibi parametrelerin de değerlendirilmesi mümkündür (257). Bunlardan femur boynu KMD değeri osteoporoz tanısında en sık kullanılan kalça parametresidir. Periferik bölgeler: Periferik bölgelerin KMD ölçümlerinde distal radius, falankslar ve kalkaneuslar kullanılmaktadır. Distal radiusun DEXA incelemesinde radiusun ultradistal, distal (mid-radius) ve radius şaftı (1/3-radius) kısımlarının KMD incelemesi yapılır. Bunlardan ultradistal bölge trabeküler kemiğin en fazla bulunduğu kısım olması nedeniyle ön kol KMD değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Distal radius, falankslar ve kalkaneus gibi periferik alanlar için geliştirilmiş ofis kullanımları için daha uygun olan taşınabilir cihazlar da mevcuttur. Bu yöntemler tarama çalışmaları için kullanışlı olmakla birlikte tedavi etkinliğinin izlenmesinde kullanılamazlar ve standart DEXA incemelerinin düşük hata oranlarına sahip değildirler. Bununla birlikte tasarlanan alanlardaki fraktür riskini ölçmek ve tahmin etmek için iyi bir KMD değerlendirilmesine olanak sağlamaktadırlar (235,238). Tüm vücut incelemesi: Tüm vücut DEXA incelemesi tüm iskelet sistemine kapsamlı bir bakış sunabilmesi açısından ilginçtir. Tüm vücut DEXA taraması kafatası, kollar, kostalar, dorsal lomber vertebralar, pelvis ve alt ekstremite subgrupları ile birlikte tüm iskeletin BMC ve KMD değerlerini verebilmektedir (258). İki farklı enerjideki X ışınlarının atenüasyon oranları üzerinden yağ dokusu ve kemik dokusunun ayrı ayrı kitleleri hesaplanabilmektedir (259). * KMD Değerlerinin Yorumlanması DEXA yöntemi kullanılarak elde edilen KMD değerleri ve kırık varlığı dikkate alınarak WHO tarafından normal, osteopeni, osteoporoz ve yerleşmiş osteoporoz tanımları yapılmıştır (259). WHO tarafından BMD değerleri ve kırık varlığına göre yapılan tanımlamalar BMD durumu SD T-skoru Normal <1 -1’den daha iyi Osteopeni 1-2.5 -1 ile -2.5 arası Osteoporoz >2.5 -2.5 ‘dan kötü Şiddetli osteoporoz >2.5 ve bir yada daha -2.5 ‘dan kötü ve bir ya da daha fazla kırık *KMD; Kemik mineral dansitesi *SD: Standart sapma değerleri genç erişkin KMD ortalamalarına göredir. Normalden her bir standart sapma %10-15’lik kemik mineral kaybına ve kırık riskinin iki kat artmasına karşılık gelir. KMD skorlarının yorumlanmasında istatistiksel bilgiler (t ve z skorları) kullanılmaktadır.T skoru, aynı cinsten genç sağlıklı bireylerin (20-35 yaş,genç-erişkin) KMD ortalamasından standart sapmayı ifade etmektedir T-skoru =Ölçülen KMD-Genç erişkin KMD/Genç erişkin standart deviyasyonu formülü ile hesaplanır. T skorundaki belirgin azalma, KMD değerinde önemli bir azalmayı ve artmış fraktür riskini göstermektedir (260). KMD’nin yorumlanmasında kullanılan Z skoru ise, aynı cins ve yaş grubundaki bireylerin KMD ortalamasından sapmayı ifade etmektedir (261): Z-skoru = Ölçülen KMD-Kendi yaş grubu KMD/Kendi yaş grubu standart deviyasyonu formülü ile hesaplanır. Rutin klinik uygulamalarda osteoporoz tanısında t skorunun kullanılmasından dolayı, z skoru ölçümünün güncel kullanımı tartışmalıdır. Bununla birlikte örneğin çok negatif bir z skoru, kendi yaş grubundaki emsallerine göre, bireyin KMD’sinin daha kırılgan olduğunun göstergesidir. Böyle bir durumda, hastada örneğin hiperparatiroidi gibi daha ileri bir araştırmayı gerektirebilecek herhangi bir patolojiye ait sekonder bir bulgu olabileceği konusunda uyanık olunmalıdır. Otuz yaşın altındaki genç hastalarda z skoru kullanımı daha uygun görülmektedir (238). Kemik mineral yoğunluğundaki genç-erişkin veya bireyin kendi yaş grubu ortalamasından %10 sapma, t veya z skorlarında +-1’lik değişmeye neden olmaktadır. Örneğin z skorunun +1 olması, bireyin kendi yaş grubuna göre kemik mineral yoğunluğunun % 10 fazla olduğunu göstermektedir. Buna karşılık z skorunun -2 olması, bireyin kendi yaş grubuna göre kemik mineral yoğunluğunun % 20 düşük olduğunu göstermektedir. KMD değerindeki azalmaya bağlı olarak osteoporotik fraktür riskinin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir. Kemik mineral yoğunluğunda 1 SD düzeyindeki azalma fraktür riskindeki iki kat artışa karşılık gelmektedir (261-263). Bireylerde kemik fraktürü gelişimi yaşam kalitesinin bozulmasına, mortaliteye ve morbiditeye neden olmaktadır. Kalça ve vertebra bölgesinden yapılan DEXA ölçümleri ile elde edilen düşük KMD sonuçları, fraktür gelişiminin tahmininde kullanılan risk faktörleri içerisindeki en önemli parametrelerdir (264). Vertebra ve kalçanın önemli ölçüm alanları olması, bu alanlarda osteoporotik fraktürlerin sık olarak ortaya çıkması nedeniyledir. Kalça fraktür riski değerlendirilmesinde proksimal femur KMD ölçümü en güvenilir yöntemdir (265,266). Hastanın osteoporoz tedavisine verdiği cevabın izlenmesinde ise vertebra korpuslarındaki metabolik olarak aktif kemik mevcudiyeti (trabeküler kemik) nedeniyle, vertebra KMD ölçümü daha duyarlıdır (267). DEXA’nın kesinlik değeri %0.5-2, doğruluk değeri %3-5 olup; KMD ölçüm zamanının kısa olması ve hastaya verdiği radyasyon dozunun akciğer grafisinin % 10’u gibi düşük düzeylerde olması ve lateral vertebra incelemesine olanak tanıması gibi avantajları vardır. Bununla birlikte yumuşak doku içeriğinin bireyler arası değişkenlik göstermesinden dolayı DEXA’nın doğruluğu sınırlanabilmektedir. Yüksek hidrojen içeriği nedeniyle, yağ dokusunun atenüasyon katsayısı diğer yumuşak dokulardan farklıdır. X ışınlarının yolları boyunca karşılaştıkları yumuşak doku kompozisyonlarındaki farklılıklar kemiğe komşu yumuşak doku referansıyla kıyaslandığında KMD ölçümünde hatalara neden olabilmektedir (268,269). Sonuç olarak, kemik mineral yoğunluğu ölçümü osteoporoza bağlı fraktür riski olan hastaların tanısında ve takibinde önemli bilgiler vermektedir. Osteoporoza bağlı kırık oluşma ihtimali KMD’deki azalmayla ilişkili olarak belirgin artış göstermektedir. Kemik mineral yoğunluğu ölçümünde DEXA yöntemi standart teknik olup bu yöntem ile elde edilen KMD değerleri WHO’nun osteoporoz tanısında kullandığı temel kriterlerdendir (270,271). 3- MATERYAL VE METOD Bu çalışma Haziran 2005 ile Haziran 2007 tarihleri arasında yapıldı. Çalışmaya Sağlık Bakanlığı Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji Polikliniğine üriner sistem taşına bağlı şikayetlerle başvuran ve yaşları 18 ile 51 yıl arasında değişen ve takipleri yapılabilen 16'sı kadın ve 14'ü erkek olmak üzere toplam 30 hasta alındı. Yapılan taş analiz sonucu, taşının içeriğinde kalsiyum bulunan ve metabolik değerlendirme sonucu idiopatik normokalsiürik üriner sistem kalsiyum taşı tanısı konulan ve daha önce en az 2 kez taş düşüren hastalar çalışmaya dahil edildi. -Hiperparatroidi, hipertiroidi, hiperkortisizm, granülomatöz hastalık, hiperkalsiüri, renal tübüler asidoz,, kronik böbrek yetmezliği, neoplazm gibi kalsiyum ve kemik metabolizmasını ve monosit fonksiyonunu etkileyen ve kemik mineral dansitesinde değişiklik yapabilen hastalığı olanlar, -Östrojen, progesteron, kortikosteroid, diüretik, antikonvülsan, D vitamini ve analogları, prostaglandin analogları, antiasit preparatları ve heparin gibi kalsiyum metabolizmasını etkileyen ve kemik mineral dansitesinde değişiklik yapabilen hormon ve ilaç kullananlar, -Hekim önerisi ile kalsiyumdan fakir veya zengin diyet alanlar, -Konjenital üriner sistem anomalisi olanlar; -Menapoza girmiş kadınlar, -Üriner sistem taşı dışında herhangi bir hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya alınan hastaların potasyum sitrat tedavisi boyunca diyetle sodyum (100 mEq/gün) ve oksalat alımları kısıtlandı. Her hastanın boyu (cm) ve vücut ağırlığı (kg) ölçüldü ve vücut kitle indeksi (VKİ) hesaplandı. İdrar ve kan analizi: Çalışmaya alınan her hastadan potasyum sitrat tedavisi öncesinde sabah aç karnına kan numunesi alınarak serum kalsiyum, ürik asit, kreatinin, alkalen fosfataz, paratiroid hormon düzeyi ölçüldü. Ayrıca tedavi öncesi her hastadan 24 saatlik idrar numunesi toplanarak idrar hacmi ve idrar kreatinin, kalsiyum, sitrat, oksalat ve ürat düzeyi ölçüldü. İdrar kalsiyum düzeyinin 300 mg/gün üzerinde olması hiperkalsiüri olarak kabul edilerek, bu durumda hastalar çalışma dışı bırakıldı ve sadece normokalsiürik olanlar çalışmaya alındı. Tüm hastaların böbrek fonksiyonları normal olup kan kreatinin değerleri 1.20 mg/dl altındaydı. Plazma intakt paratiroid hormon düzeyi, radyoimmunoassay yöntemi kullanılarak ölçüldü. İdrar sitrat düzeyi, Boehringer-Mannheim Kit® (Boehringer, Ingelheim Ltd., Ridgefield, Connecticut) ile sitrat liyaz tekniği ve idrar oksalat düzeyi Sigma-Diagnostics® (Sigma Diagnostics, St. Louis) ile enzimatik yöntem kullanılarak ölçüldü. İdrar ürat, kalsiyum ve kreatinin düzeyi ise spektrofotometrik yöntemle ölçüldü. Taş analizi: Çalışmaya alınan hastaların taşları, Türkiye Bilimsel Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) Marmara Araştırma Merkezi'nde SHIMADZU XRD-6000 cihazı ile Cu X-Işını tüpü kullanılarak X-ray kristallografi yöntemi ile değerlendirildi. Kemik Mineral Dansitesi (KMD): Tüm hastaların potasyum sitrat tedavisi öncesinde total femur ve L2-4 vertebra KMY ve z-skoru Dual Energy X-ray Absorbsiometry (DEXA) (QDR Elite W 4500, Hologic, Waltham, Massachusetts) yöntemi kullanılarak kemik dansitesi ölçüldü. Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu’nun onayı alınarak hastalara ortalama 12 ay (6-18 ay) boyunca 60 mEq/gün potasyum sitrat (Urocit-K, potassium citrate in wax matrix, Mission Pharmacal Company, San Antonio, Texas) verildi. Potasyum sitrat tedavisi sonrası hastaların serum biyokimya parametreleri, 24-saatlik idrar biyokimyası parametreleri ve total femur ve L2-4 vertebra kemik dansitometrileri aynı yöntemle tekrar değerlendirildi. Bütün değerler aritmetik ortalama ± standart sapma (SD) olarak ifade edildi. SSPS for Windows version 12.0 kullanılarak bulgular one-sample-t testi ile karşılaştırıldı ve p<0.05 istatistiksel açıdan anlamlı kabul edildi. 4- BULGULAR Çalışmaya alınan erkeklerin yaş ortalaması 34.5 ± 8 yıl, kadınların yaş ortalaması 32.18 ± 6 yıl idi. Vücut kitle indeksi (BMI); erkeklerde 24.8 ± 1.9 kg/m2, kadınlarda ise 22.6 ± 1.5 kg/m2 idi. Hastaların demografik özellikleri tablo 9’de verilmiştir. Hastaların tedavi öncesi ve sonrasındaki kan biyokimya sonuçları değerlendirildi. Tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında tedavi sonrası kan parametrelerinde istatistiksel anlamı olan bir değişimin olmadığı ve tüm değerlerin normal sınırlarda olduğu saptandı (Tablo 10). Tablo 9: Demografik dağılım Erkek Kadın Yaş (yıl) 34.5 ± 8 24.8±1.9 Boy (cm) 175 ± 7.5 160 ± 6.3 Kilo (kg) 76 ± 6.4 58 ± 5.7 VKİ (kg/m2) 24.8±1.9 22.6 ± 1.5 Tablo 10: Tedavi öncesi ve sonrası kan parametrelerinin karşılaştırılması Tedavi öncesi Tedavi sonrası p Kalsiyum (mg/dl) 6.47 ± 1.5 6.65 ± 1.4 (N.S.) Ürik asit (mg/dl) 4.2 ± 1.4 3,99 ± 1.1 (N.S.) Kreatinin (mg/dl) 0.8433 ± 0.15 0.8317 ± 0.19 (N.S.) Potasyum (mEq/L) 4.25 ± 1.23 4.1± 1.1 (N.S.) PTH (pg/ml) 35.03 ± 8.35 37.57 ± 6.19 (N.S.) Ortalama değer ± standart deviasyon N.S.: Not Significant (P>0.05) Hastalar cinsiyete göre gruplanarak tedavi öncesi ve sonrası idrar biyokimya sonuçları değerlendirildi. Hem erkeklerde hem de kadınlarda potasyum sitrat tedavisi sonrası, tedavi öncesine göre idrar kalsiyum değerinde anlamlı değişme saptanmadı. Her iki cinsiyette tedavi sonrasında, tedavi öncesine göre idrar sitrat düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı artış oldu. Ayrıca her iki cinsiyette tedavi öncesine göre tedavi sonrası idrar ürik asit ve oksalat atılımında istatistiksel olarak azalma olduğu tespit edildi (Tablo 11). Tablo 11: Tedavi öncesi ve sonrası idrar parametrelerinin karşılaştırılması Tedavi öncesi Kalsiyum (mg/gün) Sitrat (mg/gün) Oksalat (mg/gün) Hacim (ml/gün) Ürik asit (mg/gün) Tedavi Sonrası Erkek Kadın Erkek Kadın 177.53 ± 39.89 181.07 ± 48.87 173.97 ± 42.810 176.33 ± 50.39 a b 465.37 ± 167.68 480.17 ± 196.88 495.47 ± 118.62 531.73 ± 74 31.04 ± 15.38 32.13 ± 14.76 27.89 ± 8.05 29.17 ± 7.64 2083.33 ± 467.50 2098 ± 323.79 1974.44 ± 357.38 1980 ± 257.44 286.13 ± 85.77 300.53 ± 109.38 278.36 ± 98.78 282.04 ± 88.52 Ortalama değer ± standart deviasyon a: Erkeklerin tedavi sonrası ortalama değeri ile karşılaştırıldığında anlamlı fark var (p<0.05). b: Kadınların tedavi sonrası ortalama değeri ile karşılaştırıldığında anlamlı fark var (p<0.05). Taş analiz sonuçları değerlendirildiğinde 27 (%90) hastada saf kalsiyum oksalat taşı ve 3 (%10) hastada mikst içeriğe sahip kalsiyum oksalat taşı olduğu saptandı. Taşın kimyasal yapısı; saf kalsiyum oksalat taşı olan hastaların 13'ünde whewellite, 2'sinde weddelite ve 12'sinde whewellite + weddelite idi. Mikst tipte taşı olan 3 hastada ise kimyasal yapının whewellite + ürisit olduğu saptandı. Potasyum sitrat tedavisi öncesinde L2-4 vertebralarda ve femur totalde erkeklerin KMY değerleri sırasıyla 0.853 ± 0.155 g/cm2 ve 0.9040 ± 0.109 g/cm2, kadınların ise 0.8957 ± 0.211 g/cm2 ve 0.8904 ± 0.164 g/cm2 olarak bulundu (Tablo 12). Erkeklerin L2-4 vertebralarda ve femur totalde z-skoru sırasıyla -0.47 ± 0.13 ve 0.65 ± 0.15, kadınların ise -0.54 ± 0.13 ve -1.59 ± 0.30 olarak hesaplandı (Tablo 13). Potasyum sitrat tedavisi sonrasında erkeklerin L2-4 vertebrada ve femur totalde KMY değerleri sırasıyla 0.9165 ± 0.285 ve 0.9117 ± 0.156, kadınların ise 0.9023 ± 0.139 ve 0.9366 ± 0.150 olarak bulundu (Tablo 12). Tedavi sonrasında erkeklerin L2-4 vertebrada ve femur totalde zskoru sırası ile -0.42 ± 0.20 ve 0.68 ± 0.29, kadınların ise -0.152 ± 0.27 ve -0.43 ± 0.15 olarak tespit edildi (Tablo 13). Tablo 12: Cinsiyete göre kemik mineral yoğunluğunun tedavi öncesi ve sonrası değerleri Tedavi öncesi KMY (gr/cm2) Tedavi sonrası Erkek Kadın Erkek Kadın femur total 0.9040 ± 0.109a 0.8904 ± 0.164b 0.9117 ± 0.156 0.9025 ± 0.15 L 2-4 vertebra 0.8530 ± 0.155a 0.8957 ± 0.211b 0.9165 ± 0.285 0.9366 ± 0.139 Ortalama değer ± standart deviasyon a: Erkeklerin tedavi sonrası ortalama değeri ile karşılaştırıldığında anlamlı fark var (p<0.05). b: Kadınların tedavi sonrası ortalama değeri ile karşılaştırıldığında anlamlı fark var (p<0.05). Tablo 13: Cinsiyete göre z-skorunun tedavi öncesi ve sonrası değerleri Tedavi öncesi z-skoru Erkek Femur total 0.65 ± 0.15 L2-4 vertebra Tedavi sonrası Kadın a a -0.47 ± 0.13 Erkek Kadın b 0.68 ± 0.29 -0.43 ± 0.15 b -0.42 ± 0.20 -1.52 ± 0.27 - 0.54 ± 0,13 -1.59 ± 0.30 Ortalama değer ± standart deviasyon a: Erkeklerin tedavi sonrası ortalama değeri ile karşılaştırıldığında anlamlı fark var (p<0.05). b: Kadınların tedavi sonrası ortalama değeri ile karşılaştırıldığında anlamlı fark var (p<0.05). Potasyum sitrat tedavisi sonrası; hem erkeklerde hem de kadınlarda L2-4 vertebralarda ve femur totalde KMY değerleri tedavi öncesine göre anlamlı olarak daha yüksekti. Ayrıca potasyum sitrat tedavisi sonrası; hem erkeklerde hem de kadınlarda L2-4 vertebralarda ve femur totalde z-skoru değerleri tedavi öncesine göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu. 5- SONUÇLAR Bu çalışmanın temel amacı normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşı olan hastalarda kemik mineral yoğunluğunu saptamak ve potasyum sitrat tedavisinin bu hastalardaki kemik mineral yoğunluğu üzerine etkilerini araştırmaktı. Ayrıca potasyum sitrat tedavisinin idrar biyokimya parametreleri üzerine etkilerinin araştırılması amaçlandı. Sonuçta potasyum sitrat tedavisi sonrasında her iki cinsiyette, tedavi öncesine göre idrar sitrat düzeyinde artma ve idrar ürik asit ve oksalat düzeyinde azalma olduğu saptandı. Normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı erkeklerde femur total için KMY ve z-skoru normalken, kadınlarda normalden düşük olduğu bulundu. L2-4 vertebralarda ise KMY ve z-skoru her iki cinsiyette de normalden düşük bulundu. Ortalama 12 aylık potasyum sitrat tedavisi (Urocit-K tablet-60 mEq/gün) sonrasında; hem erkeklerde hem de kadınlarda L2-4 vertebralarda ve femur totalde KMY değerlerinin tedavi öncesine göre daha yüksek olduğu saptandı. Ayrıca potasyum sitrat tedavisi sonrasında; hem erkeklerde hem de kadınlarda L2-4 vertebralar ve femur total için z-skoru değerleri tedavi öncesine göre daha yüksek bulundu. Potasyum sitrat tedavisinin normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda KMY üzerine olumlu etkisi olduğu ve hastaları osteoporozdan koruyabileceği söylenebilir. 6- TARTIŞMA Genel olarak KMD düşüklüğü (osteopeni), kemik rezorpsiyonu ve formasyonu arasındaki dengesizlikten ortaya çıkmaktadır (16). Düşük KMD’nin etyopatogenezindeki risk faktörleri değiştirilebilen ve değiştirilemeyen risk faktörleri olarak ayrılabilir. Değiştirilemeyen risk faktörleri arasında cinsiyet, yaş, genetik faktörler, vücut şekli, ırk, erişkin dönemde kırık hikayesi ve genel sağlık durumunun bozukluğu sayılabilir. Değiştirilebilen risk faktörleri ise beslenme, yaşam tarzı, egzersiz ve hormon düzeyleridir (212). Bu faktörler arasında; yaş (271,272), hipogonadizm (271,272, yetersiz kalsiyum alımı (272,273), kortikosteroid gibi ilaçların kullanımı (272) ve genetik yatkınlık (274) öbürlerine göre daha önemli risk faktörleri olarak değerlendirilmektedir. Üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda %30'lara varan osteopeni oranı saptanırken, kemiklerde ortalama olarak % 10-15 oranında bir mineralizasyon kaybı olduğu gösterilmiştir (3,4,275). Üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda da osteopeninin, kemik rezorpsiyonu ve yapımı arasındaki dengesizlikten kaynaklandığı düşünülmektedir (13). Yapılan çalışmalarda bu hastalarda %90' lara varan oranda kemik metabolizmasını etkileyen metabolik bozukluklar tespit edilmiştir (276,277). Nedeninden bağımsız olarak hiperkalsiürinin KMİ'nde azalmaya neden olduğu bilinen bir gerçektir. Absorptif hiperkalsiürili üriner sistem taşlı hastalarda azalmış KMİ saptandığı bildirilmiş ve bu durumun artmış kemik resorpsiyonu, azalmış kemik oluşumu ya da her ikisine bağlı olabileceği öne sürülmüştür (13). İdiopatik hiperkalsiürili bazı hastalarda, osteoklastik yüzeylerde artış ve osteoblastik yüzeylerde azalma olduğu bulunmuştur (278). KMİ ile idrar hidroksiprolin düzeyi arasında korelasyon olmaması, artmış kemik resorpsiyonundan ziyade azalmış kemik oluşumunun lehine dolaylı bir bulgudur (13). Yapılan bir çalışmada idiopatik absorptif hiperkalsiürili hastalarda artmış osteoklastik resorpsiyon olmadan, osteoblastik aktivitede ve kemik mineralizasyonunda azalma olduğu gösterilmiştir (279). İdiopatik hiperkalsiürili çocuklarda ve premenapozal annelerinde yapılan bir çalışmada, çocukların %38’inde ve annelerinin %33’ünde düşük KMD olduğu saptanmıştır. Bu bulgu, idiopatik hiperkalsiürili yetişkinlerdeki kemik kütlesi düşüklüğünün hayatın erken dönemlerde başladığını, genetik faktörlerden etkilenebileceğini ve osteoporoz için önemli bir faktörü gösterebileceğini düşündürmektedir (280). Hiperkalsiürili üriner sistem taşlı hastalarda KMD ölçümünün yaygın şekilde yapılmasına karşılık normokalsiürik hastalarda KMD ölçümü yaygın uygulama alanı bulmamıştır. Ayrıca normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda rutin KMD ölçümü yapılması önerilmemektedir (281). Ancak literatürde bu hasta grubunda yapılmış çalışmalar vardır. Yapılan bir çalışmada KMD'nin idiopatik normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda kontrol grubuna göre düşük olduğunu tespit edilmiştir (282). Yapılan başka bir çalışmada diyetinde kalsiyum kısıtlaması yapılan ve yapılmayan idiopatik üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda distal ve proksimal radius KMD’sinin kontrol grubuna göre düşük olduğu bildirilmiştir (283). Diğer bir çalışmada uzun süre kalsiyumdan fakir diyet alan hastaların lomber vertebralarında ve tibial epifizlerinde anlamlı ölçüde mineralizasyon kaybının olduğu gösterilmiştir (284). Yapılan prospektif kontrollü bir çalışmada ise idiopatik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda lomber KMD ve z- skoru değerleri kontrol grubuna göre daha düşük olarak bildirilmiştir. Bu düşüklüğün trabeküler kemik içeren lomber bölgede belirgin olduğu, ancak kortikal kemik içeren femoral bölgede azalma eğilimi göstermesine karşın anlamlı derecede düşük olmadığı bulunmuştur (285). Başka çalışmalarda da kemik kaybının, trabeküler kemiği kortikal kemikten daha çok etkilediği ve azalmış KMD'nin, radiustan ziyade vertebralarda saptandığı bildirilmiştir (286,287). Ülkemizde 60 yaş altı idiopatik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı erkeklerde yapılan bir çalışmada, lomber vertebra KMY’nda, benzer yaş ve cinsiyete göre %19.5 oranında azalma saptandığı bildirilmiştir (285). Yetişkin erkeklerde yapılan başka bir çalışmada L2-4 vertebra KMY'nun %53.3 oranında düşük olduğu saptanmıştır (17). Bizim çalışmamızda idiopatik normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı erkeklerde femur total için KMD ve z-skoru normalken, kadınlarda normalden düşük olduğu bulundu. Öte yandan L2-4 vertebralar içinse KMD ve z-skoru her iki cinsiyette de normalden düşük bulundu. Erkeklerde KMD ve z-skorunun bir kortikal kemik olan total femur için normal ve trabeküler kemik olan lomber vertebralar için düşük olması literatür verileriyle uyumlu olarak değerlendirilmiştir. Kadınlarda ise hem total femur hem de lomber vertebralar için aynı değerlerin düşük olması, Türk toplumunda erkek ve kadın arasında diyet alışkanlıklarında farklılıklar olmasına bağlı olabilir. Normokalsiürik idiopatik üriner sistem taşlı hastalarda KMD düşüklüğünün nedeni açık değildir. Ancak diyet alışkanlıkları bunu açıklayabilecek bir faktör olabilir. öne sürülmüştür. Yapılan çalışmalarda üriner sistem taşlı hastalarda kalsiyumdan fakir bir diyete eğilim olduğu ve düşük mineral içerikli içme suları kullanılması ile beraber bu faktörün osteopeniyi açıklayabileceği öne sürülmüştür (17,285). Ayrıca toplumların gelişmesi sonucu diyet alışkanlıklarında değişimler olmakta ve proteinden zengin diyet alımı artmaktadır. Proteinden zengin diyet içeriğindeki metiyonin ve zengin hidrojen iyonları nedeni ile vücuttaki net asit yükünü arttırmaktadır (288). Vücuttaki bu net asit yükü artışının sonucu olarak ekstraselüler alandaki HCO-3 tampon sisteminin ve kemiklerdeki diğer alkali tampon sistemlerin aktivasyonuna neden olmaktadır. Bu da kemikten mineral kaybına yol açarak, sonuçta KMD’nde düşmeye ve osteoporoza neden olmaktadır (38). İn vitro yapılan kemik çalışmalarında net asit yükündeki artışın diğer bir sonucu interlökin-1 ve prostaglandin düzeyinde yükselmeyle birlikte artmış osteoklast aktivasyonu ve bunun sonucu kemik rezorpsiyonu olmasıdır (14,24). Kemikten mineral kaybına neden olduğu için vücuttaki artmış net asit yükünün tamponlanması gerekir. Bu amaçla oral yoldan alkali özellikleri olan ajanlar kullanılabilir. Bu amaçla kullanılabilecek alkalileştirici ajanlar; sodyum potasyum sitrat, potasyum sitrat, sodyum sitrat, potasyum magnezyum sitrat, potasyum bikarbonat ve sodyum bikarbonattır. Ancak en yaygın olarak kullanılan ajan potasyum sitrattır (169,170). Yapılan bir çalışmada hayvansal proteinden zengin diyet alışkanlıkları olan kişilerin yüksek kan asiditesi ile birlikte düşük bikarbonat konsantrasyonu tespit edilmiş, potasyum bikarbonat replasmanının kemik rezorpsiyon oranında azalmaya ve kemik formasyonunda artışa neden olduğu görülmüştür (38). Başka bir çalışmada potasyum sitratın, alkali bir yük sağlayarak, asit fazlasını tamponladığı ve kemik resorpsiyonuna yol açan etkilerini önlediği bildirilmiştir (289). Üriner sistem taşlı hastalarda potasyum sitratın esas kullanım amacı, taş hastalığının rekürrensinin önlenmesidir. Potasyum sitrat kullanımı, pH düzeyinin yükselmesini ve sitrat atılımının artmasını sağlar. Sitrat atılımındaki artışı etkileyen en önemli faktörün, tübüler hücrelerin alkalinizasyonu olduğu ve verilen sitratın yalnızca küçük bir kısmının idrarla atıldığı gösterilmiştir. Sitrat kalsiyumla şelat oluşturmakta ve hem kalsiyum oksalatın hem de kalsiyum fosfatın iyon aktivitesi sonuçlarını azaltmaktadır. Dahası sitrat, bu kristallerin büyümesini ve bir araya gelmesini inhibe etmektedir (166). Değişik çalışmalarda potasyum sitratın yetişkin erkeklerde (39,40) ve postmenapozal kadınlarda (38) idrarla kalsiyum atılımını azaltarak renal kalsiyum yükünü azalttığı gösterilmiştir (38,41,290). Azalmış idrar kalsiyum atılımı, potasyum sitrat tedavisinin ilk 6 aylık erken döneminde görülmekte ve muhtemelen kompansatuar mekanizmalara bağlı olarak sonrasında kaybolmaktadır (291). Çalışmamızda potasyum sitrat tedavisi sonrasında her iki cinsiyette, tedavi öncesine göre idrar sitrat düzeyinde artma ve idrar ürik asit ve oksalat düzeyinde azalma olduğu saptandı. Rekürren üriner sistem taş hastalığının önlenmesinde geniş kullanım alanı olan potasyum sitrat kemikten mineral kaybını da önlemektedir (290). Normal postmenapozal kadınlarda yapılan ayrıntılı bir çalışmada potasyum sitratın muhtemelen kemik resorpsiyonunu azaltarak veya oluşumunu arttırarak kalsiyum dengesini iyileştirdiği gösterilmiştir (291). Potasyum sitrat, alkali bir yük sağlayarak, asit fazlasının kemik resorpsiyonuna yol açan etkilerini önlemektedir (289). Literatürde potasyum sitratın kemik mineral dansitesi üzerine etkisini araştıran fazla çalışma yoktur. Çalışmaların çoğunda ya üriner sistem taş hastalığı dışımda patolojik durumlar ya da metabolik anormallik olan üriner sistem taş hastalığı incelenmiştir. Bir çalışmada osteopenisi olan postmenapozal kadınlarda 1 yıllık potasyum sitrat tedavisinin L2-4 vertebra, femur boynu ve distal radius KMD ve z-skorlarını belirgin derecede arttırdığı saptanmıştır. Ancak potasyum klorür verilen eşleştirilmiş kadınlarda böyle bir etki elde edilmemiştir (294). Distal renal tübüler asidozlu hastalarda yapılan bir başka çalışmada 1 yıllık potasyum sitrat tedavisinin total femur ve femur trokanter BMD ve z-skorunda, tedavi öncesine göre artış sağladığı, ancak L2-4 vertebra ve femur boynu BMD ve z-skorunda olmadığı bildirilmiştir (295). Taş oluşumunun kontrolü amacıyla sadece potasyum sitrat alan (ortalama 44 ay) değişik metabolik bozuklukları olan 16 erkek ve 5 kadının retrospektif olarak değerlendirildiği bir çalışmada, L2-4 vertebra KMD'nde ve z-skorunda erkeklerde %3.3 ve %3.6, kadınlarda %2.7 ve %4.2 artış olduğu bildirilmiştir. Tüm hastalarda ise KMD’de ve z-skorunda %3.1'lik hafif ama anlamlı bir artış olduğu saptanmıştır bildirilmiştir (15). Potasyum sitrat tedavisi, L2-4 vertebra zskorlarını arttırmış ve z-skorlarındaki artış gerçek KMD değerlerindeki artıştan marjinal derecede fazla olmuştur. Gerçek L2-4 KMD değerleri, potasyum sitrat tedavisi sırasında hastaların çoğunda artmıştır (15). Tip 1 abzorptif hiperkalsiürili 18 erkek ve 10 kadında yapılan bir çalışmada ise hastaların diyette kalsiyum, oksalat ve tuz kısıtlaması yanında sıvı alımlarını arttırılmış ve hastalara tiazid ve potasyum sitrat tedavisi verilmiştir. Hastaların 1-11 yıllık (ort. 3.7 yıllık) bir süre sonunda yapılan değerlendirmelerinde L2-4 vertebralar ve femur boynu KMD ve Z-skorlarını arttırdığı saptanmıştır. Z-skoru L2-4 vertebralar ve femur boynu için sırasıyla %5.7 ve %4.1 oranında artmıştır. Sonuçta bu tedavi rejiminin tip 1 abzorptif hiperkalsiürili hastalarda vertebra ve femur boynu kemik dansitesini arttırdığı ve taş oluşumunu önlemek yanında kemik kaybını önlemek amacıyla da kullanılabileceği sonucuna varılmıştır (31). Literatürde çalışmamız gibi idiopatik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda potasyum sitratın KMD üzerine etkisini araştıran yalnızca bir çalışma vardır. İdiopatik üriner sistem kalsiyum taşlı 51 erkek ve 58 kadında yapılan bu çalışmada 2 yıllık potasyum sitrat tedavisinin önkol BMD ve t-skorunu arttırdığı bildirilmiştir. Muhtemelen potasyum sitratın sağladığı alkali yükü, endojen asit yükünü tamponlayarak kemik rezorpsiyonunu önlemektedir. Çalışma sırasında idrar kalsiyum düzeyi değişmemiştir. Potasyum sitrat, kalsiyum taşlı hastalarda osteoporozun tedavisinde bir tedavi seçeneği olarak görünmektedir (294). Bizim çalışmamızda ortalama 12 aylık potasyum sitrat tedavisi sonrasında; hem erkeklerde hem de kadınlarda L2-4 vertebralar ve total femur için KMD ve z-skoru değerlerinin tedavi öncesine göre daha yüksek olduğu saptandı. İdiopatik normokalsiürik rekürren kalsiyum taşlı hastalarda KMD’ndeki azalmanın nedeni tam olarak bilinmemekte birlikte üriner sistem taşlı hastalardaki diyet alışkanlıkları önemli bir neden olarak gösterilmektedir (15). Yüksek hayvansal protein ve düşük kalsiyum içeren bir diyet metabolik asidoz ile KMD’nde düşüşe neden olmaktadır. Çalışmamızda üriner sistem taşlı hastalarda sık olarak görülen vücuttaki net asit yükünü tamponize etmek amacı ile alkali tedavi vererek kemik mineral kaybını engellemeye ve rekürren taş oluşumunu önlemeye çalıştık. Bu amaçla rekürren kalsiyum taşlı hastaların tedavisinde kullanılan potasyum sitrat ile, idrar sitrat miktarı arttırıldı ve kemik mineral yoğunluğunda her iki cinsiyette de artış sağlandı. Sonuç olarak potasyum sitrat tedavisinin normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda KMD üzerine olumlu etkisi olduğu ve hastaları kemik mineral kaybından ve osteoporozdan koruyabileceği saptanmıştır. Bu nedenle potasyum sitrat, ciddi KMD düşüklüğü olan, osteoporoz ve kırık açısından riskli hastalarda uzun süreli tedavi şeklinde kemik koruyucu bir ajan olarak kullanılabilir. 7- ÖZET Rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda KMD bulguları ile ilgili literatür bilgilerini değerlendirdiğimizde, bu hastalarda KMD’nin normal insanlara göre düşük olduğunu söyleyebiliriz. Önceleri değişik metabolik anormallikleri olan kalsiyum taşlı hastalarda yapılan çalışmalarda belirgin kemik mineral kaybı olduğu bildirilmiştir (4-8, 12). Daha sonraları yapılan çalışmalarda KMD düşüklüğü (osteopeni) gelişmesi için hiperkalsiürinin şart olmadığı saptanmıştır ve idiopatik üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda da kemik mineral kaybı olduğu (13,14), hatta bu durumun en sık ekstrarenal komplikasyonlardan biri olduğu bildirilmiştir (15). Literatür gözden geçirildiğinde rekürren üriner sistem taşlı hastalarda KMD düşüklüğü (osteopeni) oranı genel olarak %10 olarak tahmin edilmektedir (5,6,9). İdiopatik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda kemik kaybının patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak bu düşüklükten, genetik yatkınlık ve diyet gibi faktörlerin sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür. (4,18, 19). Kalsiyumdan fakir ve sodyum ile proteinden zengin diyet alımı kemik kaybına neden olan faktörler olarak suçlanmıştır (20-23). Özellikle proteinden zengin diyet alımı; renal kalsiyum atılımında artış, artmış asit yükü ve kemik rezorpsiyonuna neden olan IL-1, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinlerin ve prostaglandinlerin salınımı yoluyla kemiklerden mineral mobilizasyonuna neden olduğu saptanmıştır (21,24-26). Kemik mineralleri bir baz tamponu olarak fonksiyon göstererek diyetle alınan asit yükünü tamponlamakta ve bu nedenle kemikte kademeli ve kümülatif bir kayıp ortaya çıkmaktadır (27). Günümüzde üriner sistem taş hastalığının ideal tedavisi sadece taş oluşumunu önlemekle kalmamalı ayrıca kemik mineral yoğunluğundaki azalmayı da engellemelidir (31). Osteoporozun tedavisi, gelişmeden önce önlenmesinde yatmaktadır. Kemik yıkım oranını azaltmak için, alkalen ürünü olan bir diyet değerli olabilir. Potasyum ve magnezyum tampon etkisi olabilecek iki madde olup, meyve ve sebzeler dahil rafine olmayan değişik besinlerde bulunabilmektedir (32,33). Alkalinizasyon amacıyla en sık kullanılan potasyum sitratın kemik üzerine koruyucu etkisi gösterilmiş olup (38), yetişkin erkeklerde (39,40) ve postmenapozal kadınlarda (38) idrarla kalsiyum atılımını azaltarak renal kalsiyum yükünü azalttığı gösterilmiştir (38,41). Potasyum sitrat, üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda kemik kaybını önlemek için de kullanılmıştır (15). Ancak literatürde idiopatik normokalsiürik rekürren üriner sistem taşlı hastalarda potasyum sitrat tedavisinin kemik dansitesi üzerine etkisini inceleyen çok az çalışma vardır. Bu çalışma idiopatik normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda potasyum sitratın KMD’ndeki düşüklüğü azaltabileceği ve idrarda biyokimyasal parametreleri olumlu etkileyebileceği düşünülerek planlandı. Çalışmamıza yaşları 18 ile 51 yıl arasında değişen ve daha önce en az 2 kez taş düşürmüş olan idiopatik normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı 16'sı kadın ve 14'ü erkek olmak üzere toplam 30 hasta alındı. Hastaların çalışma boyunca diyetle sodyum (100 mEq/gün) ve oksalat alımları kısıtlandı. Potasyum sitrat tedavisi öncesinde her hastada serum kalsiyum, ürik asit, kreatinin, alkalen fosfataz ve paratiroid hormon düzeyleri ile 24 saatlik idrarda hacim, kreatinin, kalsiyum, sitrat, oksalat ve ürat düzeyleri ölçüldü; total femur ve L2-4 vertebra bölgelerinden kemik dansitesi DEXA yöntemi ile ölçüldü. Ayrıca her hastada en az bir taşın X-ray kristallografi yöntemi ile analizi yapıldı. Hastalara ortalama 12 ay (6-18 ay) boyunca 60 mEq/gün potasyum sitrat (Urocit-K, potassium citrate in wax matrix, Mission Pharmacal Company, San Antonio, Texas) verildi. Potasyum sitrat tedavisi sonrası her hastanın serum biyokimya parametreleri ve 24-saatlik idrar biyokimyası parametreleri ile total femur ve L2-4 vertebra kemik dansitesi tekrar değerlendirildi. Hastalar cinsiyetlerine göre gruplanarak tedavi öncesi ve sonrası total femur ve L2-4 vertebra BMD ve Z-skorları karşılaştırıldı. Çalışmamız sonucunda aşağıdaki sonuçlara varılmıştır: - Potasyum sitrat tedavisi öncesi erkek grubunda femur total KMD ve Z-skoru normal, kadın grubunda normalden düşük olarak bulundu. L2-4 vertebralar için KMD ve Z-skoru ise her iki grupta normalden düşüktü. - Potasyum sitrat tedavisi sonrasında her iki grupta tedavi öncesine göre idrar sitrat düzeyinde artma ve idrar ürik asit ve oksalat düzeyinde azalma olduğu saptandı. - Ortalama 12 aylık potasyum sitrat tedavisi sonrasında hem erkek grubunda hem de kadın grubunda femur total ve L2-4 vertebralar için KMD ve Z-skoru değerlerinin, tedavi öncesine göre anlamlı artış gösterdiği saptandı. - Potasyum sitrat tedavisinin idiopatik normokalsiürik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda KMD üzerine olumlu etkisi olduğu ve bu hastalarda gelişmiş olan kemik kaybını düzelttiği bulundu. Sonuç olarak potasyum sitrat tedavisinin idiopatik rekürren üriner sistem kalsiyum taşlı hastalarda sık görülen net asit yükünü tamponlayarak vücuttaki kemik mineral dengesini olumlu etkilediği, kemik mineral kaybını önlediği ve düşük KMD’nde artış sağladığı gösterilmiştir. Bu sonuçlardan hareketle potasyum sitratın, ciddi KMD düşüklüğü olan ve osteoporoz ve kırık açısından riskli hastalarda uzun süreli tedavi şeklinde kemik koruyucu bir ajan olarak kullanılabileceğini söyleyebiliriz. 8- KAYNAKLAR 1) Pearle MS and Lotan Y. Urinary lithiasis: Etiology, epidemiology and pathogenesis. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW and Peters CA (Eds), Campbell-Walsh Urology Philadelphia, Saunders, 2007; p. 1363. 2) Akıncı M, Esen T and Tellaloğlu S. Urinary stone disease in Turkey: An updated epidemiological study. Eur Urol 1991; 20:200. 3) Özkeçeli R, Satar N, Doran Ş ve ark. Üriner sistem taş hastalığı. In: Göğüş O, Anafarta K, Bedük Y ve Arıkan N (eds), Temel Üroloji, Ankara, Güneş Kitapevi, 1998; 559. 4) Pietschmann F, Breslau NA, and Pak CYC. Reduced vertebral bone density in hypercalciuric nephrolithiasis. J Bone Miner Res 1992; 7:1383. 5) Alhava EM, Juuti M and Karljalainen P. Bone mineral density in patients witth urolithiasis. Scan J Urol 1976; 10:154. 6) Lawoyin S, Sismilich S, Browne R, et al. Bone mineral content in patients with calcium urolithiasis. Metabolism 1979; 28: 1250. 7) Lindergard B, Colleen S, Mansson W, et al. Calcium loading test and bone disease in patients with urolithiasis. Proc EDTA 1983; 20: 460. 8) Borghi L, Meschi T, Guerra A, et al. Vertebral mineral content in diet- dependent and dietindependent hypercalciuria. J Urol 1991; 146: 1334. 9) Pietschmann F, Breslau NA, and Pak CYC. Reduced vertebral bone density in hypercalciuric nephrolithiasis. J Bone Miner Res 1992; 7:1383. 10) Ghazali A, Fuentes V, Desaint C, et al. Low bone mineral density and peripheral blood monocyte activation profile in calcium stone formers with idiopathic hypercalciuria. J Clin Endocrinol and Metab 1997; 82:32. 11) Bataille P, Achard JM, Fournier A, et al. Diet, vitamin D and vertebral mineral density in hypercalciuric calcium stone formers. Kidney Int 1991; 39: 1193. 12) Borghi L, Meschi T, Guerra A, et al. Vertebral mineral content in diet- dependent and dietindependent hypercalciuria. J Urol 1991; 146:1334. 13) Fuss M, Gillet C, Simon J, et al. Bone mineral content in idiopathic renal stone disease and in primary hyperparathyroidism. Eur Urol. 1983; 9:32. 14) Pacifici R, Rothstein M, Rifas L, et al. Increased monocyte interleukin-1 activity and decreased vertebral bone density in patients with fasting idiopathic hypercalciuria. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:138. 15) Pak CYC, Peterson RD and Poindexter J. Prevention of spinal bone loss by potassium citrate in cases of calcium urolithiasis. J Urol 2002; 168: 31. 16) Fuss M, Pepersack T, Van Geel J, et al. Involvement of low-calcium diet in the reduced bone mineral content of idiopathic renal stone formers. Calcific Tissue Int 1990; 46:9. 17) Özbek E, Davarcı M. İdiopatik rekürren üriner sistem taşlı hastalarda dual-enerji X-ray absorpsiyometri kullanarak kemik mineral dansitesi ölçümü. Van Tıp Dergisi 2000; 1:37. 18) Barkin J, Wilson DR, Bayiey A, et al. Bone mineral content in idiopathic calcium nephrolithiasis. Miner Electrolyte Metab 1985; 11:19. 19) Reed BY, Heler HJ, Gitomer WL, et al. Mapping of common gene defect in absorptive hypercalciuria and idiopathic osteoporosis to chromosome 1q. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:3907. 20) Breslau NA, Brinkley L, Hin KD, et al. Relationship of animal protein-rich diet to kidney stone formation and calcium rnetabolism. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66:140. 21) Weisinger JR, Alonzo E, Bellorin-Font E, et al. Possible role of cytokines on the bone mineral loss in idiopathic hypercalciuria. Kidney Int 1996; 49:244. 22) Giannini S, Nobile M, Sartori L, et al. Bone density and skeletal metabolism are altered in idiopathic hypercalciuria. Clin Nephrol 1998; 50:94. 23) Bushinsky DA. Acidosis and bone. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:40. 24) Weisinger JR, Alonzo E, Bellorin-Font E, et al. Possible role of cytokines on the bone mineral loss in idiopathic hypercalciuria. Kidney Int 1996; 49:244. 25) Hess B, Ackerman D, Essig M, et al. Renal mass and serum calcitriol in male idiopathic calcium renal Stone formers: role of protein intake. J Clin Endocrinol Metab 1999; 80:1916. 26) Weisinger JR, Alonzo E, Bellorin-Font E, et al. Possible role of cytokines on the bone mineral loss in idiopathic hypercalciuria. Kidney Int 1996; 49:244. 27) Wachman A, Bernstein DS. Diet and osteoporosis. Lancet 1968; 1:958. 28) Pak CYC, Smith LH, Resnick MJ, et al: Dietary management of idiopathic calcium urolithiasis. J Urol 1984; 131:850. 29) Jaeger P, Lippuner K, Casez JP, et al. Low bone mass in idiopathic renal stone formers: magnitude and significance. J Bone Min Res 1994; 9:1525. 30) Hess B, Casez JP, Takkinen R, et al. Relative hypoparathyroidism and calcitriol up-regulation in hypercalciuric calcium renal stone formers: Impact of nutrition. Am J Nephrol 1993; 13: 18. 31) Pak CYC, Heller HJ, Pearle MS, et al. Prevention of stone formation and bone loss in absorptive hypercalciuria by combined dietary and pharmacological interventions. J Urol 2003; 169:465. 32) Chan JCM. Nutrition and acid-base metabolism. Fed Proc 1981; 40:2423. 33) Remer T, Manz F. Potential renal acid load of foods and its influence on urine pH. J Am Diet Assoc 1995; 95:791. 34) Barcelo B, Wuhl O, Servitge E, et al. Randomized double-blind study of potassium citrate in idiopathic hypocitraturic calcium nephrolithiasis. J Urol 1993; 150:1761. 35) Tuncel A, Biri H, Küpeli B, et al. Efficiency of long-term potassium citrate treatment in patients with idiopathic calcium oxalate stone disease. In: Urolithiasis (Proceedings of the 2nd Eurolithiasis Society Meeting). Sarica K, Yagci F, Erbagci A and Inal Y (eds), Gaziantep, ReTa offset publishing, 2003, p. 273. 36) Hofbauer J, Höbarth K, Szabo N, et al. Alkali citrate prophylaxis in idiopathic recurrent calcium oxalate urolithiasis - a prospective randomized study. Br J Urol 1994;73:362. 37) Ettinger B, Pak CY, Citron JT, et al. Potassium-magnesium citrate is an effective prophylaxis against recurrent calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol 1997; 158:2069. 38) Sebastian A, Harris ST, Ottaway JH. Improved mineral balance and skeletal metabolism in postmenopausal women treated with potassium bicarbonate. N Engl J Med. 1994; 330:1776. 39) Green TJ, Whiting SJ. Potassium bicarbonate reduces high protein induced hypercalciuria in adult men. Nutr Res 1994; 14:991. 40) Lemann JJ, Pluess JA, Gray RW, et al. Potassium administration reduces and potassium deprivation increases urinary calcium excretion in healthy adults. Kidney Int 1991; 39:973. 41) Lemann JJ, Gray RW, Pluess JA. Potassium bicarbonate, but not sodium bicarbonate, reduces urinary calcium excretion and improves calcium balance in healthy men. Kidney Int 1989; 35:688. 42) Pearle MS and Lotan Y. Urinary lithiasis: Etiology, epidemiology and pathogenesis. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW and Peters CA (Eds), Campbell-Walsh Urology Philadelphia, Saunders, 2007; p. 1363. 43) Sierakowski R, Finlayson B and Landes R. Stone incidence as related to water hardness in different geographical regions of the United States. Urol Res 1978;7:157. 44) Hiatt RA, Dales LG, Friedman GD, et al. Frequency of urolithiasis in a prepaid medical care program. Am J Epidemiol 1982; 115: 255. 45) Soucie JM, Thun MJ, Coates RJ, et al. Demographic and geographic variability of kidney stones in the United States. Kidney Int 1994; 46: 893. 46) Stamatelou KK, Francis ME, Jones CA, et al. Time trends in the reported prevalence of kidney stones in the United States: 1976–1994. Kidney Int 2003; 63: 1817. 47) Maloney ME, Springhart WP, Ekeruo WO, et al. Ethnic background has minimal impact on the etiology of nephrolithiasis. J Urol 2005; 173: 2001. 48) Sarmina I, Spirnak JP, Resnick MI. Urinary lithiasis in the black population: An epidemiological study and review of the literature. J Urol 1987; 138:14. 50) Marshall V, White RH, De Saintonge MC, et al. The natural history of renal and ureteric calculi. Br J Urol. 1975; 47:117. 51) McKane WR, Khosla S, Burritt MF, et al. Mechanism of renal calcium conservation with estrogen replacement therapy in women in early postmenopause--a clinical research center study.J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3458. 52) Genant HK, Cooper C, Poor G, et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int 1999; 10:259. 53) Heller HJ, Sakhaee K, Moe OW, et al. Etiological role of estrogen status in renal stone formation. J Urol 2002; 168:1923. 54) Finlayson B. Symposium on renal lithiasis. Renal lithiasis in review. Urol Clin North Am. 1974; 1:181. 55) Soucie JM, Coates RJ, McClellan W, et al. Relation between geographic variability in kidney stones prevalence and risk factors for kidney stones. Am J Epidemiol 1996;143:487. 56) Blacklock NJ. The pattern of urolithiasis in the Royal Navy. In: Hudgkinson A and Nordin BEC (Eds). Renal Stone Research Symposium. London, J and A Churchill Ltd 1969, p.33. 57) Atan L, Andreoni C, Ortiz V, et al. High kidney Stone risk in men working in steel industry at hot temperatures. 2005; 65:858. 58) Borghi L, Meschi T, Guerra A, et al. Randomized prospective study of a nonthiazide diuretic, indapamide, in preventing calcium stones recurrences. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22(Suppl 6):S78. 59) Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, et al. Body size and risk of kidney stones. J Am Soc Nephrol 1998; 9:1645. 61) Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, et al. Novel insights into the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004; 13:181. Review. 62) Nowicki M, Kokot F, Surdacki A. The influence of hyperinsulinaemia on calcium-phosphate metabolism in renal failure. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:2566. 63) Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, et al. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women. Ann Intern Med 1997; 126:497. 64) Borghi L, Meschi T, Amato F, et al. Urinary volume, water and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: a 5-year randomized prospective study. J Urol. 1996; 155:839. 65) Churchill D, Bryant D, Fodor G, et al. Drinking water hardness and urolithiasis. Ann Intern Med 1978; 88:513. 66) Sierakowski R, Finlayson B and Landes R. Stone incidence as related to water hardness in different geographical regions of the United States. Urol Res 1978; 7:157. 67) Schwartz BF, Schenkman NS, Bruce JE, et al. Calcium nephrolithiasis: effect of water hardness on urinary electrolytes. Urology 2002; 60:23. 68) Kok DJ, Khan SR. Calcium oxalate nephrolithiasis, a free or fixed particle disease. Kidney Int 1994; 46:847. 69) Chen DH, Kaung HL, Miller CM, et al. Microarray analysis of changes in renal phenotype in the ethylene glycol rat model of urolithiasis: potential and pitfalls. BJU Int 2004; 94:637. 70) Knoll T, Steidler A, Trojan L, et al. The influence of oxalate on renal epithelial and interstitial cells. Urol Res 2004; 32:304. 71) Kuo RL, Lingeman JE, Evan AP, et al. Urine calcium and volume predict coverage of renal papilla by Randall's plaque. Kidney Int 2003; 64:2150. 72) Evan AP, Coe FL, Rittling SR, et al. Apatite plaque particles in inner medulla of kidneys of calcium oxalate stone formers: osteopontin localization. Kidney Int 2005; 68:145. 73) Kitamura T, Zerwekh JE, Pak CY. Partial biochemical and physicochemical characterization of organic macromolecules in urine from patients with renal stones and control subjects. Kidney Int 1982; 21:379. 74) Nicar MJ, Hsu MC, Johnson T, et al. The preservation of urine samples for determination of renal stone risk factors. Lab Med 1987; 18:382. 75) Kok DJ, Papapoulos SE, Bijvoet OL. Excessive crystal agglomeration with low citrate excretion in recurrent stone-formers. Lancet 1986; 1(8489):1056. 76) Meyer JL, Bergert JH, Smith LH. Epitaxial relationships in urolithiasis: The calcium oxalate monohydrate-hydroxyapatite system. Clin Sci Mol Med 1975; 49:369. 77) Pak CY, Peterson R. Successful treatment of hyperuricosuric calcium oxalate nephrolithiasis with potassium citrate. Arch Intern Med 1986; 146):863. 78) Yamaguchi S, Yoshioka T, Utsunomiya M, et al. Heparin sulfate in the stone matrix and its inhibitory effect on calcium oxalate crystallization. Urol Res 1993; 21:187. 79) Nakagawa Y, Ahmed MA, Hall SL, et al. Isolation from human calcium oxalate renal stones of nephrocalcin, a glycoprotein inhibitor of calcium oxalate crystal growth. J Clin Invest 1987; 79:1782. 80) Nakagawa Y. Properties and function of nephrocalcin: mechanism of kidney stone inhibition or promotion. Keio J Med. 1997; 46:1. Review. 81) Asplin JR, Arsenault D, Parks JH, et al. Contribution of human uropontin to inhibition of calcium oxalate crystallization. Kidney Int 1998; 53:194. 82) Wesson JA, Worcester EM, Weissner JH, et al. Control of calcium oxalate crystal structure and cell adherence by urinary macromolecules. Kidney Int 1998; 53:952. 83) Wilson DM. Clinical and laboratory approaches for evaluation of nephrolithiasis. J Urol 1989; 141:770. 84) Coe FL, Parks JH, Webb DR. Stone-forming potential of milk or calcium-fortified orange juice in idiopathic hypercalciuric adults. Kidney Int. 1992; 41:139. 85) Kuo RL, Lingeman JE, Evan AP, et al. Urine calcium and volume predict coverage of renal papilla by Randall's plaque. Kidney Int 2003; 64:2150. 86) Jeong BC, Park MY, Kwak C, et al. An animal model of calcium oxalate urolithiasis based on a cyclooxygenase 2 selective inhibitor. Urol Res 2005; 33:453. 87) Menon M, Koul H. Clinical review 32: Calcium oxalate nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:703. Review. 88) Parks JH, Coe FL. A urinary calcium-citrate index for the evaluation of nephrolithiasis. Kidney Int 1986; 30:85. 89) Pak CYC, Delea CS, Bartter FC. Successful treatment of recurrent nephrolithiasis (calcium stones) with cellulose phosphate.N Engl J Med 1974; 290:175.. 90) Broadus AE. Primary hyperparathyroidism. J Urol 1989; 141:723. 91) Bell NH. Hypercalcemic and hypocalcemic disorders: diagnosis and treatment. Nephron 1979; 23:147. 92) Rizzoli R, Bonjour JP. Management of disorders of calcium homoeostasis. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1992; 6:129. Review. 93) Burtis WJ, Broadus AE, Insogna KL. Calcium and kidney stones. N Engl J Med 1993; 329:508. 94) Mundy AR. Metabolic complications of urinary diversion. Lancet 1999; 353(9167):1813. 95) Edelson GW, Kleerekoper M. Hypercalcemic crisis. Med Clin North Am 1995; 79:79. Review. 96) Doga M, Bonadonna S, Burattin A, et al. Bisphosphonates in the treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis. Front Horm Res 2002; 30:150. Review. 97) Faggiano A, Pivonello R, Filipella M, et al. Spine abnormalities and damage in patients cured from Cushing's disease. Pituitary 2001; 4:153. 98) RavichandranV, Selvam R. Increased lipid peroxidation in kidney of vitamin B-6 deficient rats. Biochem Int 1990; 21:599. 99) Khan SR, JohnsonJM, Peck AB, et al. Expression of osteopontin in rat kidneys: induction during ethylene glycol induced calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol 2002; 168:1173. 100) Traxer O, Huet B, Poindexter J, et al. Effect of ascorbic acid consumption on urinary stone risk factors. J Urol 2003; 170:397. 101) Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, et al. Intake of vitamins B6 and C and the risk of kidney stones in women. J Am Soc Nephrol. 1999; 10:840. 102) Grover PK, Ryall RL. Urate and calcium oxalate stones: from repute to rhetoric to reality. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:361. Review. 103) Halabe A, Sperling O. Uric acid nephrolithiasis. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:424. 104) Levy FL, Adams-Huet B, Pak CY. Ambulatory evaluation of nephrolithiasis: an update of a 1980 protocol. Am J Med 1995; 98:50. 105) Sakhaee K, Nigam S, Snell P, et al. Assessment of the pathogenetic role of physical exercise in renal Stone formation. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65:974. 106) Tiselius HG, Berg C, Fornander AM, et al. Effects of citrate on the different phases of calcium oxalate crystallization. Scanning Microsc 1993; 7:381. Review. 107) Hess B, Zipperle L, Jaeger P. Citrate and calcium effects on Tamm-Horsfall glycoprotein as a modifier of calcium oxalate crystal aggregation. Am J Physiol 1993; 265:F784. 108) Pak CYC. Renal Stone Disease. Boston,Martinus Nijhoff Publishhing 198; 13?. 109) Menon M, Mahle CJ. Urinary citrate excretion in patients with renal calculi. J Urol 1983; 129:1158. 110) Jenkins AD, Dousa TP, Smith LH. Transport of citrate across renal brush border membrane: effects of dietary acid and alkali loading. Am J Physiol 1985; 249:590. 111) Caruana RJ, Buckalew VM Jr. The syndrome of distal (Type 1) renal tubular acidosis. Clinical and laboratory findings in 58 cases. Medicine 1988;67:84. 112) Laing CM, Toye AM, Capasso G, et al. Renal tubular acidosis: developments in our understanding of the molecular basis. Int J Biochem Cell Biol 2005; 37:1151. Review. 113) Schwartz BF, Bruce J, Leslie S, et al. Rethinking the role of urinary magnesium in calcium urolithiasis. J Endourol 2001; 15:233. 114) Husmann DA, Milliner DS, Segura JW. Ureteropelvic junction obstruction with a simultaneous renal calculus: long-term followup. J Urol 1995; 153:1399. 115) Pietrow PK, ans Preminger GM. Evaluation and medical management of urinary lithiasis. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW and Peters CA (Eds), Campbell-Walsh Urology Philadelphia, Saunders, 2007; p. 1393. 116) Tiselius HG, Ackermann D, Alken P, et al. Guidelines on urolithiasis. In: EAU guidelines. Edition presented at the 16th EAU Congress, Geneva, Switzerland 2001 (ISBN 90806179-3-9). 117) Uribarri J, Oh MS, Carroll HJ. The first kidney stone. Ann Intern Med 1989; 111:1006. Review. 118) Bartoletti R, Cai T, Mondaini N, et al. Epidemiology and risk factors in urolithiasis. Urol Int 2007; 79 Suppl 1:3. Review. 120) Borghi L, Meschi T, Schianchi T, et al. Urine volume stone risk factor and preventive measure. Nephron 1999;81(suppl):31. 121) Pak CY, Sakhaee K, Crowther C, et al. Evidence justifying a high fluid intake in treatment of nephrolithiasis. Ann Intern Med 1980; 93:36. 122) Schwartz BF, Schenkman NS, Bruce JE, et al. Calcium nephrolithiasis: effect of water hardness on urinary electrolytes. Urology 2002; 60:23. 123) Caudarella R, Rizzoli E, Buffa A, et al. Comparative study of the influence of 3 types of mineral water in patients with idiopathic calcium lithiasis. J Urol 1998; 159:658. 124) Coen G, Sardella D, Barbera G, et al. Urinary composition and lithogenic risk in normal subjects following oligomineral versus bicarbonate-alkaline high calcium mineral water intake. Urol Int 2001; 67:49. 125) Hess B, Mauron H, Ackermann D, et al. Effects of a ‘’common sense diet’’ on urinary composition and supersaturation in patients with idiopathic calcium urolithiasis. Eur Urol 1999; 36:136. 126) Robertson WG. Diet and calcium stones. Miner Electrolyte Metab 1987; 13:228. 127) Yendt ER. Commentary: Renal calculi - twenty years later. J Lithotripsy Stone Dis 1990; 2:164. 128) Iguchi M, Umekawa T, Ishikawa Y, et al. Dietary intake and habits of Japanese renal stone patients. J Urol 1990;143:1093. 129) Kok DJ, Iestra JA, Doorenbos CM, et al. The effects of dietary excesses in animal protein and sodium on the composition and the crystallization kinetics of calcium oxalate monohydrate in urines of healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:861. 130) Massey LK, Whiting SJ. Dietary salt, urinary calcium, and kidney stone risk. Nutr Rev 1995; 53:131. Review. 131) Borghi L, Meschi T, Schianchi T, et al. Medical treatment of nephrolithiasis. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 3:1051. Review. 132) Ebisuno S, Moritomo S, Yasukawa T. Results of long-term rice bran treatment on stone recurrence in hypercalciuric patients. Br J Urol 1991; 67:237. 133) Hesse A, Tiselius HG, Jahnen A. In: Urinary Stones- Diagnosis, treatment and prevention of recurrence. Karger: New York, 1996, pp.62. 134) Wandzilak TR, D’Andre SD, Davis PA, Williams HE. Effect of high dose vitamin C on urinary oxalate levels. J Urol 1994; 151:834. 135) Sutton RA, Walker VR. Enteric and mild hyperoxaluria. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:352. 136) Auer BL, Auer D, Rodger AL. The effects of ascorbic acid ingestion on the biochemical and physicochemical risk factors associated with calcium oxalate kidney stone formation. Clin Chem Lab Med 1998; 36:143. 137) Coe FL. Hyperuricosuric calcium oxalate nephrolithiasis. Kidney Int 1983;24:392. 138) Pak CY, Holt K, Britton F, Peterson R, Crowther C, Ward D. Assessment of pathogenetic roles of uric acid, monopotassium urate, monoammonium urate and monosodium urate in hyperuricosuric calcium oxalate nephrolithiasis. Miner Electrolyte Metab 1980;4:130-136. 139) Hofbauer J, Zechner O. Impact of allopurinol treatment on the prevention of hyperuricosuric calcium oxalate lithiasis. Eur Urol 1988;15:227-229. 140) Sarig S. The hyperuricosuric calcium oxalate stone former. Miner Electrolyte Metab 1987;13:251-256. 141) Hesse A, Tiselius HG, Jahnen A (eds). In: Urinary stones - diagnosis, treatment and prevention of recurrence. Karger: New York, 1996; pp. 88. 142) Tiselius HG, Ackermann D, Alken P, Buck C, Conort P, Gallucci M. Guidelines on urolithiasis. In: EAU guidelines. Edition presented at the 16th EAU Congress, Geneva, Switzerland 2001 (ISBN 90-806179-3-9). 143) Tiselius HG. Epidemiology and medical management of stone disease. BJU Int 2003;91:758. 144) Tiselius HG, Ackermann D, Alken P, Buck C, Conort P, Gallucci M; Working Party on Lithiasis, European Association of Urology. Guidelines on urolithiasis. (Abbreviated version) Eur Urol 2001;40:362-371. 145) Tiselius HG and Advisory Board of European Urolithiasis Research and EAU Health Care Office Working Party for Lithiasis. Possibilities for preventing recurrent calcium stone formation: principles for the metabolic evaluation of patients with calcium stone disease. BJU International 2001;88:158-168. 146) Tiselius HG. Comprehensive metabolic evaluation of stone formers is cost effective. In: Urolithiasis. AL Rodgers, BE Hibbert, B Hess, SR Khan, GM Preminger (eds). Cape Town: University of Cape Town, 2000, pp 349-355. 147) Yendt ER. Commentary: Renal calculi twenty years later. Journal of lithotripsy and stone disease 1990;2:164-172. 148) Constanzo LS, Windhager EE. Calcium and sodium transport by the distal convoluted tubule of the rat. Am J Physiol 1978;235:F492-506. 149) Cohanim M, Yendt ER. Reduction of urinary oxalate during long-term thiazide therapy in patients with calcium urolithiasis. Invest Urol 1980;18:170-173. 150) Ehrig U, Harrison JE, Wilson DR. Effect of long term thiazide therapy on intestinal calcium absorption in patients with recurrent renal calculi. Metabolism 1974; 23:139-149. 151) Zerwekh JE, Pak CY. Selective effects of thiazide therapy on serum 1 alpha, 25dihydroxyvitamin D and intestinal calcium absorption in renal and absorptive hypercalciuras. Metabolism 1980;29:1317. 152) Yendt ER. Renal calculi. Canadian Medical Association Journal 1970;102:479-489. 153) Laerum E, Larsen S. Thiazide prophylaxis of urolithiasis. A double-blind study in general practice. Acta Med Scand. 1984;215(4):383-389. 154) Wilson DR, Strauss AL, Manuel MA. Comparison of medical treatments for the prevention of recurrent calcium nephrolithiasis. Urol Res 1984;12:39-40. 155) Robertson WG, Peacock M, Selby PL, Williams RE, Clark P, Chisholm GD, Hargreaves TB, Rose MB,Wilkinson H. A multicentre trial to evaluate three treatments for recurrent idiopathic calcium stonedisease - a preliminary report. In: Urolithiasis and related clinical research. Schwille PO, Smith LH,Robertson WG, Vahlensieck W (eds). Plenum Press: New York 1985, pp. 545-548. 156) Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrences but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988;139:679-684. 157) Ohkawa M, Tokunaga S, Nakashima T, Orito M, Hisazumi H. Thiazide treatment for calcium urolithiasis in patients with idiopathic hypercalciuria. Br J Urol 1992;69:571-576. 158) Borghi L, Meschi T, Guerra A, Novarini A. Randomized prospective study of a nonthiazide diuretic, indapamide, in preventing calcium stones recurrences. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22(Suppl 6):S78-86. 159) Ahlstrand C, Sandwall K, Tiselius HG. Prophylactic treatment of calcium stone formers with hydrochlorothiazide and magnesium. In: Renal stones - aspects on their formation, removal and prevention. Proceedings of the Sixth European Symposium on Urolithiasis 1995. HG Tiselius (ed). Akademitryck AB, Edsbruk 1996, pp 195-197. 160) Ala-Opas M, Elomaa I, Porkka L, et al. Unprocessed bran and intermittent thiazide therapy in prevention of recurrent urinary calcium stones. Scand J Urol Nephrol 1987; 21:311. 161) Coe FL, Kavalach AG. Hypercalciuria and hyperuricosuria in patients with calcium nephrolithiasis. New Eng J Med 1974;291:1344-1350. 162) Birkenhäger JC, Juttman JR, Lockefeer JHM. Do thiazides prevent recurrent idiopathic renal calcium stones? Lancet 1981;578-589. 163) Ljunghall S, Backman U, Danielson BG, Fellström B, Johannson G, Wikström B. Longterm treatment with bendroflumethiazide for prevention of renal stones: clinical experiences. In: Urolithiasis clinical and basic research. Plenum Press: New York 1981, pp. 241-244. 164) Ahlstrand C, Tiselius HG, Larsson L, Hellgren E. Clinical experience with long-term bendroflumethiazide treatment in calcium oxalate stone formers. Br J Urol 1984;56:255-262. 165) Pearle MS, Roehrborn CG, Pak CY. Meta-analysis of randomized trials for medical prevention of calcium oxalate nephrolithiasis. J Endourol 1999;13:679-685. 166) Tiselius HG, Berg C, Fornander AM, Nilsson MA. Effects of citrate on the different phases of calcium oxalate crystallisation. Scanning Microsc 1993;7:381. 167) Hofbauer J, Höbarth K, Szabo N, Marberger M. Alkali citrate prophylaxis in idiopathic recurrent calcium oxalate urolithiasis - a prospective randomized study. Br J Urol 1994;73:362. 168) Ettinger B, Pak CY, Citron JT, Thomas C, Adams-Huet B, Vangessel A. Potassiummagnesium citrate is an effective prophylaxis against recurrent calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol 1997;158:2069. 169) Barcelo B, Wuhl O, Servitge E, Rousaud A, Pak CY. Randomized double-blind study of potassiumcitrate in idiopathic hypocitraturic calcium nephrolithiasis. J Urol 1993;150:1761-1764. 170) Tuncel A, Biri H, Küpeli B, Tan Ö, Sen I. Efficiency of long-term potassium citrate treatment in patients with idiopathic calcium oxalate stone disease. In: Urolithiasis (Proceedings of the 2nd Eurolithiasis Society Meeting). Sarica K, Kyagci F, Erbagci A and Inal Y (eds). ReTa offset publishing, Gaziantep,Turkey, 2003, p 273. 171) Lee YH, Huang WC, Tsai JY, Huang JK. The efficacy of potassium citrate based medical prophylaxis for preventing upper urinary tract calculi: a midterm follow-up study. J Urol 1999;161:1453-1457. 172) Pak CY, Fuller C. Idiopathic hypocitraturic calcium-oxalate nephrolithiasis successfully treated with potassium citrate. Ann Int Med 1986;104:33-37. 173) Pak CY, Peterson R. Successful treatment of hyperuricosuric calcium oxalate nephrolithiasis with potassium citrate. Arch Intern Med 1986;146:863-867. 174) Preminger GM, Harvey JA, Pak CY. Comparative efficacy of “specific” potassium citrate therapy versus conservative management in nephrolithiasis of mild to moderate severity. J Urol 1985; 134:658-661. 175) Whalley NA, Meyers AM, Martins M, Margolius LP. Long-term effects of potassium citrate therapy on the formation of new stones in groups of recurrent stone formers with hypocitraturia. Br J Urol 1996;78:10-14. 176) Soygur T, Akbay A, Kupeli S. Effect of potassium citrate therapy on stone recurrence and residual fragments after shockwave lithotripsy in lower caliceal calcium oxalate urolithiasis: a randomized controlled trial. J Endourol 2002;16:149-152. 177) Berg C, Larsson L, Tiselius HG. The effects of a single evening dose of alkaline citrate on urine composition and calcium stone formation. J Urol 1992;148:979-985. 178) Jendle-Bengten C, Tiselius HG. Long-term follow-up of stone formers treated with a low dose of sodium potassium citrate. Scand J Urol Nephrol 2000;34:36-41. 179) Sakhaee K, Nicar M, Hill K, Pak CY. Contrasting effects of potassium citrate and sodium citrate therapies on urinary chemistries and crystallization of stone-forming salts. Kidney Int 1983; 24:348-352. 180) Tiselius HG. Stone incidence and prevention. Braz J Urol 2000;26:452-462. 181) Fine JK, Pak CY, Preminger GM. Effect of medical management and residual fragments on recurrent stone formation following shock wave lithotripsy. J Urol 1995;153:27-33. 182) Cicerello E, Merlo F, Gambaro G, Maccatrozzo L, Fandella A, Baggio B, Anselmo G. Effect of alkaline citrate therapy on clearance of residual renal stone fragments after extracorporeal shock wave lithotripsy in sterile calcium and infection nephrolithiasis patients. J Urol 1994;151:5-9. 183) Ettinger B. Recurrent nephrolithiasis: natural history and effect of phosphate therapy. A double-blind controlled study. Am J Med 1976;61:200-206. 184) Palmqvist E, Tiselius HG. Phosphate treatment of patients with renal calcium stone disease. Urol Int 1988;43:24-28. 185) Tiselius HG, Sandvall K. How are urine composition and stone disease affected by therapeutic measures at an outpatient stone clinic? Eur Urol 1990;17:206-212. 186) Smith LH, Werness PG, VanDenBerg CJ, Wilson DM. Orthophosphate treatment in calcium urolithiasis. Scand J Urol Nephrol 1980; suppl 53:253-263. 187) Churchill DN. Medical treatment to prevent recurrent calcium urolithiasis. A guide to critical appraisal. Miner Electrolyte Metab 1987;13:294-304. 188) Breslau NA, Heller HJ, Reza-Albarran AA, Pak CY. Physiological effects of a slow release potassium phosphate for absorptive hypercalciuria: a randomized double-blind trial. J Urol 1998; 160:664-668. 189) Schwartz BF, Bruce J, Leslie S, Stoller ML. Rethinking the role of urinary magnesium in calcium urolithiasis. J Endourol 2001;15:233-235. 190) Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988;139:679-684. 191) Johansson G, Backman U, Danielson BG, Fellström B, Ljunghall S, Wikström B. Effects of magnesium hydroxide in renal stone disease. J Am Coll Nutr 1982;1:179-185. 192) Prien EL Sr, Gershoff SF. Magnesium oxide - pyridoxine therapy for recurrent calcium oxalate calculi. J Urol 1974;112:509-512. 193) Favus MJ, Coe FL. The effects of allopurinol treatment on stone formation in hyperuricosuric calcium oxalate stone-formers. Scand J Urol Nephrol 1980;53:265-271. 194) Miano L, Petta S, Galatioto GP, Gullucci M. A placebo controlled double-blind study of allopurinol in severe recurrent idiopathic renal lithiasis. In: Urolithiasis and related clinical research. New York, Plenum Press 1985, pp. 521-524. 195) Tiselius HG, Larsson L, Hellgren E. Clinical results of allopurinol treatment in prevention of calcium oxalate stone formation. J Urol 1986;136(1):50-53. 196) Fellström B, Backman U, Danielson BG, Holmgren K, Johannson G, Lindsjo M, Ljunghall S, Wikström B. Allopurinol treatment of renal calcium stone disease. Br J Urol 1985;57:375-379. 197) Coe FL, Raisen L. Allopurinol treatment of uric-acid disorders in calcium-stone formers. Lancet 1973;1:129-131. 198) Coe FL. Uric acid and calcium oxalate nephrolithiasis. Kidney Int 1983;24:392-403. 199) Hallson PC, Rose GA. A new urinary test for ‘stone activity’. Br J Urol 1978;50:442-448. 200) Hautmann R, Hering FJ, Lutzeyer W. Calcium oxalate stone disease: effects and side effects ofcellulose phosphate and succinate in long-term treatment of absorptive hypercalciuria and hyperoxaluria. J Urol 1978;120:712-715. 201) Pak CY. Clinical pharmacology of sodium cellulose phosphate. J Clin Pharmacol 1979;19:451-457. 202) Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S, Wikström B. Treatment of recurrent calcium stone formation with cellulose phosphate. J Urol 1980;123:9-13. 203) Milliner DS, Eickholt JT, Bergstralh EJ, Wilson DM, Smith LH. Results of long-term treatment with orthophosphate and pyridoxine in patients with primary hyperoxaluria. N Eng J Med 1994;331:1553-1558. 204) Mitwalli A, Ayiomamitis A, Grass L, Oreopoulos DG. Control of hyperoxaluria with large doses of pyridoxine in patients with kidney stones. Int Urol Nephrol 1988;20:353-359. 205) Ahlstrand C, Sandvall K, Tiselius HG. Prophylactic treatment of calcium stone formers with hydrochlorothiazide and magnesium. In: Renal stones - aspects on their formation, removal and prevention. Proceedings of the Sixth European Symposium on Urolithiasis. Tiselius HG (ed). University Hospital: Linköping, 1995, pp. 195-197. 206) Frost HM: The mechanostat: A proposed pathogenic mechanism of oeteoporoses and the bone mass effects of mechanical and nonmechanical agents. Bone Min 1987; 2:73–85. 207) Christian CA: General principles of fracture treatment. In: Canale ST (ed) Campbell’s Operative Orthopaedics. 9 th ed. St Louis: Mosby, 1998: 1993–2041 208) Price P, Pathermore J, Deftos J: New biochemical marker for bone metabolism. J Clin Invest 1980; 66: 878 209) Parfitt, A.M,1984,”The coupling of bone formation to bone resorption: A critical analysis of the concept andof ıts relevance to the pathogenesis of osteoporosis”Metabol. Bone Dis Relat ResVol 4,pp1–6. 210) Parfitt AM. Bone remodeling: Relationship to the amount and structure of bone, and pathogenesis and prevention of fractures, ın osteoporosis, Raven Pres. 1988 211 Boskey A.L,1990 ”Bone and Matrix”The orthopedic clinics of North america vol 21,no 1,pp19–29. 212) Eryavuz M:Osteoporoz epidemiyolojisi; Yeşim Gökçe Kutsal (Ed) Osteoporoz 1998 İstanbu, 8-32. 213) Eastell R.Treatment of postmenopausal osteoporosis.N Engl J Med 1998 12;338(11):736. 214) Webber CE.The effect of fat on bone mineral measurements in normal subjects with recomded values of bone ,muscle and fat attenuation coefficients.Clin Phys Physiol Meas 1987 May;8(2):143-58. 215) Tothill P,Pye DW.Errors due ton on –uniform distribution fat in dual X-ray absorptiometry of the lumbar spine.Br J Radiol 1992 Sep;65(777):807-13. 216) Öncel S:Osteoporozda klinik bulgular ;Yeşim Gökçe Kutsal (Ed) Osteoporoz 1998 İstanbul ,73-80 217) Delmas P:The use of biochemical markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis,Eastell R ,Baumann M,Hoyle N,Wieczorek L(Ed) ,Bone Markers 2001 ,Martin Dunitz Ltd.London ,149-158. 218) Ebeling :Potential candidates for bone turnovert markers –N-telopeptide crosslinks of type 1 kollagen (NTX),Eastell R,Baumann M,Hoyle N,Wieczorek L(Ed),Bone markers 2001,Martin Dunitz Ltd.London,27-48 219) Sepici V:Osteoporoz tanı ve takibinde laboratuar yöntemleri;Yeşim Gökçe Kutsal(Ed)Osteoporoz 1998 İstanbul,104-118 220) Garnero P,Delmas P:Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis ;Marcus R,Feldman D,Kelsey J(Eds) Osteoporosis 2.Ed .Academic Pres:San Diego ,California 2001;Vol 2.459-478 221) Russell G:Introduction :bone metabolism and its regulation ;Eastell R,Baumann M,Hoyle N,Wieckzorek L(Ed),Bone Markers 2001,Martin Dunitz Ltd.London ,1-26 222) Diagnois,prophylaxis and treatment of osteoporosis.Consensus Development Conference. Br Med J 1993;94:646-650. 223) Black DM,Arden NK,Pelermo L,et al .Prevalent vertebral deformities predict hip fractures and new vertebral deformities but not wrist .Study of Osteoporotic Fractures Research Group .J Bone Min Res 1000;14:821-828 224) Tüzün Ş,Osteoporozda tanı yöntemleri .İ.Ü Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Etkinlikleri Osteoporoz Sempozyumu. İstanbul 1999;41-50. 225) Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group .World Health Organ Tech Rep Ser 1994;843:1129 226) Sarıdoğan ME,Metabolik kemik hastalıkları .In:Oğuz H,Dursun E,Dursun N(ed),Tıbbi Rehabilitasyon İstanbul ,Nobel ,2004; pp:1199-1220 227) Kutsal YG.Osteoporoz .In :Beyazova M,Kutsal YG (ed).Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon .2.cilt Ankara ,Güneş Kitabevi ,2000;pp:1872-1893. 228) Hogson SE,Watts NB,Bilezikan JP,et al.Aerican Association of clinical Endokrinologists 2001 Medical Guidelines for Clinical Practice fort he Prevention and Management of Postmenopausal Osteoporosis .Endocr Pract 2001,7:293-312. 229) Lindsay R,1988.Prevention and treatment of osteoporosis with ovarian hormones ,Ann Chir Gynaecol 7:219-23 230) Lufkin EG,Wahner HW, O’Fallon WM et al.Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen .Ann Intern Med 1992;117:1-9. 231) Nelson HD, Rizzo J, Haris E et al.Osteoporosis and fractures in postmenopausal women using estrogen. Arch İntern Med 2002;162:2278-2284 232) Hubbard RB,Smith CJ,Smeeth L,Harrison TW,Tattersfield AE,Inhaled coricosteroids and hip fracture :a population –based case –control study .Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1563-1566 233) Blake GM,Fogelman I.Bone densitometry ,steroids and osteoporosis .Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:641-647 234) Crandal C.Parathyroid hormıne for treatment of osteoporosis .Arc Intern Med 2002;162:2297-2309. 235) Lindstedt G,Nystrom E.Increased risk of bone fragility –related fractures in TSHsuppressive thyroxine treatment. Lakartidningen 2002;99:2844-2845 236) Durieux S,Mercadal L,Orcel P et al.Bone mineral density and fracture prevalance in longterm kidney graft recipients.Transplantation 2002;74:496-500. 237) Jon Placide ,MD,and Mark G Martens ,MD.Current Women’s Healthy Reports 2003;3:207238) Cummings SR,Black DM,Nevitt MC,et al.Bone density at various sites for prediction of hip fractures .The Study of Osteoporotic Fractures Research Group.Lancet 1993 Jan 9;341(8837):72-5. 239) Brownfor JP,.The Scientific Advisory Council the Osteoporosis Society of Canada and R.G.Josse .Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada .CMAJ 2002(suppl 10);167:1-34. 240) Blake GM,Fogelman I.Applications of bone densitymetry for osteoporosis .Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:267-288. 241) Moyad MA .Osteoporosis :a rapid review of risk factors and screening methods.Urol Oncol 2003 Sep-Oct;21(5):375-9 242) Skeletal system .Thrall JH,Ziessman HA(ed).The Requisites 2.ed.United States ,Mosby,2001,pp:110-144. 243) Finkelstein JS,Cleary RL,Butler JP ,et al :A comparison of lateral versus anterior posterior spine dual enegy X-ray absorptiometry fort he diagnosis of osteopenia .J Clin Endocrinol Metab 1994;78:724-730. 244) Licata A.Osteoporosis in men :Suspect secondary disease first.Cleveland Clin J Med 2003;70:247-254. 245) Myers BS, Arbogast KB, Lobaugh B,et al. Improved assessment of lumber vertebral body strenght using supine lateral dual –energy X-rayabsorptiometry. J Bone Miner Res 1994;9:687-693. 246) Wade JP. Osteoporosis. CMAJ 2001 Jul 10;165(1):45-50. 247) Richmond B.DXA scanning to diagnose osteoporosis:do you know what the results mean? Cleve Clin J Med 2003 Apr;70(4):353-60. 248) Blake GM,Fogelman I.Technical principles of dual energy X-ray absorbtiometry.Semin Nucl Med 1997;27:210-228. 249) Blake GM,Fogelman I:Bone densitymetry and Diagnosis of Osteoporosis In:Sandler PS,Coleman RE,Wacker FJ,Patton JA,Gottschalk A(ed)Diagnostic Nuclear Medicine 4.ed.Philedelphia ,Lippincot Williams Wilkins,2003;pp.697-713. 250) Miller PD,Bonnick SL,Rosen CJ.,Altman ,RD et al.Clinical utility of bone mass measurements in adults :consensus of an internal panel .The Society for Clinical Densitometry .Semin .Arthritis Rheum 1996;25(6),361-372. 251) Genanat HK, Engelke K, Fuerst T, et al.Noninvasive assessment of bone mineral and structure:state of the art.J Bone Miner Res 1996 Jun ;7(1):97-101. 252) Jergas M,Breitenseher M,Gluer CC,et al.Which vertebrae should be assessedusing lateral dual energy X-ray absorptiometry of the lumbar spine. Osteoporos Int 1995 May; 5:196-204. 253) Rupich RC,Griffin MG,Pacifici R,et al.Laterl dual –energy radiography:artifact error from rib and pelvic bone .J bone Miner Res 1992 Jan ;7(1):97-101. 254) Faulkner KG,Cummings SR,Blacl D,et al.Simple measuremant of femoral geometry predicts hip fracture .The Study of Osteoporotic Fracture.J Bone Miner Res 1993;8:12111217. 255) Boonen S,Koutri R, Queker J,et al. Measurement of femoral geometry in Type 1 and Type 2 osteoporosis: differences in hip axis lenght consistent with heterogeneity in the pathogenesis of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res 1995;10:1908-1912. 256) Leidig-Bruckner G, Ziegler R. Diabetes mellitus a risk for osteoporosis? Exp Clin Endocrinol Diabetes.2001;109 Suppl 2: 493-514. 257) Alonso CG,Curiel MD,Carranza FH, et al.Femoral bone mineral density ,neck-shaft angle and mean femoral neck width as predictors of hip fracture in men and women .Multicenter Project for Research İn Osteoporosis.Osteoporos Int 200;11:714-720. 258) Gnudi S,Ripamonti C,Gualtieri G,et al.Geometry of the proximal femur in the prediction of hip fracture in osteoporotic women .Br j Radiol 1999;72:729-733. 259) Gnudi S,Ripamonti C,Lisi L,et al .Proximal Femur Geometry To Detect and Distinguish Femoral Neck. 260) Herd RJ, Blake GM, Parker JC, et al.Total body studies in normal British women using dual energy X-ray absorbtiometry. Br Radiol 1993; 66(784):303-8. 261) Pietrobelli A,Formica C,Wang Z,Heymsfiald SB.Dual energy X-ray absorptiometry body composition model :review of physical concepts.Am J Physiol 1996 Dec;271(6 Pt 1):E94151. 262) Levis S,Altman R.Bone densitymetry .Arthritis Rheumatol 1998;41:577-587. 263) Licata A.Osteoporosis in men :Suspect secondary disease first.Cleveland Clin J Med 2003;70:247-254. 264) Hui SL,Slemenda CW,Jonston CC.Age and bone masses as predictors of tracture in aprospective study.J Clin Invest 1998;81:1804-1809. 265) Cummings SR,Black DM,Nevitt MC et al.Appendicular bone density and age predict hip fracture in women .JAMA 1990;263:655-668. 266) Ross PD,Davis JW,Epstein RS,Wasnich RD.Pre-existing fractures and bone mass predict vertebral fractures incidence in women .Ann ıtern Med 1991;114:919-923. 267) Lee RL,Dacre JW,Hart DJ,et al.Femoral neck trabecular patterns predict osteopotic fractures.Med Phys.2002 Jul;29(7):1391-1396. 268) Marshall D,Johnell O,Wedel H.Meta –analysis of how well measures of bone mineral density predict occurence of osteoporotic fractures.BMJ 1996 May 18;312(7041):1254-9. 269) Kanis JA. Causes of osteoporosis. In: Kanis JA, editor. Osteoporosis. Oxford, UK: Blackwell Science;1994. pp. 81–113. 270) Favus MJ, Goldring SR, Christakos S, editors. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. An official publication of the American Society for Bone and Mineral Research. Philadelphia, PA, USA: Lipincott-Raven;1996. pp. 248–341. 271) Aerssens J, Declerc K, Maeyaert B, Boonen S, Dequeker J. The effect of modifying dietary calcium intake pattern on the circadian rhythm of bone resorption. Calcif Tissue Int 1999;65:34– 40. 272) Audi L, García-Ramírez M, Carracosa A. Genetic determinants of bone mass. Horm Res 1999;51:105–123. 273) Curhan G, Willett W, Rimm EB: A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med 1993; 328:833-837. 274) Pak CYC, Britton F, Peterson R, Ward D, Northcut C, Breslau NE, McGuire J, Sakhaee K, Bush S, Nicar M, Norman DA, Peters P. Ambulatory evaluation of nephrolithiasis. Classification, clinical presentation and diagnostic criteria. Am J Med 1980;69:19–30. 275) Pak CYC. Pathogenesis of idiopathic hypercalciuria. In: Coe FL, editor. Hypercalciuric states. Pathogenesis, consequences and treatment. Orlando, FL, USA: Grune & Straton;1984. pp. 205–220. 276) Bordier P, Ryckewart A, Gueris J, et al. On the pathogenesis of so-called idiopathic hypercalciuria. Am J Med 1977; 63:398. 277) Malluche HH, Tschoepe W, Ritz E, et al. Abnormal bone histology in idiopathic hypercalciuria. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50:654. 278) Freundlich M, Alonzo E, Bellorin-Font E, et al. Reduced bone mass in children with idiopathic hypercalciuria and in their asymptomatic mothers. Nephrol Dial Transplan 2002; 17:1396. 279) Johnston CC, Melton LJ, Lindsay R, et al: Clinical indications for bone mass measurements. J Bone Miner Res 1989; 4:1-28. 280) Jaeger P, Lippuner K, Casez JP, Hess B, Ackermann D, Hug C. Low bone mass in idiopathic renal stone formers: magnitude and significance. J Bone Min Res 1994;9:1525 -1531. 281) Fuss M, Pepersack T, Van Geel J, et al: Involvement of low-calcium diet in the reduced bone mineral content of idiopathic renal stone formers. Calcific Tissue Int 1990; 46:9-13. 282) Hess B, Casez JP, Takkinen R, et al: Relative hypoparathyroidism and calcitriol upregulation in hypercalciuric calcium renal stone formers: Impact of nutrition. Am J Nephrol 1993; 13:18-26. 283) Koçak İ, Yürekli Y, Dündar M, Özeren B. İdiopatik tekrarlayan üriner sistem taşlı erkeklerde kemik mineral yoğunluğu. Ege Tıp Dergisi 2003;42(3):179-182. 284) Pietchmann F, Breslau NA; Pak CYC. Reduced vertebral bone density in hypercalciuric nephrolithiasis. J Bone Miner Res 1992; 7:1383. 285) Lawoyin S, Sismilich S, Browne R, et al. Bone mineral content in patients with calcium urolithiasis. Metabolism 1979; 28:1250. 286) Lennon EJ, Lemann JJ, Litzow JR: The effects of diet and stool composition on the net external acid balance of normal subjects. J Clin Invest 1966; 45:1601-1607. 287) Bushinsky DA, Sessler NE, Krieger NS. Greater unidirectional calcium efflux from bone from metabolic metabolic compared with respiratory acidosis. Am J Physiol 1992; 262: 425. 288) Lemann J Jr, Gray RW, Pleuss JA. Potassium bicarbonate, but not sodiumbicarbonate, reduces urinary calcium excretion and improves calcium balance in healthy men. Kidney Int 1989; 35:688. 289) Sakhaee K, Nicar M, Hill K, et al. Contrasting effects of potassium citrate and sodium citrate therapies on urinary chemistries and crystallization of stone-forming salt. Kidnet Int 1983; 24:348. 290) Barcelo P, Wuhl O, Servitge E, et al. Randomized double-blind study of potassium citrate in idiopathic hypocitraturic calcium nephrolithiasis. J Urol 1993; 150:1761. 291) Sebastian A, Harris ST, Ottoway JH, et al. Improved mineral balance and skelatal metabolism in postmenopausal women treated with potassium bicarbonate. N Engl J Med 1994; 330:1776. 292) Jehle S, Zanetti A, Muser J and et al. Partial neutralization of the acidogenic western diet with potassium citrate increases bone mass in postmenopausal women with osteopenia. J Am Soc Nephrol 2006;17(11):3213-3222. 293) Domrongkitchaiporn S, Pongskul C, Sirikulchayanonta V and et al. Bone histology and bone minerak density after correction of acidosis in distal renal tubular acidosis. Kidney Int 2002;62(6):2160-2166. 294) Vescini F, Buffa A, Ciavatti A and et al. Long-term potassium citrate therapy and bone mineral density in idiopathic calcium stone formers. J Endocrinol Invest 2005;28(3):218-222.
