Bio ExPERT
advertisement
ISSN: 1309-2596 Cilt: 3, Sayı: 4, 2013 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Doç. Dr. Gülen Hatemi İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Lale Öcal İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Mehmet Akif Öztürk Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Doç. Dr. İsmail Şimşek GATA, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara BioEXPERT Yıl: 3 Sayı: 4 Sayfa: 1-32 ISSN: 1309-2596 YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Doç. Dr. Gülen Hatemi Prof. Dr. Lale Öcal Prof. Dr. Mehmet Akif Öztürk Doç. Dr. İsmail Şimşek Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel : 0 212 352 16 61 Faks : 0 212 352 16 57 e-mail: info@sigmapublishing.com www.sigmapublishing.com Sertifika No: 12165 Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul Tel: 0 212 629 02 49 | www.hasmatbaa.com.tr Sertifika No: 13903 Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir. BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl İçindekiler yÖnsöz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . II Prof. Dr. Nurullah Akkoç y Spondilartrit Tedavisinde Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Doç. Dr. Gülen Hatemi y Ankilozan Spondilit ve Etanercept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Prof. Dr. Lale Öcal y Ankilozan Spondilitte İnfliksimab, Biyobenzerleri ve Diğer Biyolojik İlaçlar ile İlgili Yeni Çalışmalar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Prof. Dr. Mehmet Akif Öztürk y Psöryatik Artrit Tedavisinde Biyolojik İlaçlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Doç. Dr. İsmail Şimşek BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Önsöz Değerli Bioexpert Okuyucuları, Bu yıldan itibaren ACR ve EULAR’da sunulan bildirilerin derlendiği 2 sayıya ek olarak, romatoid artrit ve spondiloartrit (SpA)/ankilozan spondilit (AS)’de biyolojik tedaviler ve yeni çıkan ilaçlar ile ilgili son bir yılda yayınlanmış makalelerin gözden geçirileceği iki sayı daha yayınlayacağımızı bildirmiş ve romatoid artrit ile ilgili ilk sayıyı çıkarmıştık. Bu sayıda ise AS’de biyolojik ilaçlarla yapılan çalışmaları gözden geçireceğiz. Son yıllarda AS’nin erken dönemindeki henüz radyolojik hasar gelişmemiş olan hastaları da içine alan ve daha geniş bir spektrumu ifade etmek üzere aksiyal spondiloartrit (axSpA) konsepti ortaya atılmıştır. Bu konsept hem radyografik (AS) ve hem de radyografik olmayan (nr-axSpA) hastaları içine alır. AS’de anti-TNF ajanların kanıtlanmış etkinliklerine rağmen, nr-axSpa’daki etkinlikleri halen yeni çalışmalarda araştırılmaktadır. Bu çalışmalardan bazılarını bu sayıda bulabilirsiniz. Etanercept ile yapılan ESTHER çalışması ve infliksimab ile yapılan INFAST çalışmaları hem AS ve hem de nr-axSpA grupları içermektedir; adalimumab ile yapılan ABILITY çalışması ise yalnızca nr-axSpA hastalarda gerçekleştirilmiş plasebo kontrollü bir çalışmadır. AxSpa’lı hastalarda yapılan bu ve diğer çalışmalardan etanercept ile yapılanlar Dr. Lale Öcal tarafından; golimumab ve adalimumab ile yapılanlar Dr. Gülen Hatemi tarafından; infliksimab, biyobenzerleri ve diğer biyolojik ilaçlar ile ilgili yapılmış çalışmalar Dr. Akif Öztürk tarafından; psöryatik artrit tedavisinde biyolojik ilaçlarla yapılmış çalışmalar ise Dr. İsmail Şimşek tarafından gözden geçirildiler. Umarım hepinize yararlı olur. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Aralık, 2013 BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Gülen Hatemi Spondilartrit Tedavisinde Golimumab Ankilozan spondilit (AS) tedavisinde golimumabın etkinliğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği ilk çalışma 2008 yılında yayınlanan GO-RAISE çalışmasıdır (1). Bu Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada aktif AS hastaları (BASDAI ≥4, bel ağrısı skoru ≥4) 24 hafta boyunca, 4 haftada bir golimumab 50 mg, golimumab 100 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Yeterli yanıt alınamayan hastaların 16. haftada plasebo kolundalarsa golimumab 50 mg koluna; golimumab 50 mg kolundalarsa golimumab 100 mg koluna geçmeleri ve 24. haftada hâlâ plasebo grubunda olan hastaların golimumab 50 mg başlamaları planlanmıştır. Çalışmada, golimumab 50 mg koluna 138 hasta, 100 mg koluna 140 hasta ve plasebo koluna 78 hasta randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası olan 14. haftada ASAS20 kriterini sağlayan hastaların oranı 50 mg kolunda %59, 100 mg kolunda %60 ve plasebo kolunda %22 bulunmuştur. Bu etkinin 4. haftadaki ilk değerlendirmeden itibaren belirgin hale geldiği gözlenmiştir. Bunun dışında 24. hafta ASAS40 yanıtında, bazı hastaya bağlı değerlendirme ölçeklerinde ve serum CRP düzeylerinde de her iki golimumab kolunda plaseboya göre anlamlı değişiklik gözlenmiştir. Güvenlilik profili bu kısa süreli çalışmada genel olarak iyi bulunmuştur. Bu ilk yayında, çalışma sırasında yapılan radyolojik tetkiklerden ve uzatma planından bahsedilmemektedir. Geçtiğimiz yıl içinde GO-RAISE çalışmasının uzun dönem sonuçları, radyografik ilerleme üzerine etkisi, MRI ile değerlendirilen spinal inflamasyon bulguları üzerine etkisi, entesopati üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar ve bu çalışmanın kohortunda yapılan, serumda ölçülen bir biobelirteç çalışması yayımlandı. Uzun Dönemde Etkinlik ve Güvenlilik Braun ve arkadaşları, daha önce ilk 24 haftalık sonuçları yayımlanmış olan GO-RAISE çalışmasının 104. hafta sonuçlarını bildirmişlerdir (2). Daha önce belirtildiği gibi, 24. haftada başlangıçta plasebo kolunda olan hastalar da golimumab 50 mg almaya başlamışlardır. Araştırıcıların hastaların aldığı golimumab dozuna körlükleri 24. ve 104. haftalar arasında da sürmüştür. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Çalışmanın 5 yıl sürmesi planlanmıştır. Burada bildirilen 104. haftada ASAS20 yanıtı, ASAS40 yanıtı, ASAS kısmi yanıt ve BASDAI50 yanıtı kriterlerini sağlayan hastaların oranları ve BASFI, BASMI ve SF-36 skorlarında başlangıca göre gözlenen ortalama değişikliktir. Bu haftalarda tüm hastalar golimumab kullanmakta olduğundan, golimumab 50 mg ve 100 mg alan hastalar arasında istatistiksel karşılaştırma yapılmadığı söylenmektedir. ASAS20 yanıtı sağlayan hastaların oranı 104. haftada, başlangıçta plaseboya randomize olmuş olan grupta %38.5, golimumab 50 mg grubunda %60.1, golimumab 100 mg grubunda %71.4 bulunmuştur. Aynı haftada ASAS40 yanıtı sağlayan hastaların oranı ise plasebo grubunda %38.5, golimumab 50 mg grubunda %55.8, golimumab 100 mg grubunda %54.3 bulunmuştur. Plasebo kolundaki hastaların yeterli yanıt sağlanamadıysa 16. haftada ve yanıt sağlandıysa bile 24. haftadan itibaren golimumab 50 mg almaya başlamış olmasına rağmen 104. haftada ASAS20 ve ASAS40 yanıtı oranlarının her iki golimumab koluna göre daha düşük olması dikkat çekici görünebilir. Ancak bunun nedeni, intention to treat analizinde, plasebo kolunda 16. haftada yanıtsız kabul edilerek golimumab 50 mg almaya başlayan hastaların 104. haftada da yanıtsız kabul edilmesidir. Her 3 grupta, 104. hafta ortalama BASDAI ve BASFI skorları üçün altında bulunmuştur. Güvenlilik açısından sonuçlar 24. haftada gözlenene benzerdir. En sık görülen advers olay enfeksiyonlardır. Plasebo kolundaki hastaların %37.7’sinde golimumab 50 mg alanların %62’sinde ve golimumab 100 mg alanların %70.9’unda en az bir enfeksiyon gözlenmiştir. Bu 3 gruptaki ciddi enfeksiyon oranı ise sırasıyla %1.3, %1.4 ve %4.2 olarak bildirilmiştir. Çalışma boyunca en az bir ciddi advers olay gelişme oranı ve ciddi enfeksiyon geçirme oranı golimumab 100 mg grubunda diğer 2 gruba göre daha yüksektir. Çalışma boyunca ölen hasta olmamıştır. Golimumab 100 mg grubunda, başlangıçta quantiferon testi ve ppd negatif olan bir hastada, tüberküloz gelişmiştir. Sonuçta golimumabın uzun dönem kullanımda etkinliği ve güvenliliği değerlendirildiğinde, 24. haftada sağlanan klinik yanıtın 104. haftada da korunmuş 1 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl olduğu ve gelişen yan etkilerin de ilk 24 haftadakine benzer olduğu gözlenmiştir. Radyografik İlerleme Üzerine Etkinlik AS hastalarında radyografik hasarın, aktiviteden bağımsız olarak, fiziksel fonksiyonda bozulma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (3). Ancak AS’de radyografik ilerleme, romatoid artritin aksine genellikle çok yavaş gelişir ve görünür hale gelmesi 10 yılı bulabilir. Bu nedenle herhangi bir ilacın radyografik ilerleme üzerine etkisini değerlendirmek zordur. Daha önce TNF-alfa antagonistleri ile yapılan çalışmalarda infliksimab, adalimumab ve etanercept ile yaklaşık 2 yıllık bir izlem süresinde radyografik ilerleme üzerinde bir etkinlik gösterilememiştir (4-6). Ancak daha uzun izlem süreli küçük bir çalışmada, 4 yıldan sonra infliksimab ile radyografik ilerlemede bir yavaşlama bildirilmiştir (7). Kısa süre önce yayımlanan, çok merkezli, prospektif gözlemsel bir çalışmada ise TNF-alfa antagonistlerinin radyografik ilerlemede %50’lik bir azalma ile ilişkili olduğu, bu etkinin hastalık başlangıcı ile tedaviye başlanması arasında 10 yıldan daha kısa bir süre olan hastalarda ve izlem süresi uzun olanlarda daha belirgin olduğu bildirilmiştir (8). TNF-alfa antagonistleri kullanan ve kullanmayan gruptaki hastaların modifiye Stoke Ankilozan Spondilit Spinal Skor (mSASSS)’unda tam olarak kaç puanlık bir değişikliğin olduğu bildirilmemiştir. Ancak yılda en az 1 puanlık bir değişiklik ilerleme olarak kabul edilerek, logistik regresyon ile ilerleme ile ilişkili faktörler incelenmiştir. Bu yöntemle, TNF-alfa antagonistleri ile tedavinin radyolojik ilerleme ile ters bir ilişkisi olduğu (OR 0.52, %95 CI 0.3 – 0.88, p = 0.02) sonucuna varılmıştır. Bu çalışmada kullanılan TNF-alfa antagonistlerinin hangileri olduğu ve aralarında sonuçlar bakımından bir fark olup olmadığı bildirilmemiştir. Golimumabın radyografik ilerleme üzerine etkisini inceleyen, Braun ve arkadaşları tarafından yapılmış olan çalışmada ise, GO-RAISE çalışmasına katılan hastalar arasında plasebo grubundan 66, golimumab 50 mg grubundan 111 ve golimumab 100 mg grubundan 122 hastanın, başlangıçta, 104. ve 208. haftalarda lateral servikal ve lomber vertebra grafileri çekilmiştir (9). Bu grafiler, iki ayrı gözlemci tarafından, birbirlerinin değerlendirmelerine ve hastaların diğer bulgularına kör olarak, mSASSS kullanılarak skorlanmıştır. Hastaların başlangıçtaki ortalama mSASSS skorları, plasebo kolunda 16.1 ± 18.7, 50 mg golimumab kolunda 11.7 ± 16.4 ve 100 mg golimumab kolunda 13.5 ± 18.9 bulunmuştur. Çalışmada, ortalama mSASSS skorunda, başlangıca göre 104. haftada ve 208. hafta2 Cilt 3, Sayı 4 da gözlenen değişiklik iki golimumab dozu ve plasebo kolu arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Yüz dördüncü haftada gözlenen ortalama değişiklik plasebodan 50 mg’a geçen grupta 1.6 ± 4.6, 50 mg golimumab grubunda 0.9 ± 2.7 ve 100 mg golimumab grubunda 0.9 ± 3.9 bulunmuştur. İki yüz sekizinci haftada ise bu 3 grupta sırasıyla 2.1 ± 5.2, 1.3 ± 4.1 ve 2.0 ± 5.6 bulunmuştur. mSASSS skorunda başlangıca göre 2 puandan daha fazla değişiklik gözlenen hastaların oranı plasebo grubunda %28.8, 50 mg golimumab grubunda %26.1 ve 100 mg golimumab grubunda %28.7 bulunmuştur. Çalışma grubundan bağımsız olarak, başlangıçta sindezmofiti olmayan hastalarda radyografik ilerlemenin hem 104. haftada hem de 208. haftada daha az olduğu (sırasıyla p = 0.035 ve p <0.0001) gözlenmiştir. MR ile Değerlendirilen Spinal İnflamasyon Bulguları Üzerine Etkinlik GO-RAISE çalışmasına katılan merkezlerin bir kısmının katıldığı bir çalışmada, GO-RAISE kohortunun 98 hastalık bir alt grubunda MR sonuçları da değerlendirilmiştir (10). TNF-alfa antagonistlerinin spondilartrit hastalarında radyografik progresyon üzerine etkileri tartışmalı olmakla birlikte, MR ile görüntülenen spinal inflamasyon üzerine etkili olduğu daha önce infliksimab ve adalimumab kullanan hastalarda gösterilmiştir (11, 12). Bu çalışmanın amacı da aktif ankilozan spondilit hastalarında golimumab kullanımı ile spinal inflamasyondaki iyileşmenin MR ile değerlendirilmesidir. Braun ve arkadaşları tarafından yayınlanan bu çalışmada golimumab 50 mg grubundan 37, golimumab 100 mg grubundan 38 ve plasebo grubundan 23 hastanın, çalışma başında, 14. haftada ve 104. haftada MR incelemeleri yapılmıştır. Bu alt grup seçilirken, hastaların herhangi bir özelliğine göre karar verilmemiş, sadece katılmaya gönüllü olan ve imkanları olan 10 merkezdeki tüm hastalar MR çalışmasına alınmıştır. Bu hastaların, MR çalışmasına katılmayan hastalara benzeyip benzemediklerini, dolayısıyla tüm grubu temsil edip etmediklerini değerlendirmek üzere bir sensitivite analizi yapılmamıştır. MR incelemelerinin skorlanması için C2 – S1 arası 23 vertebrada, STIR ile görüntülen kemik iliği ödemi ve erozyonun 0 ile 138 arasında değişen “AS spine MRI-activity” (ASspiMRI-a) skoru kullanılmıştır. Yüz dördüncü hafta analizinde, hastalar o sırada ne ilaç kullanırlarsa kullansınlar, başlangıçta randomize edildikleri grupta gibi değerlendirilmişlerdir. On dördüncü haftanın sonunda, ASspiMRI-a skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik plasebo gru© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 bunda -0.5, 50 mg golimumab grubunda -3.5 (plasebo ile karşılaştırıldığında p = 0.047) ve 100 mg golimumab grubunda -1.5 (plasebo ile karşılaştırıldığında p = 0.14) bulunmuştur. Ancak başlangıç median ASspiMRI-a skoru 100 mg grubunda plaseboya ve 50 mg grubuna göre daha düşük olduğundan (sırasıyla 3.5, 6.8 ve 7.8), skordaki ortalama değişiklik de başlangıç değerine göre düzeltilerek yeniden hesaplanmıştır. Bu şekilde yeniden hesaplandığında hem 100 mg hem de 50 mg grubunda plaseboya göre anlamlı olarak daha fazla düzelme olduğu görülmüştür (sırasıyla p = 0.002 ve p = 0.011). Bu iyileşmenin 104. haftada da sürdüğü gözlenmiştir. MR ile değerlendirilen aktivite değişikliğinin klinik ölçütlerle ilişkisi incelendiğinde, ASAS20 yanıtı, BASDAI, BASFI, total bel ağrısı skoru ve sabah tutukluğu ile ASspiMRI-a skorundaki iyileşme arasında bir korelasyon gözlenmemiştir. Ancak başlangıca göre 14. haftadaki ASspiMRI-a ve ASDAS skorlarındaki iyileşmenin golimumab alanlarda pozitif korelasyon gösterdiği, plasebo grubunda ise korelasyon göstermediği görülmüştür. Bunun yanında ASspiMRI-a skorundaki iyileşme ile CRP düzeyi arasında hem 14. haftada hem de 104. haftada golimumab alanlarda anlamlı bir korelasyon olduğu (sırasıyla p < 0.001 ve p < 0.01) bildirilmiştir. Sonuç olarak golimumab, MRI ile saptanan spinal inflamasyonda anlamlı bir iyileşme sağlamıştır ve bu etki 104. haftaya kadar devam etmiştir. Bu iyileşmenin ASDAS skorundaki ve CRP düzeyindeki iyileşme ile paralel olduğu gözlenmiştir. Ancak bu skordaki iyileşme her ne kadar istatistiksel olarak anlamlı olsa da total skoru 138 olan bir skorlama sisteminde golimumab 50 mg kolundaki 3.5 skorluk veya golimumab 100 mg kolundaki 1.5 skorluk iyileşmenin klinik anlamı şüphelidir. ASAS20, BASDAI, BASFI, total bel ağrısı ve sabah tutukluğu gibi klinik ölçütlerle bu skordaki iyileşme arasında korelasyon olmaması da bu şüpheyi desteklemektedir. Çalışmanın yazarlar tarafından da altı çizilen bir başka kısıtlılığı da skorlamayı yapan radyologlar arasındaki uyumun iyi olmamasıdır (kappa = 0.44). Entezit İndeksleri Üzerine Etkinlik Van der Heijde ve arkadaşları tarafından yayımlanan bir çalışmada GO-RAISE çalışmasına dahil edilen hastalarda, golimumabın entesopati üzerine etkinliği değerlendirilirken, bir yandan da entesopatiyi klinik olarak skorlamak üzere geliştirilmiş olan 3 indeksin birbiri ile karşılaştırılması amaçlanmıştır (13). Entesopatiyi ölçmek için en iyi indeksin hangisi olduğu tartışmalı bir konudur. Ultrasonografik ente© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl zit indeksleri klinik olanlara göre daha ayrıntılı bilgi vermekle birlikte, ultrasonografik indekslere göre değişikliğin prognostik anlamı iyi bilinmemektedir. Çalışmalarda kullanılan ultrasonografik entesopati indekslerinin değerlendirildiği bir sistematik literatür taramasında bu indekslerde incelemenin standardizasyonunun sorunlu olduğu ve indeksler arasında elementer lezyonların tanımı konusunda bir uzlaşma olmadığı sonucuna varılmıştır (14). Klinik entesopati indekslerinde de benzer sorunlar geçerli görünmektedir. Bu çalışmada 12 puanlık Berlin indeksi, 17 puanlık University of California, San Francisco (UCSF) indeksi ve 13 puanlık Maastricht AS Entezit Skoru (MASES) kullanılmıştır. Değerlendirmeler başlangıçta, 14. 24. ve 52. haftalarda, sponsor tarafından eğitilmiş, bağımsız, hastayla başka teması olmayan, deneyimli bir gözlemci tarafından yapılmıştır. Ancak çalışmada bu gözlemciler arasındaki uyumun nasıl değerlendirildiğinden bahsedilmemektedir. Değerlendirme için, her bir entesopati noktasına basınç uygulanarak hassasiyet varsa 1 yoksa 0 puan verilmiştir. Uygulanacak basıncın standardizasyonunun sağlanamaması olası sorunlardan biridir. Spearman testi kullanılarak hem indekslerin birbiri ile korelasyonu, hem de BASDAI, BASMI, ASDAS-CRP, hastanın genel hastalık aktivitesinin 10 cm’lik görsel analog skala üzerinde değerlendirmesi, CRP düzeyi ve BASDAI’nin entezit ile ilişkili 4 numaralı sorusu gibi klinik ve labratuvar ölçütlerle entezit indekslerinin korelasyonu incelenmiştir. Çalışmada başlangıç skorlarının her üç indeksle de düşük olduğu gözlenmiştir. İndekslerin hiçbiri ile hiçbir değerlendirme noktasında, golimumab 50 mg ile plasebo arasında bir fark saptanmamıştır. UCSF skoru ile golimumab 100 mg grubunda, 14. ve 24. haftalarda başlangıca göre anlamlı bir iyileşme saptanmıştır. MASES indeksi ile yine bu grupta 14. haftada anlamlı bir fark, 24. haftada ise bir eğilim saptanmıştır. Berlin indeksi ile sadece 14. haftada 100 mg golimumab grubunda anlamlı bir fark gözlenmiştir. Bu sonuçlara dayanarak UCSF indeksinin, AS hastalarında golimumab 100 mg’ın plaseboya kıyasla entesopati üzerine olan etkinliğini göstermede en duyarlı yöntem olduğu sonucuna varılmıştır. Ancak yazarların da belirttiği gibi başlangıç entesopati skorlarının en yüksek olduğu grup golimumab 100 mg grubudur ve bu grupta gözlenen başlangıca göre farkın daha fazla oluşunun ortalamaya regresyondan kaynaklanma olasılığı vardır. İndekslerin her biri ile hastanın genel hastalık aktivitesini değerlendirmesi, BASDAI, BASDAI’nin 4. sorusu ve ASDAS-CRP skoru arasında orta düzeyde 3 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl (r = 0.2 ile 0.5 arasında) bir korelasyon saptanmıştır. Çalışmanın yukarıda bahsedilen kısıtlılıkları göz önünde bulundurulduğunda, golimumabın entesopati üzerine etkinliği konusunda bir sonuca varmak zor görünmektedir. Golimumab kullanımı ile klinik iyileşmeye eşlik eden serum belirteçleri AS’de hastalık aktivitesi ile çeşitli biyo-belirteçler arasındaki ilişkiyi inceleyen bir dizi çalışma yapılmıştır. Daha önce serumda TNF-alfa, IL-6, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), intraselüler adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) gibi inflamatuar belirteçlerin ve kemik alkalen fosfataz, osteokalsin gibi kemik metabolizması ile ilgili belirteçlerin yüksek düzeyde olmasının AS aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bunun dışında matriks metaloprotein-3 (MMP-3)’ün hem BASDAI ile ölçülen hastalık aktivitesi ile hem de yapısal hasar ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Wagner ve arkadaşları tarafından yayımlanan bir çalışmada da, GO-RAISE çalışmasına katılan hastalarda, ELISA ve Luminex yöntemi kullanılarak 100’e yakın serum proteini değerlendirilmiştir (15). GO-RAISE çalışmasına katılan merkezlerden 15 tanesi bu serum belirteçleri çalışmasına katılmıştır. Bu merkezlerden çalışmaya randomize edilen ilk 100 hastanın belirteç çalışmasına katılması planlanmıştır. Plasebo grubundan 24 hasta, golimumab 50 mg grubundan 37 hasta ve golimumab 100 mg grubundan 39 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Başlangıçta, 4. haftada ve 14. haftada serum örnekleri toplanmıştır. Çalışmada serum belirteçlerinin ASAS20, BASDAI ve BASFI skorları ile ilişkisi araştırılmıştır. Golimumab kollarında hem 4. haftada hem de 14. haftada, MMP-3, seks hormonu bağlayıcı globülin, ferritin, serum amiloid P, CRP, ICAM-1, VEGF, TNF reseptör II, haptoglobin’in de aralarında olduğu 16 serum proteininin düzeyinde plaseboya göre anlamlı bir düşme gerçekleşmiştir. ASAS20 yanıtını 14. haftada sağlayan hastalarda başlangıç insülin, vonWillebrand faktör, C3 ve leptin düzeyleri düşük, haptoglobin ve ENA-78 düzeyleri yüksek bulunmuştur. On dördüncü haftada ASAS20 ve BASDAI50 yanıtını ve BASFI skorunda en az 2 puanlık bir iyileşmeyi en iyi öngörecek belirteçleri belirlemek üzere lojistik regresyon analizi yapıldığında ASAS20 yanıtını başlangıç P1NP ve insülin düzeylerinin (sırasıyla OR 7.24, p = 0.001 ve OR = 0.61, p = 0.007), BSADAI50 yanıtını başlangıç leptin, immunoglobulin ve VEGF düzeylerinin (sırasıyla OR 0.5, p = 0.0004; OR 3.46, p = 0.006 ve OR 2.2, p = 0.026), BASFI’de en az 2 puanlık iyileşmeyi 4 Cilt 3, Sayı 4 başlangıç TIMP-1 ve P1NP düzeylerinin (sırasıyla OR 28.5, p = 0.002 ve OR 4.1, p = 0.007) en iyi öngördüğü saptanmıştır. Bu belirteçlerin ikili veya üçlü olarak kullanımının tek başına CRP ile kıyaslandığında daha iyi prediktif değeri olduğu hesaplanmıştır. Çalışmanın sonuçları, ileride bu konuda yapılacak çalışmalara temel olması açısından önemlidir. Ancak bu sonuçlara bakarak bu belirteçlerin herhangi birinin klinikte kullanılabileceğini söylemek mümkün değildir. Belirteçlerin hiçbiri, hem ASAS20 yanıtı, hem BASDAI hem de BASFI ile korele bulunmamıştır. Dahası tedaviye yanıtı değerlendirmek için elimizde güvenilir ve basit klinik ölçekler varken serum belirteçlerinin kullanılması en azından şu an için anlamlı görünmemektedir. Başlangıç düzeylerinin tedaviye yanıtı öngörmede istikrarlı olarak başarılı olduğu gösterilen bir belirteç bulunursa ancak o zaman kullanımı anlamlı hale gelebilir. Sonuç Golimumab tedavisi ile non-steroidal anti-inflamatuar ilaç (NSAİİ) tedavisine yeterli yanıt vermeyen veya tolere edemeyen SpA hastalarında etkinlik ölçütlerinde 14. haftadan itibaren anlamlı iyileşme olmakta ve bu durum ilaç kullanıldığı sürece uzun dönemde de devam etmektedir. Ciddi yan etkiler az sayıda görülmektedir. Klinik yanıtın yanı sıra MR ile değerlendirilen inflamasyonda, entesit skorlarında ve bazı serum proteinlerinde de değişiklikler saptanmıştır. Spondilartrit Tedavisinde Adalimumab Ankilozan Spondilit Hastalarında Adalimumabın Uzun Dönem Etkinliği ve Güvenliliği Adalimumabın AS hastalarında uzun dönemde etkinlik ve güvenliliğini araştırmak üzere tasarlanmış ATLAS çalışmasının daha önce 24 haftalık plasebo kontrollü dönemin sonuçları ve ardından 2 yıllık açık dönemin sonuçları yayımlanmıştı. Son olarak Sieper ve arkadaşları bu çalışmanın 5 yılın sonundaki sonuçlarını ve adalimumab ile süregen remisyonu sağlanmasını öngören faktörleri bildirmişlerdir (16). New York kriterlerine göre AS tanısı konulmuş hastaların alındığı bu çalışmaya BASDAI skorunun en az 4 olması, total bel ağrısı skorunun 100 mm’lik VAS üzerinde en az 40 olması ve sabah tutukluğunun 1 saatten uzun sürmesi kriterlerinden en az ikisini karşılayan hastalar dahil edilmiştir. Plasebo kontrollü dönemde, 12. haftada ASAS20 yanıtı sağlamamış olan plasebo grubundaki hastalara açık olarak adalimumab ile devam etme seçeneği sunulmuştur. Yirmi dört haftalık ve 2 yıllık dönemlerde ve bu ça© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 lışmada 5 yılın sonunda, etkinliği değerlendirmek için ASAS20, ASAS40, ASAS kısmi yanıt, ASDAS, BASDAI ve BASFI kullanılmıştır. Ayrıca CRP düzeylerine de bakılmıştır. Çalışmaya 208’i adalimumab, 107’si plasebo kolunda olmak üzere toplam 315 hasta randomize edilmiştir. Bu hastaların 311 tanesi plasebo kontrollü ve/ veya açık etiketli dönemde en az 1 doz adalimumab almıştır. Takip süresi içinde bu 311 hastanın 109 tanesi çalışmadan ayrılmıştır. En sık gözlenen çalışmadan ayrılma nedenleri advers olaylar (%12) ve hastanın onamını çekmesidir (%12). Beş yılın sonunda, remisyon ile ilgili ölçütlerde, 1 yıl sonundakilere benzer sonuçlar elde edilmiştir. Başlangıçta adalimumab koluna randomize olup 5 yılı tamamlayan hastalar arasında, ASAS20 yanıtı sağlayan hasta oranı 1 yılda %82, 5 yılda %89, ASAS40 yanıtı sağlayan hasta oranı 1 yılda %62, 5 yılda %70, BASDAI50 kriterini sağlayan hasta oranı 1 yılda %69, 5 yılda %77, ASDAS’da majör iyileşme (ASDAS MI) sağlayan hasta oranı 1 yılda %60, 5 yılda %65, ASAS kısmi remisyon (ASAS PR) sağlayan hasta oranı 1 yılda %43, 5 yılda %51 ve ASDAS inaktif hastalık (ASDAS ID) kriterini sağlayan hasta oranı 1 yılda %55, 5 yılda %60 bulunmuştur. Güvenlilik profili açısından değerlendirildiğinde, 5 yılın sonunda ölen, tüberküloz veya demyelinizan hastalık gelişen hasta olmamıştır. Bir hastada, adalimumab kesildikten >1.2 yıl sonra gastroözofageal bileşkede adenokarsinom ve karaciğer metastazları saptanmıştır. Süreğen remisyonu belirleyen faktörler incelendiğinde en önemli faktörün 12 haftanın sonundaki remisyon durumu olduğu görülmüştür. Beş yılın sonunda ASAS PR kriterini sağlamayı en iyi öngören faktör 12 haftadaki ASAS PR yanıtı sağlayan hasta oranıdır (HR 2.49, %95 CI 1.4 – 4.43, p = 0.002). Benzer şekilde 5 yılın sonunda ASDAS ID kriterini karşılayan hasta oranını da en iyi 12. haftanın sonundaki ASDAS ID karşılama oranı öngörmüştür (HR 3.18, %95 CI 1.83 – 5.53, p < 0.001). Başlangıçtaki BASFI değeri, BASDAI’nin 5. ve 6. soruları ve CRP düzeyi 5 yılın sonundaki remisyon oranları ile ters ve zayıf bir korelasyon göstermektedir. Bu çalışmada genel olarak, adalimumab ile 1 yılın sonunda sağlanan remisyon oranlarının 5 yılın sonunda da korunduğu gözlenmiştir. Ancak değerlendirmenin 5 yılı tamamlayan hastalar arasında yapılmış olması ve yanıtsız hastaların 5 yılı tamamlamadan çalışmayı bırakmış olma olasılığı, bildirilen remisyon oranlarının gerçekte olduğundan yüksek olabileceğini düşündürmektedir. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Non-Radyografik Aksiyel Spondilartrit Hastalarında Adalimumab’ın Etkinliği ve Güvenliliği Aksiyel spondilartriti (axSpA) olan hastalarda TNF-alfa antagonistlerinin etkinliği iyi bilinmektedir. Bu grup hastada TNF-alfa antagonistleri ile yapılan randomize kontrollü çalışmalarda alınan olumlu sonuçlara dayanarak, NSAİİ’lerle yanıt alınamayan axSpA hastalarında TNF-alfa antagonistleri bir seçenek olarak tedavi önerilerinde yer almaktadır. Ancak bu çalışmaların çoğunda AS ve non-radyografik (nr) axSpA ayırımı yapılmamıştır. Daha önce radyografik olarak sakroiliiti olmayan hastalarda bir TNF-alfa antagonistinin çalışıldığı az sayıda ve düşük hasta sayıları içeren çalışmalar vardır. ASAS aksiyel SpA kriterlerine göre nr-axSpA olarak sınıflandırılan hastalarda ilk kontrollü TNF-alfa antagonisti çalışması Sieper ve arkadaşları tarafından yayımlanan faz III, randomize, plasebo kontrollü çok merkezli ABILITY-1 çalışmasıdır (17). Aktif hastalığı olan, ASAS kriterlerine göre tanı konulmuş, NSAİİ ile yeterli yanıt alınamamış veya tolere edemeyen hastalar, adalimumab veya plasebo almak üzere randomize edilmişlerdir. Aktif hastalık total bel ağrısı skorunun 10 cm’lik görsel analog skala (VAS) üzerinde en az 4 olması ve BASDAI skorunun en az 4 olması olarak tanımlanmıştır. Randomize edilen hastalar 12 haftalık plasebo kontrollü dönemden sonra 144 haftalık açık etiketli, herkesin adalimumab kullandığı döneme girebilmişlerdir. Plasebo kontrollü dönemde, 2., 4., 8. ve 12. haftalarda değerlendirme yapılmıştır. Primer sonlanım noktası 12. haftada ASAS40 yanıtı sağlayan hastaların oranıdır. İkincil sonlanım noktalarından bazıları 12. haftada ASAS20 sağlayan hastaların oranı, ASAS kısmi yanıt sağlayan hastaların oranı, BASDAI50, ASDAS, BASMI ve MASES’tir. Çalışmaya toplam 192 hasta randomize edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri, spondilartrit ile ilgili klinik ve laboratuvar özellikleri, daha önce TNF-alfa antagonistleri ile yapılan çalışmalara dâhil edilen AS hastaları ile benzerdir. Radyografik sakroiliitleri olmamasına rağmen nr-axSpA hastalarında başlangıç BASDAI ve ASDAS skorları yüksek bulunmuştur. Primer sonlanım noktası olan 12. haftadaki ASAS40 sağlama oranı adalimumab grubundaki hastalarda plasebo grubundaki hastalara göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (%35 vs %15, p <0.001). ASAS40 dışında diğer ASAS yanıt kriterleri ve ASDAS’ı sağlayan hasta oranı ve BASDAI skorundaki azalma da adalimumab kolunda plaseboya göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. BASFI, BASMI ve MASES skorlarındaki azalma da adalimumab grubun5 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl da plaseboya göre daha fazla olmakla birlikte aradaki fark anlamlı bulunmamıştır. SF-36 ile ölçülmüş olan hayat kalitesindeki iyileşme ise adalimumab kolunda anlamlı olarak fazladır. Bu çalışmada klinik ölçütler dışında, 12. haftada spinal ve sakroiliak MR ile inflamasyon değerlendirilmiştir. Her iki bölgedeki inflamasyon adalimumab grubunda anlamlı olarak azalmıştır. Güvenlilik profili ise adalimumab ile daha önce AS’de ve romatoid artritte yapılan çalışmalardakine benzerdir. Tüberküloz profilaksisi için isoniazid başlanan, adalimumab kolundaki bir hastada akut hepatit gelişmiştir. Adalimumab kolundaki başka bir hastada da meme displazisi saptanmıştır. İki kolda da malignite veya tüberküloz saptanmamıştır. Sonuç olarak bu çalışmada, AS’de olduğu gibi nr-axSpA’da da adalimumabın hastalık aktivitesini kontrol etmede başarılı olduğu, inflamasyonu baskıladığı ve hayat kalitesini arttırdığı gözlenmiştir. Güvenlilik datası da göz önünde bulundurulduğunda, bu grup hastada NSAİİ yanıtsızlığında adalimumab kullanılabilecek bir seçenektir. Aktif AS Hastalarında Adalimumab Tedavisi ile DKK-1 Düzeyinde ve Lomber Vertebralardaki Yağ Birikiminin İlişkisi AS hastalarının adalimumabın etkinliğini ve güvenliliğini hem klinik ölçütler hem de MRI kullanarak inceleyen ve ek olarak bu hastalarda serum Dickkopf homolog 1 (DKK-1) yanıtını değerlendiren bir çalışmada bazı ilginç sonuçlar elde edilmiştir (18). Daha önce yapılan çalışmalarda, AS hastalarında vertebra köşelerinde inflamasyon söndükten sonra yağ birikiminin gelişebildiği gösterilmiştir. DKK-1 ise, Wnt yolağının ana regülatörü olan inhibitör bir moleküldür. Hayvan modellerinde artrit ve eklem hasarında anahtar rol oynadığına ve DKK-1 blokajının sakroiliak eklemlerde füzyona yol açtığına dair bulgulara rastlanmıştır. Ancak insanlarda DKK-1’in oynadığı yol, ilaçlarla düzeyinde değişiklik olup olmadığı ve oluyorsa bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı da Çin’li AS hastalarında adalimumaba yanıt ile birlikte bu molekülün düzeyindeki değişiklikleri ve bunu klinik, laboratuvar ve radyolojik parametrelerle ilişkisini araştırmaktır. Çalışmaya dahil edilme kriterleri yukarıda bahsedilen ATLAS çalışması ile çok benzerdir. New York kriterlerine göre AS tanısı konulmuş, BASDAI skorunun en az 4, total bel ağrısı skorunun en az 40 mm olması ve sabah tutukluğunun 1 saatten uzun sürmesi kriterlerinden en az ikisini karşılayan hastalar çalış6 Cilt 3, Sayı 4 maya alınmıştır. Hastalar 1:1 oranında adalimumab veya plasebo almak üzere randomize edilmişlerdir. On iki haftalık plasebo kontrollü dönemin ardından tüm hastalar adalimumab 40 mg almaya başlamış ve 24. haftaya kadar devam etmişlerdir. Klinik yanıt başlangıçta, 12. ve 24. haftalarda ölçülen BASDAI, BASFI ve ASDAS ile değerlendirilmiş, yine aynı vizitlerde serum CRP ve DKK-1 düzeyleri ölçülmüş ve lomber spinal ve sakroiliak MR’lar çekilerek Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) skorlama sistemi ile skorlanmışlardır. Güç hesabının neye göre yapıldığı, veya yapılıp yapılmadığının belirtilmediği bu çalışmada adalimumab koluna 26, plasebo koluna 20 hasta alınmıştır. On ikinci haftanın sonunda BASDAI, BASFI ve ASDAS skorlarında, CRP düzeyinde ve hem lomber vertebra hem de sakroiliak eklemler için SPARCC skorlarında başlangıca göre anlamlı değişiklik olmuştur. Plasebo grubunda da bu parametrelerin hepsinde bir miktar azalma olmasına rağmen istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Çalışmanın zayıf yönlerinden biri de adalimumab ve plasebo gruplarındaki başlangıca göre ortalama değişiklik iki kol arasında karşılaştırılacağına, her iki grubun başlangıç değerleri ile 12. hafta değerlerinin kendi içinde karşılaştırılmasıdır. Adalimumabın AS’de etkinliği açısından yeni bir şey söylememekle birlikte çalışmanın 2 tane ilginç bulgusu vardır. İlki, MR ile saptanan, lomber vetebralardaki yağ birikiminin adalimumab grubunda 12. haftada başlangıca göre anlamlı olarak artmış olması, buna karşılık plasebo grubunda değişiklik göstermemesidir. Diğeri ise Dkk-1 düzeyinin adalimumab grubunda, 12. haftada başlangıca göre anlamlı olarak düşmüş olması, 24. haftada değerlerin anlamlı olmasa da, daha da düşük bulunması; plasebo kolunda ise hafif bir artış göstermesidir. Adalimumab kullanımı ile DKK-1 düzeyinde düşme saptanmasına rağmen, başlangıç, 12. hafta ve 24. haftadaki DKK-1 düzeyleri BASDAI, BASFI, ASDAS, SPARCC skorları ve serum CRP düzeyleri ile korelasyon göstermemektedir. Buna karşılık lomber vertebradaki yağ birikiminin hem başlangıçta hem de 12. haftadaki DKK-1 düzeyi ile ters bir korelasyon gösterdiği (sırasıyla r = -0.346, p = 0.019 ve r = -0.312, p = 0.05) saptanmıştır. Henüz klinik anlamı bilinmeyen bu bulgular, ileride spesifik olarak bunları inceleyen çalışmalarla değerlendirilmeye adaydır. Sonuç Adalimumabın nr-axSpA hastalarında da daha önce AS hastalarında bildirildiği gibi etkili bir ajan olduğu © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 gösterilmiştir. Güvenlilik profili de benzerdir. Adalimumab ile yanıt alınan AS hastalarında, bu yanıt 5 yıllık tedavinin sonunda da büyük oranda korunmuştur. Adalimumab tedavisi ile birlikte gözlenen serum DKK-1 düzeylerindeki azalma ve bunun lomber vertebra MR’larında gözlenen yağ birikimi ile ilişkisi daha fazla araştırmaya değecek bir konu gibi görünmektedir. Kaynaklar 1. Inman RD, Davis JC Jr, HeijdeDv, Diekman L, Sieper J, Kim SI, Mack M, Han J, Visvanathan S, Xu Z, Hsu B, Beutler A, Braun J. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind,placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum. 2008;58(11):3402-12. 2. Braun J, Deodhar A, Inman RD, van der Heijde D, Mack M, Xu S, Hsu B. Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104week results of the GO-RAISE study. AnnRheumDis. 2012 May;71(5):661-7. 3. Landewé R, Dougados M, Mielants H, van der Tempel H, van der Heijde D. Physical function in ankylosing spondylitis is independently determined by both disease activity and radiographic damage of the spine. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):863-7. 4. van der Heijde D, Salonen D, Weissman BN, Landewé R, Maksymowych WP, Kupper H, Ballal S, Gibson E, Wong R; Canadian (M03-606) study group; ATLAS study group. Assessment of radiographic progression in the spines of patients with ankylosing spondylitis treated with adalimumab for up to 2 years. Arthritis Res Ther.2009;11(4):R127. 5. van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, Lin SL, Tsuji W, Davis JC Jr. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1324-31. 6. van der Heijde D, Landewé R, Baraliakos X, Houben H, van Tubergen A, Williamson P, Xu W, Baker D, Goldstein N, Braun J; Ankylosing Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy Study Group. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2008;58(10):3063-70. 7. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Haibel H, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 yrs of treatment with the anti-TNF-alpha antibody infliximab. Rheumatology (Oxford). 2007;46(9):1450-3. 8. Haroon N, Inman RD, Learch TJ, Weisman MH, Lee M, Rahbar MH, Ward MM, Reveille JD, Gensler LS. The Impact of Tumor Necrosis Factor α Inhibitors on Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2645-54. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl 9. Braun J, Baraliakos X, Hermann KG, Deodhar A, van der Heijde D, Inman R,Beutler A, Zhou Y, Xu S, Hsu B. Theeffect of two golimumab doses on radiographic progression in ankylosing spondylitis: results through 4 years of the GO-RAISEtrial. AnnRheumDis. 2013May 3. [Epubahead of print] 10. Braun J, Baraliakos X, Hermann KG, van der Heijde D, Inman RD, Deodhar AA,Baratelle A, Xu S, Xu W, Hsu B. Golimumab reduces spinal inflammation in ankylosing spondylitis: MRI results of the randomised, placebo- controlled GO-RAISE study. AnnRheumDis. 2012;71(6):878-84. 11. Maksymowych WP, Salonen D, Inman RD, Rahman P, Lambert RG; CANDLE Study Group. Low-dose infliximab (3 mg/kg) significantly reduces spinal inflammation on magnetic resonance imaging in patients with ankylosing spondylitis: a randomized placebo-controlled study. J Rheumatol. 2010;37(8):1728-34. 12. Lambert RG, Salonen D, Rahman P, Inman RD, Wong RL, Einstein SG, Thomson GT, Beaulieu A, Choquette D, Maksymowych WP. Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflammation in patients with ankylosing spondylitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2007;56(12):4005-14. 13. van der Heijde D, Braun J, Deodhar A, Inman RD, Xu S, Mack ME, Hsu B.Comparison of three enthesitis indices in a multicentre, randomized, placebo-controlled trial of golimumab in ankylosing pondylitis (GO-RAISE). Rheumatology (Oxford). 2013;52(2):321-5. 14. Gandjbakhch F, Terslev L, Joshua F, Wakefield RJ, Naredo E, D’Agostino MA; OMERACT Ultrasound Task Force. Ultrasound in the evaluation of enthesitis: status and perspectives. Arthritis Res Ther. 2011;13(6):R188. 15. Wagner C, Visvanathan S, Braun J, van der Heijde D, Deodhar A, Hsu B, Mack M, Elashoff M, Inman RD. Serum markers associated with clinical improvement in patients with ankylosing spondylitis treated with golimumab. AnnRheumDis. 2012;71(5):674-80. 16. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Brown LS, Lavie F, Pangan AL. Early response to adalimumab predicts long-term remission through 5 years of treatment in patients with ankylosing spondylitis. AnnRheumDis. 2012;71(5):700-6. 17. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease PJ, Maksymowych WP, Brown MA,Arora V, Pangan AL. Efficacyandsafety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis. 2013;72(6):815-22. 18. Hu Z, Xu M, Li Q, Lin Z, Liao Z, Cao S, Wei Q, Zhang YL, Li T, Jin O, HuangJ, Pan Y, Wu Y, Deng X, Gu J. Adalimumab significantly reduces inflammation and serum DKK-1 level but increases fatty deposition in lumbar spine in active ankylosing spondylitis. Int J RheumDis. 2012;15(4):358-65. 7 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 Lale Öcal Ankilozan Spondilit ve Etanercept Spondiloartritlerin prototipi olan ankilozan spondilit (AS) erken dönemde omurga ve sakroiliak eklemlerde inflamasyon, geç dönemde ise yeni kemik oluşumu ile kendini gösteren kronik inflamatuar romatizmal bir hastalıktır. Son on yılda nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlara (NSAİİ) yanıtsız hastalarda TNF inhibitörü ilaçların –infliksimab (IFX), etanercept (ETA) ve adalimumab (ADA)– etkili olduğunun ortaya çıkması ile AS için sınırlı olan tedavi seçeneklerine biyolojik ilaçlar eklenmiştir. Rekombinant insan TNF reseptörü IgG1 füzyon proteini olan ETA ile tedavi sonrasında hastalık aktivitesinin iki haftada, MR’da görülen inflamatuar bulguların altı hafta sonunda düzelebildiği klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Geçtiğimiz iki yılda değişik AS hasta gruplarında yapılan etkinlik ve güvenlik çalışmalarının yanı sıra gerçek hayatta kullanımına ilişkin uzun dönem tedavi sonuçları ve maliyet analizleri gibi ayrıntılı çalışmalar yayınlanmıştır. Burada önemli olduğunu düşündüğümüz sonuçlara ulaşan bazı çalışmalar özet olarak sunulmaktadır. Baraliakos ve ark. 2013 yılı içinde yerleşik AS hastalarında yedi yıl sürekli ETA tedavisinin etkinlik ve güvenlik verilerini yayınladılar (1). Söz konusu çalışmaya 7 yıl boyunca izlenen toplam 26 hasta alınmıştır. Bu hastalar, NSAİİ kullanmalarına izin verilen çalışma süresince 2x25 mg/hafta ETA kullanmışlar ve bu esnada klinik nüks (BASDAI >4 veya omurga ağrısı >4) bildirimleri değerlendirilmiştir. Orijinal çalışmaya alınan 26 hastanın 21’i, 2 yıllık, 16’sı 7 yıllık tedavi süresini tamamlamış ve sonunda %31.3’ünde kısmi remisyon, %43.8’inde ASDAS inaktif hastalık durumu sağlanmıştır. ASDAS, BASDAI, BASFI, BASMI değerleri hızla düzelip sabit kalmış; ASAS 40 yanıtı 2 yılda %56.3, 7 yılda %68.8 olmuştur. Sürekli tedaviye karşın %25 hastada düşük hastalık aktivitesi elde edilememiş, fakat CRP değerleri normal düzeylere gerilemiştir. Yaşam kalitesi (SF36) anlamlı olarak düzelmiş; ASDAS ile diğer değerlendirme ölçekleri arasındaki korelasyona bakıldığında çok az sayıda hastada düşük BASDAI (<3) skoruna karşılık yüksek ASDAS hastalık aktivitesi gözlenmiştir. Tedavi süresince %44 hastada tek8 rarlayan üveit atakları görülmüştür. Başlangıçtaki 26 hastadan 10’u çalışmadan çıkmış; çoğunluğu taşınma veya etkisizlik, 1 akciğer kanseri nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. Bu çalışmanın önemli bir özelliği sonlanım ölçütü ASDAS’ın da kullanılmış olmasıdır. Az sayıda olgu dışında BASDAI ile ASDAS arasında iyi bir uyum gözlenmiştir. Bu çalışmada 7 yıl sonunda %60’dan fazla hasta ilaç kullanmaya devam etmiştir. Bir hastada Crohn hastalığının ortaya çıkması, bir diğerinde var olan inflamatuar bağırsak hastalığının kötüleşmesi, AS’de TNF inhibitörü alan ve almayan hastalarda inflamatuar bağırsak hastalığı riskinin araştırılmasını gerektirmektedir. Yine tedavi süresi içinde üveit gelişmiş olması da dikkatle değerlendirilmelidir. Bu çalışmanın verileri ETA’nın 7 yıl boyunca etkili ve güvenli olduğunu göstermektedir. Hastalık aktivitesinin yanında fonksiyonel ve metrolojik ölçütler de çalışma boyunca sabit kalmıştır. Hastalığın doğal seyrinde zamanla fonksiyon kaybı beklenirken bunun gerçekleşmemiş olması ilacın etkinliğine işaret etmektedir. Bu çalışmayı tamamlayan hasta sayısı az olduğundan önceki çalışmalarda kullanılan genç yaşta başlangıç, düşük BASFI, yüksek CRP, yüksek hastalık aktivitesi gibi tedavi yanıtını öngören parametreler değerlendirilememiştir. AS’li hastaların yaşam kalitesinin yanında iş verimlilikleri de düşüktür ve işlerine devamsızlıkları söz konusudur. AS’nin toplumdaki maliyetini hesaplarken, hastane ve tedavi harcamalarının oluşturduğu doğrudan maliyetlere dolaylı maliyet olan iş gücü kaybının da eklenmesi gerekmektedir. ASCEND, AS’de ETA’nın sulfasalazine kıyasla etkinliğini araştıran 16 haftalık çift kör, randomize bir çalışmadır (2). Bu çalışmanın sonunda açık etiketli, 36 haftalık uzatma bölümünde 3 ayda bir sağlık ekonomisi verileri toplanmış ve dört Avrupa ülkesinden (İngiltere, İsveç, Danimarka, Finlandiya) 84 hastanın ayaktan ve yatarak tedavi hizmetleri, iş durumları ve yaşam kalitesi ASCEND çalışması öncesi ölçümleriyle karşılaştırılarak değerlendirilmiştir (3). Bu hastalardan 79 tanesi çalışmayı tamamlamış, 3’ü advers olay nedeniyle olmak üzere 5’i çalışmayı bırakmıştır. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 ASCEND çalışmasının başında %54.8 hasta tam gün, %14.2 hasta yarı zamanlı çalışmakta ve %31 hasta işsizmiş. 52. haftanın sonunda ETA kullanan hastalarda tam gün çalışma oranı %6.8 artmış. İşe hastalık nedeniyle devamsızlık yılda ortalama 37.4 günden 15.1 güne inerek başlangıca göre anlamlı olarak azalmış. Dolaylı ve dolaysız maliyetler ülke başına tedavi öncesi ve sonrasında anlamlı miktarda düşmüş, yaşam kalitesi yükselmiş. 36-52 haftalık ETA tedavisi sonrasında ASAS 20 yanıtı %72.2 hastada, ASAS 40 yanıtı %62.7 hastada ve parsiyel remisyon (PR) %45.8 hastada belirlenmiştir. Ciddi advers olay 4 hastada gelişmiş: Hodgkin hastalığı, Crohn hastalığının kötüleşmesi, vertebra kırığı, karaciğer fonksiyonlarında bozulma. Demyelinizan hastalık, tüberküloz (Tbc) ya da ülseratif kolit gözlenmemiş. Bu çalışmada ETA alan AS hastalarında ayaktan ve yatarak tedavi hizmetleri ve iş günü kayıpları, rapor alınan süreler değerlendirildiğinde yıllık ortalama %55 maliyet azalması olduğu saptanmıştır. İngiltere’de tedavi öncesinde maliyetlerin %32’sini oluşturan fizyoterapi istekleri anlamlı derecede azalmış, hastaların tümünde yaşam kalitesi yükselmiştir. ETA’ya olumlu yanıt veren seçilmiş bir hasta grubunda yapılmış olması, hasta sayısının az ve süresinin çok kısa olması gibi kısıtlılıklara rağmen bu çalışmanın sonuçları AS’li hastalarda ETA kullanımı ile uzun dönemde maliyetlerin azalabileceğine işaret etmektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir sistematik derlemede farklı etnik kökenli (beyaz ve Çinli) hastalarda ETA tedavisinin klinik etkinliği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır (4). Bu nedenle 1966-2011 arasında yapılan tüm randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) incelenmiş; Quality of Reports of Meta-Analyses of Randomized Clinical Trials (QUOROM) önerilerine uygun toplam 1750 makale bulunmuş; 9 beyaz ve 5 Çinli hastalarda yapılmış çift kör, RKÇ’nın sonuçları değerlendirilerek 1570 hastayı kapsayan bir meta-analiz yapılmıştır. Etkinlik değerlendirmesi; hastalık aktivitesinin kontrolü ve semptomların düzelmesi açısından ASAS20, ASAS40, BASDAI, BASFI, BASMI ölçülerek yapılmış ve ayrıca CRP ve ESH değerlendirilmiştir. Güvenlilik için toplam advers olay sayısı, ciddi advers olay, ilacın kesilmesini gerektiren advers olay, injeksiyon yeri olayları, toplam infeksiyon, üst solunum yolu infeksiyonu (ÜSYİ) değerlendirilmiştir. On dört çalışmanın 9’unda %72.2 (509/705) hastada ASAS20 yanıtına ulaşılmış, plaseboya kıyasla anlamlı farklılık saptanmış ve çalışmalar arasında heterojenite saptanmamıştır. BASDAI, BASFI, BASMI ile heterojenite saptanması tedavi süresi © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl uzun olduğunda ETA’nın daha olumlu sonuçlar vermesine bağlanmıştır. ETA’nın bel ağrısı, gece ağrısı, sabah tutukluğunu giderdiği, ancak periferik eklemlerde etkisi olmadığı görülmüştür. Genel olarak ESH ve CRP’de anlamlı düşüş gözlenmiştir. Fırsatçı infeksiyonlar, Tbc, malignite, ölüm görülmemiş ve injeksiyon yerinde hafif reaksiyon ve başağrısı dışında sık advers olay saptanmamıştır. Bu derlemede farklı etnik grupların tedavi sonuçları karşılaştırıldığında aralarında klinik etkinlik açısından belirgin bir fark olmasa da, beyaz grupta Çinlilere kıyasla daha yüksek oranda ASAS 40 ve parsiyel remisyon sağlandığı ve advers olayların daha sık gözlendiği belirtilmiştir. Daha önce van der Heijde tarafından ETA’nın 25 mg x 2 ile 50 mg/hafta şeklindeki uygulamaları arasında farklılık olmadığını bildirmiş olmasına karşın (5), bu sistematik analizde beyaz ve Çinli hastalar arasında görülen farkın Çinlilerde yapılan çalışmalarda haftalık 50 mg formun daha sık kullanılmasına bağlı olabileceği öne sürülmüştür. Sonuç olarak bu derleme ETA’nın AS tedavisinde etkili ve güvenli bir ilaç olduğunu göstermiştir; ayrıca bu sistematik analiz aktif hastalıkta ya da aksiyal tutulumu olan hastalarda ETA tedavisinin erken dönemde başlanmasının daha etkili olabileceğini düşündürmektedir. ETA tedavisi ile en yüksek yanıt oranı bir çalışmada 9. haftada gözlenmiş ve hastaların %80’inde BASDAI skorunda %50’den fazla düzelme sağlanmıştır (6). Uzun izlem çalışmalarında 1, 2 ve 4. yılda etkinliğin korunduğu görülmüştür (7). Umut veren bir diğer olumlu gösterge ise ileri AS’li hastalarda solunum fonksiyonunun düzeldiğine işaret eden FVC’nin artmış olmasıdır (8). Sonuç olarak ETA iyi tolere edilen, emniyetli bir ilaç olarak bulunmuştur. ETA diğer anti-inflamatuar ve DMARD’lar ile birlikte kullanılabilir; ancak kortikosteroid ve DMARD’larla kombine tedavi tek başına ETA’dan daha etkili değildir (6). Aksiyal eklemlere ait semptomlara olumlu etkisi olan ETA’nın periferik eklemlerde anlamlı bir yararının olup olmadığı belli değildir. Bir görüntüleme çalışmasında MRI ile vertebralarda inflamasyonun azaldığı görülmüş, ancak aksiyal ve periferik eklem yanıtı arasındaki fark nedeniyle özel tasarlanmış araştırmalara gerek olduğu bildirilmiştir (9). AS’nin sosyoekonomik yükü de göz önüne alınmalıdır, işle ilgili sorunlar, tedaviye ulaşım, hastada ortaya çıkan depresyon veya iletişiminin kötü olması gibi durumlara bağlı olarak McLeod kısa dönemde TNF inhibitörlerinden hiç birinin maliyet-etkin olmadığını ileri sürmüştür (10). Bu nedenle ETA tedavisinin yüksek maliyeti ile etkinliği arasındaki denge iyi değerlendirilmelidir. 9 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Son ASAS sınıflandırmasında aksiyal spondiloartropatiler (axSpA) New York kriterlerini karşılayan, direkt radyografide sakroiliiti olan hastalar ankilozan spondilit (AS) ve direkt radyografide sakroiliit saptanmayan ancak MR görüntülemede sakroiliiti bulunan hastalar ise non-radyografik aksiyal spondiloartropati (nr-axSpA) olarak sınıflandırılmaktadır. Yapılan çalışmalar TNF inhibitörlerinin nr-axSpA’larda da etkili olduğunu düşündürmektedir. AxSpA hastalarında ETA ve sülfasalazinin etkinliğini karşılaştırmak için yapılan ESTHER çalışmasında; hastalık süresi 5 yıldan kısa ve MR’da omurga ve/ veya sakroiliak eklemde inflamasyonu olan 40 hasta ETA, 36 hasta sülfasalazin ile tedavi edilmiş, başlangıç ve 48. haftalık tedavi sonrası verileri değerlendirilmiştir (11). Bu çalışmadaki ETA tedavisi olan 20 AS ve 20 nr-axSpA hastası kendi aralarında karşılaştırılmıştır. İki grup arasında başlangıç verileri bakımından anlamlı bir fark gözlenmemiş; her iki grup için yanıt hızı çok benzer bulunmuş; tedavi sonrası BASDAI, ASDAS, BASFI, CRP ve MR değerlerinde iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır (12). Bu sonuçlar her iki grupta yanıt açısından bir fark olmadığını açıkça göstermektedir ve AS ile nr-axSpA hastalarını aynı çalışma içinde karşılaştıran ilk çalışma olması nedeniyle önemlidir. Önceki çalışmalar kısa hastalık süresi, yüksek CRP ve MR’da inflamasyon bulgularının iyi yanıtı öngören parametreler olduğunu bildirmiştir, ancak bu çalışma nr-axSpA’da TNF inhibitörlerine yanıtın AS’den farklılığını inceleme fırsatı vermemektedir. Post-hoc analiz olması ve iki grup arasında tedavi yanıtı açısından farkları araştırmak amacıyla tasarlanmamış olması bu çalışmanın zayıf noktalarıdır. Az sayıda hastada kısa süreli bir araştırma olması da dikkate alınmalıdır. Yine de bu araştırma hastalık özellikleri benzer olan radyografik ve nr-axSpA hastalarında ETA’ya yanıtın benzer olduğunu göstermiştir. TNF inhibitörlerinin SpA tedavisinde etkili oldukları bilinmektedir. Tedaviye iyi klinik yanıt BASDAI, ASAS ve ASDAS skorlarındaki düzelme ile değerlendirilir. Tam klinik remisyon ile düşük hastalık aktivitesi arasındaki durum ise parsiyel remisyon (PR) olarak tanımlanır. Spadaro ve ark. İtalya’da 6 romatoloji merkezinin katıldığı, retrospektif bir çalışmada 6 aydan uzun süre ADA, ETA veya IFX kullanan hastalarda hastanın global değerlendirmesi, BASFI, omurgada ağrı ve inflamasyon parametrelerine bakarak PR oranını değerlendirmişlerdir (13). PR gözlenen hasta oranı tedavinin 12. haftasında %26.5 olmuş ve giderek artarak medyan 32 ayda %57.6’ya ulaşmıştır. Medyan 10 Cilt 3, Sayı 4 12 ayda %20 hastada PR kaybolmuş, PR elde etmek için 3 ilaç arasında fark görülmemiştir. Çalışma sırasında ilacı bırakma %20 hastada (%12’sinde yanıtsızlık, geri kalanı da advers olay nedeniyle) gerçekleşmiş; ikinci TNF inhibitörlerine başlayan hastalarda %40.5 PR elde edilmiştir. ADA/IFX’den ETA’ya geçenlerde, advers olay nedeniyle 2. TNF inhibitörü başlayanlara kıyasla daha yüksek oranda PR oranı gözlenmiştir. Tedavi öncesi CRP değerleri yüksek olan hastalarda orta ve düşük değerleri olan hastalara göre daha yüksek PR elde edilmiş; yaş, hastalık süresi, periferik artrit, BASFI, HLA-B27 PR yanıtını etkilememiş; uzun süre izlemde daha yüksek oranda PR yanıtı elde edilmiştir. Çalışmada tedavi öncesi parametrelerden CRP yüksekliği, artmış PR yanıt oranı ile ilişkili gözükmektedir. İlk TNF inhibitörüne dirençli hastalarda 2. anti-TNF ajan ile %40.5 hastada PR yanıtı elde edilmiş olması ilk TNF inhibitörü tedavisinden yararlanmayan ya da tolere edemeyen hastalarda 2. TNF inhibitörü kullanımının akılcı bir yaklaşım olduğunu düşündürmektedir. Hasta sayıları küçük olmasına karşın, monoklonal antikordan monoklonal antikora geçişlerde PR oranının düşük gözlenmiş olmasının altını çizmek gerekir. Çalışmanın sonuçları daha önce ADA ile yapılan bir çalışmada iyi klinik yanıtı öngören genç yaş, CRP yüksekliği, B27 pozitifliği ve ilk kez TNF inhibitörü kullanıyor olmak gibi parametreler ile uyumludur (14). TNF inhibitörleri ile eklem dışı manifestasyonlarda elde edilen yanıta ilişkin veriler yetersizdir. Bu çalışmada enteziti, sedef hastalığı ya da inflamatuar bağırsak hastalığı olan hastalarda PR oranı düşük bulunmuştur. Daha önce ADA ile yapılan bir çalışmada ise sedef hastalığının iyi yanıtla ilişkili olduğu bildirilmiştir (14). Önceki çalışmalara göre farklı sonuçlar çalışma tasarımına bağlı olabilir; ayrıca gözlemsel çalışmaların RKÇ’lerden farklı sonuçlar verebileceğini unutmamak gerekir. Bu gerçek hayat çalışmasının başlıca kısıtlıkları retrospektif olması ve radyolojik bulguların değerlendirilmemiş olmasıdır. Bu kısıtlılıklara rağmen TNF inhibitörleri ile AS’li hastalarda elde edilen oldukça yüksek PR sonuçları bu ilaçların etkinliğinin sürekli ve güvenilir olduğunu düşündürmektedir. Anti-TNF tedavilerin pahalı bir tedavi olmasından yola çıkılarak, ülkelerin sosyal güvenlik kurumlarının mali yükünü azaltmak düşüncesiyle ETA’nın standart dozların altındaki etkinliği araştırılmıştır. Bu nedenle planlanan iki fazlı, randomize, prospektif bir çalışmada, haftada 50 mg ETA tedavisi ile remisyon sağlanan hastaların ilaç dozu yarıya indirilerek klinik etkinlik izlenmiştir (15). Çalışmanın ilk bölümünde © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 2005-2009 arasında AS nedeniyle 50 mg/hafta ETA başlanan hastalar 2010 yılında remisyon açısından değerlendirilmişler ve remisyonda olan hastalar 50 mg/ hafta ve 50 mg/2 hafta olmak üzere iki kola rasgele ayrılarak alevlenme olana dek tedaviye bu şekilde devam etmişlerdir. Hastalarda remisyon; BASDAI <4, ESH ve CRP’nin normal sınırlarda bulunması ve periferik artrit, daktilit, tenosinovit ya da üveit gibi bir bulgunun bulunmaması olarak tanımlanmıştır. Alevlenme; BASDAI >4, periferik artrit ya da eklem dışı bulguların veya akut faz yüksekliğinin ortaya çıkması olarak kabul edilmiştir. Çalışma boyunca hastaların sistemik veya eklem içi kortikosteroid ve NSAI kullanmalarına izin verilmemiştir. Üç ayda bir izlenen hastaların son viziti Aralık 2011’de yapılmıştır. 2005-2009 arasında 78 hasta haftalık ETA tedavisi almış, %15’inde tedavi kesilmiştir (%11 etkisizlik, %4 advers olay). 2010 yılı başında, ortalama 25±11 ay sonra ETA almakta olan hastaların 43’ünde (%55.1) remisyon saptanmıştır. Remisyonda olan hastaların 22’si 50 mg/2 hafta ETA, 21’i ise 50 mg/hafta ETA almak üzere randomize edilmişlerdir. İzlem süresi sonunda iki grup arasında remisyonun devamı (sırasıyla %86.3 ve %90.4) veya alevlenme görülmesi açısından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Protokole göre iki haftada bir 50 mg ETA alanlarda alevlenme ortaya çıktığı takdirde haftada bir dozuna geçilmiş ve onlar da ortalama 6 ayda tekrar remisyona ulaşmışlardır. ETA 50 mg/hafta aldığı halde alevlenme görülen hastalarda farklı TNF inhibitörleriyle tedaviye geçilmiştir. Özetle, bu çalışmada da ortalama 22 aylık izlem sonrasında alevlenme açısından 50 mg/hafta veya 50 mg/2 hafta dozları arasında fark görülmemiştir. Bu sonuçlar ETA dozunun azaltılmasına rağmen remisyonun sürdüğünü gösteren diğer çalışmalarla uyumludur. AS’de ETA tedavisi altında remisyona giren hastalarda dozun azaltılması, komplians ve daha az ilaca maruz kalma gibi yararları yanında maliyeti de düşürebilecek uygun bir strateji olabilir. Çalışmalar ETA tedavisi alan AS’li hastaların yaklaşık yarısında hastalık aktivitesinin bastırılabildiğini göstermiştir. Hasta başına yıllık 15.000 Euro civarında maliyeti olan ETA dozunun yarıya düşürülmesi hasta sağlığına olumsuz etkisi olmaksızın ekonomik yükü önemli ölçüde azaltacaktır. Gözden geçirilecek son çalışma SPINE çalışmasıdır. SPINE çalışması aktif, ilerlemiş AS’de ETA’nın etkinliğini değerlendiren ilk randomize kontrollü, prospektif çalışmadır (8). On iki haftalık, çift kör yapılan bu çalışma, hastalığı ilerlemiş olan AS hastalarında ETA tedavisi ile semptomlarda, omurga hareketlerinde ve so© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl lunum fonksiyonlarında anlamlı düzelmeler olduğunu göstermiştir. İlk çalışmada gözlenen tedavi yanıtının sürekliliğini değerlendirmek için 12 haftalık, açık etiketli, prospektif bir uzatma çalışması planlanmıştır (16). SPINE çalışmasında, 1. Lomber vertebralarda iki köprüleşme/füzyon 2. Torakal vertebralarda üç köprüleşme/füzyon 3. Servikal vertebralarda iki köprüleşme/füzyon varlığı ileri/şiddetli AS olarak, yeterli sürede ve maksimal dozda 2 ayrı NSAİİ ile tedaviye rağmen BASDAI >4 ve boyun, bel veya kalça bölgesinde VAS >30 şiddetinde ağrı olması aktif hastalık olarak tanımlanmıştır. Fransa, Almanya, Hollanda ve Macaristan’dan 21 merkez çalışmaya katılmış, 82 hastadan 72’si SPINE çalışmasını tamamlamıştır. Bu hastalardan ilk 12 haftalık dönemde 50 mg/hafta ETA alan 38 hasta (Grup 1) ve plasebo alan 39 hasta (Grup 2) uzatma çalışmasına alınmıştır. Hastaların %92’si erkek olup ortalama hastalık süresi 16 yıl, başlangıçtaki ortalama BASDAI skoru 61.5, Modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS) 37 olarak ölçülmüştür. Açık uzatma çalışmasında hastaların tümü 12 hafta süreyle 50 mg/hafta ETA almışlardır. BASDAI, BASFI, BASMI, bel ağrısı, CRP, BASDAI 50, ASAS 20, ASAS 40 ve ASAS parsiyel remisyon yanıtları 24 hafta boyunca, 12. hafta değerlerine kıyasla her iki grupta artmaya devam etmiş, hastaların %75’inde klinik olarak önemli düzelme görülmüştür. Uzatma döneminde advers olay açısından bir özellik gözlenmemiş, yalnızca hafif veya orta şiddette advers olay gelişmiştir. Çalışmayı bırakan hasta olmamıştır. Bu çalışmada 12. haftada kısmen düzelme gösteren bazı hastaların, 24. haftada BASDAI 50 yanıtına ulaşmaları, TNF inhibitörleri ile tedaviye yanıt değerlendirmesinin en az 12 hafta sonra yapılması gerektiğini tavsiye eden ASAS önerilerini desteklemektedir. Omurga hareketlerinde kısıtlılık yapısal hasardan kaynaklanmasına karşın, 24 haftalık ETA tedavisi omurga hareketleri ve fonksiyonlarında düzelmeye yol açmıştır. İlk çalışma döneminde plasebo alan Grup 2’de 12 haftalık ETA tedavisinden sonra bel ağrısı ve hastalık aktivitesinde düzelme gözlenmiştir. CRP’deki düşüşün 2. haftadan itibaren plato yapışı ETA’nın anti-inflamatuar etkisinin daha erken ortaya çıktığını, ağrı ve fonksiyon üzerine etkisinin ise daha yavaş geliştiğini göstermektedir. İlerlemiş, aktif AS’li hastalarda yapılmış bu çalışmanın sonuçları göreceli olarak daha erken dönemde ve orta derecede hastalık aktivitesi olan AS’li hastalarda yapılmış eski bir çalışmayla uyum içindedir (17). Bu çalışma bir güvenlik 11 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl çalışması olarak tasarlanmamış olsa da 24 haftada az sayıda advers olay izlenmesi önemlidir. Bu sonuçlar da yine 2-4 yıllık ETA çalışmalarının sonuçları ile benzerdir (7). Örnek sayısının az ve izlem süresinin 6 ay olması gibi kısıtlılıklara rağmen bu çalışma ETA’nın şiddetli ve ilerlemiş AS hastalarında da etkili olduğunu, etkinin 2 haftalık tedaviden sonra başlayarak 24 hafta boyunca artarak devam ettiğini göstermesi bakımından önemlidir. Sonuç Son iki yılda yayınlanan çalışmalar ETA’nın AS’nin erken ve ileri dönemlerinde etkili ve güvenli bir biyolojik tedavi seçeneği olduğunu ve bu özelliklerin yedi yıla uzanan ilaç kullanım süresince devam ettiğini göstermektedir. Farklı çalışmalar, ETA’nın etkisinin kısa sürede başladığını ve uzun dönemde devam ettiğini düşündürmektedir. Hastaların yarısından fazlasında klinik düzelme sağlanmakta ve remisyon elde edildikten sonra düşük dozlarla etkinin sürdürülmesi mümkün gözükmektedir. Radyolojik ilerlemeyi durdurabilme açısından henüz yeterli bir kanıta ulaşılamamıştır. ETA’nın AS’nin eklem dışı bulgularına etkisi monoklonal antikor yapısında TNF inhibitörleri ilaçlara kıyasla daha az gözükmektedir. Kaynaklar 1. Baraliakos X, Haibel H, Fritz C, Listing J, Heldmann F, Braun J, et al. Long-term outcome of patients with active ankylosing spondylitis with etanercept-sustained efficacy and safety after seven years. Arthritis Res Ther. 2013 Jun 20;15(3):R67. 2. Braun J, van der Horst-Bruinsma IE, Huang F, Burgos-Vargas R, Vlahos B, Koenig AS, et al. Clinical efficacy and safety of etanercept versus sulfasalazine in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum. 2011 Jun;63(6):1543-51. 3. Moots RJ, Ostor AJ, Loft AG, Jarvinen P, Larsson P, Ekelund M, et al. Reduction of direct and indirect costs in patients with AS receiving etanercept: results from an open-label 36-week extension of the ASCEND study in four European countries. Rheumatology (Oxford). 2012 Feb;51(2):393-6. 4. Li ZH, Zhang Y, Wang J, Shi ZJ. Etanercept in the treatment of ankylosing spondylitis: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials, and the comparison of the Caucasian and Chinese population. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2013 Jul;23(5):497-506. 5. van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M, Geher P, van der Horst-Bruinsma I, Juanola X, et al. Etanercept 50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2006 Dec;65(12):1572-7. 6. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a dou- 12 Cilt 3, Sayı 4 ble-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2003 Jun;48(6):1667-75. 7. Davis JC, Jr., van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008 Mar;67(3):346-52. 8. Dougados M, Braun J, Szanto S, Combe B, Elbaz M, Geher P, et al. Efficacy of etanercept on rheumatic signs and pulmonary function tests in advanced ankylosing spondylitis: results of a randomised double-blind placebo-controlled study (SPINE). Ann Rheum Dis. 2011 May;70(5):799-804. 9. Baraliakos X, Brandt J, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Rudwaleit M, et al. Outcome of patients with active ankylosing spondylitis after two years of therapy with etanercept: clinical and magnetic resonance imaging data. Arthritis Rheum. 2005 Dec 15;53(6):856-63. 10. McLeod C, Bagust A, Boland A, Dagenais P, Dickson R, Dundar Y, et al. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2007 Aug;11(28):1-158, iii-iv. 11. Song IH, Hermann K, Haibel H, Althoff CE, Listing J, Burmester G, et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011 Apr;70(4):590-6. 12. Song IH, Weiss A, Hermann KG, Haibel H, Althoff CE, Poddubnyy D, et al. Similar response rates in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept: results from the ESTHER trial. Ann Rheum Dis. 2013 Jun;72(6):823-5. 13. Spadaro A, Lubrano E, Marchesoni A, D’Angelo S, Ramonda R, Addimanda O, et al. Remission in ankylosing spondylitis treated with anti-TNF-alpha drugs: a national multicentre study. Rheumatology (Oxford). 2013 Oct;52(10):1914-9. 14. Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, Cortina EL, Sieper J, Kron M, et al. Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2009 Apr;36(4):801-8. 15. Cantini F, Niccoli L, Cassara E, Kaloudi O, Nannini C. Duration of remission after halving of the etanercept dose in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, prospective, long-term, follow-up study. Biologics. 2013;7:1-6. 16. Dougados M, Braun J, Szanto S, Combe B, Geher P, Leblanc V, et al. Continuous efficacy of etanercept in severe and advanced ankylosing spondylitis: results from a 12-week open-label extension of the SPINE study. Rheumatology (Oxford). 2012 Sep;51(9):1687-96. 17. Davis JC, Jr., Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2003 Nov;48(11):3230-6. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Mehmet Akif Öztürk Ankilozan Spondilitte İnfliksimab, Biyobenzerleri ve Diğer Biyolojik İlaçlar ile İlgili Yeni Çalışmalar Ankilozan spondilit (AS) tedavisi için seçeneklerimiz oldukça sınırlıdır. Romatoid artrit (RA) tedavisinin aksine, kısaca DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) olarak adlandırılan ilaçlar, özellikle sadece aksiyel tutulum gösteren AS hastalarında etkili değildir. AS’de bugüne dek sadece steroid dışı anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve tümör nekroze edici faktör (TNF) alfa bloke edici ilaçların etkinlikleri ispatlanabilmiştir. Anti-TNF ilaçlar hem erken dönemde, hem de 8 yıla kadar uzayan sürelerde etkilidirler. Ayrıca erken dönemdeki etkinlik, uzamış etkinlik açısından belirleyici olabilir (1). Ancak, Anti-TNF ilaçlara dirençli hastalarda ne yazık ki başka bir etkili tedavi alternatifi mevcut değildir. Tedavi seçeneklerimizin bu kadar kısıtlı olması, bir yandan elimizdeki silahları en etkili şekilde kullanmamızın yollarını aramamızı, bir yandan da yeni tedavi seçeneklerini araştırmamızı zorunlu kılmaktadır. INF Etkinliği ile İlgili Çalışmalar TNF alfa blokerleri, yakın zamana dek sadece NSAİİ tedavisine dirençli hastalarda denenmiş ve önerilmiş, bu grup hastalarda hastalığın ilk 3-5 yılında kullanıldıklarında yaklaşık yarıya yakın remisyon sağlayabilmişlerdir. NSAİİ naif hastalarda daha erken infliksimab (INF) tedavisinin daha fazla oranda remisyon sağlayıp sağlayamayacağı sorusu, INFAST çalışması (INF as First Line Therapy in Patients with Early Active Axial Spondyloarthritis Trial) ile test edilmiştir (2). Bu çalışmaya NSAİİ naif veya suboptimal dozlarda NSAİİ almış olan erken orta ve şiddetli derecede aktif AS hastaları dâhil edilmişlerdir. Çalışma randomize, paralel-gruplu, çok merkezli, çift kör plasebo kontrollü Faz 3b bir çalışmadır. Tüm hastalar ASAS aksiyel spondiloartropati (SpA) sınıflandırma kriterlerine uygun olarak seçilmişlerdir. Dolayısıyla çalışmada hem AS hem de non-radyografik aksiyel SpA hastaları yer almıştır. Tüm hastalar, 18-48 yaşında, semptom süreleri ≤3 yıl ve orta-şiddetli derecede aktiftir (vizüel analog skalada bel ağrısı ≥40 mm, BASDAI skoru ≥4). Hepsinde aksiyel SpA ASAS kriterlerinin görüntüleme kısmına uygun olarak Sİ eklem MRG’de aktif inflamasyon görülmüştür. Hastalar daha önce © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. hiç NSAİİ kullanmamış veya son 2 haftada önerilen maksimum dozun 2/3’ünden düşük dozda kullanmışlar ve çalışmaya dahil edilmeden en az 3 gün önce ilacı kestiklerinde bel ağrısında en az %30’luk artış yaşamışlardır. Çalışmada INF + NSAİİ kombinasyonu, NSAİİ monoterapisi ile karşılaştırılmıştır. Hastalar, günlük 1000 mg naproksene ek olarak 2:1 oranında 0, 2, 6, 12, 18 ve 24. haftalarda 5 mg/kg INF veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bu şekilde 106 hasta INF ve naproksen, 52 hasta ise plasebo ve naproksen almışlardır. 28. hafta sonunda ASAS parsiyel remisyona ulaşan hastalar, INFAST çalışmasının ikinci kısmı olan parsiyel remisyonun idamesi kısmına alınmışlardır. Çalışmadaki primer etkinlik ölçütü olarak 28. haftadaki ASAS parsiyel remisyon kriterlerine (ASAS bileşenlerinin dördünde de 100 mm’lik skalada ≤20 mm) ulaşan hasta yüzdesi belirlenmiştir. Bunun haricinde klinik bulgu ve belirtiler, inflamatuvar belirteçler, hasta-temelli ölçütler gibi ikincil hastalık aktivite ölçütleri de değerlendirilmiştir. Primer etkinlik analizinde, 28. haftadan önce çalışmadan çıkan hastalar parsiyel remisyona ulaşmadı kabul edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalardan INF grubundan bir hasta çalışma ilacını almadığı, plasebo grubundan da bir hasta çalışma sonrası etkinlik değerlendirmesi bulunmadığı için çalışma dışı kalmıştır. Geri kalan hastaların çoğunluğu 28 haftalık çalışmayı tamamlamışlardır (INF grubunda %90.6, plasebo grubunda %86.5). Her iki grup, yaş, cinsiyet, ırk, vücut kitle indeksi, hastalık süresi, inflamatuvar bel ağrısı, artrit, daktilit, psöriazis, ailede SpA öyküsü, üveit, inflamatuvar barsak hastalığı öyküsü, entezit gibi SpA bulguları, hastalık aktivitesi, HLA B27, radyografik bulgular gibi bazal demografik özellikler açısından benzer olarak bulunmuşlardır. Hastaların çoğunda AS hastalık aktivite skoru olarak ölçülen hastalık aktivitesi yüksek veya çok yüksek olarak bulunmuştur. Hastaların yaklaşık %60’ında direkt grafide modifiye New York kriterleri sağlanmıştır (bilateral ≥evre 2 veya tek taraflı ≥evre 3 sakroiliit). Hastaların çoğu (INF grubunda %90.5, plasebo grubunda %88.5) 6 infüzyonu tamamlamıştır. Total alınan naproksen dozu INF grubunda %99, plasebo grubunda %99.5 olur iken alınan 13 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl günlük ortalama naproksen dozu INF ve plasebo grubunda sırası ile 960.5 ve 978.1 mg olmuştur. INF ve naproksen grubunda, tedavinin ikinci haftasındaki vizitte plasebo ve naproksen grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hastada parsiyel remisyon sağlanmıştır. Her iki grupta da, parsiyel remisyona giren hastaların oranı 2. haftadan itibaren 28. haftaya kadar tedrici artış göstermiştir. Ancak INF ve plasebo gruplarında 2. haftadan itibaren görülen istatistiksel fark, 6. ve 18. haftalardaki vizitlerde de devam etmiştir. Çalışmanın primer değerlendirme hedefi olan 28. hafta sonundaki ASAS parsiyel remisyona ulaşan hasta oranı, INF grubunda 105 hastada 65 (%61.9; %95 CI %52.4-70.6), plasebo grubunda ise 51 hastada 18 (%35.3; %95 CI %23.6-49.0) olmuştur (p=0.002). Benzer şekilde, ASAS40, ASDAS majör düzelme ve ASDAS-klinik olarak anlamlı düzelme kriterlerinde de INF grubunda plasebo grubuna göre anlamlı üstünlük sağlanmıştır. ASAS20 yanıtında ise, INF grubunda sayısal olarak üstünlük sağlansa da fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. 28. hafta sonunda ASDAS inaktif hastalık oranı INF grubunda %51.4 olurken plasebo grubunda %19.6 olmuştur (p<0.001). Hekimin global değerlendirmesi, hastanın global değerlendirmesi, toplam sırt ağrısı, gece ağrısı, SF-36, EuroQoL, Bath AS metroloji indeksi, CRP, eritrosit sedimentasyon hızı, hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, BASDAI’de %50’den fazla düzelme, 3’ten daha az BASDAI gibi diğer değerlendirme ölçütlerinin çoğunda yine INF grubunda daha fazla düzelme gözlenmiştir. INF genel olarak iyi tolere edilmiş, yan etkiler diğer klinik çalışmalardan daha fazla görülmemiştir. En sık görülen yan etkiler nazofarenjit, karın ağrısı, başağrısı, dispepsi olmuştur. Çalışmada ölüm görülmemiştir. Ciddi yanı etki INF grubunda 5 (%4.8), plasebo grubunda 3 (%5.8) hastada görülmüştür. IFN grubunda bir hastada göğüs ağrısı ve dispne, bir hastada karaciğer enzim yüksekliği, bir hastada meme kanseri, bir hastada pnömoni ve tüberküloz gelişmiştir. INF grubunda 4 (%3.8) ve plasebo grubunda 1 (%1.9) hasta yan etki nedeniyle çalışmayı bırakmıştır (2). Sonuçta INFAST çalışması, erken, NSAİİ naif ve/ veya NSAİİ dirençli olmayan aksiyel SpA hastalarında anti-TNF ajanların denendiği ilk çalışma olarak literatüre geçmiştir. Özetle çalışma sonunda tek başına naproksen hastaların üçte birinde klinik remisyon sağlayabilir iken tedaviye INF eklemek bu oranı yaklaşık iki kart artırmıştır. Bunun haricinde birçok başka cevap değerlendirme ölçütünde de INF’nin olumlu ve anlamlı katkısı olmuştur. Çalışmadaki bir başka dikkat çekici sonuç ise sadece naproksen alan grupta yaklaşık 14 Cilt 3, Sayı 4 üçte bir oranda remisyon görülmesidir. Bu oran daha önceki NSAİİ çalışmalarına göre yaklaşık 2 kat daha fazladır. Çalışmacılar, bu dikkat çekici sonucu çalışmaya dahil edilen hastaların hastalık süresinin kısa olmasına bağlamışlardır (semptom süresi 3 yıl altında, ortalama 2 yıl altında). Dolayısıyla aksiyel SpA hastalarında da erken tedavinin avantaj sağlayabileceği sonucuna varmışlardır (2). Ancak remisyona ulaşmış olan SpA hastalarında remisyonun idamesi için bir strateji mevcut değildir. Özellikle TNF-alfa blokerleri ile remisyona ulaşılabilir ve ilaç kullanıldığı sürece remisyon sürdürülebilir ise de ilaç kesildikten sonra birçok hastada nüks görülmektedir. INFAST-1 çalışmasının devamı olarak planlanan INFAST-2 çalışmasında erken aksiyel SpA hastalarında biyolojiksiz remisyonun mümkün olup olamayacağı, biyolojiksiz remisyona NSAİİ tedavisinin katkısının olup olmayacağı araştırılmıştır (3). INFAST-2 çalışması, 6 aylık randomize açık çalışma olarak gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmaya INFAST-1 çalışmasında 28. haftada parsiyel remisyona ulaşan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların almakta oldukları INF kesilmiş, hastalar 52. haftaya kadar naproksen veya tedavisiz olacak şekilde 1:1 randomize edilmişlerdir. Bu şekilde 41 hasta naproksen 41 hasta da plasebo almışlardır. Naproksen grubunda hastalar, daha önce kullandıkları dozda (1000 mg/gün veya tolere edemediler ise 500 mg/gün) naproksen kullanmaya devam etmişlerdir. Hastalıkta alevlenme olan hastalar (BASDAI ≥3 cm) çalışma dışı bırakılmışlardır. INFAST-2 çalışmasındaki primer değerlendirme ölçütü olarak 52. hafta sonuna kadar parsiyel remisyonda kalan hasta yüzdesi belirlenmiştir. Sekonder değerlendirme ölçütleri olarak da nüks olan hasta yüzdesi ve ASDAS, BASDAI, eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, BASFI, BASMI, EuroQoL 5D Sağlık anketi gibi diğer ölçümler çalışma boyunca yapılmıştır. Her iki gruptan da birer hasta 28. hafta sonunda etkinlik datası bulunmadığı için çalışma dışı bırakılmışlardır. Her iki grupta da INFAST-1 çalışmasının INF ve naproksen kolundan 31, plasebo ve naproksen kolundan 9 hasta yer almıştır. Her iki grupta da hastaların çoğu (32/41, %78) 52 haftayı tamamlamışlardır. Her iki grup, yaş, cinsiyet, ırk, vücut kitle indeksi, hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, hastanın global değerlendirmesi, hekimin global değerlendirmesi, bel ağrısının şiddeti, göğüs ekspansiyonu, BASDAI, BASMI, BASFI, CRP, eritrosit sedimentasyon hızı gibi parametreler açısından benzer bulunmuştur. Naproksen grubunda günlük ortalama 936.6 mg ilaç kullanılmış, ilaç kullanımına uyum %99.4 olarak belirlenmiştir. Naproksen grubunda 19 hasta (%47.5), te© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 davisiz grupta ise 16 hasta (%40.0) 52. hafta sonunda parsiyel remisyonda kalmıştır (p=0.65). Genel olarak 6 aylık takip süresince remisyonda kalan hasta oranında kademeli azalma gözlenmiştir. Hastalar 6 haftalık aralar ile görülmüş, her vizitte her iki grupta parsiyel remisyonda kalan hasta oranı yine benzer olarak bulunmuştur. Median parsiyel remisyon süresi naproksen grubunda 23 hafta, tedavisiz grupta ise 12.6 hafta olarak hesaplansa da aradaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Her ne kadar 6 aylık süre içinde parsiyel remisyonda kalan hasta oranında sürekli bir düşüş görülmüş olsa da, her iki grupta da hastalık alevlenmesi kriterlerini karşılayan hasta sayısı çok az olmuş (naproksen grubunda 1 (%2.5), tedavisiz grupta 3 (%7.5), p=0.62), hastaların çoğu (yaklaşık %85-95) tüm vizitlerde düşük hastalık aktivitesi göstermiştir (BASDAI <3). BASMI, BASFI, eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, EuroQoL 5D gibi diğer değerlendirme ölçeklerinde de 6 ay boyunca bazı azalmalar gözlense de, BASDAI ve ASDAS ile ölçülen genel hastalık aktivitesi hem naproksen hem de tedavisiz grupta çok az olarak kalmıştır ve gruplar arasında istatistiksel fark bulunmamıştır. Lojistik regresyon analizinde, 52. haftada remisyonda kalma açısından tek güçlü ilişki hastalık süresi (yıl olarak) ile kurulabilmiştir. Çalışma süresince advers olay yaşayan hasta oranı, tedavisiz kolda 17 hastada (%41.5), naproksen kolunda ise 11 hastada (%26.8) görülmüştür. Bu advers olaylardan en sık görülenleri naproksen kolunda 2’şer hastada rinit ve intervertebral disk protrüzyonu, tedavisiz kolda ise 3 hastada nazofarenjit ve 2 hastada solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. Tek ciddi advers olay, daha önce INF ve naproksen alıp sonradan tedavisiz gruba dahil olan bir hastada gelişen karsinoma in situ olarak bildirilmiştir. Çalışma süresince ölen hasta olmamıştır (3). Sonuçta INFAST-2 çalışmasında, 28 haftalık tedaviyi takiben parsiyel remisyona giren orta-şiddetli aktif aksiyel SpA hastalarında, tedaviye naproksen ile devam eden ve hiç ilaç kullanmayan gruplarda benzer sayıda hastanın 52. hafta sonuna kadar devam edebileceği görülmüştür (naproksen grubu ve tedavisiz gruplar için %47.5 ve %40 oranında). Birçok farklı hastalık ve fonksiyon değerlendirme ölçekleri ile de, 6 aylık süre boyunca başlangıçta yakalanan iyileşmenin büyük oranda korunduğu ve hastalık alevlenmesinin çok az sayıda hastada görüldüğü belirtilmiştir. Bu çalışmada elde edilen sonuçlar, daha önceki çalışmalara göre daha iyi olarak değerlendirilebilir. Ayrıca yapılan değerlendirme, kısa hastalık süresinin uzamış remisyon açısından avantaj sağlayabileceğini göstermiştir. Hem INFAST-1, hem de INFAST-2 çalışması © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl sonuçlarına göre, yazarlar, aksiyel SpA’da, RA’daki gibi bir fırsat penceresi olabileceği yorumunu yapmışlardır (2, 3). Anti-TNF tedavilerin, inflamasyon ve klinik bulgular üzerine yaptıkları olumlu etkilere rağmen AS’de yeni sindezmofit oluşumunu ve radyografik ilerlemeyi engellemedikleri kabul edilmektedir. Bununla birlikte yakın zamanda Baraliakos ve ark. INF tedavisi alan hastalarda 8 yıllık takip sonrasında yeni sindezmofit gelişimini INF almayanlara göre daha az olarak bulmuşlardır (4). Ancak bu çalışma retrospektiftir ve hasta sayısı azdır (n=22). Anti-TNF tedavinin omurgadaki radyografik progresyon üzerine olan etkisinin tartışmalı olması gibi, bu ilaçların kalça artriti yapan AS hastalarında uzun dönemde eklem aralığındaki progresyona olan etkileri de bilinmemektedir. Kalça tutulumu, AS’de yaklaşık %24-36 hastada görülen önemli bir morbidite nedenidir. Hastalık süresince hem osteoproliferatif hem de osteodestrüktif değişiklikler görülebilir. Konsta ve arkadaşları, bu soruya cevap bulabilmek için AS’de uzun süreli sürekli INF tedavisinin kalça artritindeki radyografik progresyon üzerine etkilerini incelemişlerdir (5). Bu retrospektif çalışmaya 2000-2008 yılları arasında NSAİİ tedavisine dirençli oldukları için INF ile tedavi edilen 67 AS hastası arasından kalça tutulumu olan 23 hastanın tamamı dahil edilmiştir (21 erkek, 2 kadın, ortalama bazal yaş 44.5±12 yıl, ortalama hastalık başlangıç yaşı 28.5±10.8 yıl, ortalama hastalık süresi 16±11 yıl). Kalça tutulumları, radyografik olarak eklem aralığında daralma ve Bath AS Radyoloji Kalça İndeksi (BASRI-h) skorlama sistemine göre en az 1 puan (min-maks: 0-4) ile teyit edilmiştir. Bu 23 hastadan 2’si INF tedavisinden önce kalça replasmanı ameliyatı olmuşlardır. Tüm hastaların bazal ön arka pelvis grafileri uzun süreli INF tedavisinden sonra tekrar çekilmiş grafiler ile karşılaştırılmıştır. Ayrıca, takip sonundaki BASFI, BASDAI ve CRP değerleri de elde edilmiş ve bazal ölçümler ile karşılaştırılmıştır. Kalçalar değerlendirilirken hem BASRI-h skorlama sistemi, hem de daha önce kalça osteoartriti için kullanılan radyografik skorlama sistemi kullanılmıştır. Hastaların bazaldeki fonksiyonel durumları (BASFI) ortalama eklem aralığı ile negatif korele (Spearman r=-0.5, p=0.007) ve BASRI-h skoru ile pozitif kolere (Spearman r=0.49, p=0.02) bulunmuş, öte yandan eklem aralığı ile BASDAI, CRP veya hasta yaşı ve hastalık süresi arasında korelasyon bulunmamıştır. Yirmi bir hastada INF çalışma süresince monoterapi olarak verilmiş, bir hastada yetersiz cevap, bir hastada da diz artriti nedeniyle metotreksat eş zamanlı verilmiştir. Ortalama 6±2.5 15 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl yıllık INF tedavisinden sonra BASDAI (6.3±1.25 vs 1.67±1.3, p<0.0001), CRP (21.6±12.3 vs 5.8±4.3 mg/l, p<0.0001) ve BASFI (6.9±1.9 vs 3.3±1.8, p<0.0001) ölçümlerinde anlamlı değişiklikler saptanmıştır. Radyografik değerlendirmede ise belirgin progresyon görülmemiştir (5). Sonuçta AS’de osteoproliferatif değişikliklerin inflamasyon ile ilişkisi konusunda şüpheler olsa da, düzenli anti-TNF tedavisinin tedaviye klinik olarak cevap veren AS hastalarında 10 yıla kadar uzayan bir sürede radyografik ilerlemeyi durdurabileceği görülmüştür. Ancak çalışmanın retrospektif olması ve kontrol grubunun olmaması, daha kesin yorumlar yapmayı güçleştirmektedir. INF Farmakokinetiği ile İlgili Çalışmalar İlaçların daha etkili kullanılabilmeleri için farmakokinetik özellikleri de iyi bilinmelidir. Serum INF konsanstrasyonu hastalar arasında ciddi değişiklikler gösterebilmektedir. RA’da eş zamanlı metotreksat tedavisi, serum INF konsantrasyonunda artış ve daha yüksek oranda klinik cevap sağlayabilmektedir. Aksiyel SpA’da metotreksat monoterapisinin bir etkinliği olmadığı gösterilmiştir. Ancak metotreksat INF farmakokinetiğine etki edebilirse, INF ile kombinasyonu etkiyi artırabilir. Ternant ve ark. karşılaştırmalı randomize bir çalışma ile metotreksatın aksiyel SpA hastalarında INF farmakokinetiğini ve konsantrasyonunu etkileyip etkilemediği sorusuna cevap aramışlardır (6). Bu çalışmaya 18 yaş ve üzeri 26 AS hastası dâhil edilmiş, çalışma süresince NSAİİ tedavisine müdahale edilmemiştir. Çalışma 18 haftalık, karşılaştırmalı, prospektif, randomize, açık çalışma olarak planlanmıştır. Başlangıçta hastalar sadece INF (12 hasta) veya INF ve metotreksat (14 hasta) alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Her iki koldaki hastalar 0-6. haftalar arasında her hafta, 6-14. haftalar arasında 2 haftada bir, 18. hafta ve mümkünse 24. haftada değerlendirilmiştir. INF, 0, 2, 6, 12 ve 18. haftalarda 5 mg/ kg olarak infüze edilmiş, her infüzyon en az 2 saatte yapılmıştır. INF ve metotreksat grubunda, metotreksat 10 mg/hafta dozunda haftalık vizitlerden bir gün önce başlanmış ve her hafta kullanılmıştır. Her vizitte serum INF konsantrasyonu ölçmek için kan numunesi alınmıştır. 0, 2, 6 ve 12. haftalarda ise hem INF infüzyonundan hemen sonra, hem de infüzyon bittikten 2 saat sonra örnek alınmıştır. INF konsantrasyonu valide edilmiş olan ELISA yöntemi ile ölçülmüştür. Ayrıca her vizitte anti-INF antikorları da ölçülmüştür. Her iki grup, cinsiyet, yaş, boy kilo ve vücut kitle indeksi, hastalık, süresi, HLA B27 pozitifliği, sakroiliit varlığı, NSAİİ kullanımı, BASDAI, eritrosit sedimentasyon 16 Cilt 3, Sayı 4 hızı ve CRP gibi farklı parametreler açısından benzer bulunmuştur. Her iki gruptaki hastaların çoğu erkektir ve düşük inflamatuvar aktivite gösteren aktif aksiyel SpA hastalarıdır. Toplamda 507 kan örneği ve 329 BASDAI ölçümü yapılmıştır. Bir hasta, anti-INF antikoru pozitif geldiği için farmakokinetik ölçümlerde çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmada şu farmakokinetik ölçümler hesaplanmıştır: santral kompartman için dağılım volümü, periferik kompartman için dağılım volümü, sistemik klirens ve kompartmanlar arası klirens. Yapılan analizler sonunda metotreksatın hiçbir farmakokinetik parametreyi etkilemediği bulunmuştur. Ayrıca metotreksat tedavisi BASDAI üzerine de etkili bulunmamıştır (6). Bu çalışma sonuçları, daha önceki çalışmalarda RA’da elde edilen sonuçlara benzememektedir. Çalışmacılar, birbiri ile çelişen bu bulgulara serum antikor farmakokinetiğindeki kompleksliğinin neden olabileceğini ileri sürmüşlerdir. INF gibi antikorların hedef antijen yükleri, yani nötralize edecekleri antikor miktarı arttıkça dolaşımdaki klirensleri de artmaktadır. INF için AS’deki antijen yükü, yani dolaşımdaki TNF alfa konsantrasyonu RA’dakinden azdır. Bu bilgi, INF yarı ömrünün RA’da 10 gün, AS’de 16 gün olması ile uyumludur. Metotreksat, antiinflamatuvar etkinliği ile RA’da TNF alfa düzeylerini, dolayısıyla INF hedef antijen yükünü azaltmakta ve RA hastalarında INF yarılanma ömrünü uzatabilmektedir. Öte yandan AS’de etkinliği az olması nedeniyle, bu hastalarda INF farmakokinetiğine anlamlı etki yapmamış olabilir. INF yanında verilen metotreksatın anti-INF antikoru gelişme riskini azaltabileceği hipotezi, sadece bir hastada bu antikorların görülmesi nedeniyle bu çalışmada test edilmemiştir. Sonuçta Ternant ve ark. tarafından yapılan bu çalışmada AS’de metotreksat tedavisinin INF farmakokinetiğine, konsantrasyon-cevap ilişkisine ve INF’nin etkinliğine de bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Dolayısıyla çalışmacılar, AS hastalarında INF yanında metotreksat kombine tedavisinin ek katkı sağlamayacağı yorumunu yapmışlardır (6). İlaç klirensi ve dağılım volümü obeziteden etkilenebilir. Diğer yandan adipoz dokunun adipositokinler aracılığı ile diğer dokularda da endokrin ve immünolojik etkiler yapabilir. Daha önceki çalışmalarda adipositokinlerin RA patogenezine katkıda bulunabilecekleri bildirilmiştir. Bir başka ilginç bulgu da, vücut kitle indeksi (VKİ) ile INF tedavisine cevap arasındaki ters ilişkidir. Bu gözlem yağ kitlesinin tedaviye cevabı etkileyebileceğini göstermiştir. Ottaviani ve ark.’da AS hastalarında VKİ’nin INF tedavisine cevaba etkisinin olup olmadığını araştırmışlardır (7). Çalışmada © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 INF kullanmış veya kullanmakta olan 155 ardışık AS hastasının bilgileri retrospektif olarak incelenmiştir. Tüm hastalar ASAS kriterlerine göre aktif hasta olarak belirlenmiştir. Bazal ve 6. aydaki VKİ, cinsiyet, yaş, hastalık süresi, BASDAI skoru, ağrı vizüel analog skalası, NSAİİ kullanımı ve CRP düzeyleri ile HLA B27 pozitifliği kaydedilmiştir. VKİ, WHO kriterlerine uygun olarak <25 kg/m2 ise normal, 25-30 kg/m2 ise fazla kilolu ve >30 kg/m2 ise obez olarak değerlendirilmiştir. INF 6 haftada bir 5 mg/kg dozunda IV infüze edilmiştir. Klinik cevap INF tedavisinden 6 ay sonra değerlendirilmiştir. INF tedavisine cevap olarak az önce bahsedilen her bir kriter için bazale göre %50 değişim eşik değer olarak kabul edilmiştir (BASDAI50, VAS50, CRP50, NSAİİ50). Ayrıca BASDAI20 ve BASDAI70 de hesaplanmıştır. Hastaların NSAİİ kullanımına karışılmamıştır. Altı aylık çalışma süresince bir hasta etkisizlik, bir hasta da enfeksiyöz pnömoni nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. Hastaların 14’ünde ise BASDAI cevabı hesaplanmamıştır. WHO tanımlamasına göre normal kilolu, fazla kilolu ve obez hasta oranları sırasıyla %41, %35 ve %24 olarak bulunmuştur. Gruplar arasında yaş, cinsiyet ve HLA B27 pozitifliği açısından fark bulunmuş ancak hastalık süresi, BASDAI, VAS ağrı, NSAİİ kullanımı ve CRP açısından fark bulunmamıştır. Altı aylık tedaviden sonra hastaların %55.4’ü BASDAI50 yanıtına ulaşmıştır. Univaryat analizde, 6 aylık INF tedavisi sonrası BASDAI50 yanıtına ulaşmakta başarısızlık ile VKİ (p <0.0001), kadın cinsiyet (p = 0.0102) ve yaş (p = 0.0469) arasında ilişki bulunurken, BASDAI cevabına ulaşanlarda ulaşmayanlara göre CRP düzeyi daha yüksek olarak gözlenmiştir (p = 0.0039). HLA B27 pozitifliği BASDAI50 cevabına ulaşan grupta daha sık olarak saptanmıştır (p = 0.047). Hastalar VKİ’ne göre ayrı ayrı değerlendirildiklerinde, 6 aylık INF tedavisi sonrası BASDAI50 cevabını yakalayan hastaların oranı, normal, fazla kilolu ve obez hastalarda anlamlı ve giderek azalan bir oran göstermiştir (sırası ile %77.6, %48.9 ve %26.5, p <0.0001). Benzer şekilde BASDAI20 ve BASDAI70 cevabını yakalayan hasta oranlarında da, bu 3 farklı VKİ kategorisinde anlamlı azalmalar gözlenmiştir (normal, fazla kilolu ve obez hastalarda, sırasıyla BASDAI 20 için %84.5, %70.2, ve %41.2, p <0.0001, BASDAI70 için %48.3, %29.8 ve %5.9, p <0.0001). Bu analiz cinsiyete göre ayrı ayrı değerlendirildiğinde, sadece erkeklerde BASDAI20, 50 ve 70 cevabında anlamlı değişmeler görülmüştür. Multivaryat analizde, bazal VKİ ve CRP düzeyleri, 6. aydaki BASDAI50 cevabı açısından bağımsız belirleyici faktörler olarak görülmüştür (sırasıyla p=0.0003; OR 0.87; %95 CI 0.81© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl 0.94 ve p=0.0448; OR 1.02; %95 CI 1.00-1.04). Lineer regresyon analizinde BASDAI değişimi ile VKİ arasında güçlü bir korelasyon bulunmuştur (p<0.0001; b=1.30). VKİ, diğer tedavi değerlendirme ölçütleri ile yapılan analizlerde de INF’ye düşük cevap ile ilişkili olarak bulunmuştur. Altı aylık tedavi sonrasında, normal, fazla kilolu ve obez hastalarda VAS50 cevabı veren hasta yüzdeleri sırasıyla %72.6, %40.4 ve %16.7 (p <0.0001); CRP50 cevabı veren hasta yüzdeleri sırasıyla %87.5, %65.7 ve 38.5 (p=0.0001), NSAİİ50 cevabı veren hastaların yüzdeleri sırasıyla %63.2, %51.5 ve %34.6 (p=0.06) olarak hesaplanmıştır. Bu analizler farklı cinsiyetlerde ayrı ayrı yapıldığında, erkeklerde VAS50 ve CRP50 cevaplarında, kadınlarda ise sadece VAS50 cevaplarında anlamlı düşmeler saptanmıştır. Multivaryat analizde yüksek VKİ ve erkek cinsiyet, VAS50 cevabı için; VKİ ve bazal CRP, CRP50 cevabı için bağımsız prediktif faktör olarak bulunmuşlardır. Yüksek VKİ, NSAİİ50 cevabı ile negatif korelasyon göstermiştir (7). Özetle Ottaviani ve ark. yaptıkları çalışmada bazal BASDAI değerleri benzer olan 3 farklı VKİ kategorisinde VKİ’nin 6 aylık tedavinin sonuçlarını olumsuz şekilde etkileyebileceğini göstermişlerdir. Başlangıçtaki düşük VKİ ve yüksek CRP düzeyleri INF tedavisine iyi cevap göstergeleri olarak belirlenmiştir. BASDAI50 cevabı normal kilolu kişilerde obezlere göre yaklaşık 3 kat daha fazla olmuştur (%77.6 vs %26.5). Çalışmacılar, bu sonuçların obezite ve artmış yağ kitlesinin ilacın dağılım volümünü ve dolayısıyla farmakokinetiğini etkilemiş olabileceği, obez kişilerde kardiyak fonksiyon ve doku perfüzyonunun ve dolayısıyla INF’nin dokulardaki dağılımının azalmış olabileceği, son olarak da adipoz dokudan üretilen adipositokinlerin ilaca cevabı değiştirmiş olabileceği gibi hipotezlerle açıklamaya çalışmışlardır (7). Ancak çalışmanın retrospektif olması, farklı VKİ kategorilerinde INF klirensi gibi farmakokinetik çalışmaların yapılmasına imkan vermemiştir. Ayrıca obez hastalarda, obezite ile ilişkilendirilebilecek detaylı ilaç öyküsü alınamamış olması da çalışma sonuçlarını etkileyebilecek bir başka sorun olarak görülmelidir. Ancak bu eksikliklerine rağmen bu çalışma, obezitenin giderek artan bir sağlık sorunu haline gelmesi nedeniyle AS hastalarında INF etkinliğini öngörebilmemiz açısından faydalı olabilir. INF Biyobenzerleri ile İlgili Çalışmalar INF ve diğer TNF alfa bloke edici ajanlar ile AS tedavisinin tüm evrelerindek başarılı sonuçlar elde edilmesi, bu ilaçlara çok benzer ancak tam olarak aynı olma17 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl yan “biyobenzer” moleküllerin üretilmesini cazip hale getirmiştir. CT-P13, INF’nin biyobenzeri bir IgG1 insan-fare kimerik monoklonal antikordur. Daha önceki çalışmalarda CT-P13’ün, in vitro farmakodinamikler, TNF alfaya bağlanma, TNF alfayı nötralize etme, sitotoksik aktivite gibi özellikler açısından INF ile benzer olduğu gösterilmiştir. Ancak Avrupa İlaç Ajansı (European Medicines Agency, EMA) ve Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (US Food and Drug Administration, FDA) tarafından belirlenen kurallar gereğince, biyobenzer ilaçların klinik benzerliği gösterebilmek için benzer farmakokinetik ve etkinlik çalışmaları gereklidir. CT-P13’ün aktif AS hastalarında INF ile farmatokinetik, etkinlik ve güvenilirlik açısından karşılaştırılması amacıyla PLANETAS çalışması yapılmıştır (8). Çalışma, randomize, çift-kör, çok merkezli, parelel gruplu prospektif bir çalışma olarak dizayn edilmiştir. Çalışmaya en az 3 aydır aktif (BASDAI skoru ≥4, spinal ağrı için vizüel analog skalası ≥4) olan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların çalışma süresince ≤10 mg/gün oral prednizolon ve NSAİİ almalarına son 4 haftadır stabil dozlarda kullanıyorlar ise izin verilmiştir. Çalışmaya Avrupa, Asya ve Latin Amerika’dan toplam 46 merkez dahil olmuştur. Hastalar 1:1 oranında 5 mg/kg CT-P13 (CELLTRION INC, Incheon, Kore Cumhuriyeti) veya INF (Janssen Biotech Inc, Horsham, Pennsylvania, ABD) alacak şekilde randomize edilmişler, her iki grupta da ilaçlar 0, 2, 6 ve daha sonra her 8 haftada bir 2 saatlik IV infüzyonla 30 hafta süresince verilmiştir. Hastalar bazalde, 14 ve 30. hafta sonlarında değerlendirilmişlerdir. Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak CT-P13 ile INF’nin 22 ve 30. haftalar arasında (5 ve 6. dozlar) kararlı halde farmakokinetik eşdeğerliliğini (konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan ve maksimum serum konsantrasyonu, Cmaks) test etmek olarak belirlenmiştir. Eşdeğerlik sınırları, biyoeşdeğerlik çalışmaları için önerilen %80–125 olarak kabul edilmiştir. Bu sınırlar, geniş terapötik pencere ve INF’nin değişkenliği nedeniyle klinik açıdan kabul edilebilir sınırlar olarak daha önceki çalışmalarda belirlenmiştir. Sekonder sonlanım noktaları olarak ek farmakokinetikler, etkinlik, immünojenisite ve güvenilirlik parametreleri belirtilmiştir. Tüm hastalar latent veya aktif tüberküloz açısından taranmış ve gereken olgularda profilaksi uygulanmıştır. Aradaki farkı görebilmek için 196 hasta gerektiği hesaplanmış, %20 kayıp olabileceği düşünülerek 250 hasta çalışmaya dahil edilmiş, her gruba 125 hasta alınmıştır. Hastalar, yaş, cinsiyet, etnik köken, boy, kilo, VKİ, ASDAS, BASDAI, BASFI, BASMI, göğüs ekspansiyonu, SF-36, CRP, eritrosit sedimentasyon 18 Cilt 3, Sayı 4 hızı gibi parametreler açısından benzer olarak bulunmuştur. CT-P13 grubunda 12, INF grubunda 8 kişi 30 haftayı tamamlayamamıştır. Hastaların tamamı etkinlik ve güvenilirlik analizine dahil edilmiş iken, 223’ü farmakokinetik analize dahil edilmişlerdir. Kararlı hal farmakokinetikleri (eğri altındaki alan ve Cmaks) CTP13 ve INF için eşdeğer bulunmuştur (CT-P13 ve INF için sırasıyla 32765.8 μgh/ml ve 147.0 μg/ml, 31359.3 μgh/ml ve 144.8 μg/ml). Kararlı halde ortalama konsantrasyon, bir önceki infüzyondan hemen önceki kararlı halde mimimum konsantrasyon, dalgalanma, ortalama kalış süresi, yarılanma zamanı, total vücut klirensi, kararlı halde dağılım volümü gibi diğer sekonder farmakokinetik sonlanım noktaları da CT-P13 ve INF için çok benzer olarak gözlenmiştir. Her iki grupta da etkinlik birbirine yakın olarak saptanmıştır (14 ve 30. haftalardaki ASAS20 yanıtları CT-P13 için %62.6 ve %70.5, INF için %64.8 ve %72.4; ASAS40 yanıtları CT-P13 için %41.7 ve %51.8, INF için %45.9 ve %47.4). Benzer şekilde, ASDAS-CRP, BASDAI, BASFI, BASMI, göğüs ekspansiyonu ve SF-36 değerlerinde bazal ölçümlere göre 14 ve 30. haftalarda elde edilen değişiklikler, CT-P13 ve INF için birbirine yakın olarak ölçülmüştür. CRP ve eritrosit sedimentasyon hızında bazale göre elde edilen değişiklikler de her iki grupta benzer görülmüştür. İstatistiksel değerlendirmeler sonucunda, gruplar arasında fark bulunamamıştır. Anti-INF antikorları, CT-P13 ve INF gruplarında 14. haftada %9.1 (n=11) ve %11.0 (n=13) hastada, 30. haftada %27.4 (n=32) ve %22.5 hastada saptanmış, arada istatistiksel fark bulunmamıştır. Çalışma süresince CT-P13 grubunda 83 (%64.8), INF grubunda 78 (%63.9) hastada yan etki görülmüş, bir çoğu hafif-orta olarak değerlendirilmiştir. Yan etkiler arasında en sık olanlar karaciğer enzim yüksekliği, solunum yolu ve idrar yolu enfeksiyonu gibi hafif enfeksiyonlar ve latent tüberküloz (daha önceden negatif olan tüberküloz tarama testinin pozitifleşmesi) bildirilmiştir. Tüberküloz CT-P13 grubunda 2 (%1.6), INF grubunda 1 (%0.8) hastada görülmüş, infüzyon reaksiyonu ise CT-P13 grubunda 5 (%3.9), INF grubunda 6 (%4.9) hastada gelişmiştir. Yan etki nedeniyle CTP13 grubunda 8, INF grubunda 5 kişi çalışmayı erken sonlandırmıştır. Yan etkiler arasında gruplar arasında fark bulunmamıştır. Çalışma süresince ölüm bildirilmemiştir (8). Sonuçta, 30 haftalık PLANETAS çalışmasında CTP13 ve INF’nin aktif AS hastalarında eğrinin altında kalan alan, Cmax gibi farmakokinetik parametreler ve ASAS20, ASAS40 yanıtları gibi klinik parametreler açısından eşdeğer oldukları gözlenmiştir. Bu klinik et© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 kilik sonuçlarının, daha önceki AS INF çalışmasında (ASSERT) elde edilen sonuçlara da yakın olduğu belirtilmiştir. Güvenilirlik ve immünojenisite açısından da iki molekül arasında fark bulunmamıştır. Toksisite verileri de, daha önceki AS INF çalışmasında bildirilenler ile benzer olarak değerlendirilmiştir. Tüberkülozun daha önceki ASSERT çalışmasında hiç bildirilmemiş olmasına rağmen 3 hastada (2 hasta CT-P13, 1 hasta INF grubunda) görülmesi, ASSERT’in kuzey Amerika ve batı Avrupa’da yapılmış olmasına karşın PLANETAS’a tüberkülozun sık görüldüğü ülkelerden de hasta alınması ile açıklanmıştır (8). AS’de Diğer Biyolojik Ajanlar ile İlgili Çalışmalar Yapılan çalışmalarda AS’de %40’a yakın hasta TNF alfa bloke edici ajanlara yeterli yanıt vermediği gösterilmiştir. Bu hastalarda etkili bir alternatif aramaya yönelik yeni çalışmalardan bir tanesi yakın zamanda tocilizumab (TCZ) ile yapılmıştır. İnterlökin (IL) 6 düzeyleri AS’de yükselmekte ve düzeyleri de hastalık aktivitesi ile paralellik göstermektedir. TCZ çözünür ve membrandaki IL-6 reseptörlerine bağlanarak IL-6 aracılı sinyal yolağını inhibe eden rekombinan insan monoklonal antikordur. Bu ilacın AS’deki etkinliğini değerlendirmek amacıyla, iki çok merkezli, çift kör, randomize plasebo kontrollü çalışma yürütülmüştür (BUILDER-1 ve BUILDER-2 çalışmaları) (9). Çalışmaya 18 yaş ve üzeri, en az 3 ay önce tanı almış ve en az 1 NSAİİ tedavisine dirençli aktif (BASDAI ≥4, spinal ağrı ≥4) AS hastaları dâhil edilmiştir. BUILDER-1 çalışmasına anti-TNF naif hastalar alınırken BUILDER-2 çalışmasına en az 3 ay süre ile en az 1 anti-TNF ilaca dirençli ve CRP değerleri yüksek hastalar kabul edilmiştir. BUILDER-1 çalışmasının birinci bölümünde hastaların 1:1 oranında, 12 hafta süresince 4 haftada bir IV TCZ 8 mg/kg veya plasebo almaları, ikinci bölümünde de 2:1:1 oranında 24 hafta süresince 4 haftada bir TCZ 8 mg/kg, 4 mg/kg veya plasebo almaları planlanmıştır. BUILDER-2 çalışmasında ise anti-TNF ilaçlara cevapsız veya bu ilaçları tolere edemeyen AS hastalarının, 24 hafta süresince her 4 haftada bir IV TCZ 4 mg/kg, TCZ 8 mg/kg veya plasebo almaları planlanmıştır. Her iki çalışmada da, NSAİİ, ≤10 mg/ gün dozunda prednizolon veya eşdeğeri ve DMARD (metotreksat ≤25 mg/hafta, sulfasalazin ≤3 g/gün, hidroksiklorokin ≤400 mg/gün, klorokin ≤250 mg/gün) kullanımına izin verilmiştir. Etkinlik ve güvenilirlik değerlerlendirmelerinin bazalde ve 2, 4, 8, 12, 16, 20 ve 24. haftalarda yapılması planlanmıştır. Primer etkinlik sonlanım noktası olarak ASAS20 yanıtına ulaşan hasta oranları belirlenmiştir. Yirmi dördüncü hafta © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl sonunda ASAS20 yanıtına ulaşan hasta oranı, 12 ve 24. haftalardaki ASAS40 yanıtları, 12. haftada ASAS parsiyel remisyon, 12 ve 24. haftalarda BASDAI50 cevapları, 2, 12 ve 24. haftalardaki CRP değişiklikleri sekonder etkinlik sonlanım noktaları olarak olarak belirlenmiştir. Ancak BUILDER-1 çalışmasının ilk bölümü olan 12 haftalık etkinlik ve güvenilirlik değerlendirmesinden sonra, sponsorlar BUILDER-1 ve BUILDER-2 çalışmalarını sonlandırmaya karar vermişlerdir. Dolayısıyla, 12 haftadan daha sonrası için etkinlik açısından anlamlı bir veri toplanamamıştır. Bu nedenle etkinlik sonuçları BUILDER-1 çalışmasının ilk bölümü olan 12 haftalık plasebo kontrollü çalışma ve primer sonlanım noktası olan ASAS20 cevabı ile sınırlı kalmıştır. Güvenilirlik datası ise, BUILDER-1 çalışmasının ilk bölümü ve TCZ alan tüm diğer hastalardan elde edilmiştir (9). Toplam 102 hasta BUILDER-1 çalışmasının ilk bölümüne dahil edilmiştir (TCZ ve plasebo kollarında 51 hasta). Hastaların 99’u 12 haftayı tamamlamış, TCZ grubundan 3 hasta 12. haftayı toksisite hariç nedenlerle tamamlamamıştır. Her iki grup yaş, cinsiyet, HLA B27 pozitifliği, hastalık, süresi, şiş eklem sayısı, BASDAI skoru, CRP gibi özellikler açısından birbirine benzer olarak bulunmuştur. Hastalar ağırlıklı olarak erkek, HLA B27 pozitif ve 40 yaş civarındadır. ASAS20 ve ASAS40 yanıtına ulaşan hasta oranları, TCZ ve plasebo gruplarında benzer olarak bulunmuştur (TCZ ve plasebo gruplarında ASAS20 için %37.3 ve %27.5, p=0.2823; ASAS40 için %11.8 ve %19.6, p=0.2694). Benzer şekilde ortalama BASDAI skorları, şiş eklem sayısı, entesit skoru gibi diğer değerlendirmelerde de gruplar arasında fark görülmemiştir. TCZ grubunda 12. hafta sonunda CRP düzeylerinde anlamlı düşme görülürken plasebo grubunda değişiklik saptanmamıştır. Sadece bazalde CRP düzeyi normal düzeyin 3 katından daha yüksek olan alt grupta (n=54), 12. hafta sonunda ASAS20 yanıtına ulaşan hasta sayısı 8 mg/kg TCZ alan grupta plasebo grubuna göre numerik olarak daha fazla (%52.0 vs %27.6) görülse de, hem bazal CRP değeri normalin 3 katından daha az olan hastalardaki ASAS20 yanıtları (%23.1 vs %27.3), hem de bazal CRP değeri 3 kattan daha yüksek olan hastalardaki ASAS40 yanıtları (%12.0 vs %17.2) plasebo grubundan daha farklı bulunmamıştır. TCZ ve plasebo gruplarında benzer oranda yan etkiler görülmüştür. TCZ grubunda 2 hastada ciddi yan etki görülmüştür (bir kolesistit, bir iridosiklit). Ciddi enfeksiyon, ilaç kesilmesini gerektiren yan etki veya ölüm BUILDER-1 çalışmasının ilk bölümünde görülmemiştir. BUILDER-1 bölüm 2 ve BUILDER-2 19 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl çalışmalarında ise 4 anaflaktik ve bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu bildirilmiştir (9). Sonuçta, 2 farklı çalışma olarak planlanan BUILDER çalışmaları, etkisizlik nedeniyle birinci çalışmanın ilk bölümünden sonra bitirilmiştir. Her ne kadar CRP değerleri yüksek olan grupta ASAS20 yanıtı sayısal olarak daha yüksek olarak görülmüş olsa da, aynı etki ASAS40 yanıtında yakalanamamıştır. Her ne kadar daha önceki anti-TNF çalışmalarında klinik yanıt IL-6 düşmesi ile parelellik gösterse de, doğrudan IL-6 supresyonu aktif AS hastalarında beklenen faydayı göstermemiştir. AS’de anti-TNF ilaçlara alternatif olarak araştırılan bir başka biyolojik ajan rituksimabdır. Song ve arkadaşları, 2010 yılında yaptıkları faz II klinik çalışmada, 10 anti-TNF naif, 10 anti-TNF dirençli 20 aktif AS hastasını 0 ve 2. haftalarda 100 mg metilprednizolon ve 1000 mg rituksimab ile tedavi etmişler, anti-TNF dirençli grupta belirgin fayda görmezken 24. hafta sonunda anti-TNF naif olan hastaların %50’sinde ASAS20, %40’ında ASAS40, %30’unda ASAS parsiyel remisyon ve %50’sinde de BASDAI50 yanıtı görmüşlerdir (10). Yakın zamanda aynı ekip, bu hastaların uzun dönem verilerini yayınlamıştır (11). Daha önceki çalışmada 24. haftada tedaviye cevap verdiği kabul edilen hastalar takibe alınmış ve hastalık alevlenmesi durumunda yeniden rituksimab ile tedavi edilmişlerdir. Tedaviye cevap; 12, 16, 20 ve 24. haftalardaki vizitlerde en az 2 ardışık vizitte ASAS20 cevabı olarak kabul edilmiştir. Alevlenme, 12 ve 24. haftalardaki BASDAI değerlerinden en düşük olanına göre 1.5 puan kötüleşme olarak belirlenmiştir. Alevlenen hastalar, ikinci kez rituksimab ile tedavi edilmiş ve alevlenmenin saptandığı haftadan sonra 48 hafta daha takip edilmişlerdir. Alevlenme göstermeyen hastalar ise 24 ve 48. haftalar arasında başka tedavi verilmeksizin izlenmişlerdir. Cevap veren 9 hastanın 6’sı anti-TNF naif, 3’ü dirençli hasta olarak bildirilmiştir. Bu 9 hastanın 5’inde hastalık alevlenmiştir. Bu 5 hasta için, ilk çalışmanın başlangıcındaki ortalama BASDAI skoru 5.7±1.9 iken, 12-24. haftalar arasında en düşük ortalama 1.6±1.6’ya kadar gerilemiş, alevlenme döneminde ortalama 4.2±1.6’ya kadar yükselmiş, ikinci rituksimab tedavisinden 48 hafta sonra yeniden ortalama 1.7±1.5’e kadar gerilemiştir. ASDAS ve CRP değerleri, ikinci rituksimabtan 48 hafta sonra, ilk tedaviden sonraki 12-24. hafta arasındaki en düşük değerlerden daha da düşük değerlere gerilemiştir. Ancak hasta sayısının azlığı nedeniyle, p değerleri istatistiksel olarak anlamlı değildir. Sadece iki anti-TNF naif hasta, 48. hafta sonunda BASDAI50 cevabı ve ASAS parsiyel remisyon kriterlerini karşılamıştır. Bu 20 Cilt 3, Sayı 4 iki hasta aynı zamanda ASDAS inaktif hastalık (ASDAS <1.3) düzeyine erişmişlerdir. Dolayısıyla, ikinci kez rituksimab almak zorunda kalan 5 hasta, 48. hafta sonunda BASDAI, ASDAS ve CRP düzeyleri açısından birinci kür tedaviye göre daha fazla iyileşme göstermişlerdir. Cevap veren ve nüks olmayan 4 hasta (3’ü anti-TNF dirençli) 48 haftalık takip süresince kalıcı ve stabil cevap göstermişlerdir. Özetle, rituksimab tedavisine başlangıçta cevap veren hastalar, yeni rituksimab tedavisine ihtiyaç duymaksızın veya ikinci kez rituksimab aldıktan sonra, 1. yılın sonuna kadar tedaviye iyi cevap vermişlerdir (11). Wendling ve ark. tarafından Fransız AIR (Autoimmunity and Rituximab) kayıt kütüğü bilgileri kullanılarak yapılan bir başka çalışma ile rituksimabın SpA grubu hastalardaki etkinliği test edilmiştir (12). Bu kayıt kütüğüne 82 merkez bilgi ulaştırmıştır. Sistemde kayıtlı rituksimab ile tedavi edilen tüm SpA hastaları çalışmaya dahil edilmişlerdir. Hastaların bilgileri retrospektif olarak incelenmiştir. Hastalar 2 hafta ara ile 2 kez premedikasyon ve sonrasında 1000 mg rituksimab ile tedavi edilmişler, bazen birkaç kür almışlardır. Tedaviye cevap tedaviden 3 ve 6±1 ay sonra değerlendirilmiştir. Tedavi cevabı değerlendirilirken aksiyel hastalıkta BASDAI skorunda 2 birimden fazla azalma, periferik hastalıkta şiş eklem sayısında %20’den fazla düzelme, bazalde CRP yüksek olan hastalarda CRP düzeyinde en az %20 düşme dikkate alınmıştır. ASAS20 cevabı gibi kompozit indeksler, retrospektif olarak hesaplanamamıştır. Ancak infüzyon reaksiyonu, üveit, cilt hastalığı, inflamatuvar barsak hastalığı gibi eklem dışı bulgular, ciddi enfeksiyonlar, cerrahi komplikasyonlar, kanser gelişimi, ölüm gibi advers olaylar belgelenebilmiştir. Kayıtlı 595 hasta arasından 26 SpA hastası bulunmuştur. Hastaların 13’ü erkek ve ortalama yaş 51 yıl (20-76) olarak bildirilmiştir. Hastaların 10’u AS, 7’si undiferansiye SpA, ve 9’u psöriatik artrit (PsA) olarak kaydedilmiştir. Sekiz hasta aksiyel tutulum, 8 hasta periferik tutulum, 10 hasta ise hem aksiyel hem de periferik tutulum olarak değerlendirilmiştir. Hastaların 12’sinde psöriazis, 4’ünde üveit, 3’ünde Crohn hastalığının var olduğu bildirilmiştir. Hastaların 3’ü kontrendikasyon nedeniyle daha önce anti-TNF kullanmamış, geri kalan 23 hasta rituksimabdan önce en az bir anti-TNF ilaç kullanmıştır. Hastaların 19’u sadece bir kür rituksimab almış, tüm popülasyonda 6-18 aylık aralarla ortalama 1.5 kür (1-5) tedavi görmüştür. Ortalama 17.8 aylık takip kaydedilmiştir. Etkinlik 23 hastada değerlendirilebilmiştir. Rituksimaba cevap 11 hastada (%47.8) saptanmıştır. Bu cevap, tedavinin 3-7 ayları arasında © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 gözlenmiştir. Aksiyel tutulumu olan ve tedaviye cevap veren 7 hastada ortalama BASDAI 62 mm’den 28 mm’ye (p<0.005) gerilemiş, ancak bu hastaların sadece 3’ünde BASDAI50 cevap düzeyine ulaşılabilmiştir. Periferik eklem tutulumlu 4 hastada (2 PsA, 2 periferal SpA) ortalama şiş eklem sayısı 4’den 1’e gerilemiştir (p<0.05). Cevap veren bu 11 hastada ortalama CRP düzeyleri 45’den 18 mg/L’ye gerilemiştir (p<0.005). İki PsA hastasında, romatolojik semptomlar düzelmeksizin cilt lezyonlarında %50’den daha fazla düzelme saptanmıştır. Klinik cevap, anti-TNF naif 3 hastanın tümünde, anti-TNF dirençli 20 hastanın ise sadece 8’inde saptanmıştır. Cevap veren ve vermeyen hastalar arasında, eklem dışı bulgu, cinsiyet, hastalık süresi, bazal CRP düzeyleri gibi parametreler açısından fark bulunmamıştır. İlaç genelde iyi tolere edilmiş, 7 ve 16. aylarda ciddi enfeksiyon rapor edilmiş, 1 hastada 7 aydan sonra kalp yetmezliği gelişmiştir. Toplam 80 infüzyonda 2 orta şiddette infüzyon reaksiyonu görülmüştür. Kanser veya ölüm bildirilmemiştir. İki hastada psöriazis şiddetlenmiş, 1 hastada üveit nüks olmuş, 1 hastada yeni üveit gelişmiştir. Cerrahi işlem yapılan 7 hastanın birinde diz protez enfeksiyonu, birinde de omuz replasmanı sonrası venöz tromboz görülmüştür. Rituksimab, 12 hastada (11’i etkisizlik, biri yan etki nedeniyle) tek siklüsten sonra terk edilmiş, ortalama etkinlik süresi 6.1 ay (3-12) olarak hesaplanmıştır. Yedi hasta ise 5 küre kadar tekrar tedavi edilmiştir (12). Bu çalışma gerçek klinik uygulamaları yansıtması nedeniyle önemli kabul edilebilir. Çalışma sonuçları, rituksimabın SpA tedavisinde orta düzeyde etkili olabileceğine işaret etmektedir. Etkinlik, daha önce biyolojik almamış olanlarda daha fazla gibi görünmektedir. Bu bilgi, Song ve arkadaşları tarafından yapılan çalışma sonuçlarını desteklemektedir. Ancak çalışmanın retrospektif dizaynı, hasta sayısının azlığı ve tedavi değerlendirmesinde kullanılan parametrelerin kısıtlılığı gibi sınırlılıkları nedeniyle kesin yargıya varmak mümkün görünmemektedir. Özetle, AS’de anti-TNF ajanlara alternatif bir biyolojik ilaç halen mevcut değildir. TCZ AS’de etkili değildir. Rituksimabın sınırlı etkisi olabileceğine dair bazı kanıtlar olsa da, bu ajan da anti-TNF dirençli hastalarda ümit verici bir seçenek gibi görünmemektedir. Bu nedenle, AS tedavisinde farklı etki mekanizmalı başka biyolojik ajanların denenmesi kaçınılmazdır. Anti-IL 17a-antikoru secukinumab ve fosfodiesteraz-4 inhibitörü apremilast gibi ümit vadeden yeni biyolojik ilaçların etkinlikleri de daha geniş klinik çalışmalar ile test edilmelidir (1). © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Kaynaklar 1. Baraliakos X, Braun J. Biologic therapies for spondyloarthritis: what is new? Curr Rheumatol Rep. 2012 Oct;14(5):422-7. 2. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Rudwaleit M, Mazurov VI, Myasoutova L, Park S, Song Y, Yao R, Chitkara D, Vastesaeger N; on Behalf of All INFAST Investigators. Efficacy and safety of infliximab plus naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the double-blind, placebo-controlled INFAST study, Part 1. Ann Rheum Dis. 2013 May 21. [Epub ahead of print] 3. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Rudwaleit M, Mazurov VI, Myasoutova L, Park S, Song Y, Yao R, Chitkara D, Vastesaeger N; on Behalf of All INFAST Investigators. Maintenance of biologic-free remission with naproxen or no treatment in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from a 6-month, randomised, open-label follow-up study, INFAST Part 2. Ann Rheum Dis. 2013 Jun 5. [Epub ahead of print] 4. Baraliakos X, Haibel H, Listing J, Sieper J, Braun J. Continuous long-term anti-TNF therapy does not lead to an increase in the rate of new bone formation over 8 years in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2013 Mar 27. [Epub ahead of print] 5. Konsta M, Sfikakis PP, Bournia VK, Karras D, Iliopoulos A. Absence of radiographic progression of hip arthritis during infliximab treatment for ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol. 2013;32(8):1229-32. 6. Ternant D, Mulleman D, Lauféron F, Vignault C, Ducourau E, Wendling D, Goupille P, Paintaud G. Influence of methotrexate on infliximab pharmacokinetics and pharmacodynamics in ankylosing spondylitis. Br J Clin Pharmacol. 2012;73(1):55-65. 7. Ottaviani S, Allanore Y, Tubach F, Forien M, Gardette A, Pasquet B, Palazzo E, Meunier M, Hayem G, Job-Deslandre C, Kahan A, Meyer O, Dieudé P. Body mass index influences the response to infliximab in ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther. 2012;14(3):R115. 8. Park W, Hrycaj P, Jeka S, Kovalenko V, Lysenko G, Miranda P, Mikazane H, Gutierrez-Ureña S, Lim M, Lee YA, Lee SJ, Kim H, Yoo DH, Braun J. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1605-12. 9. Sieper J, Porter-Brown B, Thompson L, Harari O, Dougados M. Assessment of short-term symptomatic efficacy of tocilizumab in ankylosing spondylitis: results of randomised, placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis. 2013 Jun 13. [Epub ahead of print] 10. Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Listing J, Appel H, Braun J, Sieper J. Different response to rituximab in tumor necrosis factor blocker-naive patients with active ankylosing spondylitis and in patients in whom tumor necrosis factor blockers have failed: a twenty-four-week clinical trial. Arthritis Rheum 2010;62:1290-7. 11. Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Listing J, Appel H, Haug-Rost I, Braun J, Sieper J. One-year follow-up of ankylosing spondylitis patients responding to rituximab 21 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl treatment and re-treated in case of a flare. Ann Rheum Dis. 2013;72(2):305-6. 12. Wendling D, Dougados M, Berenbaum F, Brocq O, Schaeverbeke T, Mazieres B, Marcelli C, Leparc JM, Bertin P, Robin M, Sibilia J, Lafforgue P, Prati C, Combe 22 Cilt 3, Sayı 4 B, Gottenberg JE; French Society of Rheumatology and the Club Rhumatismes et Inflammation. Rituximab treatment for spondyloarthritis. A nationwide series: data from the AIR registry of the French Society of Rheumatology. J Rheumatol. 2012;39(12):2327-31. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Cilt 3, Sayı 4 İsmail Şimşek Psöryatik Artrit Tedavisinde Biyolojik İlaçlar Psöryatik artrit (PsA), psöryazis’in cilt tutulumu ile ilişkili inflamatuar bir artropati olarak tanımlanabilir. Toplumda psöryazisin tahmin edilen prevalansı %1-3 arasında değişmekte olup, psöryazisi olan hastaların da yaklaşık üçte birinde artrit geliştiği tahmin edilmektedir. PsA, süreğen bir inflamasyon ile ilişkili klinik bir tablo olup, tedavi edilmemesi durumunda kalıcı fonksiyonel hasar ve yaşam beklentisinde azalmaya neden olabilen ciddi seyirli bir hastalıktır. Hastalığın tedavisinde ilk basamak olarak non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve metotreksat (MTX) başta olmak üzere hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar (DMARD) kullanılmakla beraber hastaların bir bölümünde bu ilaçlar ile istenilen düzeyde klinik yanıt alınamamaktadır. Son yıllarda tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitörleri PsA’nın hem cilt hem de eklem bulguları için giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır. Bu derlemede başta TNF-inhibitörleri olmak üzere PsA tedavisinde kullanılan biyolojik ilaçlar ile ilgili olarak yakın dönemde yayınlanan ve günlük pratiğimiz üzerine etkili olabilecek çalışmaların özetleri paylaşılmıştır. İnfliksimab İnfliksimab (IFX)’ın PsA’da etkinliğini gösteren ilk randomize kontrollü çalışmalar IMPACT ve IMPACT 2 çalışmalarıdır (1, 2, 3). Bu çalışmalardan ilki olan IMPACT çalışması, daha önce en az 1 DMARD kullanmış olmasına rağmen en az 5 eklemde artriti ve akut faz yanıtında artışı olan 102 PsA hastasında yapılmış bir klinik çalışmadır. Çalışmanın ilk 16 haftalık bölümü IFX’in (5 mg/kg) plasebo ile karşılaştırıldığı dönem, bunu takip eden 52. haftaya kadar olan dönem ise plasebo kolunun da IFX aldığı ancak körlüğün korunduğu dönemdir. Primer sonlanım ölçütü ACR 20 yanıtı olup, 16. hafta itibarıyla IFX tedavisi alan hastaların %65.4’ü bu yanıta ulaşırken, plasebo kolunda bu yanıta ulaşan hasta oranı %9.6’dır. Benzer şekilde, IFX tedavisi alan hastaların %46.2’si ACR50, %28.8’i ACR70 yanıtına ulaşırken, plasebo kolunda bu yanıta ulaşabilen hasta yoktur. Ek olarak, aktif tedavi grubunda plasebo koluna kıyasla cilt daktilit ve entezit skorlarında belirgin düzelme gözlenmiştir. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. IMPACT 2 çalışması, ilk IMPACT çalışmasına benzer hasta alım kriterleri olan 200 PsA hastasının çalışmaya alındığı 24 haftalık bir çalışma olup, 24. haftadan sonra plasebo kolundaki hastalar IFX koluna geçirilerek 54. haftaya kadar takip edilmişlerdir. Çalışmanın primer sonlanım ölçütleri 14 ve 24. haftalardaki ACR ve psöryatik artrit yanıt kriterleridir (PsARC). On dördüncü haftada IFX kolundaki hastaların %58’i ACR20 yanıtına ulaşırken, plasebo kolundaki hastaların %11’i bu yanıta ulaşmıştır (p<0.001). Benzer şekilde IFX kolunda PsARC skorunda düzelme %77 hastada gözlenirken plasebo kolunda bu oran %27’dir (p<0.001). İnfliksimab ile elde edilen klinik yanıtın 24. ve 54. haftalarda da devamlılık gösterdiği görülmektedir. Cilt lezyonlarının değerlendirilmesinde PASI (psoriasis area and severity index) skorunda %75’lik düzelme IFX grubundaki hastaların %64’ünde gözlenirken, plasebo grubunun %2’sinde gözlenmiştir (p<0.001). Çalışmanın 24. haftasında yapılan radyolojik değerlendirmede IFX grubundaki hastaların plasebo grubuna kıyasla belirgin olarak daha az radyolojik progresyon gösterdiği (modifiye van der Heijde–Sharp skorunda bazal değerlere göre değişim, –0.70 vs. 0.82) ve 54. haftada total hasta grubunun %84.3’ünde radyolojik progresyon gözlenmediği görülmüştür. Sonuç olarak bu iki klinik çalışma IFX’in DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren PsA hastalarında eklem, cilt ve radyolojik bulguların düzelmesinde etkili bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir. TNF inhibitörlerinin PsA’da hem cilt hem de eklem bulguları üzerinde etkinliği daha önceki klinik çalışmalarda gösterilmiş olmakla beraber, bu çalışmalarda TNF-inhibitörleri etkinlik anlamında en az 1 DMARD’a yetersiz yanıt veren hasta popülasyonunda plasebo ile karşılaştırılmıştır. RESPOND çalışması bu yönüyle IFX ile metotreksat MTX kombinasyonunu tek başına MTX’e karşı, MTX naiv hasta popülasyonunda karşılaştıran ilk çalışmadır (4). RESPOND çalışması 16 haftalık açık etiketli randomize bir çalışma olup, çalışmaya en az 5 şiş ve 5 ağrılı eklemi olan ve sedimentasyon hızı yüksekliği, CRP yüksekliği ya da en az 45 dakika süren sabah 23 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl tutukluğu olan hastalar dâhil edilmiştir. Çalışma için yapılan güç analizinde ACR20 yanıtında gruplar arasında %20’lik fark gösterilebilmesi için hesaplanan hasta sayısı 216 olmakla beraber, çalışmaya alınma kriterlerinin bir miktar sınırlandırıcı olması nedeniyle çalışmaya toplam 115 hasta alınabilmiştir. Çalışmada kombinasyon koluna 0, 2, 6 ve 14. haftada 5 mg/kg IFX ve 15 mg/hafta MTX (n=57), diğer kola (n=58) sadece ise MTX 15 mg/hafta verilmiştir. Primer sonlanım ölçütü 16. haftada ACR20 yanıtını sağlayan hasta oranı, sekonder sonlanım ölçütleri ACR50, ACR70 ve başlangıç PASI skoru 2.5’in üzerinde olan hastalarda başlangıca göre bu skorda %75 azalma sağlayan hasta oranları olarak belirlenmiştir. On altıncı hafta itibarıyla ACR20 yanıtına ulaşan hasta sayısı kombinasyon kolunda (%86.3) sadece MTX olan hasta grubuna (%66.7) göre istatistiksel olarak yüksek bulunmuştur (p=0.021). Çalışmanın sonuçları incelendiğinde sadece 16. haftada değil tüm vizitlerde ACR20 yanıtı kombinasyon grubunda sadece MTX alan hasta grubuna göre daha yüksek olarak bulunmuştur. Benzer şekilde ACR50 (%72.5 vs. %39.6, p=0.0009) ve ACR70 (%49 vs. %18.8, p=0.0015) yanıtına ulaşan hasta oranları IFX + MTX kombinasyonu alan grupta tek başına MTX alan hasta grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek olarak bulunmuştur. Çalışmada tedavilerin hastalığın cilt bulguları üzerine olan etkileri PASI75 skoru ile değerlendirilmiş olup, eklem bulgularına benzer şekilde 16. haftada bu skora ulaşan hasta oranı IFX + MTX kolunda %97.1 iken, sadece MTX alan grupta %54.3 olarak bulunmuştur (p<0.0001). Sonuç olarak RESPOND çalışması IFX ve MTX kombinasyonunun MTX naiv PsA hastalarında hem eklem hem de cilt bulguları üzerine tek başına MTX’ten daha üstün olduğunu göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçlarının daha önceki IFX’ı plasebo ile karşılaştıran çalışmalar ile karşılaştırılmasında (IMPACT 1 ve IMPACT 2) (1, 2), RESPOND çalışmasında kombinasyon kolunda elde edilen yanıtların IMPACT çalışmalarındaki IFX (MTX ile ya da tek başına) kollarından belirgin şekilde daha üstün olduğu görülmektedir. Bunun nedeni RESPOND çalışmasındaki hasta popülasyonunun nispeten hastalık süresi kısa ve MTX naiv hastalardan oluşması olabilir. Bu çalışmanın diğer önemli bir sonucu da sadece MTX alan hastalarda yaklaşık %70 oranında elde edilen ACR20 yanıtıdır. Bu düzeyde bir yanıt PsA hastalarında ilk tedavi olarak MTX kullanımını tavsiye eden, Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA)’nın önerilerini destekler niteliktedir. 24 Cilt 3, Sayı 4 Golimumab GO-REVEAL çalışması PsA hastalarında golimumab (GM)’ın etkinliğini ve güvenilirliğini araştıran faz 3, randomize kontrollü bir çalışma olup, çalışmanın 24. hafta verileri daha önce yayınlanmıştı (5). Geçtiğimiz yıl (2012) içerisinde çalışmanın 52. hafta sonuçları da yayınlandı (6). Çalışmaya DMARD ya da NSAİİ tedavisine rağmen en az 3 şiş, 3 hassas eklemi olan ve ≥2 cm psöryatik plak lezyonu olan hastalar dâhil edilmiştir. Çalışmaya alınan 405 hasta 3 kola randomize edilmiş olup bu kollar plasebo, GM 50 mg ve GM 100 mg’ın 4 haftada bir uygulanmasını içermektedir. Ek olarak randomizasyon hastaların bazalde MTX kullanıp kullanmama durumlarına göre tabakalandırılmıştır. Çalışmanın 24. haftasında plasebo grubundaki hastalar GM 50 mg koluna geçirilmiş ve böylece 24. haftadan itibaren 50 mg ve 100 mg GM olmak üzere 2 çalışma grubu kalmıştır. Çalışmanın 52. haftası itibarıyla hastaların %88’i tedavi almaya devam etmekteydi. ACR20 yanıtlarına bakıldığında 52. haftada plasebo kolundaki hastaların (bu grubun içinde 16. haftada “erken kaçış” yaparak GM 50 mg koluna geçen hastalar da dahildir) %66’sı, GM 50 mg kolundakilerin %67’si, GM 100 mg kolundaki hastaların %71’i bu yanıta ulaşmıştır. Benzer şekilde, DAS28-CRP skorunda değişim değerlendirildiğinde plasebo kolundaki hastaların %81’inde, GM 50 mg kolundakilerin %82’sinde ve GM 100 mg kolundakilerin %83’ünde orta-iyi düzeyde yanıt elde edilmiştir. Çalışmanın 24. hafta sonuçlarıyla karşılaştırıldığında, hastalarda 24. haftada elde edilen klinik yanıtın 52. hafta itibariyle korunmuş olduğu ve başlangıçta GM başlanılan hastalar ile başlangıçta plasebo kolunda olup sonradan GM koluna geçen hastalar arasında 52. haftada fark olmadığı görülmektedir. Çalışmanın post-hoc analizinde eşlik eden MTX kullanımının klinik yanıtta tırnak, entezit ve daktilit skorları hariç (MTX kullanan hastalarda yaklaşık %10 daha iyi yanıt) belirgin farklılığa neden olmadığı gösterilmiştir. Bu yıl (2013) içerisinde, bir önceki bölümde çalışma tasarımı ve birinci yıl sonuçları verilen GO-REVEAL çalışmasının açık etiketli dönemi olan 2. yıl sonuçları yayınlanmıştır (7). Yukarıda da belirtildiği üzere GO-REVEAL çalışmasında 24. haftadan itibaren tüm hastalar GM 50 mg ya da GM 100 mg almaya başlamıştır. Çalışmanın 52. haftasından itibaren ise aynı iki kol açık etiketli olarak takip edilmeye devam edilmiş olup tek farklılık hekimin gerekli gördüğü durumlarda GM dozunun 100 mg’a yükseltilmesine izin verilmesidir. Çalışmanın 104. haftasında ACR20 yanıtına GM 50 mg alan hastaların %63’ünde, GM 100 mg © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 alan hastaların %70’inde ulaşılmıştır. Benzer şekilde ACR 50 yanıtına hastaların %46 ve %51’inde; ACR70 yanıtına hastaların %29 ve %36’sında ulaşılmıştır. Tedavinin cilt bulguları üzerine etkinliğinin değerlendirilmesinde PASI75 yanıtına ulaşan hasta oranı GM 50 mg grubunda %56 GM 100 mg grubunda ise %72 olarak saptanmıştır. Gerek eklem gerekse cilt bulguları üzerinde elde edilen etkinin hastanın MTX kullanımından bağımsız olduğu gözlenmiştir. Golimumab’ın 50 mg ve 100 mg dozları arasında klinik etkinlik anlamında fark gözlenmemiştir. Golimumab dozunun hekimin gerekli gördüğü hastalarda 50 mg’dan 100 mg’a yükseltilmesi eklem bulguları üzerinde artmış bir iyileşmeye neden olmamakla beraber, cilt skorunda bir miktar düzelmenin elde edilmesini sağlamıştır. Sonuç olarak GO-REVEAL çalışmasının açık etiketli ikinci yıl verileri, birinci yılda elde edilen klinik yanıtın ikinci yılda da korunduğunu göstermektedir. Adalimumab Adalimumab (ADA)’ın PsA hastalarında etkinliğini araştıran 2 adet randomize kontrollü çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların açık etiketli dönemlerini de içeren sonuçları Salvarani ve ark. tarafından hazırlanan derlemede özetlenmiştir (8). Bu çalışmalardan ilki NSAİİ ilaçlara yetersiz yanıt veren PsA hastalarında yürütülen ADEPT (Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial) çalışmasıdır (9). Çalışmanın randomize dönemi 24 hafta olup, toplam 315 hasta 2 haftada bir 40 mg ADA ve plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Yirmi dördüncü hafta itibarı ile ADA alan hastalarda ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hasta oranları %57, %39 ve %15 iken, plasebo kolunda bu oranlar %15, %6 ve %1 olarak bulunmuştur. Cilt bulgularının değerlendirilmesinde ADA tedavisi alan gruptaki hastaların %59’u PASI 75 yanıtını sağlarken bu oran plasebo grubunda %1 olarak bulunmuştur. Aynı süre içerisinde ADA alan hasta grubunda radyolojik skorda bazal değerlere göre 0.2 puanlık bir gerileme gözlenirken, plasebo grubunda 1.0 puanlık progresyon saptanmıştır. Çalışmanın 24. haftasını tamamlayan hastalar, tüm hastalara 2 haftada bir 40 mg ADA uygulandığı önce 24 haftalık, ardından 2 yıllık açık etiketli uzatma dönemine dahil edilmişlerdir. Çalışmanın 104. hafta sonuçlarının değerlendirilmesinde ACR20 yanıtının 24. hafta ile benzer olduğu (%57), ACR50 (%45) ve ACR70 (%30) yanıtlarının 24. haftaya göre daha iyi olduğu görülmüştür. Çalışmanın ilk 6 ayında elde edilen cilt ve radyolojik parametrelerdeki düzelmenin 2. yılda da devam ettiği gözlenmiştir (10). Aynı çalışmanın post-hoc analizinde iki önemli © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl tespitte de bulunulmuştur; radyolojik progresyonu tek başına öngörebilen en güçlü parametre serum CRP düzeyidir ve ADA tedavisinde radyolojik progresyon anlamında en çok fayda gören hasta grubu bazal CRP değerleri yüksek olan hastalardır. Adalimumab ile yürütülen diğer bir klinik çalışma daha mevcut olup ADEPT çalışmasından farklı olarak DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren 100 aktif PsA hastası çalışmaya dâhil edilmiştir (11). Çalışmanın çift kör dönemi 12 hafta olup bu dönemi tamamlayan plasebo kolundaki hastalar 24. haftaya kadar ADA aldıkları açık etiketli döneme dahil edilmişlerdir. Çalışmanın 12. haftası itibarıyla ADA alan grupta ACR20, 50, 70 yanıtına ulaşan hasta oranları %39, %25 ve %14, plasebo alan grupta %16, %2 ve %0 olarak bulunmuştur. Açık etiketli dönemin sonunda başlangıçta ADA alan grupta ACR20 yanıtı hastaların %65’inde, başlangıçta plasebo alan grupta ise hastaların %57’sinde elde edilmiştir. Sonuç olarak eldeki randomize kontrollü çalışma verileri ADA’nın PsA’da gerek eklem gerekse cilt bulgularının tedavisinde etkisini hızlı gösteren bir ajan olduğu ve bu etkinin uzun dönemde de sürdürülebilir olduğunu ortaya koymaktadır. Etanercept Etanercept (ETA)’in PsA hastalarında etkinliğini araştıran randomize kontrollü çalışmalar ve bunların açık etiketli uzatma dönemlerini de içeren sonuçları Spadaro ve ark. tarafından hazırlanan derlemede özetlenmiştir (12). ETA’nın PsA hasta grubunda test edildiği ilk çalışma NSAİİ ilaçlara yanıtsız 60 hastanın haftada 2 defa ETA 25 mg veya plasebo koluna randomize edildiği çalışma olup her iki çalışma kolunda da hastaların yaklaşık yarısı MTX kullanmaktaydı (13). Bu çalışmanın primer sonlanım ölçütü 12. haftadaki PsARC yanıtı olup, ETA grubundaki hastaların %87’si bu yanıtı karşılamakta iken plasebo grubunda bu oran %23 olarak bulunmuştur. Çalışmada PASI ile değerlendirilen cilt skorlarında da ETA grubunda plasebo grubuna kıyasla anlamlı düzelme gösterilmiştir. Ek olarak MTX kullanan ve kullanmayan hastalar arasında klinik etkinlik anlamında bir farklılık gözlenmemiştir. Bu ilk çalışmanın ardından, ETA’nın etkinliği 205 hastanın dâhil edildiği çok merkezli başka bir randomize kontrollü 24 haftalık bir çalışmada daha değerlendirilmiştir (14). Bu çalışmada eklem bulgularını değerlendiren tüm parametreler ve cilt parametrelerinde ETA kullanan hastalarda plasebo alan gruba kıyasla anlamlı düzelme saptanmıştır. Bu çalışmada da önceki çalışmaya benzer şekilde ETA’nın klinik etkinliğinin MTX kullanımından bağımsız olduğu gösterilmiştir. 25 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl TNF İnhibitörlerinin Karşılaştırmalı Etkinliği Bu derlemenin başından bu yana tartışılan çalışmalar TNF-inhibitörlerinin tümünün PsA hastalarında etkili olduğunu gösterse de, bu ajanların birbirine üstün olup olmadığını gösteren, bu ajanları kafa kafaya karşılaştıran çalışmalar mevcut değildir. Biyolojik ajanları kafa kafaya karşılaştıran çalışmaların yokluğunda meta-analiz yöntemiyle yapılacak dolaylı karşılaştırma TNF-inhibitörlerinin birbirleriyle karşılaştırmalı etkinliği konusunda fikir verebilir. Thorlund ve ark. tarafından gerçekleştirilen meta-analize ETA, ADA, IFX, ve GM ile yapılmış 7 randomize kontrollü çalışma dahil edilmiştir (15). Her bir sonlanım ölçütü için farklı TNF-inhibitörlerinin etkinliği rölatif risk olarak (RR, plasebo ile kıyaslandığında) verilerek birbiriyle karşılaştırılmıştır. PsARC için en yüksek RR değeri GM’a (RR 3.45, %95 CI: 2.39, 4.99) ait olup, bunu ETA (RR 3.19, %95 CI: 2.31, 4.42) izlemektedir. Cilt bulgularındaki düzelme (PASI skoru) dikkate alındığında en yüksek RR değeri IFX’e (RR 6.44, %95 CI: 1.75, 11.1) ait olup bunu GM (RR 4.90, %95 CI: 3.08, 6.72) takip etmektedir. Tahmini etki büyüklüğü yönünden meta-analize dahil edilen 4 TNF-inhibitörünün farklı sonlanım ölçütleri için birbiriyle karşılaştırılmasında farklılıklar gözlenmekle beraber, genel etkinlik anlamında birbirleri arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık gösterilememiştir. Sonuç olarak bu meta-analiz PsA tedavisinde TNF-inhibitörleri arasında etkinlik bakımından bir fark olmadığına işaret etmektedir. Psöryatik artrit tedavisinde kullanılan TNF-inhibitörlerinin etkinliğini birbirleriyle dolaylı olarak karşılaştıran diğer bir meta-analiz de Migliore ve ark. tarafından gerçekleştirilmiştir (16). Araştırmacılar bu çalışmada mikst tedavi karşılaştırması adı verilen bir meta-analiz yöntemi kullanmışlardır. Bu yöntem eldeki mevcut tedavileri birbiriyle karşılaştırarak ve tedavileri etkinlik yönünden sıralayarak en etkin tedaviyi belirlemektedir. Çalışmaya en az 12 haftalık verisi olan ve ACR20 yanıtının değerlendirildiği randomize kontrollü çalışmalar dahil edilmiştir. Bu kriterleri karşılayan 4 çalışma analize dâhil edilmiş olup (2 ADA, 1ETA, 1 IFX), karşılaştırmalar sadece ACR20 yanıtları yönünden yapılmıştır. Karşılaştırılan 3 TNF-inhibitörü ajan arasında ikili karşılaştırmalarda farklılık saptanmamakla beraber, yapılan analizde ETA bu ajanlar arasında en iyi tedavi olma olasılığı en yüksek olan ajan olarak belirlenmiştir. Bu meta-analizin sonuçlarını değerlendirirken sadece ACR20 yanıtının dikkat alınması ve toplam 4 çalışmanın analize dahil edilmesi gibi kısıtlılıklar akılda tutulmalıdır. 26 Cilt 3, Sayı 4 Geçtiğimiz 10 yılda romatoloji disiplini gerek romatoid artrit (RA) gerekse PsA tedavisinde devrim niteliğinde değişikliklere şahit olmuştur. Tedavi alanındaki en önemli gelişme başta TNF-inhibitörleri olmak üzere biyolojik tedavilerin kullanıma girmesidir. TNF-inhibitörleri son derece etkili tedaviler olmasına rağmen hastaların bir bölümü bu tedavilere de yanıt vermemektedir. Günümüzde gerek maliyet gerekse potansiyel yan etkileri düşünüldüğünde, TNF-inhibitörlerine yanıt verme olasılığı yüksek hastaların çeşitli biyolojik belirteçler ile tespit edilebilmesi öncelikli araştırma konuları arasında yer almaktadır. Morales-Lara ve ark. TNF reseptörleri ile ilişkili çeşitli gen polimorfizmlerinin bu ilaçlara yanıtta belirleyici olabileceği düşüncesiyle Tumor Necrosis Factor–related Apoptosis-inducing Ligand Receptor 1 (TRAILR1) üzerindeki rs20575 (C626G) ve Tumor Necrosis Factor Receptor 1A (TNFR1A) geni üzerindeki rs767455 (G36A) polimorfizmlerini TNF-inhibitör tedavisi başlanacak olan RA ve PsA hastalarında çalışmışlardır (17). Araştırmada hastaların 3. ve 6. aydaki EULAR yanıtları değerlendirilerek, iyi ve orta yanıt veren hastalardaki polimorfizmler TNF-inhibitörlerine yanıt vermeyen hastalardaki polimorfizmler ile karşılaştırılmıştır. Romatoid artrit hastalarında, TRAILR1 rs20575 CC genotipinin hem 3 (CC %91.7 vs. CG/ GG %68.2; P = 0.019) hem de 6. ayda (CC %82.6 vs CG/GG %56.1; P = 0.019) iyi/orta EULAR yanıtı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Sadece IFX alan hastalar analize dahil edildiğinde de CC genotipinin 3. ve 6. aydaki klinik yanıt ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Diğer taraftan benzeri bir ilişki PsA hastalarında tüm TNF-inhibitörleri için gösterilememiş olmakla beraber sadece IFX alan PsA hastaları analize dahil edildiğinde CC genotipinin iyi /orta EULAR yanıtı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. TNFR1A polimorfizminin incelenmesinde ise RA ve PsA hasta gruplarında birbirine zıt etki gözlenmiştir. Romatoid artrit hastalarında bu gen için AA genotipi 3. ayda kötü EULAR yanıtı ile ilişkili bulunurken, PsA hastalarında TNFR1A AA genotipi iyi EULAR yanıtı ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmanın sonuçları genetik analiz ile tedavi yanıtının öngörülebilmesi konusunda umut verici olsa da, daha geniş ve farklı biyolojik ajanların eşit dağılım gösterdiği hasta gruplarında sonuçların tekrarlanabilirliğinin gösterilmesine ihtiyaç vardır. TNF Dışı Ajanlar Günümüzde PsA tedavisinde kullanılabilen ilaçlar DMARD grubu ilaçlar ve TNF-inhibitörlerinden oluş© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. BioExPERT Cilt 3, Sayı 4 maktadır. Çeşitli nedenler ile TNF-inhibitörlerinin kullanılamadığı ya da bu grup ilaçlara yanıtsız hastalarda verilebilecek tedavi seçenekleri sınırlıdır. PsA’da otoantikorların yer almamasına ve seronegatif RA hastalarının rituksimab (RTX)’a yanıtının seropozitif hastalardan daha az olmasına rağmen, B hücrelerinin PsA patogenezinde rol aldığı bilinmektedir. Jimenez-Boj ve ark. bu görüşten yola çıkarak PsA hastalarında RTX’ın etkinliğini açık etiketli bir çalışmada araştırmışlardır. Çalışmaya dahil edilen 9 PsA hastasına 0 ve 14. günlerde 1000 mg RTX uygulanmıştır. Çalışmada plasebo kontrol grubu olmayıp, aynı dönemde RTX tedavisi alan 14 RA hastası kontrol olarak çalışmaya dâhil edilmiştir. Çalışmaya dâhil edilen PsA hastaları en az 6 aydır yeterli doz ve süre MTX kullanımına rağmen hastalığı aktif olan (4 şiş, 6 hassas eklem ve akut faz yanıtı yüksek) hastalardan oluşmaktaydı. Primer sonlanım noktası olan PsARC skorunda %30 ve üzerindeki düzelme 9 hastanın 5’inde (%56) sağlandı. Yirmi dördüncü hafta itibarıyla tüm hastalık ölçüm indekslerde başlangıç ile kıyaslandığında düzelme gözlendi (DAS28; 6.2 vs. 4.9, p=0.01, HAQ; 1.5 vs. 1.1, p=0.03, DAPSA, Disease Activity index for Psoriatic Arthritis; 52 vs. 30.7, p=0.05). Her ne kadar çalışmada plasebo kontrol grubunun olmaması nedeniyle RTX’in PsA’da etkinliği konusunda net yorumda bulunulamasa da, kontrol grubu olarak alınan tedaviye dirençli RA hastalarında da benzer düzeyde yanıt alınması, RTX’in PsA tedavisinde bir miktar etkin olabileceğini düşündürtmektedir. Ek olarak bu çalışmada elde edilen %56 civarındaki PsARC skorunda %30’luk düzelme oranı abatacept’in PsA’da etkinliğini araştıran çalışmadaki plasebo kolundan belirgin olarak yüksek ve abatacept kolunda elde edilen değerlere benzerdir (19). Günümüzde PsA tedavisinde onaylanmış tek biyolojik ilaç grubu TNF-inhibitörleridir. Her ne kadar bu çalışmanın açık etiketli olma, plasebo kontrol kolunun olmaması ve çok az sayıda hastada yürütülmesi gibi kısıtlılıkları olsa da, bu çalışma B hücrelerini azaltıcı tedavinin bu hasta grubunda etkili olabileceğini göstermiş olması nedeniyle önemlidir. Kaynaklar 1. Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005;52: 1227-36. 2. Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl Ann Rheum Dis 2005;64:1150-7. 3. Cantini F, Niccoli L, Nannini C, Kaloudi O, Cassarà E. Infliximab in psoriatic arthritis. J Rheumatol Suppl. 2012 Jul;89:71-3. 4. Baranauskaite A, Raffayová H, Kungurov NV, Kubanova A, Venalis A, et. al Infliximab plus methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of psoriatic arthritis in methotrexate-naive patients: the RESPOND study. Ann Rheum Dis. 2012 Apr;71(4):541-8. 5. Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D,et al, Golimumab, a new human tumor necrosis factor antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: twenty-four– week efficacy and safety results of a randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2009;60: 976–86. 6. Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, Mease P, Krueger GG,et al. Golimumab in psoriatic arthritis: oneyear clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phase III, randomized, placebo-controlled trial.” Arthritis Rheum 64(8): 2504-2517. 7. Kavanaugh A, McInnes IB, Krueger GG, Gladman D, Beutler A, et al. Patient-Reported Outcomes and the Association With Clinical Response in Patients With Active Psoriatic Arthritis Treated With Golimumab: Findings Through 2 Years of a Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Oct; 65(10):1666-73. 8. Salvarani C, Pipitone N, Catanoso M, Chiarolanza I, Boiardi L, et al. Adalimumab in psoriatic arthritis. J Rheumatol Suppl. 2012 Jul;89:77-81. 9. Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, Choy EH, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:327989. 10. Mease PJ, Ory P, Sharp JT, Ritchlin CT, Van den Bosch F, Wellborne F, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: 2-year data from the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial (ADEPT). Ann Rheum Dis 2009; 68:702-9. 11. Genovese MC, Mease PJ, Thomson GT, Kivitz AJ, Perdok RJ, Weinberg MA, et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol 2007;34:1040-50. 12. Spadaro A, Lubrano E, Ferrara N, Scarpa R. Etanercept in psoriatic arthritis. J Rheumatol Suppl. 2012 Jul;89:746. 13. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, Vanderstoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis; a randomised trial. Lancet 2000;356:385-90. 14. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis. Safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264-72. 15. Thorlund K, Druyts E, Aviña-Zubieta JA, Mills EJ. Anti-tumor necrosis factor (TNF) drugs for the treatment of psoriatic arthritis: an indirect comparison meta-analysis. Biologics. 2012; 6:417-27. 27 BioExPERT Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl 16. Migliore A, Bizzi E, Broccoli S, Laganà B. Indirect comparison of etanercept, infliximab, and adalumimab for psoriatic arthritis: mixed treatment comparison using placebo as common comparator. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):193-4. 17. Morales-Lara MJ, Cañete JD, Torres-Moreno D, Hernández MV, Pedrero F, et al. Effects of polymorphisms in TRAILR1 and TNFR1A on the response to anti-TNF therapies in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Joint Bone Spine. 2012 Dec;79(6):591-6. 28 Cilt 3, Sayı 4 18. Jimenez-Boj E, Stamm TA, Sadlonova M, Rovensky J, Raffayová H, et al. Rituximab in psoriatic arthritis: an exploratory evaluation. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1868-71. 19. Mease P, Genovese MC, Gladstein G, et al. Abatacept in the treatment of patients with psoriatic arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. Arthritis Rheum 2011; 63:939–48. © 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Bu yıldan itibaren ACR ve EULAR’da sunulan bildirilerin derlendiği 2 sayıya ek olarak, romatoid artrit ve spondiloartrit (SpA)/ankilozan spondilit (AS)’de biyolojik tedaviler ve yeni çıkan ilaçlar ile ilgili son bir yılda yayınlanmış makalelerin gözden geçirileceği iki sayı daha yayınlayacağımızı bildirmiş ve romatoid artrit ile ilgili ilk sayıyı çıkarmıştık. Bu sayıda ise AS’de biyolojik ilaçlarla yapılan çalışmaları gözden geçireceğiz. “ “ Prof. Dr. Nurullah Akkoç
