Akciğer kanserlerinin terapötik bronkoskopisinde kriyoterapi

advertisement
Eur Respir J 2006; 28: 200–218
DOI: 10.1183/09031936.06.00014006
CopyrightERS Journals Ltd 2006
SERİLER ‘‘GİRİŞİMSEL PULMONOLOJİ’’
J.P. Janssen, M. Noppen ve K.F. Rabe tarafından edit edilmiştir
Bu serinin ikincisi
Akciğer kanserlerinin terapötik
bronkoskopisinde kriyoterapi, brakiterapi ve
fotodinamik tedavinin yeri
J-M. Vergnon*, R.M. Huber# and K. Moghissi¶
İÇİNDEKİLER
Kriyoterapi
J-M. Vergnon ..................................................................................................................................... 247
Brakiterapi
R.M. Huber ........................................................................................................................................ 251
Fotodinamik terapi
K. Moghissi ....................................................................................................................................... 255
İLGİLİ KURUMLAR
*Dept of Chest Diseases and
Thoracic Oncology, Hôpital Nord,
St. Etienne University Hospitals,
Saint - Etienne, France,
#Division of Respiratory Medicine,
Klinikum der Universitãt München Innenstadt, University of Munich,
Munich, Germany.
¶The Yorkshire Laser Centre,
Goole & District Hospital, Goole, UK.
ÖZET: Kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik terapi (PDT) akciğer kanserlerinin endoluminal
tedavisinde öngörülen üç farklı yöntemdir. Bu makale her bir tekniğin spesifik endikasyonlarına
ve sınırlarına yönelik genel bir bakış sunmaktadır.
Bu üç yöntem ilk olarak merkezi yerleşimli akciğer kanserleri bulunan inoperabl (ameliyat edilemez) hastalarda palyatif amaçla düşünüldü. Şu anda en iyi endikasyonu, erken evreli akciğer
kanserlerinde küratif amaçla uygulanmasıdır.
Üçünden birisi olan kriyoterapi en ucuz yöntemdir. Prob çevresinde 3 mm yarıçapında hücre
nekrozunu uyarmaktadır ve yüzeysel tümörlerin tedavisi için uygundur. Bununla birlikte, klinik
çalışmalar sınırlıdır. Tersine, birçok klinik çalışma yüzeysel akciğer kanserlerinin tedavisinde
PDT’nin etkinliğini doğrulamıştır. Brakiterapi bronş duvarına daha derin yayılımlı daha saldırgan
tümörleri tedavi edebilir. Ne yazık ki, hiçbir karşılaştırmalı çalışma yayınlanmamıştır. Bu yöntemlerden her biri gecikmiş tümör nekrozunu uyarır ve bu nedenle hiçbirisi akut dispne ile birlikte
olan tıkayıcı tümörlerin tedavisinde endike değildir. Birçok durumda, özellikle kriyoterapi ve brakiterapi veya PDT ve brakiterapi için bu yöntemler bütünleyicidir (tamamlayıcıdır).
Akciğer kanserlerinin tedavisinde endoskopik yöntemlerin adjuvan rolünü teşvik etmek için,
bu endosopik yöntemlerin kemoterapi ile kombinasyonu geniş olarak test edilmelidir.
İLETİŞİM ADRESİ
J-M. Vergnon
Dept of Chest Diseases and Thoracic
Oncology Hôpital Nord St. Etienne
University Hospitals
Saint-Etienne
France
Fax: 33 477828090
E-mail: vergnon@univ-st-etienne.fr
Geliş Tarihi:
30 Ocak 2006
Kabul Tarihi:
29 Mart 2006
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Brakiterapi, bronkoskopi, kriyoterapi, akciğer kanseri, fotodinamik
terapi
riyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik terapi (PDT) spesifik endikasyonları bulunan üç farklı endobronşiyal tekniktir.
Bunların her birisi gecikmiş yanıtı uyardığından
akut dispne ile birlikte bulunan tıkayıcı tümörlerin tedavisinde endike değildir. Bu makalenin
amacı her bir yöntemi, endikasyonlarını ve sınırlarını açıklayarak ilgili her durum için en iyi tedavi seçeneğinin tercih edilmesini sağlamaktır.
K
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
KRİYOTERAPİ
Endobronşiyal tümörleri tedavi etmede kullanılan diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında, kriyoterapi tektir. Bu yöntem, elektrokoterden daha
ucuz maliyetle ve kollajen hasarını veya bronşiyal duvar perforasyonunu uyarmadan, PDT’ye
benzer şekilde güvenli gecikmiş tümör yıkımını
sağlar. Bu nedenle kriyoterapi in situ kanserler
dahil infltratif tümörleri tedavi etmek için kulanıCİLT 1 SAYI 3
European Respiratory Journal
Print ISSN 0903-1936
Online ISSN 1399-3003
247
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
lır. Kriyoterapinin apopitozis ve kötü damarlanmış (kötü vaskülarize) tümör hücreleri üzerine spesifik etkisi, kriyoterapinin ışın tedavisi veya kemoterapi ile kombinasyon şeklinde
kullanılmasını sağlamaktadır.
Temel Bilgiler
Soğuk uygulamasının analjezik (ağrı kesici) ve anti-inflamatuvar (yangı giderici) özellikleri yüzyıllardır bilinmektedir. Larrey 1812’de Rusya kampanyası sırasında cerrahi ampütasyonlarda hemostatik ve analjezik etkileri elde etmek için bu özellikleri kullandı. 1851’de ARNOTT [1] tümörlerin yıkımını sağlamak için düşük sıcaklıkların oynadığı role gönderme yaptı.
1959’da kapalı devre problar kullanarak beyin tümörleri üzerindeki ilk klinik uygulama yayınlandı [2]. Daha sonra kriyoterapi çeşitli tümörlerin tedavisinde yaygın olarak kullanıldı.
1968’de GAGE [3] ABD’de bronşiyal tümörde ilk endoskopik
tedaviyi bildirdi. Aynı konuyla ilgili olarak 1962’den 1983’e
kadar birkaç yayın bulunması gerçeğine rağmen [4–8], her iki
makale [2, 3] çok az ilgi gördü. Lazer terapisi tercih edildi.
Bronşiyal kriyoterapi, 1986’da Fransa’da HOMASSON [9] tarafından yapılan çalışmaları takiben yenilendi. O zamandan
beri Fransa ve İngiltere’de 1,500’ten fazla hasta tedavi edilmiştir [10–14]. Bu klinik deneyime dayanarak, kriyoterapi teknikleri ve sınırları hem kitleli tümörlerde hem de erken evreli lezyonlarda tanımlandı. Ardından radyasyon veya kemoterapi
ile kriyoterapi kombinasyonu insanlarda test edildi ve yüreklendirici sonuçlar meydana getirdi [15, 16]. 1996’dan beri esnek probların uygulamaya girmesiyle ABD’de kriyoterapiye
duyulan ilgi artmıştır [17]. Şu anda kriyoterapinin sitotoksik
mekanizması ve kemoterapi ile birlikte sinerjistik etki potansiyeli in vivo çalışmalar yoluyla araştırılmaktadır [18].
İlkeler
Kriyoterapi canlı dokuda soğuğun sitotoksik etkilerine dayanan tek yöntemdir. Doku üzerine düşük sıcaklıktaki bir probun
uygulanması önce prob ile doku arasında erken yapışmayı
ŞEKİL 1.
kriyoprob.
248
Sağ üst lobda tümöral tıkanıklığı tedavi etmek için kullanılan esnek
J-M. VERGNON VE ARK.
uyarmaktadır ve ardından hücre içi ve dışı buz kristalleri görülür [19–23]. Bu kristaller hücre içi organellere, özellikle mitokondriye zarar verir. Saf hücre dışı buz kristallerinin oluşumu,
hücresel dehidrasyon (su kaybı) ile sonuçlanan ek iyon ve su
hareketine sebep olur. Maksimal Letal (öldürücü) etkiyi elde
etmek amacıyla, özellikle hücre içi seviyede olmak üzere büyük buz kristallerine sahip olmak gerekir. Bu etki dokunun hızla soğutulması ve ardından yavaş şekilde eritme yoluyla elde
edilir [10]. Bu ilke kriyoprezervasyon (kriyo ile koruma) işleminin tersidir. Tümör dokusunda, soğuk dalgalarının kriyoprobun uygulandığı nokta etrafında radyal (dairesel) olarak hareket ettiği vaskülarizasyon (damarlanma) yoluyla erime meydana gelir. Her noktada, hücre yıkımı dondurma ve eritme hızına
göre değişmektedir. Geçirgen damarların yakınında olduğu
zamanların yanı sıra uygulama merkezine olan mesafe arttıkça
sitotoksite azalır [18, 19]. Bu fiziksel ve hücresel fenomen (olgu)
vasküler etki ile eşlenir: başlangıçta vazokonstrüksiyon meydana gelir ve bunu vazodilatasyon izler. Tam vasküler tromboz
6-12 saat sonra ortaya çıkar ve böylece lokal enfarksiyonun
uyarılmasıyla fiziksel hücre yıkımı tamamlanır [19–23].
Daha periferik bölgede, yıkım birörnek (homojen) değildir ve
geçirgen olarak kalan damarlar bazı perivasküler hücreleri yıkıma karşı korur [21]. Bu bölgede ana fenomenin apopitozis
olduğu gösterilmiştir [18].
3 mm çaplı prob kullanıldığı zaman, kriyoterapi yoluyla yıkım
bölgesinin çapı ∼1 cm’dir [9]. Bir bronş duvarı ile lateral (yan)
temasta olduğunda, 3 mm derinliğe kadar sitotoksitenin tam
olduğu değerlendirilebilir. İşlemi izleyen 8-15 gün boyunca
kanamalı olmayan (non-hemorajik) doku nekrozu meydana
gelir. Kollajen, kıkırdak veya kötü damarlanmış dokular çok
kriyo-rezistandır (kriyo işlemine karşı dirençlidir) [11].
Bu veriler kriyoterapinin önemli özelliklerini açıklamaktadır:
geç doku nekrozuna ve önemli geç hemostatik etkiye yol açan
küresel saf sitotoksik etki. Bronş yapısını destekleyen yüksek
soğuk direnci bu yöntemin güvenliğini ifade etmektedir. Bronşiyal perforasyon veya kalan fibröz stenoz ile birlikte skarlaşma riski bulunmamaktadır. Soğuk dalgası kötü damarlanmış
hücreleri öldürür ve perivasküler hücrelere zarar vermez.
Böylece, kalan tümör içerisinde damar yoğunluğu artar. Bu
makalenin yazarı da kalan tümör hücreleri içinde vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonunun arttığını gözlemledi. Bu sonuçlar kriyo-radyoterapi ilkelerini [16] ve kriyo-kemoterapi çalışmalarını [15] desteklemektedir.
Materyaller ve yöntemler
Cihazlar
İki tip prob vardır: çok güçlü fakat kullanılması tehlikeli olan
sıvı azotlu (nitrojenli) problar ve azot protoksit’li (nitröz oksit)
(N2O) kriyoproblar (Şekil 1 ve Şekil 2). Soğutma, bir gazın
yüksek basınçlı bölgeden düşük basınçlı bölgeye ani genleşmesi yoluyla soğumanın oluştuğu Joule–Thompson ilkesine
göre gerçekleşir. Çapı 2-3 mm olan esnek kriyoproblar esnek
fiberoptik bronkoskop üzerinde kullanılabilir [18]. Yakın zamanda, yapışma fazından sonra tümör parçalarını çıkarmak
için güçlendirilmiş kriyoproblar üretildi [24]. Bu makalenin
yazarı, kişisel olarak, sert bronkoskop üzerinde kullanılan sert
kriyoprobları tercih etmekte ve önermektedir. Sert kriyoprob
esnek probdan daha güçlüdür. Ayak pedalı veya sapındaki
tetik, soğutma sonrasında probun hemen ve aktif erimesini
sağlar. Bu, eritmenin pasif olduğu esnek probların tersine bir
CİLT 1 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
nin) iki tarafı tedavi edilmelidir. İşlem sonunda tümör zarar
görmemiş görünümdedir. Aslında kriyotromboz birkaç saat
gecikmektedir. Bu makalenin yazarının fikrine göre, bu evrede
tümörün herhangi bir kısmının mekanik olarak çıkarılması tehlikelidir. Bu nedenle, hastalar akut nefes darlığı ile başvurduğu
zaman kriyoterapi önerilmez. Büyük tümör tedavisinde bile
sert kriyoprob kullanılan (aktif “ani” eritmeli) kriyoterapi seansının süresi 20 ile 45 dakika arasında kısa olmaktadır.
Kriyoterapiden 8-10 gün sonra, dökülen nekrotik doku ekspektorasyon yoluyla ortadan kaldırılır ya da izlem sırasında
yapılan fiberoptik bronkoskopi sırasında forseps ile çıkarılır.
Genellikle, kriyoterapi tek başına kullanıldığı zaman kalan tümörü ortadan kaldırmak için ikinci bir seans planlanmalıdır.
ŞEKİL 2.
Sağ alt lob karinasında yerleşik erken evre akciğer kanserinin kriyo-
terapisi için sert prob.
durumdur. Böylece, esnek problar ile her dondurma ve eritme
döngüsü sert probun döngüsüne kıyasla iki kat zaman alır. Bu
makalenin yazarı tarafından kullanılan sert prob 60 cm boyunda ve 3 mm çapındadır. Dokuların dondurulmasını sadece 1
cm’lik prob ucu sağlamaktadır; probun kalanı yalıtımlıdır.
Probun ucunda elde edilen dış sıcaklık <-400C’dir ve bu 1-2 sn
içinde elde edilir [22, 23]. Prob 50 bar basınçtaki saf N2O tüpüne bağlıdır. Ana ekipman ERBE (Tübingen, Almanya) tarafından ve diğer ekipmanlar DATE (La Motte d’Aveillans, Fransa)
veya Spembly Medical Ltd (Andover, İngiltere) tarafından
sağlanmaktadır.
Yöntemler
St. Etienne Üniversitesi Hastanesinde (St. Etienne, Fransa), hastalar tedaviden bir gün önce hastaneye yatırıldı ve ertesi gün
taburcu edildi. İşlemler sert bronkoskop içerisine sert kriyoprob uygulanarak gerçekleştirildi. Kriyoterapi sırasında herhangi bir kısıtlama olmaksızın yüksek oksijen konsantrasyonları
temin edilebilmektedir. Esnek bronkoskop üzerinden kriyoterapi gerçekleştirilirken yalnızca lokal anestezi kullanılmaktadır. Kriyoterapinin ağrılı bir işlem olmadığını belirtmek gerekir. Çıkarılacak lezyon bulununca kriyoprobun ucu çıkıntı yapan ekzofitik tümör içerisinde itilebilir veya infiltratif tümörler
ve in situ karsinomlar üzerine lateral (yanal) olarak uygulanabilir. Genel olarak, her bir yerleşimde üç dondurma ve eritme
döngüsü gerçekleştirilir. Her bir dondurma dönemi kısadır ve
∼20 saniyedir. Bir empedans ölçer kullanıldığı zaman, empedans platosuna ulaşılınca dondurma fazı durdurulur. Üç döngü sonrasında probun ucu tümöre komşu kısma dokundurulmak üzere hareket ettirilir. Elde edilen buz küreleri ∼10 mm
çapında olmasına rağmen, buz kürelerini üst üste bindirmek
için, probun komşuluğuna etkisi ilk etkiden ∼5 mm mesafede
olmalıdır. Tüm tümör yüzeyinin kapsanması önemlidir (sıklıkla 30 veya daha fazla döngü gerekir). Erken evreli akciğer kanseri olgularında, lezyon sınırları otofloresans endoskopi yoluyla belirlenmelidir. Bu teknik olmadan, görülebilir tümör sınırları etrafında 5 mm kenar tedavi edilmelidir. Karinada yerleşik
bir tümör bulunması durumunda, karinanın ve kristanın (tepe-
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Kriyoterapi endikasyonları ve komplikasyonları
Endikasyonlar
Kriyoterapinin etkileri gecikmelidir. Bu nedenle bu teknik tıkayıcı bir tümör kitlesinin acil çıkarılması için uygun değildir.
Bu olgularda tümör öncelikle lazer ışını veya elektrokoter ile
koagülasyon (gerekirse) sonrasında, sert bronkoskobun ucuyla mekanik olarak çekirdeği çıkarılacaktır. Bu birinci adım sonrasında ve aynı seans içinde tümörün kalan infiltratif kısmına
kriyoterapi uygulanabilir (Şekil 3).
Kriyoterapi, bronş karsinomları, karsinoidler (Şekil 4a ve b),
adenoid kistik karsinomlar veya granülomlar gibi sellüler
(hücre içeren) ve iyi damarlanmış tümörlerde çok etkilidir. Bu
makalenin yazarının deneyiminde, 18 endoluminal tipik karsinoid vakası, lazer yardımlı mekanik rezeksiyonu takiben kriyoterapi kombinasyonu ile tedavi edilmiş ve kür sağlanmıştır.
Medyan izlem süresi 30 aydı. Akciğer kanserlerinde hücre tipinden veya endoluminal açıdan ilgisiz olarak kriyoterapi etkinliği ∼%75’e ulaşmaktadır [12, 14, 19, 23]. Bronş duvarında
tümör hücrelerine karşı derin (3 mm) ve güvenli sitotoksik etkisine bağlı olarak, bu yöntem in situ ve mikro invaziv karsinomları tedavi etmek için güvenle kullanılabilir (şekil 2). Toplam 35 vakadan oluşan çok merkezli Fransız çalışmasının sonuçları bildirilmiştir [25]; ortalama 32 aylık izlem ile %80 tam
kür görüldü. Kriyoterapinin tümör damarlanması üzerine belirgin etkisi de bunun hemoptizi üzerinde etkinliğini açıklamaktadır. Kontrol %60–86 arasında değişiyordu [12, 19, 23].
Bu makalenin yazarı, PDT’nin yanı sıra bu kriyoterapi yönteminin artık rezeke edilmiş tümörlerin saplarının veya erken
evreli akciğer kanserlerinin tedavisi için uygulanabileceğine
inanmaktadır.
ŞEKİL 3.
Kalan sap kısmına uygulanan a) lazer yardımlı rezeksiyon ve ardın-
dan b) kriyoterapi ile tedavi edilen, trakeadaki metastatik böbrek tümörü.
CİLT 1 SAYI 3
249
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
ŞEKİL 4.
J-M. VERGNON VE ARK.
Tek başına kriyoterapi ile tedavi edilen sağ üst lobun tipik karsinoidi:
hiçbir darlık olmadan mükemmel sonuç gösteren, a) tedaviden önce ve b) tedaviden 2 hafta sonra. (R. Jean-Francois’in izniyle sağlanmıştır, Montreal Üniversitesi
Hastanesi, Montreal, Kanada.)
Kollajen dokusu, kötü sellüler tümörler ve fibröz skarlar o
kadar kriyoya duyarlı değildir, bu nedenle fibromların, lipomların veya entübasyon sonrası darlığın sebep olduğu trakea ve bronşların benign darlıklarında tek başına kriyoterapi
endike değildir. Kriyoterapi bronşiyal ağacın dıştan basılarında endike değildir. Bununla birlikte, kriyoterapi hava yollarından birçok yabancı cismin çıkarılmasında yararlıdır (Şekil 5). Haplar, gıdalar, kan pıhtıları veya fıstık gibi gözenekli
yapılar ile etkin kriyo-aderans (kriyo yapışması) gözlenmektedir. Tersine, kemik, metal veya dişler ile kriyo-aderans
daha az etkindir.
Komplikasyonlar
Kriyoterapi, çevresel tedavi sonrasında bile perforasyon veya
kalan stenoz riski olmayan güvenli bir yöntemdir. Yumuşak
modda bile perforasyon veya kalan stenoz riski bulunan elektrokoterin tersi bir durumdur. Kriyoterapinin iki yan etkisi görülmüştür. 1) Kriyoterapiden hemen sonra görülen geçici ateş.
İlginç olarak, bu ateş işlem sırasında verilen kortikosteroid uygulamasıyla önlenebilir. Bu makalenin yazarı, bu ateşin hücre
nekrozu ve tümör nekroz faktörü serbestleşmesiyle ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir. 2) Kriyoterapi sonrası çürüme materyalinin hava yolundan uzaklaştırılması bir sorun olarak
kalmaktadır. PDT ile benzer durum görülmektedir. Çürüyen
doku sıklıkla çok miktardadır ve hava yolu lümenine çıkmakta ve hatta tıkamaktadır. Öksürük ve nefes darlığını uyarabilir.
Kriyoterapiden 8-10 gün sonra esnek fiberoptik bronkoskop
ile bronşiyal bakım önerilmektedir.
Tedavi ilişkileri
Kriyoterapi, kemoterapi veya radyasyon terapisi gereken hastalarda yararlı olabilir, fakat bu hipotezin kanıtlanması gereklidir. Hayvanlardaki ve insanlardaki ön raporlar, kriyoterapi
ile ön tedavinin, tümör içerisindeki kemoterapi ajanının konsantrasyonunu arttırabildiğini göstermiştir [15, 26]. Nekroz
yoluyla veya apopitozis yoluyla hücre ölümünün arttırılması
için kemoterapi ile kriyoterapiyi kombine etmenin yararlı olduğu, bir fare modelinde de bulunmuştur [18] (Şekil 6). Radyasyon ile prospektif (ileriye dönük) bir çalışma yapılmış [16]
ve kriyoterapi radyasyon kombinasyonunun artmış sağkalım
ile birlikte tümörün endoluminal kontrolünü çok etkili şekilde
arttırdığını göstermiştir. Bu sonuç MAIWAND ve HOMASSON [12] tarafından yapılan bir başka çalışmada doğrulanmıştır. Aynı sonuçlar farelerde de gözlenmiştir (Şekil 7). Ne yazık
250
ŞEKİL 5.
Sert kriyoprob ile sol ana kök bronşunda yerleşik bir pıhtının çıkarıl-
ması.
ki, bu ön çalışmaları daha büyük randomize prospektif protokoller izlememiştir.
Yorum
2006’da diğer endobronşiyal tedavilere kıyasla kriyoterapinin
rolü hâlâ sınırlıydı. En güvenli ve en ucuz yöntemdi, fakat
elektrokoter kadar çok yönlü değildir. Erken evreli akciğer
kanserlerini tedavi etmek için mükemmel bir yöntemdir, fakat
deneyim sınırlıdır ve prospektif randomize çalışmalarla doğrulanmalıdır. Akciğer kanserinde, kriyoterapi ile kemoterapi
veya radyasyon arasındaki kombinasyon sonuçları çok yüreklendiricidir, fakat geniş prospektif insan çalışmalarının yapılmasını gerektirir.
ŞEKİL 6.
İki insan akciğer adenokarsinomu gösterilen şekilde SKID farenin
sırtına ksenograf şeklinde nakledildi. İki tümörün başlangıçtaki büyüklüğü benzerdi.
Gösterilen tümörlerin görünüşü i.v. vinorelbin (Navelbine1; Pierre Fabre Laboratories, Gaillac, Fransa) ile tedaviden iki hafta sonrasına aittir. Yalnızca soldaki tümör
önceden üç kriyoterapi döngüsü ile birlikte kemoterapi uygulanarak tedavi edildi.
CİLT 1 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
bir zaman aralığı bulunmasıdır. Akut yan etkiler çok seyrektir
ve bronkoskopiye bağlıdır; geç etkileri kanama, fistül oluşumu, radyasyon bronşiyoliti ve bunu izleyen hava yolu darlığı
olabilir. Çok erken yüzeysel kanserlerde küratif olabilir. Malign olmayan trakea ve bronş tıkanıklıkları için de kullanılabilir. Brakiterapi torakal malignitelerde kullanılan diğer yaklaşımların tümüyle kombine edilebilir. Etki lümen içindeki tümöre sınırlıdır ve uzun süre kalıcıdır. Küçük radyasyon hacmi
ve radyasyon dozunun hızlı azalması nedeniyle, harici ışın
radyoterapisi (EBRT) maksimal dozunu zaten almış olan hastalarda öksürük, hemoptizi ve dispne gibi semptomları rahatlatmak için de endikedir.
Temel bilgiler
Günümüzde mevcut olan girişimsel bronkoskopi işlemleri arasında, endobronşiyal brakiterapi en eski olan tekniklerden birisidir. Radyum kapsüllerinin ilk başarılı endobronşiyal implantasyonu (jinekolojik implantlardan elde edilen fikirler kullanılarak) 1922’lerde belgelendi ve interstisiyel terapi konusundaki
ek raporlar bunu izledi [27, 28]. 1960’larda, kobalt-60 çekirdekleri en sık kullanılan radyasyon kaynağıydı. Hem radyum hem
de kobalt implantları oldukça düşük hızda doz temin etmektedir ve bu nedenle hava yollarında uygulanması için uygun olmayan, günlere varan uzun tedavi süreleri gerektirmektedir.
Ayrıca sert bronkoskopi ve genel anestezi gereklidir.
ŞEKİL 7.
“Çıplak” farenin sırtına ksenograf olarak konulan insan küçük hücre-
li akciğer kanserinin radyasyonunun ardından kriyoterapi uygulaması. Üstteki fare
yalnızca radyasyona tabi tutuldu. Alttaki farede radyasyonu takiben kriyoterapi uygulandı.
BRAKİTERAPİ
Giriş
Trakeobronşiyal ağacın her bir spesifik endo- veya paraluminal tümörü için farklı endobronşiyal girişim yöntemleri mevcuttur. Bu girişimler hasta ve personel açısından hızlı, etkili ve
uygun olmalıdır ve özellikle en sık olarak palyatif ortamda olmak üzere düşük komplikasyon riski taşımalıdır. Bu yöntemlerden birisi endoluminal brakiterapidir. Brakiterapi (braki
(Yunanca) kısa demektir), lokal radyasyon temini için endobronşiyal/parabronşiyal malignite içerisine veya yakınına radyoaktif kaynak (genellikle iridyum-192 yüksek doz oranında
(HDR)) yerleştirilmesi demektir. Radyoaktif kaynak cerrahi
rezeksiyon sonrasında tümör yatağına konulan veya endoluminal endoskopi yoluyla uygulanan şekilde, direkt olarak tümör içerisine implante edilebilir.
HDR sistemi ile endoskopik brakiterapi, poliklinikte gerçekleştirilebilen minimal invaziv bir işlem olma avantajı taşımaktadır. Ayrıca kötü performans durumu bulunan hastalar için
uygundur. Üstelik ekipman çok pahalı değildir. Dezavantajı
ise girişim ile tümör üzerindeki makroskopik etkileri arasında
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Brakiterapi kullanarak çevredeki normal dokuya minimum
doz ile tümöre maksimum doz temin etmek olasıdır. Bununla
birlikte, bu yöntemin majör dezavantajlarından birisinin, tıbbi
personelin maruz kaldığı yüksek radyasyon seviyesi olduğu
bulundu. Bu nedenle, yaygın brakiterapi uygulaması için 1964’te uzaktan yükleme tekniğinin geliştirilmesi önemlidir [29].
HDR ile temin olasılığı ile birlikte iridyum-192 radyoizotop
uygulamasının ortaya çıkması ve otomatik, bilgisayar kontrollü yönetim cihazları kullanılarak yükleme aparatının geliştirilmesi, önemli ilerlemelere yol açmıştır [30]. Yüksek aktiviteli
(tedavi başlangıcında ∼10 Gy) ve HDR’li iridyum kaynağının
küçük boyutu, bunun esnek bir bronkoskop yoluyla lümen
içerisine kolayca yerleştirilebilen içi boş kılavuz kateter içerisine konulmasına izin vermektedir. Bununla birlikte, endobronşiyal ve parabronşiyal tümörlerin palyatif tedavisi için endoluminal brakiterapiyi daha sık olarak kullanan, tümör darlıklarının itriyum-alüminyum-lal taşı (Nd-YAG) lazer rekanalizasyonu uygulanıncaya kadar durum böyle değildi. Burada brakiterapi, Nd-YAG lazer terapisinin tekrar kanalize edici etkisini stabilize etmektedir. Erken evreli endobronşiyal tümörler
gibi daha küratif bir ortamda tek başına veya diğer yöntemlerle kombinasyon şeklinde kullanılabilir.
Deneyimli bir endoskopist tarafından gerçekleştirilen HDR
brakiterapisi, rutin fiberoptik bronkoskopi ile aynı yan etkilere
sahiptir ve poliklinik ortamında kolaylıkla uygulanabilir. Işınlama (irradyasyon) yalnızca birkaç dakika sürer.
İlkeler
Brakiterapi, yüksek dozlu radyasyon kaynağının malign doku
içerisinde veya çok yakınında olduğu bir radyasyon terapisi
biçimidir. Üretilen birincil radyasyon gama ışınlarıdır. Bu radyoaktif izotopların fiziksel özellikleri, doz oranının kaynak
merkeze olan mesafenin karesinin tersinin bir fonksiyonu olarak azaldığı anlamına gelen, karesinin tersi kanunu ile karakterizedir. Bu, perifere doğru hızla azalan, radyasyon kaynağının merkezinde yüksek ışınlama dozunu başarmayı olası hale
CİLT 1 SAYI 3
251
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
ŞEKİL 9.
ŞEKİL 8. Yüksek doz hızlı brakiterapide izodoz ilkeleri. Turuncu: 5 Gy; yeşil: 10
Gy. #: 7 cm.
getirmektedir. İzodozların tipik dağılımı Şekil 8’de gösterilmektedir. Genellikle radyasyonun etkileri, hücreleri direkt öldürmek değildir, apopitozis ile sonuçlanan DNA’da tek zincir
kırılmaları ve hücre proliferasyonunda azalma şeklindedir. Bu
nedenle, iridyum-192 HDR ile brakiterapinin gözle görünen
etkileri gecikmiştir, maksimum gözle görülen ve histolojik değişiklikler uygulamadan ∼3 hafta sonra gerçekleşir. Bu etkiler
normal malign olmayan dokuda kesinlikle daha az belirgindir
[31, 32].
Materyaller ve yöntemler
Cihazlar
Radyasyon kaynağını konumlandırmak için, farklı çaplarda
bulunabilen fakat genellikle 2-3 cm dış çaplı yükleyici polietilen prob kullanılır. Probun radyolojik kontrol ile yerleştirilmesi sırasında sökülebilir bir taklit, radyasyon yolunu simüle
eder (Şekil 9). Kateter veya kısaltılmış gastrik tüp gibi bir borunun yerleştirilmesi için bir vasküler kılavuz teli yardımcı olur
ve normal doku ile direkt teması önlemek için yararlıdır [33].
Radyoaktif kaynağı bronş lümeninde tutmak ve doz düzensizliklerini önlemek için balonlar, kafesler veya kılıflar gibi merkezleme aygıtları kullanılabilir [34]. Torakal malignitelerin
endoluminal brakiterapisi için genellikle yüksek iridyum-192
aktivitesine sahip bir HDR kaynağı kullanılmaktadır. Uzaktan
brakiterapi, dışarıdan oksijen satürasyonu, nabız hızı veya
elektrokardiyogramı devamlı olarak izlenen ve video kamera
yoluyla direkt görsel kontrol altında olan hastaya devamlı oksijen temin edilen korumalı bir odada gerçekleştirilir. Manken
çekirdeğin çıkarılmasından sonra, aplikatör radyasyon kayna252
Akciğerin sol üst lobuna yükleme kateterinin yerleştirilmesi.
ğını içeren iridyum-192 uzaktan yükleme ünitesine bağlanır.
Radyasyon kaynağı (∼1 mm çapında) bilgisayar kontrolü altında istenen konuma ilerletilir ve ardından 5 mm aralıklarla
geriye çekilir. Her pozisyonda bilgisayarlı olarak ayarlanan
dozu uygulamak için gerekli süre boyunca bırakılır. Kaynak
pozisyonunu ve bekleme süresini değiştirerek, bireysel olarak
belirlenen bilgisayar yardımlı doz dağılımı başarılabilir (Şekil
10). Gerektiği zaman tedaviye ara verilebilir ve tekrar başlatılabilir.
Enerji seviyeleri, dozlar ve fraksiyonasyon (kısımlara ayırma)
1980’lerin ortasına kadar, brakiterapi için düşük enerjili radyoaktif kaynağı kullanıldı. Bugün daha yüksek enerjili kaynaklar, genellikle iridyum-192 mevcuttur. Farklı enerji seviyelerindeki radyasyonlar arasındaki ayırım, düşük doz oranı
(LDR), orta doz oranı ve HDR terimleri kullanılarak yapılabilir. LDR brakiterapi, 3 güne kadar süre boyunca verilen <2
Gy·saat-1 ve toplam 1,500–5,000 cGy dozunu belirtmektedir
[8]. Orta doz oranları ∼2–10 Gy·saat-1 arasında değişmektedir
[35]. Uluslararası Radyasyon Üniteleri Komisyonu, HDR’yi
∼300–1,000 cGy (kaynak ekseninden 10 mm mesafede hesaplanır) arasında değişen, seans başına >12 Gy·saat-1 değerinin
temin edilmesi anlamına gelen, >20 cGy·dk-1 (1 rad=1 cGy)
olarak tanımlamaktadır [36].
İridyum-192 en sık kullanılan kaynaktır. Kaynak daha kısa
süre pozisyonunda kaldığında, kateterin yerinden oynama
şansı daha az olacaktır. Daha kısa tedavi süresi hasta toleransını da artırır ve tedavi masraflarını azaltır. LDR’nin aksine,
HDR brakiterapi genellikle etkinliği optimize etmek ve yan etkileri en aza indirmek amacıyla bir seri doz fraksiyonu şeklinde temin edilmektedir. Çok çeşitli tedavi programları kulanılmıştır; genel olarak hastalar daha sık bronkoskopiler ile ilişkili
CİLT 1 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
hâlâ devam etmesine rağmen, eğer geçirilmiş lazer tedavisi
varsa, brakiterapi tedavisine başlanmadan önce ≥3 gün beklenmesi önerilir [38, 39]. Endoluminal ışınlama gözle görünen
endobronşiyal tümör uzunluğunun her iki ucunda ≥1 güvenlik sınırı ile temin edilmelidir. HDR brakiterapi durumunda
aktif uzunluk, iridyum kaynağının ilk ve son giriş noktası arasındaki mesafeye karşılık gelir. Bronkoskopist tarafından tümörün distal ucu her zaman görülemediği için, radyasyon
uzunluğunun distal uç noktası sık olarak önceki göğüs röntgenlerinden veya bilgisayarlı tomografi taramalarından tahmin edilmeli ve bronkoskopi süresince floroskopi yoluyla
kontrol edilmelidir.
Aplikatörün yerleştirilmesi
Işınlama uzunluğu, floroskopi yoluyla dış işaretler ile işaretlenir. Bronkoskopun çalışma kanalından daha sonra çıkarılacak
olan bir kılavuz teli yerleştirilir. Kısmen tıkalı lümen üzerinden kılavuz telinin ve sonrasında aplikatörün manipülasyonu,
özellikle üst lob bronşlarda beceri gerektirir. Bununla birlikte,
bu teknikle diğer rekanalizasyon yöntemleri kullanılarak ulaşılamayan bölgelere erişilebilir. Yükleme probunun daha iyi
uyumu için, Seldinger tekniğiyle kılavuz teli üzerinden genellikle 5 mm dış çaplı kısaltılmış bir mide tüpü yerleştirilir. Mide
tüpü tümör kitlesinin içine yerleştirilmelidir. Ardından tüp
içerisine ışınlama aplikatörü yerleştirilir ve kaymasını önlemek için burun ucuna bantlanır. Bu işlem görsel floroskopi
kontrolü altında gerçekleştirilmelidir.
ŞEKİL 10.
İzodoz dağılımı ile tedavi planlaması (değerler Gy cinsindendir).
rahatsızlık ve lojistik güçlükler nedeniyle 1-2 haftada birden
fazla olmayan sürelerle tedavi edilir. Doz oranın, bölümlendirmenin ve yükleme kateteri yerleşiminin sağkalım oranına,
lokal kontrole ve komplikasyonlara etkisini değerlendirmek
için tek bir kontrollü, randomize çalışma bulunmaktadır. Bu
tek çalışmada [37], 15 Gy karşılaştırılabilir toplam radyasyon
dozu (kaynak ekseninden 1 cm mesafede) kullanan fakat fraksiyon başına farklı dozlar uygulayan (haftada bir 3.8 Gy dört
bölüme karşı 3 hafta arayla 7.2 Gy iki bölüm) iki tedavi rejimi
karşılaştırıldı. Her iki grupta benzer sağkalım süresi (19 hafta)
ve lokal kontrol süresi ile birlikte, daha kısa bölümlendirme
rejimi için hiçbir dezavantaj bulunmuyordu. Tüm hastaların
∼%21’inde meydana gelen ölümcül kanama ile birlikte, komplikasyon oranı da benzerdi.
Yöntemler
Hasta açısından tanısal bronkoskopiden daha zorlayıcı olmadığı için, genelde esnek bronkoskopi ve HDR rejimi kullanan
endoluminal brakiterapi poliklinik ortamında gerçekleştirilebilir. LDR brakiterapi durumunda, genellikle birkaç gün hastanede yatırılması gerekir.
İşlem için hazırlıklar
Esnek bronkoskopi radyasyon için tümör bölgesinin konumlandırılması (lokalize edilmesi) amacıyla gerçekleştirilir. Yükleme kateterlerinin dış çapı 2–3 mm’dir. Eğer submukozal
veya ekzofitik tümör büyümesi nedeniyle bronşlarda subtotal
darlık varsa, aplikatörün daha iyi yerleştirilmesi için bazen balon dilatasyonu gerçekleştirilmesi veya diğer rekanalizasyon
yöntemlerinin kullanılması gerekir. Bu konudaki tartışmalar
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Yükleme probunun yerleştirilmesinden sonra, bir taklit çekirdek yerleştirilir ve kateterin tümör kitlesi içine doğru yerleşimini belgelemek ve dış işaretler ile belirtilen gerekli ışınlama
uzunluğunu tespit etmek için, bir set ortogonal göğüs röntgeni
çekilir (Şekil 9). Genellikle kaynak ekseninin ortasından 1 cm
mesafede alınan derinlikte tanımlanan tedavi dozuna, radyasyon onkoloğu tarafından karar verilir [40]. Teknik zorluklardan birisi, trakeo-bronşiyal ağacın farklı segmentlerinin lümen
çaplarındaki belirgin farklılıktır. Bu farklılıklar için ayarlama
yapılması alışılmadık bir durum değildir. Fakat SAITO ve ark.
[41], trakeo-bronşiyal ağacın farklı segmentlerinde farklı çapları ayarlayarak ve lezyon yerinde doz değerlendirme noktasını lümen çapına göre ayarlayarak, bu problemi yanıtlamaya
çalıştı.
Taklit çekirdek çıkarıldıktan sonra, iridyum radyasyon kaynağına bağlanan aplikatör (çap ∼1 mm) bilgisayar kontrolü altında istenen pozisyona ilerletilir, ardından 5 mm aralıklarla geriye çekilir. Kaynak her pozisyonda bilgisayarla belirlenen
dozu uygulamaya yetecek süre boyunca kalır. Kaynak pozisyonunu ve giriş süresini değiştirerek, bireysel ve bilgisayar
yardımlı doz dağılımı meydana getirilebilir (Şekil 10).
İzlem
Brakiterapi seansının maksimal etkisi ∼3 hafta sonra görülür.
Bu nedenle, genellikle planlanan tedavi serilerinin bitişinden
3–6 hafta sonra bir bronkoskopi uygulanır.
Brakiterapi endikasyonları ve kontrendikasyonları
Endikasyonlar
Brakiterapinin etkileri gecikmiş olarak ortaya çıkar. İlk etkiler
∼1 hafta sonra görülebilir ve maksimum etkiye ancak ∼3 hafta
sonra ulaşılır. Bununla birlikte, brakiterapi olasılıkla uzun süre
kalıcı etkiye sahiptir ve diğer tümör lizis tekniklerinden daha
büyük doku penetrasyonu bulunmaktadır. Ayrıca bronş du-
CİLT 1 SAYI 3
253
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
varı dışındaki ve kıkırdağın arkasındaki tümörü de yıkıma
uğratır. HDR brakiterapi, komşu akciğer parankimini etkilemeden tümör bölgesine kısa süreyle yüksek doz radyasyon
temin etme avantajına sahiptir.
Bu teknik tıkayıcı bir tümör kitlesinin acil çıkarılması için endike (uygun) değildir. Bu nedenle, yakında trakeal veya bronşiyal tıkanmaya yol açacak merkezi tümörlerde, tümörü hızlı
şekilde yıkıma uğratacak yöntemler veya stent yerleştirme işlemi uygulanmalıdır. Sonrasında, hem bronş duvarının içinden hem de dışından tümör üzerine uzun süreli etki meydana
getirmek amacıyla brakiterapi gerçekleştirilebilir. Endobronşiyal brakiterapi kontrendikasyonları, bronşlar ile diğer yapılar
arasında fistüllerin bulunmasını veya yakın zamanda fistül
oluşma tehlikesini içerir.
Palyatif ortam
Çoğu vakada, brakiterapi palyatif ortamda uygulanmaktadır.
Performansı kötü olan hastaların metastatik hastalıklarındaki
durum budur. Daha sonra birincil veya ikincil malign tümörler nedeniyle majör hava yolu tıkanmalarından kaynaklanan
nefes darlığını rahatlatmak için, HDR endobronşiyal brakiterapi değerlendirilir. Maksimal doz EBRT almış olan hastalarda
öksürük, hemoptizi ve dispne gibi semptomları rahatlatmak
için de endikedir.
Küratif endikasyonlar
Eğer mikroskobik olarak pozitif rezeksiyon kenarları varsa,
cerrahi sonrasında brakiterapi uygulanabilir.
Brakiterapi EBRT’ye endobronşiyal destek olarak da kullanılabilir [41–45]. HDR brakiterapisi birincil olarak EBRT ile birlikte, sıklıkla tıkanıklığı hızlı şekilde rahatlatmak ve ışınlanan
normal akciğer dokusunun hacmini azaltmak amacıyla, önceden tedavi edilmemiş olan hastalarda kullanılmıştır. Brakiterapi, özellikle ana veya lober bronşun tıkanması nedeniyle
oluşan atelektazi gerçek tümör kenarlarını belirsiz hale getirdiği zaman olmak üzere, geniş eksternal (dış) ışınlama sahaları nedeniyle normal akciğer dokusunun kalıcı fibrozisini azaltmaya yardım edebilir. Bu işlemin normal dokuların ışınlanmasını ortalama %32 azalttığı hesaplanmıştır [46]. Lokal darlık
tedavisinden ayrı olarak, dış ışınlama ile kombinasyon şeklinde kullanıldığı zaman, brakiterapinin lokal kontrolü ve sağkalım süresini artırma potansiyeli vardır. Bugüne kadar yayınlanmış olan çalışmalardan hiç birisi bu kombine yaklaşımla
tedavi edilen seçilmemiş hastalarda sağkalım açısından net bir
avantaj göstermemesine rağmen, ek olarak endoluminal braki-
J-M. VERGNON VE ARK.
terapi yapılan hastalarda en azından lokal kontrolün daha iyi
olduğu endikasyonlar bulunmaktadır [47].
Çok erken yüzeysel kanserlerde, brakiterapi küratif olabilir.
Erken evreli küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde
(NSCLC) tercih edilen tedavi olarak, cerrahi rezeksiyon yaygın kabul görmüştür. Bununla birlikte, çoğunlukla gizli karsinoma in situ veya küçük invaziv endobronşiyal lezyonlar öksürük veya hemoptizi gibi semptomlar nedeniyle yapılan
bronkoskopi sonucunda şans eseri keşfedildiği zaman, tek başına veya EBRT’ye destek olarak uygulanan HDR brakiterapi
[41], iyi sonuçlar, düşük morbidite, düşük maliyet ve hasta açısından daha az uygunsuzluk ile birlikte bir tedavi seçeneği
sunmaktadır. Özellikle nodal tutulum bulunmayan karsinoma
in situ veya sınırlı invaziv tümörlerde, daha derin ve sınırsız
penetrasyonu sayesinde HDR brakiterapi kesin tedaviyi temsil edebilir. Diğer tedavi yaklaşımlarıyla olduğu gibi, erken
evreli NSCLC’de intraluminal brakiterapi konusunda yayınlamış veriler sınırlıdır [41, 47–51].
Malign olmayan endikasyonlar
HDR brakiterapi malign olmayan trakea ve bronş tıkanıklığı
için de kullanılabilir. Tipik uygulamalar stent içinde ve çevresinde nüks eden granülasyon dokusunun veya akciğer nakli
sonrasında bronşiyal anastomozdaki granülasyon dokusunun
tedavisidir [52, 53].
Etkinlik
Palyatif endikasyonlarda, tüm hastaların %65-95’inde genel
düzelme ve semptomların kaybolduğu görülmüştür. Hemoptizi yüksek başarı oranıyla tedavi edilebilir; bu tıkalı bronşların tekrar açılması için de geçerlidir. Öksürüğün, nefes darlığının ve ağrının düzelmesi daha az derecede gözlendi. Palyasyon hastaların yüksek oranında korunabilmektedir [35, 39, 43,
45, 54, 55]. Bu durum bronkoskopi (Şekil 11a ve b) veya solunum fonksiyon testi yoluyla da doğrulanabilir [56–58]. Seçilmiş vakalarda sağkalım avantajı açısından ipuçları bile bulunmaktadır [42, 59].
Komplikasyonlar
Yerleştirme işlemlerinin akut yan etkileri şiddetli öksürüğü ve
artmış bronşiyal sekresyonu içermektedir. Bunlar rutin tanısal
esnek bronkoskopi sırasında meydana gelenlerden daha sık
değildir. Yükleme kateterinin yerleştirilmesi ve HDR ortamında bunu izleyen uzaktan ışınlama işlemi genellikle iyi tolere
edilir. Bununla birlikte, kötü performans durumu ve ciddi solunum yetmezliği bulunan hastalar, uzamış işlem nedeniyle
daha yüksek risk altındadır.
Kılavuz teli veya aplikatör çok şiddetli şekilde yerleştirildiği
zaman, geçici plöretik ağrı veya pnömotorakslar bile açıklanmıştır. Bununla birlikte, bu makalenin yazarı >2,000 yükleme
probunun yerleştirilmesi sırasında asla bu tip ciddi yan etkiler
gözlemlememiştir.
ŞEKİL 11.
Tümör a) birinci brakiterapi seansından önce ve b) 3 hafta sonra
(ikinci seanstan önce).
254
EBRT ile olduğu gibi [59], terapiden günler veya haftalar sonra
radyasyon bronşiti ve stenoz meydana gelebilir ve öksürük
veya hırıltı ile belirti verebilir (Şekil 12). Histolojik değişiklikler hafif mukoza yangısından ciddi bronşiyal fibrozise kadar
değişen durumlardan oluşur. Risk faktörleri büyük hücreli
karsinom histolojisini, brakiterapinin küratif amaçlı kullanılmasını, önceden yapılan lazer rezeksiyonunu ve birlikte bulunan harici ışın radyasyonunu içerir [35]. Akciğer kanseri için
CİLT 1 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
ve özellikle azalmış performans durumu bulunan hastalarda
iyi tolere edilen bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir.
ŞEKİL 12.
Diğer endobronşiyal yöntemler ve kemoterapi ile
kombinasyon
Nd-YAG lazer terapisine brakiterapinin eklenmesi lokal kontrolü artırmaktadır [65]. Ayrıca, erken akciğer kanserinde lazer
terapisi ve brakiterapi kombinasyonunun, herhangi birisinin
tek başına uygulanmasına göre önemli sağkalım avantajı sağladığı görülmektedir [66]. Bu durum PDT ile 6 hafta sonra
HDR brakiterapi kombinasyonu için de rapor edilmiştir [67].
Sistemik kemoterapi ile kombinasyon uygundur ve radyosensitizasyon (radyasyona karşı duyarlılık) sağladığı görülmektedir [68].
a) Radyasyon bronşiti ve b) stenoz.
HDR EBRT sonrasında hastaların ∼%10’unda genel bronşiyal
stenoz meydana geldiği gösterilmiştir [60]. Bu radyasyon sonrası etkilerin tedavisi, inhale steroidler ve antibiyotikler gibi
geleneksel tedaviden veya stenoz (darlık) için balon dilatasyonu, lazer rezeksiyonu ve stent konulmasını içerir.
Brakiterapinin en önemli potansiyel yan etkileri ölümcül (fatal) hemoptizi ve fistül oluşumudur. Bu tip istenmeyen sonuçlar, ∼%10 genel prevalans ile birlikte hastaların %0–32’sinde
bildirilmiştir [56]. Bu rakamların yorumlanması için, yayınlanmış olan çalışmaların çoğunun randomize olmadığı ve hatta
prospektif olmadığı akılda tutulmalıdır. Çalışmalar ön tedavi,
kateter yerleştirilmesi, dozajlar, fraksiyonasyon, lokalizasyon
ve histoloji ile ilgili farklı seçim kriterlerini kullanmaktadır.
Ölümcül hemoptizi meydana gelmesi genellikle hastalığın
kendisine bağlı olmayan ve tedavinin bir komplikasyonu olarak değerlendirilmektedir. Bununla birlikte, akciğer kanserinin doğal sonucu konusundaki veriler çok azdır ve sıklıkla tedavi komplikasyonları ile tümör ilerlemesi arasında ayırım
yapmak zordur. Ölümcül hemoptizi insidansının, örneğin
pulmoner damarlara tümör invazyonuna bağlı olduğu veya
uygulanan ışınlama dozuna ve bölümleme rejimine bağlı olduğu, hatta brakiterapi alan hastaların daha uzun sağkalıma
bile bağlı olduğu tartışılabilir. Ana kök bronşlarındaki skuamoz histoloji ve tümör lokalizasyonu ölümcül kanamaya yatkınlık yaratır [61, 62]. Bu lokalizasyon, daha sık kanamalara
yönelik daha olumsuz bir seçimi temsil eder. Eksternal ve endoluminal radyasyon kombinasyonunun kanamaların sıklığını arttırması olasıdır. Bununla birlikte, bir randomize çalışma
tek başına eksternal radyoterapiyle kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösteremedi [27]. Hemoptizi açısından ilgili faktörlerden birisi radyasyonun lokalizasyonudur,
özellikle endobronşiyal brakiterapi aplikatörü ile büyük damarların çevresindeki trakeo-bronşiyal duvarlar arasındaki
direkt temastır [63]. Ayrıca, kaynak ekseninden 10 mm mesafede 10 Gy üzerindeki fraksiyon başına doz artışı, kanama riskini dramatik olarak artırmaktadır [64].
Yorum
HDR formundaki bronkoskopik brakiterapi, endoluminal and
paraluminal tümörler için gerçekleştirmesi kolay olan bir poliklinik tedavisidir. Dispne, hemoptizi dayanılmaz öksürük,
atelektazi ve tıkanma sonrası pnömoni gibi semptomları rahatlatmada etkilidir. Brakiterapi diğer tüm tümör tedavi yaklaşımlarıyla, örneğin eksternal ışın radyasyonu, Nd-YAG lazer
terapisi, PDT veya kemoterapi ile kombine edilebilir ve palyasyonun derecesini ve süresini artırabilir. Küçük tümörlerde
brakiterapi ile kür sağlanabilir. Ne yazık ki, diğer endobronşiyal tedavi yaklaşımlarıyla olduğu gibi, deneyim sınırlıdır ve
daha fazla randomize çalışmalar gereklidir. Brakiterapi, radyasyon onkoloğu ile göğüs hastalıkları uzmanı arasında yakın
teması gerektiren, devamlı interdisipliner bir mücadeledir.
Optimal doz bölümlemesini ve tekniğin ideal ek kullanımını
belirlemek için daha fazla araştırmalar gereklidir.
FOTODİNAMİK TERAPİ
Temel bilgiler
Güneş ışığının iyileştirici gücü ve ışıkla aktifleşen kimyasal bileşiklerin tedavi edici etkisi tarih boyunca ve eski uygarlıklar
tarafından fark edilmiştir [69]. Bununla birlikte, ışık tedavisinin bilimsel temeli (fototerapi) 20’inci yüzyıldan köken alır.
20’inci yüzyıl başlarında, Danimarkalı bir fizikçi olan FINSEN
[70], tüberküloz lezyonlarının kış mevsimi boyunca daha sık
olarak meydana geldiğini belirtti. Bu onu pek çok durumda,
özellikle o zamanlar İskandinavya’da sık olarak meydana gelen çiçek hastalığı, tüberkülozun kütanöz formları, lupus vulgaris gibi hastalıklarda ışığın etkilerini araştırmaya yöneltti.
FINSEN [70] güneş ışığından ve elektrik arkı lambasından ultraviyole (mor ötesi) spektrumdaki ışığı kullandı ve böylece
fototerapinin temellerini attı; 1903’te çalışmasında dolayı Fizyoloji ve Tıp dalında Nobel Ödülünü aldı. Bunu Finsen Terapisi olarak bilinen ve dünyadaki birçok şehir hastanesinde,
özellikle Kopenhag’da (Danimarka), kendisinden sonra The
Medical Light Institute (Medikal Işık Enstitüsü) adını alan ışık
terapisi bölümlerinin kurulması izledi.
Genel olarak, ölümcül kanama insidansı yüksektir ve endobronşiyal brakiterapinin potansiyel yan etkilerini en aza indirmek için gösterilen bütün çabalar güçlendirilmelidir. Bununla
birlikte, genel dozajlar ve bölümleme ile birlikte, ölümcül kanamanın endoluminal brakiterapi ile değil, daha uzun sağkalımın doğal seyri ile daha fazla korele olduğu görülmektedir.
Finsen fototerapisinin gelişimiyle paralel olarak, diğer bilim
adamları canlı dokuda ışıkla aktifleşen kimyasal bileşiklerin
biyolojik etkileri (fotokemoterapi) üzerine odaklanıyordu. Bu
alanda RAAB [71] ve VON TAPPEINER ve çalışma arkadaşları [72–74] infusoria üzerinde kimyasal bileşiklerin etkisini inceliyordu. İkisi PDT geliştirilmesinde önem taşıyan pek çok
gözlem yaptılar.
Genel olarak, endobronşiyal brakiterapinin hastaya çok az rahatsızlık veren poliklinik ortamında gerçekleştirilmesi kolaydır
Akridin kimyasal bileşiğinin paramecia’nın biyolojik davranışını etkileyebildiğini ve preparat gün ışığına maruz kaldığı za-
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
CİLT 1 SAYI 3
255
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
TABLE 1
Fotodinamik terapinin evrimi ve ışıkla ilgili
tedavilerin tanımı
Tedavi
Tanım/bileşen
Helioterapi
Tedavi için güneş ışığının kullanılması
Fototerapi
Spesifik ışık (örneğin ultraviyole) kullanarak tedavi
Fotokemoterapi
Spesifik bir ışık ve kimyasal bir bileşik kullanarak ve
hava/oksijen varlığında non-spesifik ışık kullanarak
tedavi
Fotodinamik terapi
Kimyasal fotosensitize edici ajan (ilaç) + spesifik
dalga boyundaki ışığa eşleme (lazer/lazer dışı,
örneğin ayrılmış/ayrılmamış ışık) + oksijen (canlı
doku ortamında vardır) kullanarak tedavi
man organizmanın öldüğünü belirttiler. Ayrıca akridin artı ışık
ortamında paramecia’nın ölmesi için havanın (oksijenin) gerekli olduğunu da keşfettiler. Yazarlar bu fenomene ‘‘Photodynamisch Wirkung’’ (fotodinamik reaksiyon/etki) adını verdi.
1966’da LIPSON ve ark. [75] tarafından bildirilen ilk klinik PDT
vakası ile birlikte, 1960’lar ve 1970’ler boyunca bu ve sonraki
gözlemler sonucunda deneysel ve klinik PDT evrimleşti. Vaka,
hematoporfirin türevinin (HPD) enjeksiyonunu takiben filtre
edilmiş ksenon ark lambasına maruz bırakılarak tedavi edilen,
büyük, nüks eden, ülserleşen meme tümörüydü.
1970’lerde, pek çok araştırmacı farklı kimyasalların fotodinamik etkileri ve bunların karşılık gelen aktifleştirici ışığı konusunda çalışıyordu. Hayvan modelinde ve klinik durumda fotodinamik etki sağlamak için, HPD ve kırmızı spektrumdaki ışığın en uygun kombinasyon olduğu ortaya çıktı [76, 77]. DOUGHERTY ve ark. [78], sistemik HPD uygulamasının ardından
ksenon ark lambasından gelen kırmızı ışığa maruz bırakmanın,
transplante edilen sıçanlardaki meme tümörünü tümörü çevreleyen normal dokuda çok fazla değişiklik meydana getirmeden
eradike ettiğini (ortadan kaldırdığını) gösterdi. Aynı grup, çeşitli malign büyümelerde PDT’nin etkinliğini gösteren klinik
çalışmalara 1976 yılında Roswell Park Memorial Institute (Buffalo, NY, ABD) kurumunda başladı [76, 78, 79].
Bronkoskopik PDT uygulaması, HAYATA ve arkadaşlarının
operabl erken akciğer kanseri bulunan fakat cerrahi girişimi
reddeden bir hastayı tedavi ettiği 1982’de Tokyo Tıp Üniversitesi’nde (Tokyo, Japonya) başladı [80]. Tedavi tümörün tam
eradikasyonuyla gerçekleştirildi. Yaklaşık dört yıl sonra hasta
kanser dışı nedenlerden dolayı öldü [81].
O zamanlarda, PDT klinik çalışmalarının birçoğu deri ve derialtı kanserlerine odaklanıyordu. Bununla birlikte, yüksek insidans, gelişte hastalığın ileri evresi ve yüksek derecede rezeke
edilemezlik oranı sayesinde, akciğer kanseri PDT çalışmalarında hedeflenecek ilk kanserlerden birisi haline geldi [82–85].
Bu kısa tarih, klinik PDT’nin fototerapi ve fotokemoterapi üzerinden nasıl evrimleştiğini göstermektedir (Tablo 1).
Kanserde PDT’nin tanımı ve etki mekanizması
PDT, dalga boyu ışığın absorpsiyon bandına karşılık gelen uygun bir ışıkla kimyasal fotosensitize edicinin (ilaç) uyarılmasına dayanan bir tedavi yöntemidir. Hücre nekrozuna yol açan
fotodinamik reaksiyon tekli (singlet) oksijenin serbestleşmesine ve diğer oksijene bağımlı sitotoksik ajanların oluşumuna
bağlı olduğu için, PDT’de oksijen çok önemlidir. PDT’de kan256
ser yıkımı ve tümör nekrozu ile ilgili mekanizma, 30 yılı aşan
devamlı araştırma konusu olmuştur. VON TAPPEINER ve çalışma arkadaşlarının 20’inci yüzyıl başlarındaki gözlemleri
[72–74], fotodinamik fenomende yıkıcı gücü gösteren fotodinamik etkinin açıklanmasına yol açan temel başlangıç adımlarıydı. Bununla birlikte, infusozia gibi basit bir organizmadaki
ölüm mekanizması ışıkla aktifleşen kimyasalın direkt sitotoksitesine bağlı olmakla birlikte, memelilerde olduğu gibi kompleks çoklu sistemleri bulunan türlerde, bu tip doku yıkımının
pek çok ek faktöre bağlı olması beklenir. İnsan türlerinde, PDT
etki mekanizması ve bunun sonucundaki hücre ölümünün
aşağıdakilerle düzenlendiği görülmektedir. 1) ışık ve oksijen
ile fotokimyasal etkileşim sonucunda singlet oksijenin ve diğer toksik oksijen türlerinin oluşumu. 2) Direkt subsellüler hasar ve hücrenin biyomoleküler yapıları. 3) Etkilenen dokunun
vasküler kapanması sonucunda indirekt iskemik etkiler ve yaralanmalar. 4) Işıkla aktifleşen kimyasalın indirekt etkileri ve
yangısal ve bağışıklık yanıtının teşviki. 5) Apopitozis.
Bu nedenle fotodinamik reaksiyon mekanizmalarının hem direkt yoldan bozulmuş hücre metabolizması üzerinden hem de
indirekt olarak hücre çevresinin ‘‘milieu interior’’ (iç ortamını)
meydana getiren vasküler ve hücre dışı sıvısı üzerinden düzenlendiği görülmektedir.
Yöntem
Akciğer kanseri için bronkoskopik PDT, iki aşamalı işlem olarak, yani fotosensitizasyon ve ışıklandırma şeklinde gerçekleştirilir.
Fotosensitizasyon aşaması
Bu aşama hastaya uygun bir fotosensitize edicinin (ilaç) damar
içi (intravenöz) uygulamasıyla başarılır. Bronkoskopik PDT
için ilk kullanılan fotosensitize edici, porfirin ailesinden türetildi. HPD çeşitli doz oranlarında (2–4 mg·kg-1 vücut ağırlığı)
damar içi enjeksiyon yoluyla sistemik olarak kullanıldı [85].
Manipülasyon ve saflaştırma sonrasında, HPD Photofrin®
(Axcan Pharma Inc., Houdan, Fransa) ve Photosan® (Seehof
Laboratorium Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft
GmbH, Wesselburenerkoog, Almanya) etiketleri altında ticari
satışa sunuldu. Fakat birkaç Photofrin® (Porfimer Sodium) ileri evre akciğer kanserinde kullanılmak üzere Gıda ve İlaç Kurumu ve Avrupa Birliği Ruhsat Kuruluşları tarafından ruhsatlandırıldı. Şu anda, Photofrin® bronkoskopik PDT için en sık
kullanılan fotosensitize edicidir ve uzun süreli güvenlik kayıtları bulunmaktadır [69, 85–87]. Önerilen Photofrin® dozu 2
mg·kg-1 vücut ağırlığıdır. Bu dozda ilaç güvenli, güvenilir ve
non-toksiktir. Bununla birlikte, yüksek derecede selektif (seçici) değildir ve ayırım yapılmadan ışıklandırma normal komşu
bölgelere kollateral zarar vererek bronş duvarlarında ödem ve
yangı (inflamasyon) ile sonuçlanabilir.
Klor ailesi
Porfirin bazlı fotosensitize ediciler bronkoskopik PDT için kullanılan birinci nesil sensitize edicilerdir. Diğer birçok sensitize
edici hazırlanmış ve laboratuvar ortamında test edilmiştir;
çoğu klinik çalışma seviyesine ulaşmamasına rağmen, birkaç
tanesi bu noktaya gelmiştir. Klinik çalışma seviyesine gelenler
arasında, bronkoskopik PDT için genel kullanımı olmayan
meta-tetra(hidroksifenil)klor (Foscan®; Scotia Pharmaceuticals, Stirling, İngiltere) bulunmaktadır. Bir grup, Foscan®’i net
başarı ile bir seri hastada uygulamıştır ve hiçbir majör dezavantajı yoktur [88]. Bununla birlikte, bunun bronkoskopik
CİLT 1 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
ŞEKİL 14.
ŞEKİL 13.
Sağ üst lobda tümör kitlesi a) tümör içerisinde silindirik difüzör ile
a) Erken kanserin bronkoskopik görünümü ve b) yüzey ışıklandır-
ması ile birlikte görünümü.
birlikte ve b) devam etmekte olan ışıklandırma ile birlikte.
PDT için kullanımı konusundaki ayrıntılı bilgiler henüz yayımlanmamıştır.
Işıklandırma
Işıklandırma, önceden sensitize edilmiş tümörün spesifik dalga boyundaki ışığa bronkoskopik olarak maruz bırakılmasıdır. Genel etki tümör nekrozudur. Temel olarak iki ışıklandırma yöntemi bulunmaktadır: interstisiyel ve yüzey ışıklandırması. Birincisinde ışık uygulaması tümör kitlesi içerisinden;
ikincisinde ise tümör yüzeyinden yapılmaktadır (Şekil 13a ve
b).
Işık kaynakları
Fotodinamik reaksiyon, uygun dalga boyundaki ışıkla fotosensitize edicinin aktifleşmesine bağımlıdır. Fotodinamik reaksiyon için anahtar, spesifik dalga boyundaki ışık ve kimyasal fotosensitize edici ile absorpsiyon bandı arasındaki uyumdur. Fotosensitize edici ışık ile kenetlenir, nekroz ve hücre
ölümü ile sonuçlanan bir zincir reaksiyon başlatır. Porfirin
bazlı fotosensitize ediciyi aktifleştiren ışık, kırmızı ışık spektrumu bölgesi içindedir (630 nm). Bu kırmızı ışığın tümöre sağlanması için, argon/boya lazerlerini, metal buharı lazerlerini
ve daha yakın zamanda diyot lazerlerini içeren pek çok ışık
kaynağı kullanılmıştır [89]. Diğer fotosensitize ediciler için,
uygun eşlenen dalga boyunda ışık oluşturan diyot lazerler de
bulunmaktadır.
Işık temin sistemi
Lazer tarafından meydana getirilen ve yayılan ışık, silindirik
difüzyon yapan ucu veya mikro-lensleri bulunan optik fiberler
yoluyla endobronşiyal tümöre uygulanır. Silindirik difüzörler
ışığı dairesel olarak dağıtır ve difüzör tümör kitlesi içerisine
yerleştirildiği zaman interstisiyel tedavi için kullanılabilir.
Mikro-lens ileri yönde ışık yayar ve yüzeysel büyümeleri tedavi etmek için yüzey uygulaması amacıyla kullanılır (Şekil 14a
ve b). Her iki durumda da temin edici fiber, tümöre erişimi
sağlayan fiberoptik bronkoskopun biyopsi kanalı üzerinden
uygulanır (Şekil 15). Temin noktasındaki ışık dozunun, lezyona göre 200 J·cm-1 veya temin cihazının eşdeğer uzunluğu olduğu hesaplanmıştır [89]. Bu genellikle 400 mW6500 sn miktarından oluşur (1 J = güç (mW) x zaman (sn)).
Anestezi ve enstrumantasyon
Önceden sensitize edilmiş endobronşiyal kanser için erişim
yolu, ışık temin eden optik fibere uyum sağlayan, esnek fiberoptik bronkoskobun (FFB) biyopsi kanalıdır. Bu tip bronkosEUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
kopik ışıklandırma, aşağıdaki iki yöntemden birisiyle başarılabilir. Yöntem 1 FFB’yi hasta normal solunum yaparken topikal
anestezi ve sedasyon altında gerçekleştirilir. Bu, bronkoskopistlerin uyguladığı tanısal bronkoskopiye benzer. Yöntem 2
genel anestezi ve bir jet ventilatör üzerinden veya el ile kontrol
edilen enjektör vasıtasıyla sağlanan kontrollü pozitif basınçlı
ventilasyonu kullanır. Bu yöntemde, önce açık uçlu sert bronkoskop ventilasyon için trakea içerisine yerleştirilir. Ardından
lezyonun kesin olarak görülmesi ve ışıklandırma için bronkoskop aracılığıyla uygulanır (Şekil 15).
Her yöntemin avantajları ve dezavantajları vardır (Tablo 2).
Genel anestezi kullanılması bir anestezist ve daha ayrıntılı
ekipman bulunmasını gerektirir, fakat hasta açısından rahat
bir ortam sağlar ve ameliyat işlemini kolaylaştırır. Genel anestezi ve sert enstrüman kullanılması operatöre daha fazla zaman kazandırır ve lezyonlara daha iyi erişim ile birlikte kitleli
tümörlerin ve/veya çoklu lezyonların bulunduğu hastalarda,
temin için kullanılan fiberin yer değiştirmesi riskini azaltır.
Bununla birlikte, sınırlı miktardaki tek odaklı (unifokal) yüzeysel lezyonlar topikal anestezi altında FFB kullanılarak kolaylıkla tedavi edilebilir. Bu makalenin yazarının deneyimine
göre, genel anestezi altında kombine sert ve esnek gereçlerin
kullanılması, majör hava yolunun (trakea ana kök bronşlarının) tıkayıcı ekzofitik tümörünün bulunduğu hastalar için en
iyi seçenektir. Diğer vakalar için tercih, operatörün deneyimine ve hastanın tercihine bağlıdır.
Bronkoskopik PDT ile ilgili literatür derlemesinin [85] şunları
belirttiği görülmektedir. 1) Serileri baskın olarak ileri evre hastalığı ve majör hava yollarının endoluminal tıkanıklıkları bulunan hastalardan meydana gelen birçok yazar, genel anesteziyi ve bununla ilgili gereçleri kullanmıştır. 2) Erken yüzeysel
lezyonları tedavi eden yazarlar topikal anestezi ve FFB kullanmıştır.
Pratikte bronkoskopik PDT
Bronkoskopik PDT için seçilen hastalarda, tanısal bronkoskopiyi ve malign tümörün histolojisini/sitolojisini içeren standart akciğer kanseri çalışması yapılacaktır. Fotosensitizasyondan önce, tümörü ve büyüklüğünü ayrıntılandırmak amacıyla
beyaz ışık ve (varsa) floresans bronkoskopi kullanılarak ek
bronkoskopik inceleme gerçekleştirilir (Şekil 16a ve b). Ana
odağa komşu veya daha uzak yerlerdeki birlikte bulunan lezyonların haritasını çıkarmak amacıyla, bronşiyal ağacın tamamen incelenmesi önemlidir. Fotosensitize edici ilaç uygulandıktan sonra, emilimi ve seçici şekilde tümör içerisinde alıko-
CİLT 1 SAYI 3
257
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
TABLO 2
Bronkoskopik fotodinamik terapi için iki ışıklandırma yönteminin karşılaştırması (ayrıntılar için metne bakınız)
Anestezi
aygıtı
Hasta açısından
kolaylık ve rahatlık
Uygulama
kolaylığı
Anestezi
riski
OF yerinden
oynaması/
öksürük riski
Hava yolu
temizliği
Komplikasyon (kaza
ile başa çıkma)
Ekipmanın
karmaşıklığı
Işıklandırma/
debridman
sonrası
FFB/topikal
±
± (zamana
bağlı)
±
+
-/olası
- (yeterli değil)
-
Zor
Sert + FFB/
Genel
++
++
+
-
+ (iyi)
++ (çok yeterli)
+
Kolay
OF: optik fiber; FFB: esnek fiberoptik bronkoskop. ±: hafif/daha fazla veya daha az pozitif; +: pozitif; -: negatif; ++: çok pozitif.
nulması için zaman verilir. Bu latent dönemin süresi büyük
oranda fotosensitize edicinin bileşimine (kompozisyonuna)
bağlıdır. Photofrin® için bu süre 24–72 saattir. Bu dönemin ardında, bronkoskopik ışıklandırma gerçekleştirilir. Bu işlem,
önceden açıklandığı gibi önceden sensitize edilmiş tümörün
(veya tüm tümör bölgelerinin) lazer ışığına maruz bırakılmasından meydana gelir.
Bronkopulmoner enfeksiyonun önlenmesi
Bu konu özellikle önemli lober veya segmental tümör tıkanıklığı (obstrüksiyonu) bulunan hastalarla ilgilidir. Bu tip hastalarda, PDT sonrası nekroz, hava yolundaki ve özellikle tıkayıcı
lezyonun arkasındaki organizmalar için iyi bir kültür ortamı
yaratır. Fizyoterapi, solunum egzersizleri ve bazen antibiyotiklerin kullanılması gerekebilir.
PDT sonrası tedavi
Hava yollarının temizlenmesi, debridman
Işıklandırmadan hemen sonra, hava yollarının temizlenmesine, biyopsi forsepsleri kullanarak, ardından aspirasyon ve
normal tuzlu su çözeltisi ile lavaj uygulayarak, tedavi edilen
bölgeden ve ötesinden debrisin uzaklaştırılmasına dikkat edilmelidir (Şekil 17). İnterstisiyel tedavi gerektiren ekzofitik endoluminal tıkayıcı tümörlerin bulunduğu hastalarda, bu işlemi yalnızca ışıklandırmadan hemen sonra değil, aynı zamanda
birkaç gün sonra da gerçekleştirmek gerekir. Bu sırada, bronşiyal tıkanıklığın arkasında toplanan enfekte sekresyonların
boşalmasının yanı sıra bir miktar tümör nekrozu da meydana
gelir. Kitleli tümörlerin bulunduğu hastalarda hava yollarının
temizlenmesi, en etkili olarak sert bronkoskop ve aksesuvarlarının kullanılmasıyla gerçekleştirilir.
Bronkoskopik PDT için endikasyonlar ve hasta seçimi
Tümör onkolojik ve teknik olarak rezeke edilebilir olduğu zaman ve hastanın ameliyat için uygun olması ve onay vermesi
koşuluyla, akciğer kanseri için cerrahi rezeksiyonun tercih edilen tedavi olduğu konusunda genel fikir birliği vardır. Bu göz
önüne alınarak, akciğer kanseri popülasyonunun ≤%15–20’sini oluşturan hastaların sadece küçük bir kısmında rezeksiyon
ameliyatının uygun olabildiği belirtilmelidir. Bu nedenle, ileri
evreli hastalığın doğası, kötü genel durum veya tercih sebebiyle, akciğer kanseri hastalarının %80–85’i inoperabl (ameliyat edilemez) olarak sınıflanmaktadır. Bu, sadece İngiltere’de
yılda >25,000 kişiye karşılık gelen çok büyük bir popülasyondur. Bu popülasyonun %50–60’ında tümör merkezîdir, bronş
lümenine ilerler, bronkoskopik olarak gözle görülebilir ve
bronşiyal biyopsi ile tanı konulabilir. Girişimsel bronkoskopi
amacıyla (Bronkoskopik PDT dahil), direkt olarak bronkoskopi ile tanı konulamayan periferik tümörler olan tip II kanserin
aksine, bu makalenin yazarı, bu tümörleri tip I akciğer kanseri
olarak sınıflamaktadır.
Tekrar ışıklandırma
Gerekli görüldüğü zaman, örneğin kalan tümör adaları bulunduğunda PDT sonrası debridmandan sonra tekrar ışıklandırmanın değerlendirilmesi önemlidir. Bu tip ışıklandırmanın,
tümör dokusundaki fotosensitize edici (ilaç) konsantrasyonunun terapötik seviyede olması için belirtilen zaman içerisinde
(damar için Photofrin® enjeksiyonundan sonra 6-7 gün içinde)
olması gerektiği vurgulanmalıdır.
Bronkoskopik PDT için ön koşul, sitohistoloji yoluyla doğrulanmış malign endobronşiyal lezyonun varlığıdır. Vurgulama
olarak, yalnızca merkezi (tip I) akciğer kanseri bulunan hastalar PDT için uygundur. Teorik olarak, eğer genel durumları
ŞEKİL 16.
ŞEKİL 15.
a) Sol üst lob karsinoid vakasının beyaz ışıklı bronkoskopik görü-
Kombine sert ve esnek bronkoskop kullanılan bronkoskopik foto-
nümü. b) daha yaygın mukoza değişikliği gösteren aynı vakanın Xillix LIFE-Akciğer
dinamik terapi. Ucundaki difüzör ile birlikte optik fiberin ışıklandırma için fiberoptik
Floresans Endoskopi Sistemi (Xillix Technologies Corp., Richmond, BC, Kanada)
bronkoskobun biyopsi kanalından çıkışına dikkat edin.
kullanılarak yapılan floresans bronkoskopi görünümü.
258
CİLT 1 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
J-M. VERGNON VE ARK.
ŞEKİL 17.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
a) Neredeyse tamamen sağ ana bronşu tıkayan tümörü gösteren
ŞEKİL 18.
a) Sağ ana bronşta tıkayıcı tümörün beyaz ışıklı bronkoskopi görü-
bronkoskopi görünümü. b) Bronkoskopik fotodinamik terapiden 1 ay sonra bron-
nümü. b) Sağ akciğerin tam kollapsını (atelektazi) gösteren aynı hastanın tedavi
şun temizlenmesi. c) Bronkoskopik fotodinamik terapiden 1 hafta sonra çıkarılan
öncesi göğüs röntgeni. c) Tedaviden 1 hafta sonra beyaz ışıklı bronkoskopi görünü-
fibrin pıhtısı ile karma tümör debrisi.
mü. d) Tedavi sonrası göğüs röntgeni.
bronkoskopik operasyona izin veriyorsa, tip I akciğer kanseri
bulunan her hastada PDT endikedir. Pratikte ise, şu anda
Bronkoskopik PDT için hastalığın büyüklüğüne ve evresine
göre cerrahi için uygun olmayan hastalardan (inoperabl/rezeke edilemez hastalar) seçim yapılmaktadır. Bu inoperabl hastalar iki gruba ayrılır. 1) Gelişte ileri evreli hastalığı (evre III ve
IV) bulunanlar [90] (grup/alt tip A). Onkolojik olarak rezeke
edilemez olmaları nedeniyle bu hastalar inoperabldır. 2) Onkolojik ve teknik olarak rezeke edilebilir kanserleri bulunan
fakat çeşitli nedenlerden dolayı cerrahi rezeksiyon için uygun
olmayan, erken evreli hastalığı bulunanlar (grup/alt tip E).
(WHO) ölçeği ≤ 3); ve 3) toraks dışı metastatik hastalığı bulunmayan hastalar.
PDT her iki grupta da endikedir fakat farklı amaçlarla uygulanmaktadır. Grup A hastalar için amaç semptomların rahatlatılması iken, grup E hastalar için amaç sağkalım yararı ve küratif niyettir.
Grup A hastalar
Grup A hastalarının çoğunluğunda tıkayıcı endobronşiyal lezyon vardır ve genellikle nefes darlığı, öksürük ve hemoptizi ile
birlikte semptomatiktir; tıkanıklığın azaltılması semptomları
azaltacaktır (Şekil 18). 1980’lerdeki bronkoskopik PDT başlangıç çalışması, majör tıkanıklıklara sebep olan endoluminal ekzofitik tümörleri bulunan semptomatik hastalara yönelikti
[83]. Sonraki ve daha yakın zamandaki deneyimler ışığında,
bu gruptaki PDT endikasyonları daha katı hale gelmiştir. Bugünkü seçim kriterleri şunlardan oluşmaktadır: 1) mevcut
veya yakında ortaya çıkacak ilgili semptomlar ile birlikte inoperabl/rezeke edilemeyen tümörün bulunduğu hastalar;
2) İyi performans durumu bulunan hastalar (Karnofsky performans durumu indeksi >%50 veya Dünya Sağlık Örgütü
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Geçirilmiş cerrahi operasyon, kemo-/radyoterapi veya diğer
endoluminal terapiler ihraç (çıkarma) kriterlerini meydana getirmez. Işıklandırma için bronkoskopik olarak lezyona erişilebilmesi koşuluyla, küçük hücreli kanser dahil tüm histolojik
tipler PDT’ye yanıt verir.
Grup E hastalar
Bronkoskopik PDT kapsamında, tümörlerin bronşiyal ağaca
sınırlı olduğu ve derinlik olarak iç bronş duvarına sınırlı olduğu vakaları açıklamak için erken kanser terimi kullanılmaktadır. Yukarıdaki tanıma göre, standart araştırma yöntemlerinin
erken evreli kanserin kesin tanısını sağlamayabileceğini vurgulamak gerekir. Bronş epitelinin yüzeysel tabakalarını tutan
karsinoma in situ radyolojik olarak gizli olabilir ve beyaz ışık
kullanarak incelendiği zaman bronkoskopik olarak görülebilir. Ayrıca yüzeysel senkron (multifokal) endobronşiyal lezyonları bulunan bir vakanın, bronkoskopik PDT açısından,
standart tümör nodu sınıflamasına dayanarak bile erken evreli kanser olarak değerlendirilmesi gerektiğini [90], evre I olarak sınıflanamayacağını vurgulamak gerekir.
Yakın zamanda geliştirilmiş olan iki yöntem, erken kanserin
bronkoskopik tanısına katkı yapmaktadır. Floresans bronkoskopi. Beyaz ışıklı olana göre daha büyük ayırt etme gücü ile
birlikte mavi ışık kullanır. Bu yöntem mukoza anormalliklerini beyaz ışıklı bronkoskopiden daha doğru şekilde gösterir
[91, 92] ve hem PDT öncesi erken endobronşiyal kanser tanısı
için hem de tedaviye verilen yanıtı izlemek için kullanılır. İkinci gelişme endobronşiyal ultrasonografidir. Bu yöntem bronş
CİLT 1 SAYI 3
259
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
TABLO 3
J-M. VERGNON VE ARK.
Bronkoskopik fotodinamik terapi (PDT) mortalitesi ve morbiditesi
Seriler
Kişisel seriler 160 hasta#
Literatür derlemesi 1153 hasta¶
Mortalite
Ref.
Komplikasyonlar
Operatif
30 gün
Deri yanığı%
Kanama %
Solunum
[87, 96]
0
1(0.6)
4
0
8 (5)
Diğer
0
[85]
0
10(<0.9)
5-41+
2.4 FH 0.3
30 (29)
1 Anafilaktik
Veriler aksi belirtilmedikçe n veya n(%)olarak sunulmaktadır. FH: Ölümcül kanama. #: 280 PDT; ¶: yaklaşık 2000 PDT; +: derleme makalelerinin %40’ı konuyu
belirtmemektedir.
duvarının tümöral tutulumun derinliği konusunda görüntüleme ve tahmin olanağı sağlar [93–95].
dansı tutarlı şekilde %3.5–5.3 olmuştur. Ayrıca son 50 hastada,
hiçbir deri yanığı olgusu kaydedilmemiştir.
Makalenin yazılması sırasında, erken evreli akciğer kanserinde bronkoskopik PDT endikasyonları ile ilgili olarak bir miktar konsensus vardır. Bunlar: 1) genel durumları kendilerine
rezeksiyon cerrahisi önerilmesini önleyecek şekilde yüksek
risk kategorisine sokan; 2) yetersiz beklenen ameliyat sonrası
(rezeksiyon sonrası) solunum fonksiyonları bulunan (bu tip
hastalar ameliyatla iyi düzelme gösterebilir fakat ameliyat
sonrasında kabul edilemez derecede yaşam kalitesi ile birlikte
solunumu sıkıntılı hale gelebilir); 3) cerrahi rezeksiyonu teknik olarak imkansız veya çok geniş akciğer parankimi kaybına
yol açacak olan multifokal endobronşiyal erken kanseri bulunan; 4) önceki kapsamlı cerrahi rezeksiyonu takiben erken evreli metakronöz kanser ortaya çıkan; ve 5) cerrahi rezeksiyondan çekinen fakat PDT için onay veren hastalardır.
Literatürde bildirilen diğer bronkoskopik PDT komplikasyonlar Tablo 3’te listelenmektedir.
Erken akciğer kanseri bulunan bazı hastalar öksürük, kanlı
balgam ve nefes darlığı ile gelir. Sonuncusu genellikle endobronşiyal tümörlerle ilgili değildir, fakat kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi birlikte bulunan durumlarla ilişkilidir.
Sonuçlar/seyir
Bronkoskopik PDT sonuçları aşağıdaki parametreler kullanılarak değerlendirilmektedir: 1) mortalite ve morbidite; 2) tedaviye lokal patolojik yanıt; ve 3) hasta tatmini ve klinik etki.
Mortalite ve morbidite
Yıllar boyunca elde edilen deneyim göstermiştir ki, bronkoskopik PDT güvenli bir tedavi yöntemidir. Teknik olarak bronkoskopistlerin büyük çoğunluğu işlem konusunda ustalaşmıştır. İşlem ile ilişkili hiçbir ölüm bulunmamaktadır ve 30 günlük
mortalite oranı (ampirik olarak cerrahi ameliyatlara göre ayarlanır) <%1’dir (Tablo 3). Dünya literatüründen 25 yayın ile ilgili ve kanser için yaklaşık 2,000 bronkoskopik PDT işlemi yapılan 1,153 hastadan meydana gelen yakın zamandaki bir derleme makalesi [85] bunu doğrulamaktadır.
Bronkoskopik PDT’nin önemli ters reaksiyonları Tablo 3’te sunulmaktadır. Bronkoskopik PDT morbiditesi büyük oranda
deri yanığına bağlıdır, örneğin güneş ışığına maruz kalan derinin fotosensitivite reaksiyonu. Bu, çok merkezli bir çalışmada Photofrin® ile bronkoskopik PDT için %20 olarak bildirilmiştir. Deri yanığı, özellikle sınırlı yaşam beklentisi bulunan
kanser hastalarında klinik PDT açısından önemli bir dezavantaj ve yasaklayıcı faktör olabilir. Bununla birlikte, danışmanlık
ve hastaya güneşe maruz kalmaktan kaçınması yönündeki düzenli hatırlatmalar yoluyla insidansı önemli derecede azaltılabilecek, kaçınılabilen bir komplikasyon olduğu vurgulanmalıdır. Yorkshire Lazer Merkezi’nde (YLC; Goole, İngiltere), sistemik olarak uygulanan fotosensitize edici kullanılan toplam
yaklaşık 500 PDT ile birlikte, farklı serilerdeki deri yanığı insi260
Tedaviye lokal patolojik yanıt
Gelenek olarak, tedaviye lokal yanıt, tedavi edilen bölge makroskopik ve mikroskopik olarak (sitoloji/histoloji yoluyla) tümörden temizlendiği zaman, tam yanıt/remisyon (CR) olarak
tanımlanmaktadır. Tedavi sonrasında tümörün makroskopik
büyüklüğü ≥%50 azaldığında, fakat sitoloji/histoloji malignite
varlığını gösterdiğinde, kısmi (parsiyel) yanıt/remisyon (PR)
meydana gelmektedir. Tümörün büyüklüğünde çok az (<%50)
veya hiç değişiklik olmadığında ve histoloji değişmeden kaldığında, hiçbir yanıt meydana gelmez.
CR ve PR’nin kesin ölçütler olmadığı fakat bununla birlikte
tedavinin izlenmesi açısından ve hastanın ek tedavileri için karar vermede yararlı bir kavram olduğunu belirtmek gerekir.
Ayrıca, yanıtın süresiyle ve ilgili semptomatik rahatlamayla
ölçüldüğü zaman, CR veya PR olarak tedaviye yanıtın anlamlı
hale geldiğini de belirtmek gerekir.
Hasta tatmini
Hasta tatmini seviyesi, tedavinin sübjektif değerlendirmesinin
yanı sıra genel bakım kalitesini yansıtır; bu nedenle bunların
kaydedilmesi önemlidir.
Klinik etkiler ve sağkalım
İleri evre hastalığı bulunan hastalar
İleri hastalığı ve önemli endoluminal bronşiyal tıkanıklığı bulunan hastalarda, PDT tıkanmayı ve buna bağlı semptomları
rahatlatabilmektedir. Tıkanmanın rahatlatılmasına paralel olarak, solunum fonksiyonunda ve radyolojik temizlikte düzelme
vardır [87] (Şekil 18). Patolojik olarak, histolojiden bağımsız
olarak tamamında PR ve bazılarında CR bulunmaktadır [85–
87]. Genellikle, sağkalım hastalığın evresine bağlıdır. Ek olarak, iki hasta alt setinin sağkalım yararı elde ettiği gösterilmiştir. Birincisi, iyi performans durumu olanlar (<2 WHO ölçeği
veya >50 Karnofsky indeksi) ve ikinci olarak, toraks dışı metastazı bulunmayan hastalar [87, 96]; histolojinin sağkalımı etkilemediği görülmektedir. Bronkoskopik PDT için sevk edilen
vakaların genel çoğunluğunda NSCLC bulunmakla birlikte,
endoluminal tümör bulunması ve yukarıda bahsedilen kriterlerin karşılanması şartıyla, küçük hücreli kanser hastaları da
işlemden yarar görebilir. Bu tip bazı vakalarda, Bronkoskopik
PDT kemoterapi ile birlikte [81, 87, 95] veya kemo-/radyoterapiyi takiben gerçekleştirilmiştir. Aslında, ileri evre tip I NSCLC
bulunan hastalar, kemo-/radyoterapi sonrası tümör nüksü nedeniyle PDT için sevk edilmektedir. İleri, inoperabl kanserli
100 hastadan oluşan bir seride[87], %85’ine PDT için sevk edilmeden önce kemo-/radyoterapi uygulanmıştı. Bunlar arasın-
CİLT 1 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
daki bazı vakalarda tümörün endobronşiyal bileşeninin kemo/radyoterapiye yanıtsız olması ve tedavi sonrası bronkoskopik incelemede endoluminal hacmin değişmeden kalması ilginçtir. Bu gözlemler, kemo-/radyoterapiye karşı direncin
veya yanıt eksikliğinin PDT’ye karşı yanıttaki eksikliği belirtmediğini göstermektedir. Bunlar PDT ile kemo-/radyoterapi
arasında hiçbir uyumsuzluk bulunmadığını da göstermektedir.
Erken evreli kanseri bulunan hastalar
Erken akciğer kanseri bulunan birçok hasta asemptomatiktir
ve bu alt gruptaki sonuçların tespiti patolojik yanıta ve sağkalıma dayanmaktadır. Genel olarak, değişen sürelerle olmasına
rağmen, tüm hastalarda CR başarılmaktadır. Erken evreli
bronşiyal kanserde floresans bronkoskopi yardımı olmadan
tedaviye yanıtın izlenmesinin zor olduğu belirtilmelidir. Bunun nedeni, tek başına beyaz ışıklı bronkoskopi kullanılmasıyla, tedavi edilen bölge lokalizasyonunun numune almak için
kullanılmasının olanaksızlığıdır. Ayrıca, floresans endoskopi
olmadığında, yeni gelişen erken kanser ya gözden kaçacak ya
da önceden tedavi edilmiş bölgede olduğu varsayılacaktır.
Bronkoskopik PDT, bronş duvarına sınırlı erken yüzeysel akciğer kanseri bulunan hastalarda, hastalığın kürü için uzun
sağkalım sağlayabilir. Tokyo Tıp Üniversitesi erken akciğer
TABLE 4
kanserinde Bronkoskopik PDT konusunda en büyük deneyime sahiptir ve bu tip hastalarda yaklaşık %60 genel 5 yıllık
sağkalım ve >%90 kansere spesifik sağkalım göstermiştir [81,
97]. Bu makalenin YLC’deki yazarlar grubu da, daha küçük
serilerle kıyaslanabilir sonuçlar göstermiştir [96]. Erken kanser
için bronkoskopik PDT yapılan 650 hastayı içeren, dünya literatüründen 12 makalenin derlemesi [85], vakaların >%50’sinde >5 yıllık uzun sağkalımın başarıldığını göstermektedir. Bu
makalenin yazarlarının inancına göre, uzun süreli yanıtın tutarsızlığı tümörün “erken” oluşunu tanımlamadaki güçlüğe
bağlıdır.
Yorumlar
Bronkoskopik PDT’nin halen çalışılan ve ruhsat alınan sensitize ediciler kullanılarak, merkezi tip (tip I) akciğer kanseri için
güvenli ve etkili bir tedavi yöntemi olduğunu ifade etmek için
yeterli kanıt bulunmaktadır; Photofrin® (Porfimer Sodium) en
sık kullanılanıdır. Fotosensitivite deri reaksiyonu (deri yanığı)
engelleyici bir faktör olmamalıdır; etkili danışmanlık verilerek
bunun insidansı ve şiddeti en düşük orana indirilebilir.
Bronkoskopik PDT için ön koşul bronşiyal ağaçta belirlenebilen kanser ve sitoloji/histoloji yoluyla bunun malignitesinin
doğrulanmasıdır.
Akciğer kanserlerinde terapötik endoskopi endikasyonları
Lazer yardımlı
rezeksiyon
Yüksek frekanslı
elektrokoter
PDT
Kriyoterapi
Silikon stentler
Brakiterapi
Akut dispne ile birlikte
trakeal tümör
++++
+++
NO
NO
NO
NO
Akut dispne olmadan
trakeal veya bronşiyal
tümör
++++
++++
+
+++
NO
+++
6fiberoskop
+++
+++
NO
++++
Endikasyonlar
Distal tümör
İnfiltratif tümör
NO
++
++++
++
NO
++++
Erken evreler
+
+++
+++
++++
NO
++++
Koagülasyon
+++ hemen
+++ hemen
+/++ gecikmiş
++++
Mümkün
++++gecikmiş
Eksternal bası
NO
NO
NO
NO
++++
++
PDT: fotodinamik terapi; NO: endikasyon yok; +: hafif pozitif; ++: kuvvetli pozitif; +++: çok kuvvetli pozitif; ++++: son derece kuvvetli pozitif
TABLE 5
Akciğer kanserlerinde sonuçlar
Sonuçlar
Lazer yardımlı
rezeksiyon
Yüksek frekanslı
elektrokoter
PDT
Kriyoterapi
Silikon stentler
Brakiterapi
60
90
50-60#
65-86
mümkün
80
80-90
50-60
70
66
90
85
85
73
18-25¶
50
71
80
90; hemen
84; hemen
50-60;gecikmiş
75;gecikmiş
90; hemen
80;gecikmiş
Hemoptizi kontrolü
Semptom düzelmesi
PFT düzelmesi
Hava yolu temizlenmesi
Fayda süresi, ay
2-3
ND
6-8
3-4
4
6.5
Tekrarlayabilirlik
Evet
Evet
Evet
Evet
Evet
Evet+
Evet (seçilmiş
vakalarda)
Evet (80)
Evet (77-85)
Evet (81)
Hayır
Evet (84)
Küratif etkiler
Veriler aksi belirtilmedikçe % olarak sunulmaktadır. PDT: fotodinamik terapi; PFT: solunum fonksiyon testleri; ND: yapılmadı. #:yalnızca submukozal damarlar
sebep olduğunda.: bronşu tıkayıcı vakalarda; +:seçilmiş vakalarda
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
CİLT 1 SAYI 3
261
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
Bronkoskopik PDT merkezi tip (tip I) kanseri bulunan iki grup
hastada endikedir. 1) İlerlemiş hastalığı veya mevcut ve/veya
yakında ortaya çıkacak semptomları bulunan hastalar. Bu
gruptaki amaç semptomların hafifletilmesidir ve PDT’nin bu
amacı başardığı gösterilmiştir. Hiçbir toraks dışı metastazı bulunmayan ve iyi performans durumu olan hastalar sağkalım
yararı görecektir. Bu tip vakalara Nd-YAG lazer gibi diğer
bronkoskopik tedavi önerilmelidir. 2) Erken evreli kanseri bulunan hastalar. Bunlardaki amaç, küratif niyettir ve PDT’nin
uzun sağkalımı sağladığı ve potansiyel olarak hastalık tedavisini sağlayabileceği gösterilmiştir.
Son yorum
Bu makalede belirtildiği gibi, kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik terapi, endoluminal tümörleri tedavi etmek için üç
farklı tekniği temsil etmektedir. Bunlardan hiçbirisi mükemmel değildir ve her birisinin spesifik endikasyonları vardır. Ne
yazık ki, hiçbir karşılaştırmalı çalışma yayımlanmamıştır. Tablo 4 ve 5 endikasyonları ve diğerlerine kıyasla her yöntemin
sonuçlarını özetlemeye çalışmaktadır. Birçok durumda bu
yöntemler, özellikle kriyoterapi, brakiterapi, fotodinamik terapi ile birlikte brakiterapi birbirini tamamlayıcı olmalıdır. Akciğer kanserlerinin tedavisinde endoskopik yöntemlerin yardımcı rolünü arttırmak için, bu endoskopik yöntemlerin kemoterapi ile kombinasyonu kapsamlı şekilde test edilmelidir.
TEŞEKKÜRLER
Yazarlar İngilizce’deki yardımlarından dolayı G. Collier’e (Cardiff, İngiltere) teşekkürlerini sunar. K. Moghissi, metin üzerindeki editörlük çalışmasından dolayı K. Dixon’a ve sekreterlik
işlerinden dolayı E. Binnington ve J. Melvin’e teşekkür eder.
KAYNAKLAR
1 Arnott J. On the Treatment of Cancer Through theRegulated Application of an Anaesthetic Temperature.London, J. Churchill, 1851; p. 32.
2 Rowbotham G, Haigh AC, Leslie WG. Cooling canula
foruse in treatment of cerebral neoplasms. Lancet 1959; 1:
12.
3 Gage AA. : Cryotherapy for cancer. In: Rand R, Rinfret
A,Von Leden H, eds. Cryosurgery. Springfield, Charles
C.Thomas, 1968; pp. 376–387.
4 Cooper IS, Lee A. Cryothalamectomy-hypothermic coagulation:a technical advance in basal ganglia surgery.
Preliminary report. J Am Geriatr 1962; 9: 714.
5 Sanderson DR, Neel HB, Payne WS, Woolner
LB.Cryotherapy of bronchogenic carcinoma. Report of a
case.Mayo Clin Proc 1975; 50: 435–437.
6 Sanderson DR, Neel HB, Fontana RS. Bronchoscopiccryotherapy. Ann Otol 1981; 90: 354–358.
7 Rodgers BM, Moazam F, Talbert JL. Endotracheal cryotherapyin the treatment of refractory airways strictures.
AnnThorac Surg 1983; 35: 52–57.
8 Carpenter RG, Neel HB, Sanderson DR. Cryotherapy ofbronchopulmonary structures. Chest 1977; 72: 279–284.
9 Homasson JP, Renault P, Angebaut M, Bonniot JP, Bell
NJ.Bronchoscopic cryotherapy for airway strictures
caused bytumors. Chest 1986; 90: 159–164.
10 Vergnon JM, Guichenez Ph, Fournel P, Emonot
A.Efficiency of cryotherapy in bronchial tumors. Am
RevRespir Dis 1990; 141: A402.
262
11 Eichler B, Savy FP, Melloni B, Germouty JD.De´sobstruction
tumorale par cryothe´rapie souple.[Tumoral tracheobronchial deobstruction by cryotherapyusing a flexible
catheter]. Presse Med 1988; 17: 2138–2139.
12 Maiwand MO, Homasson JP. Cryotherapy for tracheobronchialdisorders. Clinics in chest medicine 1995; 16:427–
443.
13 Homasson JP, Thiery JP, Angebault M, Ovtracht L,Maiwand A. The operation and efficacy of
cryosurgical,nitrous oxide-driven cryoprobe. I. Cryoprobe physicalcharacteristics: their effects on cell cryodestruction.Cryobiology 1994; 31: 290–304.
14 Walsh D, Maiwand O, Nath A, Lockwood P, Lloyd
M,Saab M. Bronchoscopic cryotherapy for advanced
bronchialcarcinoma. Thorax 1990; 45: 509–513.
15 Homasson JP, Pecking A, Roden S, Angebaut M,Bonniot
JP. Tumor fixation of bleomycin labeled with 57cobalt
before and after cryotherapy of bronchial carcinoma.
Cryobiology 1992; 29: 543–548.
16 Vergnon JM, Schmitt T, Alamartine E, Barthelemy
JC,Fournel P, Emonot A. Initial combined cryotherapy
andirradiation for unresectable non-small cell lung cancer.Chest 1992; 102: 1436–1440.
17 Mathur P, Wolf KM, Busk MF, et al. Fiberoptic bronchoscopiccryotherapy in the management of tracheobronchialobstruction. Chest 1996; 110: 718–723.
18 Forest V, Peoc’h M, Campos L, Guyotat D, Vergnon
JM.Effects of cryotherapy or chemotherapy on apoptosis in anon-small-cell lung cancer xenografted into SCID
mice.Cryobiology 2005; 50: 29–37.
19 Vergnon J-M. How I do it: bronchoscopic cryotherapy.
JBronchol 1995; 2: 323–327.
20 Mazur P. The freezing of biological systems. Science
1970;168: 939–949.
21 Neel HG, Farrell KH, Payne WS. Cryosurgery of respiratorystructures 1-cryonecrosis of trachea and bronchus.
Laryngoscope 1973; 83: 1062–1071.
22 Vergnon JM. Cryothe´rapie endobronchique: techniques
etindications. [Endobronchial cryotherapy: techniques
andindications]. Rev Mal Respir 1999; 16: 619–623.
23 Homasson JP. Bronchoscopic cryotherapy. Journal
Bronchol1995; 2: 145–153.
24 Schumann C, Mattfeldt T, Hetzel M, Hetzel J, Lepper
PM.Improving the diagnostic yield of endobronchial biopsiesby flexible cryoprobe in lung cancer-comparison
offorceps and cryoprobe technique. Eur Respir J 2004; 24:
Suppl. 48, S491.
25 Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, Vandevenne
A,Fournel P, Vergnon JM. Cryotherapy in early superficialbronchogenic carcinoma. Chest 2001; 120: 26–31.
26 Ikekawa S, Ishihara K, Tanaka S, Ikeda S. Basic studies ofcryochemotherapy in a murine tumor system.
Cryobiology1985; 22: 477–483.
27 Yankauer S. Two cases of lung tumor treated bronchoscopically.N Y Med J 1922; 741.
28 Henschke UK. Interstitial implantation in the treatment
ofprimary bronchogenic carcinoma. Am J Roentgenol
1958; 79:81–89.
29 Henschke UK, Hilaris BS, Mahan GD. Remote afterloadingwith intracavitary applicators. Radiology 1964; 83:
344.
CİLT 1 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
30 Hilaris BS, Nori D, Anderson LL. An Atlas ofBrachytherapy: Clinical Applications in Cancer of theLung. New
York, Macmillan, 1988; pp. 184–202.
31 Bergner A, Stief J, Holdenrieder S, et al. Effects of singledoseirradiation on bronchial epithelium: a comparison
ofBEAS 2B cell monolayers, human organ cultures, andGoettinger minipigs. Rad Res 2003; 160: 647–654.
32 Kotsianos D, Bach D, Gamarra F, et al. High-dose ratebrachytherapy: dose escalation in three-dimensional
miniorgansof the human bronchial wall. Int J RadiationOncology Biol Phys 2000; 46: 1267–1273.
33 Fischer R, Huber RM. Interventional bronchoscopy:Endoluminal brachytherapy in central lung cancer. ProgRespir Res 2000; 30: 146–158.
34 Nag S, Kelly JF, Horton JL, et al. Brachytherapy forcarcinoma of the lung. Oncology 2001; 15: 371.
35 Speiser B, Spratling L. Intermediate dose rate remoteafterloading brachytherapy for intraluminal control ofbronchogenic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1990;18: 1443–1448.
36 Speiser BL. Advantages of high dose rate remote afterloadingsystems: physics or biology. Int J Radiat Oncol BiolPhys 1991; 20: 1133–1135.
37 Huber RM, Fischer R, Hautmann H, et al. Palliativeendobronchial brachytherapy for central lung tumors: aprospective, randomized comparison of two fractionationschedules. Chest 1995; 107: 463–470.
38 Miller JI Jr, Phillips TW. Neodymium:YAG laser andbrachytherapy in the management of inoperable bronchogeniccarcinoma. Am Thorac Surg 1990; 50: 190–195.
39 Spratling L, Speiser BL. Endoscopic brachytherapy.
ChestSurg Clin N Am 1996; 6: 293–304.
40 Nag S, Abitbol AA, Anderson LL, et al. Consensusguidelines for high dose rate remote brachytherapy incervical,
endometrial, and endobronchial tumors. ClinicalResearch Committee, American Endocurietherapy Society.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 1241–1244.
41 Saito M, Yokoyama A, Kurita Y, Uematsu T, Miyao
H,Fujimori K. Treatment of roentgenographically occultendobronchial carcinoma with external beam radiotherapyand intraluminal low dose rate brachytherapy. Int J
RadiatOncol Biol Phys 1996; 34: 1029–1035.
42 Huber RM, Fischer R, Hautmann H, Pollinger
B,Ha¨ußinger K, Wendt T. Does additional brachytherapyimprove the effect of external irradiation? A
prospective,randomized study in central lung tumors.
Int J Radiat OncolBiol Phys 1997; 38: 533–540.
43 Hemandez P, Gursahaney A, Roman T, et al. High doserate brachytherapy for the local control of endobronchialcarcinoma following external irradiation. Thorax 1996;
51:354–358.
44 Yokomise H, Nishimura Y, Fukuse T, et al. Long-termremission after brachytherapy with external irradiation
forlocally advanced lung cancer. Respiration 1998; 65:
489–491.
45 Aygun C, Weiner S, Scariato A, Spearman D, Stark
L.Treatment of non-small cell lung cancer with externalbeam radiotherapy and high dose rate brachytherapy.
Int JRadiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 127–132.
46 Bastin KT, Mehta MP, Kinsella TJ. Thoracic volumeradiation sparing following endobronchial brachytherapy:
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
CİLT 1 SAYI 3
a quantitative analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;
25:703–707.
Marsiglia H, Baldegrou P, Lartigau E, et al. High dose
ratebrachytherapy as sole modality for early-stage endobronchialcarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;
47:665–672.
Sutedja G, Baris G, van Zandwijk N, Postmus PE. Highdoserate brachytherapy has a curative potential in patientswith intraluminal squamous cell lung cancer.
Respiration1994; 61: 167–168.
Tredaniel J, Hennequin C, Zaleman G, et al. Prolongedsurvival after high dose rate endobronchial radiation formalignant airway obstruction. Chest 1994; 105: 767–772.
Perol M, Caliandro R, Pommier P, et al. Curative irradiationof limited endobronchial carcinomas with highdoserate brachytherapy. Results of a pilot study. Chest
1997;111: 1417.
Vonk-Norordegraaf
A,
Postmus
PE,
Sutedja
TG.Bronchoscopic treatment of patients with intraluminalmicroinvasive radiographically occult lung cancer noteligible for surgical resection: a follow-up study.
Lungcancer 2003; 39: 49–53.
Kramer MR, Katz A, Yarmolovsky A, Schifter D, Fenig
E.Successful use of high dose rate brachytherapy for
nonmalignantbronchial obstruction. Thorax 2001; 56:
415–416.
Kennedy AS, Sonett JR, Orens JB, et al. High dosebrachytherapy to prevent recurrent benign hyperplasia inlung
transplant bronchi: theoretical and clinical considerations.J Heart Lung Transplant 2000; 19: 155–159.
Schray MF, Mcdougall JC, Martinez A, et al. Managementof malignant airway compromise with laser and
low doserate brachytherapy. The Mayo Clinic experience. Chest1988; 93: 264.
Taulelle M, Chauvet B, Vincent P, et al. High dose rateendobronchial brachytherapy: results and complications
in189 patients. Eur Respir J 1998; 11: 162.
Kelly JF, Delclos ME, Morice RC, Huaringa A, Allen
PK,Komaki R. High-dose-rate endobronchial brachytherapyeffectively palliates symptoms due to airway tumors: the10-years M.D. Anderson Cancer center experience. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 697–702.
Escobar-Sacrista´n JA, Granda-Orive JI, Gutie´rrez
Jime´nez T,Delgado JM, Rodero Banos A, Saez Valls R.
Endobronchialbrachytherapy in the treatment of malignant lung tumours.Eur Respir J 2004; 24: 348–352.
Goldman JM, Bulman AS, Rathemell AJ, Carey BM,Muers
MF, Joslin CA. Physiological effect of endobronchialradiotherapy in patients with major airway occlusion bycarcinoma. Thorax 1993; 48: 110–114.
Miller KL, Shafman TD, Anscher MS, et al. Bronchialstenosis: an underreported complication of high doseexternal beam radiotherapy for lung cancer? Int JRadiation
Oncology Biol Phys 2005; 61: 64–69.
Speiser B, Spratling I. Remote afterloading brachytherapyfor the local control of endobronchial carcinoma. Int
JRadiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 579–589.
Cox JD, Yesner R, Mietlowski W, Petrovich Z. Influence
ofcell type on failure pattern after irradiation for locallyadvanced carcinoma of the lung. Cancer 1979; 44: 94–98.
Miller RR, McGregor DH. Hemorrhage from carcinoma
263
J-M. VERGNON VE ARK.
AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ
ofthe lung. Cancer 1980; 46: 200–205.
63 Hara R, Itami J, Aruga T, et al. Risk factors for massivehemoptysis after endobronchial brachytherapy in patientswith tracheobronchial malignancies. Cancer 2001;
92:2623–2627.
64 Langendijk JA, Tjwa MK, de Jong JM, et al. Massivehaemoptysis after radiotherapy in inoperable non-smallcell
lung carcinoma: is endobronchial radiotherapy really
arisk factor? Radiother Oncol 1998; 49: 175–183.
65 Chella A, Ambrogi MC, Ribechini A, et al. Combined NdYAG-laser/HDR brachytherapy versus Nd-YAG-laser
onlyin malignant central airway involvement: a prospectiverandomized study. Lung Cancer 2000; 27: 169–175.
66 Mathur PN, Edell E, Sutedja T, Vergnon J-M. Treatment
ofearly stage non-small cell lung cancer. Chest 2003;
123:176S–180S.
67 Freitag L, Ernst A, Thomas M, Prenzel R, Wahlers
B,Macha H-N. Sequential photodynamic therapy (PDT)
andhigh dose brachytherapy for endobronchial tumour
controlin patients with limited bronchogenic carcinoma.
Thorax2004; 59: 790–793.
68 Lee JS, Komaki R, Morice RC, et al. A pilot clinicallaboratory trial of paclitaxel and endobronchial brachytherapyin patients with non-small cell lung cancer.Semin Radiat
Oncol 1999; 9: Suppl. 1, 121–129.
69 Allison R, Downie G, Cuenca R, Hu XH, Childs C,Sibata
CH. Photosensitisers in clinical PDT. PhotodiagnosisPhotodynamic Therapy 2004; 1: 27–42.
70 Finsen NF. Phototherapy. London, Arnold, 1901.
71 Raab O. The effect of fluorescent substances oninfusoria.
ZBiol 1900; 39: 524–546.
72 von Tappeiner H, Jodlbauer A. The sensitising action offluorescent substance. An overall account of investigationson Photodynamic phenomena. Leipizig, FCW Vogel, 1907.
73 Jodlbauer A, von Tappeiner H. On the participation
ofoxygen in the photodynamic effect of fluorescent substances.Munch Med Wochenschr 1904; 52: 1139–1141.
74 Jesionek A, von Tappeiner H. On the treatment of skincancers with fluorescent substances. Arch Klin Med
1905;82: 223–227.
75 Lipson RL, Gray MJ, Blades EJ. Haematoporphryinderivative for detection and management of cancer. AbstrProc 9th Int Cancer Congress Tokyo 1966; Section, II01-a:50696.
76 Dougherty TJ, Grindey GB, Fiel R, Wishaupt KR, Boyle
DG.Photoradiation therapy: II. Cure of animal tumours
withhaematoporphyrin and light. J Natl Cancer Inst 1975;
55:115–119.
77 Kelly JF, Snell ME. Haematoporphyrin derivative: apossible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma ofthe
bladder. J Urol 1976; 155: 150–151.
78 Dougherty TJ, Kaufman JE, Goldfarb A, Weihaupt
KR,Boyle DG, Mitleman A. Photoradiation for the treatment ofmalignant tumours. Cancer Res 1978; 38: 2628–
2635.
79 Dougherty TJ, Lawrence G, Kaufman JE, Boyle
D,Weishaupt KR, Goldfarb A. Photoradiation in the
treatmentof recurrent breast carcinoma. J Natl Cancer
Institute1979; 68: 231–237.
80 Hyata Y, Kato H, Kanoka C, et al. Fiberoptic broncho264
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
CİLT 1 SAYI 3
scopiclaser photo-radiation for tumour localisation in
lungcancer. Chest 1982; 82: 10–14.
Kato H. Photodynamic therapy for lung cancer. A reviewof 19 years experience. J Photochem Photobiol B Biol 1998;
42:96–99.
Hyata Y, Kato H, Konaka C, Ono J, Takizawa
W.Haematoporphyrin derivative and laser photoradiation inthe treatment of lung cancer. Chest 1982; 81: 269–
277.
Balchum OJ, Doiron ER, Huth GC. PDT for endobronchiallung cancer employing the photodynamic action of
thehaematoporphyrin derivative. Laser SurgMed 1984;
14: 13–30.
Edell ES, Cortese DA. Bronchoscopic photodynamictherapy with haematoporphyrin for treatment of localisedbronchogenic carcinoma: a 5 year experience. Mayo
ClinicProc 1987; 14: 62–68.
Moghissi K, Dixon K. Is bronchoscopic photodynamictherapy a therapeutic option in lung cancer? Eur Respir
J2003; 22: 535–541.
Mccaughan JS Jr, Williams TF. Photodynamic therapy
forendobronchial malignant disease: a prospective 14
yearstudy. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 940–947.
Moghissi K, Dixon K, Stringer MR, Freeman T, Thorpe
A,Brown S. The place of bronchoscopic photodynamictherapy in advanced unresectable lung cancer: experiencewith 100 cases. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15: 1–6.
Grosjean P, Savary JF, Mizeret J, et al. Photodynamictherapy for cancer of the upper aerodigestive tract
usingtetra(m-hydroxyphenyl)chlorin. J Clin Laser Med
Surg 1996;14: 281–287.
Mang TS. Lasers and light sources for PDT: past, present
andfuture. Photodiagnosis Photodynamic Therapy 2004; 1:
43–48.
Uicc TNM. Classification of Malignant Tumours. 5th
Edn.Chichester, Wiley-Liss Publications, 1997.
Lam S, Kennedy T, Ungar M, et al. Localisation of bronchialneoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy.
Chest1998; 113: 696–702.
Lam S, Zeng H, McWilliams A. Optical spectroscopy
andimaging for early lung cancer detection: a review
article.Photodiagnosis Photodynamic Therapy 2004; 1: 111–
122.
Herth F, Becker H. Endobronchial ultrasound of theairways and mediastinum. Monaldi Arch Chest Dis 2000;55:
36–44.
Herth F, Becker HD, Locicero J, Ernst A. Endobronchialultrasound in therapeutic bronchoscopy. Eur Respir J
2002;20: 118–121.
Takahashi H, Sagawa M, Sato M, et al. A prospectiveevaluation of transbronchial ultrasonography for assessmentof depth of invasion in early bronchogenic squamouscell carcinoma. Lung Cancer 2003; 42: 43–49.
Moghissi K, Dixon K, Thorpe JAC, Oxtoby C, Stringer
MR.Photodynamic Therapy (PDT) for lung cancer:
TheYorkshire Laser Centre experience. Photodiagnosis
andPhotodynamic Therapy 2004; (In press).
Kato H, Harada M, Ichinose S, Usuda J, Tschuchida
T,Okunaka T. Photodynamic therapy (PDT) of lung cancer:experience of the Tokyo Medical University. PhotodiagnosisPhotodynamic Therapy 2004; 1: 49–55.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Download