Hanife Dursun Tez - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

1
T. C
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
TÜMÖR BELİRTEÇLERİ VE KLİNİK KULLANIMLARI
Hazırlayan
Hanife DURSUN
Danışman
Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN
Biyokimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2013
KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtmek isterim.
Hanife DURSUN
ii
“Tümör belirteçleri ve klinik kullanımları ” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi
Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve
Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir.
Tezi Hazırlayan
Danışman
Hanife DURSUN
Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN
Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı
Prof. Dr. İlhan Demirhan
ONAY:
Bu tezin kabulu Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ………………………. tarih ve
………………………. sayılı kararı ile onaylanmıştır.
………………….
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iii
TEŞEKKÜR
Bu bitime ödevinin gerçekleştirilmesinde tavsiye ve yönlendirmeleri
yapan,
karşılaştığım sorunların çözümünde deneyimlerinden yararlandığım danışman hocam
Sayın Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN katkılarından dolayı teşekkür ederim.
Hanife DURSUN
Mayıs 2013, Kayseri
iv
TÜMÖR BELİRTEÇLERİ VE KLİNİK KULLANIMLARI
Hanife DURSUN
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Biyokimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi, Mayıs 2013
Danışman: Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN
ÖZET
Tümör belirteçleri kan, idrar, dışkı, diğer vücut sıvıları veya bazı kanserli hastaların
dokularında bulunan maddelerdir. Tümör belirteçleri kanserin tanısında, tedaviye
hastanın cevabının tesbit edilmesinde, takipte kullanılabilir. Tümör belirteçleri tek
başına kanserin mevcut olduğunu göstermek için yeterli değildir. Bazen, kanserin
olmadığı hastalık durumlarında da tümör belirteçlerinin düzeyleri normalden yüksek
olabilir ve kanserli her kişi bir tümör belirteci yüksek düzeyde sahip olmayabilir. Bu
çalışmada birçok tümör belirteçleri ve klinik kullanımları sunulmuştur.
Anahtar Kelimeler: Tümör Belirteçleri, Tümörler
v
TUMOR MARKERS AND CLINICAL USES
Hanife DURSUN
Erciyes University, Faculty of Pharmacy
Department of Biochemistry
Final Project, May 2013
Superviosr: Asst. Prof. Behzat ÇİMEN
ABSTRACT
Tumor markers are substances found in the blood, urine, stool, other bodily fluids, or
tissues of some patients with cancer. Tumor markers may be used to help diagnose
cancer, predict a patient’s response to certain cancer therapies, check a patient’s
response to treatment, or determine whether cancer has returned. Tumor markers alone
are rarely enough to show that cancer is present. Sometimes, noncancerous diseases can
also cause levels of certain tumor markers to be higher than normal and not every
person with cancer may have higher levels of a tumor marker. In this research many
types of tumor markers and clinical applications are presented.
Key Words: Tumor Markers, Tumors
vi
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i
KABUL ONAY ................................................................................................................ ii
TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iii
ÖZET............................................................................................................................... iv
ABSTRACT ..................................................................................................................... v
İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. vi
TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................... xi
ŞEKİLLER LİSTESİ .................................................................................................... xii
KISALTMALAR .........................................................................................................xiii
1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1
1.1. Neoplazi/Tümör /Kanser ........................................................................................ 1
1.2. Kanserin Tedavisi................................................................................................... 3
1.3. Dünyada Kanser ..................................................................................................... 4
1.4. Türkiye’de Kanser.................................................................................................. 4
2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 7
2.1. Tümör Belirteçleri (Marker/Markır/Belirteç/Belirleyici) ...................................... 7
2.2. Tümör Belirteçlerinin Bazı Önemli Özellikleri ..................................................... 8
2.3. İdeal Tümör Belirtecinin Özellikleri ...................................................................... 9
2.4. Tümör Belirteçleri İle İlgili İstatistik Kavramlar ................................................. 11
2.5. Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması ............................................................... 12
2.6. Tümör Belirteçlerinin Klinik Kullanımı .............................................................. 13
2.6.1. Tümör Belirteçlerinin Klinik Kullanımında Dikkat Edilmesi Gerekenler .... 13
2.6.2. Tümör Belirteçlerinin Tanı Amaçlı Kullanımları ......................................... 15
2.6.3. Tümör Belirteçlerinin Tarama Amaçlı Kullanımları .................................... 16
2.6.4. Tümör Belirteçlerinin Prognoz Tayininde Kullanımları ............................... 18
vii
2.6.5. Tümör Belirteçlerinin Tedavi Sonrası Takipte Kullanımları ........................ 19
2.6.6. Tümör Belirteçlerinin Takip Kriterleri.......................................................... 20
2.7. Tümör Belirteçlerinin Uygulama Alanları Ve Yükselme Sebepleri .................... 22
2.7.1. AFP (Alfa Feto Protein) ................................................................................ 22
2.7.2. CEA (Karsinoembriyonik Antijen) ............................................................... 22
2.7.3. PSA (Prostat Spesifik Antijen)...................................................................... 23
2.7.4 PAP (Prostatik Asit Fosfataz) ........................................................................ 24
2.7.5. PALP (Plasental Alkalen Fosfataz, Regan İzoenzimi) ................................. 24
2.7.6. HCG (Human Koryonik Gonadotropin) ....................................................... 25
2.7.7. CT (Kalsitonin), Tirokalsitonin..................................................................... 26
2.7.8. CA 125 (Kanser antijen 125) ........................................................................ 26
2.7.9. CA 19-9 ( Kanser antijen 19-9, GICA(Gastrointestinal kanser antijen)) ..... 27
2.7.10. CA 15-3 (Kanser antijen 15-3).................................................................... 28
2.7.11. CA 72-4 (TAG 72) ...................................................................................... 29
2.7.12. β-2-M (Beta-2 mikroglobulin) .................................................................... 29
2.7.13. TPS: Doku polipeptid spesifik antijeni (Sitokeratin 18) ............................. 30
2.7.14. LDH (Laktat Dehidrogenaz) ....................................................................... 30
2.7.15. TG (Tiroglobulin)........................................................................................ 31
2.7.16. ALP (Alkalen Fosfataz) .............................................................................. 31
2.7.17. Ferritin ......................................................................................................... 32
2.8. Over Kanserinde Tümör Belirleyiciler................................................................. 32
2.8.1. CA 125 .......................................................................................................... 35
2.8.2. HE 4 ( Human Epididymis protein 4) ve CA 125 ......................................... 38
2.9. Meme Kanserinde Tümör Belirteçlerinin Kullanımı ........................................... 40
2.9.1. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri............................................................ 41
2.9.2. CA15-3 .......................................................................................................... 43
2.9.3. BR (CA) 27. 29 ............................................................................................. 44
viii
2.9.4. EGFR (Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü, HER1) ................................. 45
2.9.5. Neu HER-2 (ErbB2/c-erbB2/HER-2/neu) .................................................... 46
2.9.6. CEA ............................................................................................................... 46
2.9.7. MCA.............................................................................................................. 47
2.9.8. TPA ............................................................................................................... 48
2.9.9. Katepsin D..................................................................................................... 48
2.9.10. TPS .............................................................................................................. 48
2.9.11. p53 ............................................................................................................... 49
2.9.12. Poliaminler (Putrescine, Spermidine, Spermine) ........................................ 50
2.9.13. pS2 .............................................................................................................. 50
2.9.14. TATI (Tumour-Associated Trypsin Inhibitor) ............................................ 50
2.9.15. Ferritin ......................................................................................................... 51
2.9.16. PHI (Phosphohexose Kornerase) ................................................................ 51
2.9.17. CA 549 ........................................................................................................ 52
2.9.18. TN (Tetranectin) ......................................................................................... 52
2.9.19. CAM 26 (Carcinoma-Associated Mucin Antigen) and CAM 29 ............... 52
2.9.20. PSA ............................................................................................................. 52
2.10. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri ........................................... 53
2.10.1. Akciğer Kanseri Çeşitleri ............................................................................ 54
2.10.1.1. Skuamöz Hücreli Karsinom ................................................................. 54
2.10.1.2. Adenokarsinom .................................................................................... 55
2.10.1.3. Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu (KHAK) ...................................... 55
2.10.1.4. Büyük Hücreli Akciğer Karsinomu ..................................................... 55
2.10.1.5. Karsinoid Tümörler .............................................................................. 55
2.10.2. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması ... 57
2.10.3. NSE ............................................................................................................. 58
2.10.4. ACTH ve İlgili Hormonlar .......................................................................... 60
ix
2.10.5. Korionik Gonadotropin (HCG) ve Korionik Somatomammotropin (HSG)60
2.10.6. Kalsitonin (CT) ve Paratroid Hormon (PTH) ............................................. 61
2.10.7. CEA ............................................................................................................. 61
2.10.8. ADH (Antidiüretik Hormon) ...................................................................... 61
2.10.9. B (Bombezin) .............................................................................................. 62
2.11. Hepatomada Kullanılan Tümör Belirteçleri ....................................................... 62
2.11.1. AFP ............................................................................................................. 63
2.12. Mide Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri ............................................... 64
2.13. Kolorektal Kanserlerde Tümör Belirteçleri ....................................................... 66
2.13.1. CEA’nın Kolorektal Kanserde Kullanımı ................................................... 68
2.14. Pankreas Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri ......................................... 70
2.15. Kemik Hastalıklarında Kullanılan Tümör Belirteçleri ....................................... 72
2.15.1. Kemik Markırlarının Klinik Kullanımları................................................... 72
2.15.2. Alkalen Fosfataz, Ostaz (Kemik Alkalen Fosfataz) .................................... 73
2.15.3. Osteokalsin .................................................................................................. 74
2.16. Testis Tümörleri ve Testis Tümörlerinde Kullanılan Tümör Belirteçleri .......... 75
2.17. Prostat Kanseri ve Prostat Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri .............. 78
2.17.1. Prostat.......................................................................................................... 78
2.17.2. Benign Prostat Hiperplazisi (BPH) ve Prostat Kanseri ............................... 78
2.17.3. Prostat Kanseri Tanısında, Taramasında, Prognoz Belirlenmesinde
Kullanılan Belirteçlerin Sınıflandırılması ............................................................... 79
2.17.4. Prostat Spesifik Antijen .............................................................................. 81
2.17.5. PSA Testinin Yapılışı.................................................................................. 84
2.17.6. Serum PSA Düzeyini Etkileyen Faktörler .................................................. 84
2.17.7. Yaşa Özgü PSA ........................................................................................... 86
2.17.8. PSA Dansitesi ............................................................................................. 87
2.17.9. PSA Velositesi ............................................................................................ 87
x
2.17.10. Human Kallikrein 2 (HK2) ....................................................................... 88
2.17.11. Endoglin (CD 105) .................................................................................... 88
2.17.12. PHİ İndeksi (Prostate Health Index) ......................................................... 89
3. SONUÇ ....................................................................................................................... 91
KAYNAKLAR .............................................................................................................. 93
ÖZ GEÇMİŞ ................................................................................................................ 102
xi
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1.
Dünyada en sık görülen ölümcül hastalıkların % ölüm sıralaması ................ 4
Tablo 2.
Türkiye’de çeşitli kaynaklara göre erkeklerde en sık görülen beş kanser
türünün tüm kanserler içindeki göreceli sıklığı .............................................. 5
Tablo 3.
Türkiye’de çeşitli kaynaklara göre kadınlarda en sık görülen beş kanser
türünün tüm kanserler içindeki göreceli sıklığı .............................................. 5
Tablo 4.
Yıllara göre tümör belirteçlerinin keşfi .......................................................... 9
Tablo 5.
Bazı tümör belirteçlerinin ilişkili olduğu kanserler ve yükselmesine neden
olan klinik durumlar ...................................................................................... 9
Tablo 6.
Sık rastlanan solid tümörlerin ayırıcı tanısında kullanılan biyobelirteçler .. 15
Tablo 7.
Tümör belirteçlerinin serum yarı ömürleri, üst limitleri ............................. 19
Tablo 8.
Tümör belirteçleri ve takibinde kullanıldığı tümör ...................................... 20
Tablo 9.
Over kanseri için risk faktörleri ................................................................... 32
Tablo 10. Over Kanserinde Tümör Belirteçleri ........................................................... 33
Tablo 11. Epitelyal Over Kanserlerinde Kullanılan Tümör Belirteçleri ..................... 33
Tablo 12. CA125‘ in yüksek olabildiği durumlar......................................................... 35
Tablo 13. Malign ve Benign Hastalıklarda % CA 125 Düzeyleri ............................... 36
Tablo 14. Tümör belirteçlerinin over kanserinde sensitiviteleri .................................. 38
Tablo 15. Benign hastalık ve over kanserinde HE4 ve CA125 düzeyleri ................... 39
Tablo 16. Akciğer kanseri çeşitlerinin görülme yüzdeleri .............................................55
Tablo 17. Akciğer kanserinde kullanılan hormon yapısındaki belirteçler.................... 56
Tablo 18. KHAK’de tümor belirteclerinin tanıda ve nükste sensitiviteleri .................. 57
Tablo 19. Pankreas kanseri tanısında belirteçlerin sensitivitesi .................................. 71
Tablo 20. Kemik Rezorbsiyon Belirteçleri ................................................................... 73
Tablo 21. Testis tümörlerinde HCG ve AFP’nin hücre orijinine göre dağılımı ........... 76
Tablo 22. AFP ve HCG değerlerinin yükselme nedenleri ............................................ 77
Tablo 23. Irklara göre yaşa özgü PSA (ng/ml) referans aralıkları................................ 85
xii
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. Kanser hücrelerinin oluşumu ............................................................................ 2
Şekil 2. Hiperplazi, displazi ve kanser............................................................................ 3
Şekil 3. Türkiye'de 1998 yılında en sık görülen ölüm sebepleri ................................... 4
Şekil 4. Fosfogliseratın Fosfoenolpirüvata Enolaz Enzimi ile Dönüşüm Reaksiyonu . 57
Şekil 5. Phi indeksi ...................................................................................................... 89
xiii
KISALTMALAR
ACTH
: Adenokortikopropik hormon
ADH
: Antidiüretik hormon
AFP
: Alfafetoprotein
ALP
: Alkalen Fosfataz
ASC
: Amerikan Kanser Derneği
ACT
: α1-antikimotripsin
AM2
: α2 makroglobulin
ASCO
: American Society for Clinical Oncology
AMACR : Alfa-methylacyl-CoA-racemase
β2M
: Beta-2 mikroglobulin
Ca
: Kanser
c-PSA
: Kompleks PSA
CA 125
: Kanser antijen 125
CA 15-3 : Kanser antijen 15-3
CA 19-9 : Kanser antijen 19-9
CA 50
: Kanser antijen 50
CA 72-4 : Kanser antijen 72-4
CA 549
: Kanser antijen 549
CAM 26 : Carcinoma-Associated Mucin Antigen
CEA
: Karsinoembriyonik Antijen
xiv
CD 105
: Endoglin
CT
: Kalsitonin, Tirokalsitonin
CYFRA
: Sitokeratin Fragman
DRM
: Dijital Rektal Muayene
ER
: Östrojen Reseptörü
EGTM
: European Group on Tumor Markers
EIA
: Enzim immünoassay
EGFR
: Epidermal Growth Factor Receptor, Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü,
HER1
f-PSA
: Serbest PSA
FDA
: Food and Drug Administration
GTN
: Gestasyonel trofoblastik neoplazilerin
GICA
: Gastrointestinal kanser antijen
HER2
: Human epidermal growth factor receptor 2
HE 4
: Human Epididymis protein 4
HCG
: Human Koryonik Gonadotropin
hK11
: Hippostatin
HK2
: Human Kallikrein 2
HPL
: Human plasental laktojen
IL-6
: Interleukin-6
KLK
: Kallikrein
xv
KHAK
: Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu
LIA
: Lüminesan İmmünoassay
LDH
: Laktat Dehidrogenaz
MMP
: Matrix Metalloproteinaz
MUC-1
: Müsin Glikoprotein, Antijen
MCA
: Mucin-like carcinoma assocîated antigen
MSH
: Melanosit stimüle hormon
NIH
: National Instutie of Health
NPD
: Negatif Prediktif Değer
NSE
: Nöral spesifik enolaz
NCCN
: National Comprihensive Cancer Network (Amerikan Ulusal Kanser Merkez
Ağı)
NSGCT
: Nonseminomatöz germ hücreli tümör
PAP
: Prostatik asit fosfataz
PPD
: Pozitif Prediktif Değer
PALP
: Plasental Alkalen Fosfataz, Regan İzoenzimi
PSA
: Prostat Spesifik Antijen
PSMA
: Prostate-Specific Membrane Antigen
PR
: Progesteron Reseptörü
PTH
: Parathormon
PSAD
: PSA Dansitesi
xvi
Phi
: Prostate Health Index
PHI
: Phosphohexose kornerase
RIA
: Radyoimmünoassay
SCCA
: Squamous Cell Carcinoma Antigen
TPA
: Doku polipeptit antijen
TPS
: Doku polipeptid spesifik antijeni (Sitokeratin 18)
TGF-β 1 : Transforming Growth Factor-Beta 1
t-PSA
: Total PSA
TN
: Tetranectin
TATI
: Tümör İlişkili Tripsin İnhibitörü
TRUS
: Transrektal ultrasonografi
Tg
: Tiroglobulin
UICC
: International Union Against Cancer
UPA
: Urokinaz Plazminojen Aktivasyonu
VEGF
: vascular endothelial growth factor
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
1.1. Neoplazi/Tümör /Kanser
Tümörler Hippokrat (M. Ö. 460-377) zamanından beri bilinmektedir (1). İltihabın
kardinal belirtilerini tanımlarken ilk kez Celsus (M. S. 10-25) şişlik karşılığı olarak
‘Tumor’ sözcüğünü kullanmıştır. Bugün tümör için neoplasia ve malign tümörler içinde
Hippocrat’ın dediği gibi ‘Karkinoma’ karkinos sözcükleri kullanılmaktadır (2).
Neoplazi yeni bir doku oluşmasını ifade eder. Oluşan bu kitleye neoplazm denir. Aslen
şişlik anlamına gelen tümör deyimi de neoplazm anlamında kullanılmaktadır. Tümör,
normal dokuların gelişmesini aşan, normal dokulara uyum göstermeyen ve kendisini
oluşturan uyaranın yok olması durumunda bile büyümeye devam eden anormal bir doku
kitlesidir. Kanser terimi ise, tüm kötü huylu tümörleri kapsayan bir deyimdir (1). Kısaca
bir hücreye kanser diyebilmek için:
1. Hücrelerin normal dışı bir çoğalma göstermesi
2. Bu yolla bir kitle oluşturması ve
3. Uzak yerlere yayılma potansiyelinde olması gereklidir (56, 59 ).
Kanser, uzun zamanlı süreç ve dört zorunlu faz boyunca gelişir:
1. İndüksiyon fazı
2. İnsitu faz (lokal faz)
3. İnvazyon fazı
4. Disseminasyon fazı (5)
2
Kanserin, indüksiyon fazında saptanması idealdir. Ancak bilimsel olarak bu
imkansızdır. Çünkü bu fazda kişide hiçbir bulgu yoktur. İkinci faz olan insitu fazda
kanseri yakalamak, ikinci ideal seçenek olmaktadır (5). Çeşitli etkenlerle normal
hücrelerden kanser hücrelerinin oluşumu Şekil 1’de gösterilmiştir (56).
Şekil 1. Kanser hücrelerinin oluşumu
Benign (selim, iyi huylu) ya da malign (habis, kötü huylu) tüm tümörlerin, çoğalan
neoplastik hücreler ile bunlara çatı görevini sağlayan bağ dokusu ve kan damarlarından
oluşan iki ana komponenti vardır. İnsan organizmasındaki tüm doku ve hücrelerden
tümör gelişebilir (1).
Hücre çoğalması ile ilgili patolojik olaylardan bir bölümü organizmanın yararına
yöneliktir. Örneğin, herhangi bir zedelenme ya da hastalık sonucu dokuda yıkıma
uğrayan hücrelerin yeri, o dokudaki diğer hücrelerin çoğalması ile doldurulmaya
çalışılır (reperatif proliferasyon). Bu durum, hücre çoğalması ile ilgili olaylar zincirinin
en başında yer almaktadır. Daha sonra hiperplazi, metaplazi ve displaziye kadar değişen
olaylar gelir ki, bunların temel özelliiği geriye dönüşün olabilmesidir. Ancak
displaziden geriye dönüş daha güçtür. Displazinin bir basamak ilerisinde ise geriye
dönüşün mümkün olmadığı neoplazi gelmektedir (1). Hiperplazi bir doku ya da
3
hücrelerin normal sınırlar ötesinde çoğalmasıdır. Örneğin kan kaybından sonra kemik
iliği hücrelerinin çoğalması gibi. Ancak, hiçbir zaman bir tümör oluşturmazlar. Vücutta
hiperplazi gösteren dokulardan diğerleri epidermis, bağırsak epiteli ve lenf
düğümleridir. Karaciğer ve böbrekte de hiperplazi olayı görülebilir. Hiperplazi
endometrium gibi organlarda dikkati çeker bir kalınlaşmaya neden olursa da hormonal
etkinin kaldırılmasından sonra olay normal hale dönmektedir. Diğer bir örnek de TSH
artımına bağlı tiroid büyümeleri yani guatrlardır (2). Displazi sözcüğü ‘’ düzeni
bozulmuş gelişme ’’ anlamındadır. Olgunlaşmış hücrelerde şekil, çap ve organizasyon
bozukluğu ile karakterli bir değişikliktir. Kronik irritasyonlar ve enfeksiyon etkisi ile
meydana gelen bir değişikliktir. Displazi, hücrelerinin atipi derecesine göre hafif, orta,
ağır derecede olmak üzere üç gruba ayrılır. Ağır displazi in situ Ca. olarak olarak
değerlendirilmektedir (2). Şekil 2’de hiperplazi, hafif ve şiddetli displazi ve kanser
oluşumu gösterilmiştir (57).
Şekil 2. Hiperplazi, displazi ve kanser
1.2. Kanserin Tedavisi
Kanser tedavisinde uygulanan yöntemler başlıca 3 ana başlık altında toplanabilir :
1. Cerrahi Girişim
4
2. İlaçla Tedavi ( Kemoterapi )
3. Işınla Tedavi
Neoplastik hücreler, önce cerrahi olarak veya radyasyon tedavisi ile azaltılır veya
gelişimi yavaşlatılır. Bunu kemoterapi, immunoterapi veya bu tedavi yöntemlerinin
birlikte kullanılması takip eder. Kanser kemoterapisinde amaçlanan, kullanılan ilaçlarla
tümörün büyümesini engelleyecek ve farklı odaklarda yeniden gelişmesini ve hatta
tümüyle ortadan kaldırılmasını sağlayacak sitotoksik etki sağlamaktır (4, 60).
1.3. Dünyada Kanser
Dünyada kanser, ölümcül hastalıklar arasında ölüm sıklığı % 20.6 ile ikinci sıradadır.
Tablo 1’de dünyada sık görülen öldürücü hastalıkların oranları verilmiştir (4).
Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölümcül hastalıkların % ölüm sıralaması
Ölüm Nedeni
%
Koroner Kalp Hastalıkları
25.9
Kanser
20.6
Serebravasküler Hastalıklar
13.7
Pnömoni
8.0
Kronik bronşit
4.1
Kazalar
3.8
1.4. Türkiye’de Kanser
Türkiye'de 1998 yılında en sık görülen ölüm sebepleri arasında kanser %15'e yükselmiş
ve %38 ile 1. sırada olan kalp ve damar hastalıklarını takip ederek en çok öldüren 2.
ölüm sebebi olmuştur (3).
Şekil 3’te Türkiye’de 1998 yılındaki en sık ülüm sebeplerinin yüzdesi gösterilmiştir (3).
Tablo 2 ve 3’te Türkiye’de erkek ve kadınlarda kanser türlerinin görülme sıklığı
gösterilmiştir (3).
5
Şekil 3. Türkiye'de 1998 yılında en sık görülen ölüm sebepleri
Tablo 2. Türkiye’de çeşitli kaynaklara göre erkeklerde en sık görülen beş kanser
türünün tüm kanserler içindeki göreceli sıklığı
Kanser Bölgesi
Tüm Hastaneler (94) 1
Sağlık Bakanlığı 2
Bronş-Akciğer
27, 7
25, 7
Mide
8, 5
8, 3
Lenfoma
7, 4
Prostat
6, 3
4, 0
Larinks
6, 4
6, 0
Deri
Mesane
Ağız boşluğu
Tuncer 3
Kıdem 4
38, 6
6, 1
5, 2
7, 8
6, 9
22, 6
6, 6
7, 4
6, 8
5, 7
Kolorektal
1 1994 yılında tüm hastanelerde yatan hasta kayıtlarına göre
2 Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi'nin 1996 yılı verilerine göre
3 16 Patoloji merkezinin altı yıllık biyopsi kayıtlarına göre
4 İzmir Kanser İzlem ve Denetleme Merkezi 1993-1994 yılları kayıtlarına göre
4, 5
6
Tablo 3. Türkiye’de çeşitli kaynaklara göre kadınlarda en sık görülen beş kanser
türünün tüm kanserler içindeki göreceli sıklığı
Tüm Hastaneler
Sağlık Bakanlığı
(94)1
2
Meme
14, 9
23, 3
Uterus
10, 7
Bronş-Akciğer
7, 2
Kanser Bölgesi
Kıdem 4
22, 6
26, 7
6, 5
3, 9
Serviks
3, 7
Mide
6, 8
Lenfoma
6, 7
Over
Tuncer 3
6, 7
3, 6
5, 1
6, 4
Deri
20, 3
Yumuşak Doku
3, 7
Kolorektal
5, 9
3, 9
1 1994 yılında tüm hastanelerde yatan hasta kayıtlarına göre
2 Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi'nin 1996 yılı verilerine göre
3 16 Patoloji merkezinin altı yıllık biyopsi kayıtlarına göre
4 İzmir Kanser İzlem ve Denetleme Merkezi 1993-1994 yılları kayıtlarına göre
5, 9
7
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Tümör Belirteçleri (Marker/Markır/Belirteç/Belirleyici)
Tümör belirteçleri, ilgili tümör veya doku tarafından suprafizyolojik düzeylerde
üretilen, biyokimyasal veya immünokimyasal yöntemlerle hastanın doku, kan veya
diğer vücut sıvılarında kantitatif ölçümleri yapılabilen hormon, enzim, metabolit,
immunglobulin veya protein yapısındaki maddelerdir (6, 8 ). Ayrıca tümörle ilişkili
antijenler, onkogen ve onkogen ürünlerini de içerebilir (8). Tümör belirteçlerinin tayini,
spektrofotometrik, nefelometrik, radyoimmünoassay (RIA), lüminesan immünoassay
(LIA) ve enzim immünoassay (EIA) yöntemleri ile gerçekleştirilir (5, 14, 15). Tümör
belirleyici olarak DNA, mRNA ve proteindeki değişiklikler kabul edildiği gibi
apoptozisi,
angiogenesisi
ve
proliferasyonu
gösteren
belirleyiciler
de
kabul
edilmektedir. Yapılan her testte doku, kan(plazma/serum), tükrük, idrar gibi tüm
materyaller kullanılmaktadır. Kalitatif yöntem olarak immünohistokimya kullanılırken
kantitatif yöntemlerin başında immünoassay gelmektedir. Son yıllarda ise mikroarray ve
kütle spektrofotometrisi de tümör belirleyici araştırmalarında kullanılmaktadır (19).
Serumda saptanan tümör belirteçlerini etkileyen faktörler :
Tümöre ait faktörler :
1. Tümör yükü
2. Tümörün metabolik aktivitesi
3. Aktif sekresyonun etkisi
4. Tümör nekrozu
8
5. Apoptoz
6. Tümör perfüzyonu
7. Tümör vaskülarizasyonu (11)
Tedaviye bağlı faktörler :
1. Tedavi efektivitesi
2. Başlangıç yükselmesi (etkin tedavide başlangıçta tümör yıkımına bağlı belirteç artışı
olabilir. )
3. Etkisiz tedavide sürekli yükselme (11)
Metabolik parametreler :
1. Böbrek yetmezliğinde belirteç artar,
2. Karaciğer yetmezliğinde belirteç artar,
3. Kolestazda belirteç düşmez, artabilir, (11)
Kullanılan test özellikleri :
1. Tümör belirteç değerleri kullanılan testlere aşırı bağımlıdır.
2. Değişik test sisteminde farklı sonuçlar alınır ( özellikle CEA, CA 19-9 ‘ da ) (11)
2.2. Tümör Belirteçlerinin Bazı Önemli Özellikleri
1. Başka dokularda ve kanserlerde sentezi en az düzeyde olmalıdır.
2. Hasta olmayanlarda sentezi minumum olmalıdır.
3. Başka dokularda ve kanserlerde sentez edildiğinde immünolojik özellikleri farklı
olmalıdır.
4. Tümörün kitlesi ile orantılı sentez edilmelidir.
5. Tümörün aktivitesi ile orantılı sentez edilmelidir.
9
6. Yarı ömrü çok uzun olmamalıdır.
7. Çok küçük bir kanser hücresinde bile ölçülebilir miktarlarda belirteç üretilmelidir
(7).
2.3. İdeal Tümör Belirtecinin Özellikleri
1. Yalnız tümör hücresi tarafından oluşturulmalı (9, 33, 61)
2. Araştırılan hastalığa tutulmuş tüm kişilerde pozitif olmalı (6, 9, 46, 65)
3. Sağlıklı insanlarda ve benign hastalıklarda negatif olmalı (9, 46, 65)
4. Ölçülebilen değerleri tümör kitlesi ile orantılı olmalı ve başka yöntemlerle tespit
edilemeyen gizli hastalık durumlarında pozitif bulunmalı (6, 9, 33)
5. Ölçümü ucuz ve kolay olmalı (6, 9, 33, 46, 61, 65)
6. Plazma ve idrar düzeyleri kararlı olmalı (33, 65)
7. Kanserin tüm evreleri ile ilişkili olmalı (33)
8. Çok küçük konsantrasyonlarda bile saptanabilmelidir (33). İdeal bir tümör belirteci
yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olmalı, tümör henüz küçük iken veya hasta
asemptomatik iken tümörün tanınmasına ve küratif tedavinin yapılabilmesine olanak
sağlamalıdır (8).
Henüz ideal bir tümör belirteci yoktur (5, 11, 15, 65). HCG ve AFP’nin sırası ile
trofoblastik tümörler ve endodermal sinüs tümörü için ideal tümör belirteçleri olduğunu
belirtmek yanlış olmaz. Bununla birlikte bu tümörlerin jinekolojik tümörlerin sadece az
bir kısmının oluşturduğu bilinmektedir (18). İdeal bir belirteç son derece hassas ve
kansere özgü olmalıdır. Buna göre ideal bir tümör belirteci bütün kanser türlerinde
pozitif, kanser olmayanlarda ise negatif olması gereklidir. Bilinen kanser belirteçleri
içerisinde bu özelliklere en yakın olanı CEA'dır (24).
İlk bilinen tümör belirleyici 1846 yılında Henry Bence - Jones tarafından bulunan,
multiple myelomalı hasta idrarında 50°C’de çöken ve kaynatılınca kaybolan Bence -
10
Jones proteini monoklonal immunglobulinin hafif zinciridir ve halen tümör belirleyici
olarak kullanılmaktadır (19).
Tablo 4. Yıllara göre tümör belirteçlerinin keşfi
Yıl
Bilim Adamı
Belirteç
1847
H. Bence Jones
Bence-Jones proteini
1928
W. H. Brown
Ektopik Hormon
1930
B. Zondek
hCG
1932
H. Chushing
ACTH
1949
K. Oh-Uti
Kan grubu antijenleri ile ilişkili olanlar
1959
C. Markurt
İzoenzimler
1963
G. I. Abeku
AFP
1965
P. Gold ve S. Freeman
CEA
1969
R. Heubner ve G. Todaro
Onkogenler
1975
H. Kohler ve G. Milstein
Monoklonal antikorlar
1980
G. Cooper, R. Weinberg ve M. Bishop
Onkogen problar
1985
H. Harris, R. Sager ve A. Krudnon
Suprasör genler
Tablo 5. Bazı tümör belirteçlerinin ilişkili olduğu kanserler ve yükselmesine neden
olan klinik durumlar
Tümör Belirteci
Normal
Değeri
Primer
Tümör(ler)
İlişkili Olduğu
Diğer Kanserler
Benign Durumlar
CA27. 29
< 38U/mL
Meme kanser
Kolon, akciğer, mide,
pankreas, over, prostat
Meme, karaciğer ve
böbrek hastalıkları, over
kisti
CEA
< 2. 5ng/mL(sigara
kullanmayanlarda)
<5ng/mL (sigara
kullananlarda )
Kolorektal kanser
Meme, akciğer, mide,
mesane, medullar tiroid, başboyun, servikal ve karaciğer
kanserleri, lenfoma,
melanoma
Sigara içimi, peptik ülser,
inflamatuar bağırsak
hastalığı, pankreatit,
hipotiroidizm, siroz, safra
yolları tıkanıklığı
AFP
<5. 4 ng/mL
Hepatocellular karsinom,
non-seminamatous germ
hücreli tümör
Mide, safra yolları ve
pankreas kanserleri
Siroz, viral hepatit, gebelik
β-HCG
<5mIU/mL
Nonseminamatous germ
hücreli tümörler,
trofoblastik hastalıklar
Nadiren gastro-intestinal
kanserler
Hipogonadal nedenler ve
marihuana kullanımı
11
CA125
PSA
<35 U/mL
<4 ng/mL
Over kanseri
Prostat kanseri
Endometrium, tubal, meme,
özofagus, mide, karaciğer ve
pankreas kanserleri
Menstruasyon, gebelik,
fibroid over kistleri, pelvik
inflamasyon, siroz, asit,
plevral ve perikardiyal
effüzyonlar, endometriozis
Yok
Prostatit, benign prostat
hipertrofisi, prostat
travması, ejekulasyon
sonrası
2.4. Tümör Belirteçleri İle İlgili İstatistik Kavramlar
Tümör belirteçleri ile ilgili sonuçların iyi anlaşılması için klinikte kullanılan bazı
istatistik terimlerinin tanımlanması gereklidir. Bunlardan bazıları :
Gerçek Pozitif: Bir toplumda kanserli olduğu başka yollarla (altın standart ) saptanmış
hastalardan pozitif test soncu verenlerin sayısı (7)
Yalancı Pozitif: Bir toplumda kanserli olmadığı halde pozitif test sonucu verenlerin
sayısı (7)
Gerçek Negatif: Bir toplumda kanser olmayan ve test sonucu negatif olanların sayısı (7)
Yalancı Negatif: Bir toplumda kanserli olduğu başka yollarla (altın standart ) saptandığı
halde test sonucu negatif olan hastaların sayısı (7)
Duyarlılık: Bir testin kanser olan hastaları yakalama yeteneği (7, 22)
Özgüllük: Bir testin kanser olmayan kişileri ayırabilme yeteneği (7, 22)
Pozitif Prediktif Değer (PPD): Pozitif test soncu olan hastaların kanserli olma olasılığı,
test aracılığı ile doğru tanı konmuş hastalara oranı (7, 22)
Negatif Prediktif Değer (NPD): Negatif test soncu olan hastaların kanserli olma
olasılığı, test aracılığı ile doğru tanı konmuş hastalara oranı (7, 22)
Prevalans: Pozitif gelen bir testin doğru olarak kanserden dolayı olma olasılığı eğer test
kanser prevalansı yüksek bir toplumda yapılırsa çok büyük oranda artar (22). Prevalansa
değerine, örneğin bu testin sadece kanser tanısı aldığı bilinen veya kanser için risk
faktörleri taşıyan hastalarda ve ayrıca da kanser varlığını düşündürtmüş olan
görüntüleme tekniklerinin kullanıldığı çalışmalarda ulaşılabilir (22).
12
Gerçek Pozitif
DUYARLILIK = -------------------------------------------------------------x 100 (7, 9)
GERÇEK POZİTİF + YALANCI NEGATİF
( hastalıkta pozitiflik )
YALANCI NEGATİF
ÖZGÜLLÜK = ----------------------------------------------------------------x100 (7, 9)
YALANCI POZİTİF + GERÇEK NEGATİF
( sağlıkta negatiflik )
GERÇEK POZİTİF
PPD = -------------------------------------------------------------------- x100 (7, 9)
GERÇEK POZİTİF + YALANCI POZİTİF
GERÇEK NEGATİF
NPD = ---------------------------------------------------------------------- x100 (7, 9)
GERÇEK NEGATİF + YALANCI NEGATİF
Tümör belirteçlerinin sınıflandırılması şu şekillerde olabilir: Protein tümör belirteçleri,
Enzim tümör belirteçleri, Hormon tümör belirteçleri, Küçük molekül ağırlıklı bileşikler
(sekrete edilen tümör antijenleri), Hücre yüzey reseptörleri, hücre belirteçleri,
Karbonhidrat yapılı tümör belirteçleri, Plasental proteinler, Onkofetal antijenler,
Monoklonal imminoglobulinler, Onkogenler, Süpresör genler (5, 14, 15, 61)
2.5. Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması
1. Enzimler: PAP, NSE, LDH, ALP, CK (33, 65)
2. Hormonlar: Kalsitonin, ACTH, hCG, ADH, Gastrin, GH, PTH, Prolaktin (33)
13
3. Ektopik Üretilen Hormonlar: İnsan koryonik gonadotropini (hCG) İnsan plasental
laktojeni (hPL), Seks steroidleri (E2, P, T), Üriner gonadotropin fragman (UGF)(65)
4. Onkofetal Antijenler: CEA, AFP, TPA, SCCA (33, 65)
5. Karbonhidratlar: CA 125, CA 15-3, CA 549, CA 27. 29 (33)
6. Kan Grup Antijenleri: CA 19-9, CA 50, CA 72-4, CA 242 (33)
7. Proteinler: NMP22 (transisyonel hücre karsinoması), C Peptid (İnsulinoma), Ig
(multipl myeloma, lenfoma), Ferritin (karaciğer, akciğer, meme, lösemi)(33) Serum
lipide bağlı sialik asit (SSA), Gebeliğe özgü glikoprotein 1 (SP1), Plasental proteinler
(PP 5, 10, 11, 12) (65)
8. Reseptörler ve Diğerleri: Östrojen ve progesteron reseptörleri (Meme (Hormon
tedavisine yanıt), Katekolaminler
9. Genler: Onkogenler (N-ras mutasyonu, K-ras mutasyonu, c-myc translokasyonu,
…), Supresör Genler (p53 geni, retinoblastoma geni, BRCA-1, …) (33)
2.6. Tümör Belirteçlerinin Klinik Kullanımı
1. Neoplazi taranması
2. Kanser tanısı
3. Kanserin sınıflandırılması
4. Prognozun belirlenmesi
5. Tedavi izlemi
6. Rekürrens takibi
7. Metastaz takibi (9, 14, 33 )
2.6.1. Tümör Belirteçlerinin Klinik Kullanımında Dikkat Edilmesi Gerekenler
Tümör markırlarının klinikte kullanımında dikkat edilmesi gereken en önemli nokta söz
konusu markırın sensitivite ve spesifitesinin ne olduğudur. Bir tümör markırı için %100
14
sensitif deniyorsa belli kanser tipi için tüm hastalarda bu ölçümün pozitif olması
gerekir. Halbuki %100 spesifite benign veya nonneoplastik hastalıklar için değil,
spesifik tümör tipi için identifiye edilmesi anlamına gelir. Sonuç olarak sensitivite
gerçek pozitiflik, spesifite ise gerçek negatifliği gösteren önemli parametrelerdir (13).
Bütün diagnostik testler gibi, tümör belirteçleri de klinik durumlarda klinisyene diğer
bulgu ve test sonuçları ile birlikte yardımcı olan testlerdir. Tümör belirteç sonuçları tanı,
tedavi ve takip ile ilgili önemli klinik kararlar alınması gerekebilir. Risk belirlenmesi,
erken kanser taraması, tanısının kesinleştirilmesi, prognozun belirlenmesi, tedavi seçimi
ve hastalık rekürrensi ya da progresyonu için takip aşamasında tümör belirteçleri
kullanılır (18). Tümör belirteci sonuçları değerlendirilirken uygun referans aralıkları
bilinmelidir. Tedavi öncesi base-line değeri bilinmelidir (14, 18). Referans aralığı
içerisindeki artışlar anlamlı olabilir. Ölçümler arasında ne kadar değişimin önemli
olduğu bilinmelidir. Genellikle %25’ i geçen değişiklikler önem taşımakta ise de bu
konudaki çalışmalar sürmektedir. Marker yarı ömürleri bilinmelidir ve eski sonuçlarla
birlikte değerlendirme yapılması daha doğru olacaktır. Tablo 7’de tümör belirteçlerinin
serum yarı ömürleri ve üst limitleri gösterilmiştir (22). Fizyopatolojik olaylara dikkat
edilmelidir. CA-125 menstruasyon sırasında ölçülmemelidir, 2ile 3 kata varan artışlar
görülebilir. Yine benign patolojik süreçlere örnek olarak kolestazın CA19-9 düzeylerini
belirgin olarak yükseltebileceği verilebilir. Tümör markerlarının sonuçlarının yanlış
rapor edilmesi veya yanlış çalışılması, diğer pek çok laboratuar testine göre hastalarda
daha çok alarm etkisi yaratır (14, 18). Akreditasyonu yapılmış, sürekli kendini kontrol
eden ve yenileyen laboratuarla çalışılmalıdır (18). Tümör belirleyiciler tanı amacıyla ve
tarama testi olarak kullanılmaz. Tanı anında yükselme göstermemiş tümör belirteçleri
takipte kullanılamaz (11). İstisnaları şunlardır: Tarama testi olarak kullanılmaz ( PSA,
rektal muayene ve USG ile bağlantılı olarak 50 yaşından büyük erkeklerde tarama
testinde kullanılır. )Primer tümör tanısı için kullanılmaz. Organ değişikliklerinde
malignite tanısı için kullanılmaz. (β-HCG yükselmesi ise tanı koydurur. ) Semptomatik
kişilerde ve risk gruplarında sınırlı olarak tanıda yardımcı olur. Hastalığın prognozunda
hakkında sınırlı olarak yararlanılır: CEA düzeyi kolorektal kanserde prognoz hakkında
bilgi verir, alfa-FP ve β-HCG düzeyleri, testis tümörlerinde prognozu belirlemede
yardımcı olur, PSA prostat kanseri yaygınlığı ve tümör yükü hakkında iyi bilgi verir, β2-mikroglobulin düzeyi, multipl myelomda prognoza katkıda bulunur (11). Ülkemizde
ve dünyada tümör belirteçlerinin gereksiz ve aşırı kullanımı söz konusudur. hedefe
15
yönelik olmayan tümör belirteçlerinin kullanımı sağlıklı kişilerde ve hastalarda
anksiyeteye ve yararsız tetkiklere neden olmaktadır (12). Tablo 5’te bazı tümör
belirteçlerinin ilişkili olduğu kanser ve diğer yükselme sebepleri gösterilmiştir (20).
2.6.2. Tümör Belirteçlerinin Tanı Amaçlı Kullanımları
Doku veya serumdaki tümör belirteçlerinin önemli kullanım alanlarından biri yeni tanı
konulmuş kanser hastasında kanserin doku orijinin belirlenmesidir. Ancak bu durumda
tümör belirteci dokuya özgül olmalıdır. Buna en iyi örnek erkeklerde primeri belli
olmayan az diferansiye tümörlerin tanısında kullanılan serum veya dokuda alfa-feto
protein (AFP) ya da β-insan koryonik gonadotropin (β-HCG) tayinidir. Primeri belli
olmayan kanser denilince fizik muayene, görüntüleme, rutin kan ve idrar tahlilleri ile
histolojik
mikroskopik
analizlere
rağmen
primer
tümörün
lokalizasyonunun
belirlenemediği kanserler akla gelmektedir. Tüm metastatik kanserlerin % 5-10’unda
primer tayini yapılamamaktadır. Tedavisi mümkün olan primeri bilinmeyen tümörlerin
bir kısmında tümör belirteçlerindeki yükseklik tanı ve tedavi yaklaşımında yardımcı
olabilmektedir. Sıklıkla kullanılan belirteçler gestasyonel koryokarsinomlar için βHCG, germ hücreli tümörler için β-HCG ve AFP, prostat kanseri için PSA, over kanseri
için CA 125 ve meme kanseri için CA 15-3 yüksekliği olmaktadır (12). Amerikan
Ulusal Kanser Merkez Ağı (National Comprihensive Cancer Network- NCCN)
kılavuzları primeri belli olmayan metastatik kanser nedeniyle araştırılan her erkek
hastada AFP, β-HCG ve PSA’nın bakılmasını önermektedir (12, 53). Kadınlarda ise
mediastinal tümörle başvuranlarda AFP ve β-HCG, peritoneal veya inguinal lenf
nodlarında adenokanser metastazı saptananlarda CA 125, aksiler lenf nodlarında
adenokanser tespit edilenlerde ise östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR)
ve HER-2 tayinini önermektedir. Ancak bu alanda da tümör belirteçlerinin kullanımını
sınırlayan haller bulunmaktadır. PSA ve tiroidektomi sonrası diferansiye tiroid kanser
taramasında kullanılan tiroglobulin dışında bahsedilen belirteçlerin hiçbiri organa özgül
değildir. Ayrıca gestasyonel trofoblastik hastalıkların tamamında yükselen β-HCG
dışında hiçbir tümör belirteci ilgili malignitede % 100 yüksek saptanamamaktadır.
Örneğin testisin nonseminomatöz germ hücreli tümörlerinin (NSGCT) % 20’sinde HCG
ve AFP düzeyleri normaldir; ayrıca saf seminomların % 70’inde β-HCG negatiftir.
Akciğer kanseri için dokuda TTF-1, kolorektal- doudenal kanserlerde CDX-2 ve
mezotelyoma için dokuda S-100, melan-A ve HMB45 pozitifliği primer tümörün ayırıcı
16
tanısında yol gösterici olmaktadır. Tümör belirteçleri kanserin tanısal sürecinde çeşitli
durumlarda ayırıcı tanı için de kullanılabilmektedir. Post-menopoze kadınlarda pelvik
kitlelerin benign-malign ayırıcı tanısında CA-125 kullanımı önerilmektedir (12, 61).
Premenopoze kadınlarda CA 125 daha az güvenilir hale gelmekteyse de pelvik kitle ile
başvuran ve CA 125>200 U/L saptanan olgularda bir jinekolog onkolog ile
konsültasyon önerilmektedir. Tümör belirteçleri bir tümörün farklı histolojik alt tiplerini
birbirinden ayırmak için de kullanılabilir (12). Bu amaçla AFP ve β-HCG iki farklı
germ hücre tümörü olan seminom ve nonseminomun ayırıcı tanısında kullanılmaktadır
(12, 53). Örneğin nonseminomlu hastaların % 40-80’inde AFP veya β-HCG yüksek
saptanmaktadır. Buna karşılık seminomda AFP normaldir; % 20-30 hastada β-HCG
yüksek bulunabilir. Tümör histolojisi seminom ile uyumlu olan ancak AFP düzeyleri
yüksek olan hastalar nonseminom gibi tedavi edilmektedir (12). Sık rastlanan solid
tümörlerin ayırıcı tanısında kullanılan belirteçler Tablo 6’da gösterilmiştir (12).
Tablo 6. Sık rastlanan solid tümörlerin ayırıcı tanısında kullanılan biyobelirteçler
Kanser türü
Belirteç
Meme kanseri
Dokuda ER, PR (bazı akciğer ve uterus kanserlerinde zayıf
pozitif olabilir). Gross kistik hastalık proteini
Kolon/barsak kanseri
Dokuda CDX2
Akciğer kanseri
Dokuda TTF-1 (ayrıca tiroid kanserinde de pozitiftir, ancak
tiroid ca. da tiroglobulin pozitifliği de vardır).
Melanom
Doku S100, Melan-A, HMB 45, MITF
Over kanseri
WT1
Prostat kanseri
Kanda veya dokuda PSA, idrarda PCA3
Erkek germ hücreli tm
Kanda veya dokuda AFP, β-HCG Dokuda PLAP
Kadında koryokarsinom
Kanda veya dokuda β-HCG
2.6.3. Tümör Belirteçlerinin Tarama Amaçlı Kullanımları
Tanıda kullanılan belirleyicilerin alt grubu olarak kabul edilen belirleyicilerdir ve
populasyon
içinde kanserli
bireylerin
belirlenmesinde
yararlanılırlar.
Bu
tip
belirleyicilerin sensitivite ve spesifisitesinin yüksek olması gerekmektedir. Çünkü
spesifisitesi yüksek olan belirleyici populasyon içinde hakiki hastalıksız bireyleri ayırır
ve buna “doğru negatiflik’’ adı verilir, % 100 olması gerekmektedir. Bir belirleyicinin
17
sensitivitesinin yüksek olması ise populasyonda hasta olan bireylerin doğru olarak tesbit
edilmesinde önem taşır, yüzdesinin yüksek olması gerekmektedir (19). İstatistikte
“Receiver Operating Curve (ROC) “adını verdiğimiz eğri yardımıyla tümör
belirleyicinin sensitivitesini ve spesifisitesini gösterebiliriz. En uygun eğri ROC
eğrisinin altında maksimum alan kalan eğridir (19, 87). Tümör belirleyiciler arasında
sadece protein bazlı iki test tarama testi olarak kullanılabilir. Bunlardan bir tanesi
Prostat Spesifik Antijen (PSA)’dir. PSA, yüksek sensitiviteye sahipken, spesifisitesi
oldukça düşüktür.
PSA’sı
yüksek
olan
bireylere mutlaka biopsi
yapılması
gerekmektedir. Diğeri gaitada benzidin (gizli kan - kolon kanseri için) testidir. Gaitada
benzidin testi, yüksek spesifisiteye ve orta derecede sensitiviteye sahiptir. Kanser
taramasında ana problem hastanın bir klinik bulgusu olmamasıdır. Bu yüzden tarama
testleri invaziv olmamalıdır. Ayrıca hangi tarama yöntemi seçilirse seçilsin hastalığı
erken evrede belirleyebilmeli ve standart tedavi tipleriyle iyileşme flansını arttırmalıdır
(19). Özellikle asemptomatik populasyonda tümör belirteçlerinin istenen sensitivitesinin
olmayışı tümör belirteçlerinin kanserlerde tarama amaçlı kullanımında şüphelere yol
açmıştır. Özellikle asemptomatik populasyonda tarama önerilmemektedir. Ancak tümör
belirteçleri kullanılarak taranabilen kanserler hariçtir. Bu istisnaya örnek; Çin’de primer
hepatoma için serum AFP tayini verilebilir. Bu bölgede AFP’nin tarama amaçlı
kullanılması karaciğer kanseri insidansının yüksek bulunmasına neden olmuştur. Yine
prostat Ca taramasında PSA spesifitesinin yüksek olmasından dolayı önemli bir
belirteçtir. Over Ca teşhisinde CA 125 önemli bir belirteç olup tarama amaçlı kullanımı
ise tartışılmalıdır (13). Spesifik olarak sağlıklı bir popülasyonda veya yüksek risk
grubunda kesin kanser tanısı koyduracak bir belirteç geliştirilebilmiş değildir. Çoğu
popülasyon gruplarında kanser prevalansının düşük olduğu göz önüne alındığında
sensitivitesi yüksek olan testlerin dahi prediktif değeri azalmaktadır. Duyarlılık ve
özgünlüğü düşük olsa da pek çok tümör belirteci potansiyel kanser tarama aracı olarak
kullanılmıştır. Yenidoğanda nöroblastom taraması için vanilmandelik asid ve
homovanilik asid, yüksek riskli grupta hepatoselüler kanser için AFP, over kanseri için
transvajinal USG ile CA 125, prostat kanserinde ise PSA tayini ile kanser taraması bu
duruma örneklerden birkaçıdır. Ancak günümüze kadar herhangi bir tümör belirteci ile
taramanın kansere bağlı mortaliteyi azalttığı gösterilmemiştir. Yukarıda bahsedilen
belirteçlerden PSA, erken prostat kanseri taramasında en sık kullanılan araçlardan
biridir. Bu konuda ana sorun PSA taraması ile prostat kanserine bağlı mortalitenin
18
gerçekten düşürülebileceğine dair çelişkili sonuçlardır. Amerikan Kanser Derneği
(ASC) prostat kanseri taraması için 10 yılın üzerinde yaşam beklentisi olan 50 yaş üzeri
erkeklerde ve 40 yaşın üzerindeki yüksek riskli grupta yer alan erkeklerde PSA ile
birlikte dijital rektal muayeneyi (DRM) önermektedir (12).
2.6.4. Tümör Belirteçlerinin Prognoz Tayininde Kullanımları
Biyobelirteçlerin onkolojideki en sık kullanım alanlarından biri kanser tanısı konulmuş
hastada prognozun belirlenmesidir (12). Prognostik kriterlerin tayini hastaya uygun
tedavi seçimi yapmada önemli bir parametredir. Çoğu tümör belirteci tümör metastaz
yaptığında yükselmeye başlar, çok azı da benign malign arasında kesin bir ayrım
yapabilir. Ancak çoğu belirteç hala tümör dokusunda vetümör sitozollerinde
ölçülmektedir (13). Bu husustaki en önemli nokta prognostik bir faktör ile prediktif
faktör arasındaki farkın belirlenmesidir. Prognostik faktör tedaviden bağımsız olarak
tümörün kendi invazyon ve metastaz riski ile ilişkilidir. Örneğin lokorejyonal lenf nodu
tutulumu özellikle sistemik bir tedavi uygulanmadığında neredeyse tüm tümörler için,
büyük oranda nüks ve ölüm riskinde artışa neden olur. Buna karşılık saf prediktif bir
faktör özgül bir tedaviye duyarlılık veya dirençle ilişkilidir. Bir belirteç mevcut tedavide
hedef molekülün kendisi olduğunda prediktif (tahmin edici) özellik taşır (12). Örneğin
meme kanseri tedavisinde kullanılan endokrin tedavi seçenekleri için dokudaki östrojen
reseptörü tedaviye yanıtı öngören önemli bir belirteç olmaktadır (12, 14). Bir başka
örnek de kolorektal kanser tedavisinde kullanılan anti-epidermal büyüme faktörü
reseptörü (EGFR) moleküllere (cetuximab, panitumumab) yanıtı predikte eden K-ras
mutasyonlarıdır; mutant K-ras varlığında yanıt alınamamaktadır. Nadiren bir
biyobelirteç hem prediktif, hem de prognostik değer taşıyabilir. Meme kanserinde
dokuda HER-2 aşırı ekspresyonu veya amplifikasyonu herhangi bir tedavi verilmediği
takdirde kötü prognoza işaret eder, öte yandan lapatinib ve trastuzumab gibi anti-HER-2
tedavilere de olumlu yanıtla ilişkilidir. HER-2 ekspresyonu diğer yandan endokrin
tedavilere direnci de öngörmektedir. Onkolojide en sık kullanılan prognostik
belirteçlerden biri de Nonseminom Germ Hücreli Tümörler’de AFP, beta-HCG ve
LDH’dır. Tedavi öncesi AFP, beta-HCG ve LDH düzeyleri UICC (International Union
Against Cancer) evreleme sisteminde yer almaktadır ve prognozla birebir ilişkilidir
(12). Küçük hücreli akciğer kanserinde yüksek CEA düzeyleri kötü prognoz işaretidir
(15).
19
2.6.5. Tümör Belirteçlerinin Tedavi Sonrası Takipte Kullanımları
Tümör belirteçlerinin onkolojide önemli kullanım alanlarından birisi de tedavi sırasında
veya sonrasında tedaviye yanıtı ve yinelemeyi belirlemektir. Özellikle solid tümörler
için takipte klinik ve radyolojik prosedürlerin yanı sıra, serum tümör belirteçleri sıklıkla
kullanılmaktadır. Örneğin dolaşımdaki karsinoembryojenik antijen (CEA) primer tedavi
sonrası tespit edilebilir hastalığı olmayan kolorektal kanserli bir hastada nüks ya da
metastazın klasik bulgu ve belirtilerinden önce yükselmeye başlayabilir. Çok sayıda
metaanalize göre CEA düzeyleri nüks/metastatik kolorektal kanser tanısını yaklaşık %
80 sensitivite ve % 70 spesifisite ile koyabilmektedir. Kolorektal kanserin karaciğer
metastazı halen cerrahi ile kürabl bir hastalık olarak kabul edildiğinden ASCO
kılavuzlarına göre karaciğer rezeksiyonu için uygun olabilecek hastalarda 3 yıl süreyle
2-3 ayda bir CEA düzeyi takibi, 3 yıldan sonra 6 ayda bir CEA takibi önerilmektedir.
Benzer şekilde germ hücreli malignitelerde AFP, beta-HCG, prostat kanserinde prostat
spesifik antijen (PSA), over kanserinde kanser antijeni-125 (CA 125) ve meme
kanserinde MUC-1 testleri (CA 15-3 ve CA 27. 29) ile takip yaygın olarak
kullanılmaktadır. Ancak hastalıksız kabul edilen olgularda okkült metastazların takibi
pratik olarak sadece germ hücreli tümörler ve kolorektal kanser için önerilmektedir; zira
meme kanseri için nüks açısından tümör belirteçleri ile takibin sağkalım avantajı
gösterilmemiştir. Mol hidatiform evaküasyonu sonrası HCG düzey takibi de gestasyonel
trofoblastik neoplazilerin (GTN) tanısında kritik önem taşımaktadır. Bu hastalarda en az
4 ölçümde 3 hafta veya daha uzun süre içinde HCG platosu persiste ederse, 3 haftadan
daha uzun süren HCG yüksekliği olursa ya da 6 ay ya da daha uzun süre HCG yüksek
seyrederse, gestasyonel trofoblastik neoplazi tanısı konulabilir. Bu anlamda mol
hidatiform evaküasyonu sonrası HCG takibi GTN tanısı için ideal bir belirteç
olmaktadır. Bunun nedeni, trofoblastik hastalıkların hemen tamamında HCG’nin yüksek
oluşu, küçük tümör için dahi çok sensitif oluşu, mol hidatiform sonrası malign
trofoblastik hastalığın % 3-10 gibi sıklıkla görülmesi ve GTN için efektif bir
kemoterapinin oluşuyla açıklanmaktadır. Postoperatif takipte kullanılan önemli
belirteçlerden biri de tiroglobulindir (Tg). Tiroglobulin sadece tiroid foliküler hücreleri
tarafından üretildiğinden tiroidektomi ve radyoaktif iyot ile total bakiye doku ablasyonu
sonrası takipte Tg yüksekliği bakiye tiroid dokusu veya nüks/ metastatik tiroid kanseri
ile ilişkilendirilebilir. Tg duyarlılığı yüksek TSH düzeyleri varlığında (>30mU/L) daha
20
da artmaktadır. Bu amaçla replasman amacıyla kullanılan T4 kesilir veya rekombinan
TSH verilebilir. Yine de yorum yaparken serum Tg konsantrasyonlarının mevcut Tg
otoantikorlarından da etkilenebileceği dikkate alınmalıdır (12). Takipte kullanılan tümör
belirteçleri Tablo 8’de gösterilmiştir (11).
2.6.6. Tümör Belirteçlerinin Takip Kriterleri
1. Preoperatif belirlenir,
2. Postoperatif 2-10 gün sonra belirlenir,
3. Takipte 3 ay ara ile (ilk 3 yıl ),
4. Sonraki takiplerde 6 ay ara ile tekrarlanır,
5. (son yıllarda daha seyrek aralıklarla (3 ay yerine 6 ay, 6 ay yerine 1 yıl gibi )
bakılması önerilir,
6. Tedavi değişikliği öncesi tekrar bakılır,
7. Klinik olarak rezidiv ( tam çıkarılamamış kalan tümör ) veya relaps (nüks) şüphesi
varsa bakılır,
8. Yeni evrelemede tekrar bakılır,
9. Takipte saptanan yükselme sonrası 2-4 hafta ara ile tekrar kontrol edilir (11).
Tablo 7. Tümör belirteçlerinin serum yarı ömrü, üst limiti
Belirteç
Üst Limit
Serum Yarı Ömrü
Kanserdeki Kullanımı
Alfa-FP
25 m/L
3-6 gün
Testis, hepatoma
Beta –HCG
< 1 ng/Ml
18-24 saat
Testis, trofoblastik neoplazi
Beta2-mikroglobulin
2 mg/mL
?
Myelema, lenfoma
Kalsitonin
0. 1 ng/mL *
12 dakika
Tiroid ( medullar Ca)
CA 15-3
25 U/mL
< 2 hafta
Meme
CA 19-9
37 U/mL
?
Pankreas
CA 125
35 U/L
4-5 gün
Over
CEA
5 ng/mL
Haftalar
Kolorektal,
meme,
(küçük hücreli tipi )
PSA
2. 5-4 ng/mL
2-3 gün
Prostat
Tiroglobülin
10 ng/mL
Haftalar
Tiroid
*Kalsiyum infüzyonu olmadan 0. 01ng/mL; Kalsiyum infüzyonlu, 0. 55 ng/mL
akciğer
21
Tablo 8. Tümör belirteçleri ve takibinde kullanıldığı tümör
Tümör
İlk Seçim Belirteç
Ek Belirteç
Küçük hücreli akciğer kanseri
NSE
CA 15-3
Küçük
CEA (adenokanser)
SCC (epidermoid kanser)
hücreli
dışı
akciğer
kanseri
(squamose cell carcinom)
Safra kesesi kanseri
CA19-9
CEA, CA 125
İnsülinoma
İnsülin
-
Karsinoid tümör
HIES
-
Testis tümörü
Alfa - FP, Beta-HCG
NSE
Kolorektal kanser
CEA
CA 19-9
Hepatoselüler kanser(HCG)
Alfa-FP
CEA, CA 19-9, CA 125
Mide kanseri
CA 19-9
CEA, CA 72-4
Meme kanseri
CA 15-3
CEA, CA125
Özofagus kanseri
CEA (adenokarsinom)
SCC( epidermoid karsinom)
Over kanseri
CA 125
CEA, CA 15-3, CA 19-9
Pankreas kanseri
CA 19-9
CEA, CA125
Feokromositom
Katekolaminler
Vanilin mandilik asit
Multipl myelom
İmmünoglobulinler
Beta-2-mikroglobulin
Prostat kanseri
PSA
PAP
Diferansiye tiroid kanseri
Tireoglobulin
CEA, NSE
Medüller tiroid kanseri
Kalsitonin
-
Karaciğere olan metastaz
Alfa-FP
CEA, ALP,
(düşük düzeyde artar)
gama-GT, Bilirübinler
ALP
Kalsiyum
(non-seminom)
Kemik metastazı
22
2.7. Tümör Belirteçlerinin Uygulama Alanları Ve Yükselme Sebepleri
2.7.1. AFP (Alfa Feto Protein)
AFP, ilk kez 1963 yılında hepatomalı fare serumunda gösterilmiş onkofetal bir
proteindir. Molekül ağırlığı yaklaşık 70 000 dalton ağırlığında olup tek polipeptit
zincirlidir ve %4 gibi küçük bölümü karbonhidrattan oluşur (20).
Uygulama alanları
1. Karaciğer kanseri
2. Yumurtalık kanseri
3. Testis kanseri (5, 14)
Diğer Yükselme Sebepleri
1. Hamilelik
2. Kronik karaciğer hastalığı (5, 14) Hepatit B ve Hepatit C’ nin kansere doğru gidişini
erken dönemde tespit etmede önemli (14).
2.7.2. CEA (Karsinoembriyonik Antijen)
CEA, yaklaşık 180 000 dalton molekül ağırlığında karmaşık yapıda bir glikoproteindir.
Bu antijen ilk kez 1965’te kolon adenokarsinomlu bir hastada keşfedilmiştir. Değişken
karbonhidrat içerikli tekli polipeptid zincirlerden oluşan heterojen bir yapıya sahiptir
(20).
Uygulama alanları
1. Kolorektal kanserler
2. Meme kanseri
3. Akciğer kanseri
4. Mide kanseri
23
5. Pankreas ve safra kesesi kanserleri
6. Tiroid kanseri
7. Yumurtalık kanseri
8. Rahim kanseri (5, 14)
Diğer Yükselme Sebepleri
1. Sigara
2. Alkol
3. Mide, bağırsak sistemi, karaciğer, ve akciğerin iyi huylu patolojilerinde (5, 14)
2.7.3. PSA (Prostat Spesifik Antijen)
PSA, temel olarak prostatın duktal ve asiner epitelinde ve periüretral bezlerde üretilen
33 kDA ağırlığında bir glikoproteindir. PSA ilk olarak 1970 yılında insan prostate
dokusu ekstrelerinde tespit edilmiş. PSA, kromozom 19 üzerindeki genler tarafından
kodlanır. Yapısal olarak 237 aminoasit kalıntısı, 5 disülfit bağı ve N-oligosakkarit
zinciri formunda karbonhidrat içermektedir (28).
Uygulama alanları
Prostat kanseri: Son yıllardaki çalışmalar serbest/total PSA oranının iyi huylu prostat
büyümesi ile prostat kanserini birbirinden ayırmada yararlı olmuştur (5).
Diğer Yükselme Sebepleri
1. Mesane kateterizasyonu
2. Prostat biyopsisi
3. Rektal tuşe
4. Prostat hipertrofisi
5. İdrar zorluğu
24
6. Akut prostatit
7. Prostat infarktı (5, 14)
2.7.4 PAP (Prostatik Asit Fosfataz)
Uygulama alanları
Prostat kanseri (5, 14) Klinik kullanımını PSA’ya bırakmıştır (14).
Diğer yükselme sebepleri
1. Rektal tuşe
2. Prostat biyopsisi
3. İyi huylu prostat büyümesi
4. Akut prostatit
5. İdrar zorluğu (5, 14)
2.7.5. PALP (Plasental Alkalen Fosfataz, Regan İzoenzimi)
Plasental trofoblastlar tarafından sentezlenen ve gebelerin serumunda bulunan bir alkali
fosfataz izoenzimidir. Regan izoenzimi adı da verilen PALP ilk kez akciğer kanserli
hastaların serumunda ve tümör dokusunda bulunmuştur (46). Total serum alkalen
fosfatazı karaciğer, kemik, bağırsak ve plasenta kökenli izoenzimlerden oluşmaktadır
(13).
Uygulama alanları
1. Akciğer kanseri
2. Over kanseri
3. Gastrointestinal ve trofoblastik malignitelerde,
4. Hodgkin hastalağında (46)
25
5. Seminom (PALP, LDH ile kombine edildiğinde sensitivitesi artar. Seminomada
birlikte kullanıldıklarında evre 1’de %50, evre 2’de %100 anormal değerler elde edilir. )
(13, 14)
Diğer Yükselme Sebepleri
1. Siroz
2. Ülseratif kolit
3. Divertikülit
4. Gebelerde 1. ve 2. trimesterde yükselir, 3. trimesterde pik yapar (13, 46).
2.7.6. HCG (Human Koryonik Gonadotropin)
Normal plasentanın sinsityotrofoblastik hücrelerinden salgılanan bir glikoproteindir. α
ve β subunitlerinden oluşur. α subünit; LH, FSH ve TSH gibi hormonlar ile ortaktır. β
subünit; hCG için tektir, 28-30 aa’den oluşur, molekül ağırlığı: 45000, karboksil
terminalleri antijenik olarak farklıdır (33).
Uygulama alanları
1. Testis tümörleri
2. Hidatiform mol
3. Koryokarsinoma (5, 14)
Diğer yükselme sebepleri
1. Marijuana içilmesi
2. Primer testis yetmezliği
3. Hamilelik (5, 14) (Artmış serbest β-HCG düzeyleri hem kemoterapinin
optimizasyonunda, hem de HCG bulunmayan durumlarda önemlidir. ) (5)
26
2.7.7. CT (Kalsitonin), Tirokalsitonin
Molekül ağırlığı 3400 olan 32 aa’li bir polipeptidtir. Tiroidin C hücreleri tarafından
üretilir. Serum Ca seviyesindeki bir artışa cevaben salınır. Ca’un kemikten
serbestleşmesini inhibe ederek seviyesini düşürür. Yarı ömrü 12 dakikadır (33).
Uygulama alanları
Medüller Tiroid kanseri (5, 14, 33)
Diğer yükselme sebepleri
1. Hiperparatiroidizm
2. Böbrek yetmezliği
3. Lösemi
4. Miyeloproliferatif bozukluklar
5. Akciğer kanseri
6. Meme kanseri
7. Gebelik
8. Paget hastalığı
9. pernisyöz anemi (5, 13, 14)
2.7.8. CA 125 (Kanser antijen 125)
CA-125 ilk olarak Bast tarafından gösterilmiş fare immunglobulin 1 monoklonal
antikorudur (OC 125) ve epitelyal over kanseri hücrelerine karşı gösterilmiştir. OC 125
antikorunun tanıdığı antijene ise kanser antijen 125 (CA-125) adı verilmiştir. CA 125
antijeni molekül ağırlığı yaklaşık 200000 kD olan müsin benzeri bir glikoproteindir.
Gelişen gen tekniği ve araştırmaları sayesinde 2001’de CA 125’i kodlayan MUC16 geni
klonlanmış ve CA 125 antikor düzeyinden çıkıp moleküler düzeyde incelenmeye
başlanmıştır (65).
27
Uygulama alanları
1. Yumurtalık kanseri
2. Endometrium kanseri
3. Fallop tüp kanseri (5, 14)
Diğer yükselme sebepleri
1. Menstürasyon
2. Hamilelik
3. Endometriozis, perikardit, pelvis enflamasyonu
4. Pankreatit, kronik karaciğer hastalığı, siroz
5. Plevral, peritoneyal ve perikardiyal sıvı birikmesi
6. Akciğer kanseri
7. Pankreas kanseri
8. Mide kanseri
9. Kolorektal kanseri (5, 14)
2.7.9. CA 19-9 ( Kanser antijen 19-9, GICA(Gastrointestinal kanser antijen))
Normal insan pankreatik ve bilier ductus hücreleri ve gastrik, kolonik, endometrial ve
tükrük epitelleri tarafından sentezlenir. Serumda musin olarak ortaya çıkar (33). İlk
olarak fare kolon kanseri hücrelerine karşı geliştirilmiştir (13).
Uygulama alanları
1. Pankreas kanseri (5, 14)
2. Kolorektal kanseri (5, 14)
3. Gastrik kanser (5)
28
4. Safra yolları kanseri (5, 14)
5. Meme kanseri (14)
6. Over kanseri (14)
Diğer yükselme sebepleri
1. Sarılık
2. Mide, bağırsak kanalında, pankresada, karaciğerde, safra kesesinde iyi huylu urlar
3. Diabetik nefropati
4. Romatizmal hastalıklar
5. Yumurtalık kanseri
6. Meme kanseri (5)
2.7.10. CA 15-3 (Kanser antijen 15-3)
Yüksek molekül ağırlıklı bir müsin glikoproteindir. (MUC-1) (9)
Uygulama alanları
Meme kanseri (5, 14)
Diğer yükselme sebepleri
1. Göğüste iyi huylu urlar
2. Kronik karaciğer hastalığı
3. Üriner enfeksiyonlar
4. Akut pankreas iltihabı
5. Otoimmün hastalıklar
6. Yumurtalık kanseri
29
7. Kolorektal kanserler
8. Akciğer kanseri (5)
2.7.11. CA 72-4 (TAG 72)
Müsin benzeri olup insane adenokarsinoması ile ilgil bir antijendir.
Uygulama Alanları
1. Mide kanseri
2. Over kanseri
3. Kolon kanseri
Diğer yükselme sebepleri
1. Akciğer kanseri
2. Meme kanseri
3. Prostat kanseri (13, 46)
2.7.12. β-2-M (Beta-2 mikroglobulin)
Beta 2 mikroglobulin çekirdekli hücrelerin yüzeyinde bulunan HLA klas I molekülünün
bir parçasıdır. HLA klas I molekülünün hafif zincirinde bulunur. Ağır zincir ayrıldıktan
sonra serumda serbest monomer olarak dolaşır ve glomerüllerden filtre edildikten sonra,
proksimal renal tübüllerde sırası ile reabsorbsiyon ve degradasyona uğrar. Böbrek
fonksiyonlarındaki bozulmalar serum beta mikroglobulin seviyelerini arttırır (55).
Uygulama alanları
1. Multiple Myoloma
2. Hodgkin Lenfoma (5, 13, 14)
30
Diğer Yükselme Sebepleri
1. Kronik enflamasyon hastalıkları
2. Viral hepatitler
3. Enfeksiyöz mononukleozis (5, 14)
4. Böbrek yetmezliği (13)
2.7.13. TPS: Doku polipeptid spesifik antijeni (Sitokeratin 18)
TPS, TPA'nın 33 spesifik epitopundan biri olan M3'ü tanıyan bir monoklonal antikordan
yararlanarak belirlenebilen tümör belirleyicisidir. TPS, nekrotik hücrelerde ve stabil
tümörde bulunmadığı için tümör yüküyle değil tümör proliferasyon aktivitesi ile
ilişkilidir. Yarı ömrü kısa olduğundan anti-kanser tedavisinin takibinde yararlı olabilir
(9).
Uygulama alanları
Meme,
yumurtalık,
serviks,
prostat,
akciğer
ve
mide-bağırsak
tümörlerinin
izlenmesinde. (5, 14)
Diğer yükselme sebepleri
1. Mide-bağırsak hastalıkları
2. Akut, kronik karaciğer hastalıkları
3. Pankreas hastalıkları
4. Böbrek hastalıkları
5. Doku zedelenmesi
6. Enflamasyon (5, 14)
2.7.14. LDH (Laktat Dehidrogenaz)
LDH, normalde 5 izoenzimi olan hücresel bir enzimdir. Kas dokusunda, karaciğer,
31
böbrek ve beyinde bulunur (30). LDH1 germ hücreli tümörlerde, LDH2 ve LDH3
lösemilerde, LDH5 hodgkin lenfoma, abdominal tümörler ve akciğer kanserlerinde artar
(13).
Uygulama alanları
1. Lösemilerde
2. Melanomada (14)
2.7.15. TG (Tiroglobulin)
Tiroid folliküler hücreleri tarafından sentezlenir. Glikoprotein yapısında olup, tiroid
hastalıklarının çoğunda yükselir (13).
Uygulama alanları
Tiroid kanseri
Diğer yükselme sebepleri
1. Tirotoksikoz
2. Tiroidit
3. Tiroid adenomu
4. Meme ve akciğer kanseri (13, 14)
2.7.16. ALP (Alkalen Fosfataz)
Alkalen fosfataz (ALP) osteoblastların membranlarına lokalizedir. Kemik yapımını
göstermek için eskiden beri çok yaygın olarak kullanılan bir markırdır. Ancak görevi
tam olarak bilinmemektedir. ALP’ ın 4 çeşit izoenzimi mevcut olup kemik izoenzimi
özellikle, kemik ve karaciğer hastalıklarının ayırıcı tanısında kullanılır (54).
Uygulama alanları
1. Primer ve sekonder karaciğer kanserleri
32
2. Karaciğer ve kemik metastatik kanserler (14, 54)
2.7.17. Ferritin
Ferritin yaklaşık 450 kDa ağırlığında karaciğer, dalak ve kemik iliğinde bulunan bir
demir depo proteinidir. Normalde eser miktarda serum ve vücut sıvılarında bulunur.
Vücut demir rezervleri hakkında değerli bilgiler verir. Çeşitli dokulardan elde edilen
ferritinler farklı yapılarda olup bunlar izoferritinler olarak isimlendirilir. 24 alt grubu
vardır. Rutin işlemlerde kullanılan ferritin incelemeleri dalak ve karaciğerden elde
edilen bazik ferritinleri tanımlamaktadır. Klinikte demir metabolizması bozukluğunda
önemlidir (9).
Yükselme sebepleri
1. Karaciğer ve ateşli hastalıklarda yükselir.
2. Hodgkin, akut lösemi, meme, hepatosellüler karsinom, pankreas ve germ hücreli
tümörlerde yüksek ferritin düzeyleri gözlenir.
3. Ferritinin serum düzeylerindeki artış, tümör yükü ile ilişkilidir. Bu yüzden ferritin
düzeyi takibi ileri evre tümörlerde tedaviye yanıtı izlemede önem kazanabilir (9).
BOS’ta ferritin düzeyinde yükselme yüksek sensitivite, düşük spesifiteye sahiptir (13).
2.8. Over Kanserinde Tümör Belirleyiciler
Over kanseri; kadınlarda görülen en sık beşinci kanser türüdür. (16, 66) Over kanseri,
jinekolojik malignensiler içerisinde en yüksek mortaliteye sahip kanser türüdür (17, 63,
64, 66). Over kanserindeki en önemli prognostik faktör, tanı anındaki hastalığın
evresidir (66). Over kanseri sıklığı en fazla İskandinav ülkelerinde (14. 9/100000) ve
ABD de (13. 3/100000) iken en düşük Japonya’dadır (2. 7/100000). Amerika’da over
kanseri oranları en yüksek beyaz ırk kadınlarında olup (15/100000), Afrika kökenli
Amerikalı kadınlarda (10. 2/100000) orta ve kızılderili kökenli Amerikalı kadınlarda en
düşük düzeydedir. EOK için ortalama yaş 60-65 arasındadır. Vakaların %1’den daha azı
30 yaş altı bayanlarda görülmektedir. İnsidans yaşla birlikte artar ve orta-geç yetmişli
yaşlarda pik seviyesine ulaşır. Bir kadının yaşamboyu over kanseri geliştirme riski
yetmişte bir veya % 1. 4’ tür BRCA-1 ve BRCA-2 mutasyon taşıyıcılarında ömür boyu
33
risk daha yüksek olup %16 ile %60 arasında bildirilmektedir. Tanı sırasında ortalama
yaş 63’tür (17, 66). Over kanserlerinin erken tanısı güçtür ve yüksek spesifitede, tek bir
tarama testi için araştırmalar devam etmektedir. Olguların %75’ine ileri evrelerde tanı
konabilmektedir (16). Son 20–30 yılda tıp alanında yaşanan birçok önemli gelişme ve
iyileşmeye karşın, over kanserine bağlı mortalitede önemli bir azalma olmamış ve beş
yıllık yaşam süresi %47 düzeylerinde kalmıştır. Beş yıllık sağkalım lokalize hastalıkta
%93, uzak metastazların varlığında ise %28 olarak hastalığın yaygınlık derecesine göre
değişmektedir. Over kanserinin, diğer jinekolojik kanserlerden farklı olarak, hastaların
hekime başvurmasına sebep olacak erken ve özgül uyarıcı belirtileri olmadığı için bu
hastaların 2/3’ünden fazlası ancak Evre III-IV’te tanı almaktadır. Eğer erken dönemde
tanı konulabilirse, beklenen yaşam süresi artmaktadır (66). Over kanseri için risk
faktörleri Tablo 9’da gösterilmiştir (66).
Tablo 9. Over kanseri için risk faktörleri
Over kanseri için risk faktörleri
Relatif Risk
Birinci veya ikinci derece akrabada over kanseri olması
5-7
BRCA 1 veya BRCA 2 mutasyonu taşıyıcılığı
5-35
Lynch II/ HNPCC
6-7
Nulliparite
1. 5-2
İnfertilite ve/veya fertilite ilacı kullanımı
1. 5-2
Kuzey Avrupa/ Kuzey Amerika ırkı
1. 5
Beyaz ırk
1. 5
Postmenapozal hormon replasman tedavisi kullanımı
1. 15
Geç menapoz
1. 5-2
Erken menarş
1-1. 5
Artmış Ca 12-5 seviyesi
1. 5
Sigara kullanımı
1. 5
Lokal hastalıkta sağkalımın oldukça iyi olması nedeniyle erken tanı ve tarama testleri
çok önemlidir. Pelvik muayene, ultrasonografi ve CA125 ölçümü tanı için en sık
kullanılan yöntemlerdir (16). CA–125 seviyesi 35U/mL olarak alındığında yeterli
sensivitede bir tarama aracı olarak kullanılamadığı için transvajinal USG gibi bir
yöntemle kombinasyonu genelde gerekmekte bu da kitle taramalarında maliyet
problemi getirmektedir. Rutin over kanseri taraması Türkiye günümüz şartlarında
mümkün olmamakta, tarama eğer önerilecekse sadece yüksek riskli seçilmiş olgulara
34
mümkün olabilmektedir (8). Pelvik muayene; over kanseri taramasında standart
olmasına rağmen 4-6 cm olarak ölçülen kitlelerin belirlenmesindeki sensitivitesinin %
67 olması nedeni ile değeri sınırlıdır. 15 yıllık sürede yapılan 18. 753 pelvik muayenede
yalnızca 6 over kanseri saptanması bu metodun over kanseri taramasındaki yetersizliğini
göstermektedir. Transvaginal ultrasonografinin sensitivitesinin iyi olmasına rağmen
spesifitesinin yeterli olmaması kullanımını kısıtlamaktadır. Son yayınlarda transvaginal
ultrasonografinin
Renkli
Doppler
ile
spesifitesinin
artabildiği
bildirilmiştir.
Transvaginal ultrasonografi, yıllık olarak yapıldığında hastalığın daha erken evrede
belirlenmesini sağlayabilir. Fakat over hacminin normal olduğu olgularda, over
kanserini belirlemede etkili değildir. Benign over tümörlerini malign tümörlerden ayıran
kesin bir sonografik kriter olmadığı için sonografi ile benign-malign ayırımı %53-88
oranında doğru yapılabilmektedir (16). Over kanserinde ve epitelyal over kanserinde
kullanılan tümör belirteçleri Tablo 10 (65) ve Tablo 11’ de gösterilmiştir (65).
Tablo 10. Over Kanserinde Tümör Belirteçleri
Tümör histolojisi
Tümör Belirteci
Epitelyal over kanseri
CA 125
Müsinöz kistadenokarsinom
CEA
Endodermal sinus tümörü
AFP
Embriyonel hücreli kanser
hCG, AFP
Koryokarsinom
hCG
Disgerminom
LDH-1, LDH-2
Granulosa hücreli tumor
İnhibin
Tablo 11. Epitelyal Over Kanserlerinde Kullanılan Tümör Belirteçleri
Lipid associated sialic acid (LASA)
İnhibin
NB / 70 K
İnterlökin-6 (IL-6)
Tissue polypeptide antigen (TPA)
Makrofaj koloni stimüle edici faktör (MCS-F)
Cancer associated serum antigen (CASA)
İmmunosüpresif asidik protein (IAP)
OVX1
Fas-Fas ligand sistemi (sFas)
Carcinoembryonic antigen (CEA)
Human kallikrein 10 (hK-10)
Vascular endothelial growth factor (VEGF)
İdrar gonadotropin fragmanları (UGF)
(CA125, CA 15. 3, CA 19. 9 ve CA 72. 4 dışındakiler)
35
2.8.1. CA 125
CA-125 ilk olarak Bast tarafından gösterilmiş fare immunglobulin 1 monoklonal
antikorudur (OC 125) ve epitelyal over kanseri hücrelerine karşı gösterilmiştir. OC 125
antikorunun tanıdığı antijene ise kanser antijen 125 (CA-125) adı verilmiştir. CA 125
antijeni molekül ağırlığı yaklaşık 200000 kD olan müsin benzeri bir glikoproteindir.
Gelişen gen tekniği ve araştırmaları sayesinde 2001’de CA 125’i kodlayan MUC16 geni
klonlanmış ve CA 125 antikor düzeyinden çıkıp moleküler düzeyde incelenmeye
başlanmıştır (65). CA 125 özellikle over kaynaklı tümörlerde yükselen büyük molekül
ağırlıklı glikoprotein yapıda bir antijendir (23). CA125 epitelyal over kanserlerinin
taramasında kullanılan bir tümör belirtecidir. Ancak tek başına tümör belirteci olarak
CA125’in sensitivitesi ve spesifitesi, hem premenopozal hem de postmenopozal
kadınlarda düşüktür. (8, 16) CA125 normalde fötal gelişim sırasında çölemik (coelemic)
epitelde bulunan bir glikoproteindir (8, 20). Bu antijenin ekspresyonu yetişkinlerde
çölomik epitelyum ve müllerian kanaldan köken alan dokularda izlenmektedir. Bu
dokular plevra, perikard ve peritonun mezotelyal epiteli, fallop tüpleri, endometrium ve
endoserviksin epitel bileşenleridir. Ancak immunohistokimyasal çalışmalarda CA125in pankreas, mesane, mide, kolon, akciğer, böbrek ve normal over epitelinde de
bulunduğu gösterilmiştir (65). Bu epitel vücut kavitelerini döşer ve overi örter (8, 20).
CA125 bir çok malignitelerde artsa da en fazla over kanseriyle ilişkili olduğu
görülmüştür. CA125 over kanserli kadınların %85’inde artmışken, evre I’dekilerin
ancak %50’sinde yüksek bulunur. Artmış seviyeleri tümör yüküyle ilişkilidir ve
müsinöz olmayan histolojiye sahip tümörlerde en fazladır. Asemptomatik over kanserli
kadınların taranması için kullanışlı bir metot değildir. EGTM rehberinde CA125’in
populasyon bazlı taramaları önerilmemekle beraber National Instutie of Health (NIH)
konsensus kararlarında, her 6 ay aralarla transvaginal muayene ve ultrasonografik
tetkikle birlikte CA125 ölçümü yer almaktadır. Küratif cerrahi ve sitotoksik
kemoterapiyi takiben iki yıl her 3 ayda bir ölçülmesi gerekir. CA125 seviyesinde
35U/mL’nin üzerindeki artış veya bazal değerin iki katına çıkması, nüks açısından ileri
araştırmayı ve laporoskopiyi gerektirir (20). Asemptomatik pelvik kitleli postmenopozal
kadınlarda CA125’in 65U/mL’den daha fazla olması %98 over kanseri olduğunun da
göstergesidir. Premenopozal kadınlarda CA125 yükselmesi daha fazla benign nedenlere
bağlı olduğundan, bu populasyonda önemi daha azdır. Sağlıklı yetişkin kadınların
36
%95’inde CA125, 35U/mL veya altındadır (20). Postmenopozal sağlıklı kadınlarda bu
değer 20U/mL ve altıdır. CA125 over kanseri için spesifik bir markır değildir (8, 20).
Tuba,
endometrium,
serviks,
pankreas,
kolon,
akciğer
ve
memenin
adenokarsinomlarında da yükselebilir. CA125 endometriozis, fibroidler, adenomyozis,
pelvik inflamatuar hastalık, menstruasyon ve gebeliğin 3. trimestiri gibi benign
jinekolojik durumlarda da görülebilir (5, 14, 16, 20, 23). Benign asit veya periton,
plevra veya perikardiyumun inflamasyonu durumunda da CA125 seviyelerinde artış
olabilir. Ciddi karaciğer hastalığı bulunanlarda da asit olsun veya olmasın CA125
artabilir (20). CA 125’in yükseldiği durumlar Tablo 12’de gösterilmiştir (16), malign ve
benign durumlardaki konsantrasyon yüzdeleri Tablo 13’de gösterilmiştir (87).
Tablo 12. CA125‘ in yüksek olabildiği durumlar
CA125'in Yüksek Olabildiği Durumlar
Jinekolojik Nedenler
Malign Hastalık
Endometriosis
Mesane
Fibroidler
Meme
Hemorajik over kisti
Endometrium
Menstrüasyon
Akciğer
PID (Akut)
Karaciğer
İlk trimester gebelik
Nonhodgkin lenfoma
Over
Gastrointestinal/Hepatik
Pankreas
Akut pankreatit
Kolit
Sebebi bilinmeyen
Kronik aktif hepatit
Perikardit
Siroz
Poliarteritis Nodosa
Divertikülit
Renal Hastalık (kreatinin >2)
Sjögren Sendromu
SLE
Serviksin skuamoz hücreli kanserlerinde;
Serviksin skuamoz hücreli kanserlerinde ‘squamous cell carcinoma antigen’ (SCCA)
tümör markırı olarak kullanılmaktadır. Ancak CEA, hCG ve betacore fragment ve
sitokeratinler (TPA ve CYFRA 21. 1) henüz araştırılmakta olup, servikal kanserde
37
kullanılmaları önerilmemektedir. Evre IB ve IIAda serviks kanseri teşhis edildiğinde,
artmış serum SCCA değerleri, tümörün çapı, derecesi ve lenf nodu metastazından
bağımsız, hastalık rekürrensinde 3 kat artış göstermektedir. Bu nedenle SCCA,
hastalığın rekürrensini göstermede kullanılabilir. Sağlıklı kadınların %99’unda SCCA
değeri 1, 9MMMg/L’nin altındadır. Sigara içen ve içmeyenler arasında fark
bulunmamaktadır. SCCA uterus serviks kanserlerine spesifik bir markır değildir.
Akciğer, deri, baş-boyun, özofagus, mesane, penis ve anüs dahil skuamöz hücreli
tümörlerde, benign cilt hastalıkları, akciğer hastalıkları ve ciddi renal bozukluklarda
yükselebilir.
SCCA
fazla
miktarda
tükrük,
ter,
solunum
sekresyonlarında
bulunduğundan, alınan kan cilt veya tükrükle temas etmemelidir. Erken dönemde
endometriyum kanserlerinin taranmasında kullanılacak tümör markırı bulunmamaktadır.
Endometriyum kanserli hastaların takibinde CA125, rekürren endometriyum kanserli
hastaların %60’ında yüksek bulunması ile en iyi takip markırıdır. Seröz uterus
karsinomlu hastaların takibinde CA125’in rolü ise tartışmalıdır (20).
Tablo 13. Malign ve Benign Hastalıklarda % CA 125 Düzeyleri
MALİGN HASTALIKLARDA % CA 125 DÜZEYLERİ
Kanserler
<35u/mL
35-65u/mL
>65 u/mL
Over
14
9
77
Akciğer
56
19
25
Meme
82
8
10
Endometrium
70
8
22
Serviks
66
15
19
Kolorektal
76
11
12
SAĞLIKLI BİREYLERDE ve BENİGN HASTALIKLARDA % CA 125 DÜZEYLERİ
98
1. 7
1. 3
Gebelik
73
22
5
Siroz
30
13
57
Akciğer Hastalıkları
94
0
6
PID
76
3
21
Endometriozis
86
11
3
Ovaryen Kistler
90
7
3
Myoma
77
13
10
Meme Fibroadenomu
100
0
0
Sağlıklı bireyler
Benign Hastalıklar
38
2.8.2. HE 4 ( Human Epididymis protein 4) ve CA 125
CA125 dışında bir çok yeni tümör belirtecinin over kanserinde arttığı saptanmıştır.
Bunlar osteopontin, CA72-4, EGFR, ERBB2 (Her-2), Activin ve inhibindir. Son
zamanlarda SMRP ve HE4 adlı iki tümör belirteci daha bulunmuştur (16, 65). CA–125
ve CA 72. 4’un beraber kullanımının, postmenopozal dönemde adneksiyel kitlelerin
preoperatif ayırıcı tanısında CA125’ in güvenilirliğini artırmamaktadır (2). Yapılan bir
çalışmada, CA 19. 9, CA 15. 3 ve CA 72. 4’un serum düzeylerindeki değişimlerin
hastalığın süreciyle sırası ile % 76. 3, %71. 3 ve %76 oranında ilişkili olduğu
gösterilmiştir (8). Pelvik kitleli hastalarda bu belirteçler ve bunların kombinasyonları
çeşitli çalışmalar ile aralmıştır. Osteopontin klinik olarak yeterli sensitivite ve
spesifiteye sahip değildir. CA125 ile kombinasyonunda da CA125’i tamamlayıcı
bulunmamıştır. Osteopontin, CA125 ve HE4 ‘ün üçlü kombinasyonu CA125 ve HE4’ün
ikili kombinasyonunundaki sensitiviteyi yalnızca %1. 7 oranında arttırmıştır. CA125 ile
CA72 -4’ün kombinasyonu tek bir belirteç gibi sınırlı bir sensitiviteye sahiptir. CA72-4,
CA125 ve HE4 ile birleştirildiği zaman CA125 ve HE4 ikili kombinasyonu üzerinde %
2. 4’lük bir artış göstermiştir. Mc Intosh ve arkadaşları yaptıkları çalışmada CA125’in
tek başına SMRP’den daha yüksek bir sensitiviteye sahip olduğunu saptadılar.
SMRP’nin CA125 ve HE4 ile kombinasyonu CA125 ve HE4 ikili kombinasyonu ile
elde edilen sensitiviteyi geliştirmemiştir (16). HE4; 11 kDa ağırlığında bir proteindir ve
epididimal sekretuar protein E4’ün prekürsörüdür. HE4; 2 asidik protein kümesinden ve
bir 4 disülfid çekirdekten oluşur. HE4 geni proteaz inhibitörleri ailesindendir, öncelikli
olarak reprodüktif trakt ve üst solunum yollarında exprese olur (16, 65). Normal over
dokusunda HE4’ün minimal bir üretimi vardır. HE4’ün over kanserlerinde arttığı
saptanmıştır. Moore ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; 67 over kanserli ve 166 benign
over kitleli hastada tüm bu belirteçler karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada; (ERBB2) Her-2
belirtecinin dışında tüm belirteçlerin ortalama değerleri iki grup arasında belirgin olarak
farklı bulundu. Tek bir belirteç olarak HE4 % 72. 9 ile en yüksek sensitiviteye sahipti ve
spesifitesi % 95 bulundu. Özellikle Evre I hastalarında HE4 en iyi tek belirteçti. Normal
serum CA125 düzeyli over kanserli hastaların yarısından fazlasında HE4 düzeyinin
yükselmiş olduğu saptandı. Tersine yüksek CA125 düzeyli, benign over kitleli
hastaların HE4 düzeyleri normal bulundu. Eşit derecede önem taşıyan bir başka bulguda
premenopozal grup hastalar incelendiğinde, HE4, benign tümörleri malign tümörlerden
39
ayırabiliyordu. Bu bulgular HE4’ün CA125’e tamamlayıcı doğasını açıklar ve
menopozal durumu gözetmeksizin CA125 ve HE4’ ün kombinasyonu, artmış bir
sensitivite ile sonuçlanır. Tablo 14’te gösterilmiştir (16). CA125’ in HE4 ile
birleştirilmesi ile spesifite % 95, sensitivite % 76. 4 düzeyine yükselmiştir (16).
Tablo 14. Tümör belirteçlerinin over kanserinde sensitiviteleri
Sensitive
%90 spesifite
%95 spesifite
%98 spesifite
CA125
% 61. 2
% 43. 3
% 23. 9
HE4
% 77. 6
% 72. 9
% 64. 2
CA125 + HE4
% 80. 7
% 76. 4
% 71. 6
HE4’ün CA125’ e eklenmesinin CA125’in tek başına elde ettiği sensitivite ve
spesifiteyi belirgin şekilde arttırdığını göstermiştir. CA125’in % 95 spesifitede,
sensitivitesi % 43. 3 tür. CA125’in, HE4 ile birleştirilmesi, % 95 spesifitede % 76. 4
oranında sensitivite sağlamaktadır. (% 33 sensitivite artışı) CA125 ve HE4
kombinasyonu malignitenin tanınmasında tek başlarına olduklarından çok daha doğru
bir prediktördür. HE4’ün CA125 ile birleştirilmesi, CA125’in yükselmediği tümörlü
hastalarda, malignitenin saptanmasını sağlamaktadır (16, 65).
CA125’ i tek başına kullanan algoritmalar bunu kaçırabilmektedir. Eşit derecede
önemle CA125 ile karşılaştırıldığında; HE4 ve CA125 kombinasyonu, ilk evre
hastalarda daha yüksek bir sensitiviteye sahiptir. HE4’ün tek bir belirteç olarak en
yüksek sensitiviteye sahip olduğu ve CA125 ile kombinasyonunun, sensitiviteyi daha da
arttırdığı Hellstrom ve arkadaşları tarafından yapılan araştırmada da gösterilmiştir.
Amerikan Kanser Derneği 2010 yılında Amerika Birleşik Devletlerinde 21. 880 yeni
over kanseri hastası olacağını ve bunların 13. 850’sinin ölümle sonuçlanacağını
öngördü. Over kanserinin tedavisinde tümörün operasyonla çıkarılması ve kapsamlı
cerrahi sınıflama öncelikli tedavi yöntemidir (16). Erken tanı, optimal cerrahi temizlik
ve sınıflama hayati önem taşımaktadır. IA ve IB epitelyal over kanseri tanısı konmuş
40
kadınlarda yalnız cerrahi tedavi ile sıklıkla kür sağlanabilmektedir. Erken dönem
hastalığı olduğu düşünülen kadınların % 30’u cerrahi tedaviyi takiben kemoterapi
alırlar. Over kanseri tanısı konmuş kadınlar için cerrahlarının deneyimi ve ilk tedaviyi
aldığı kurumlar da morbiditeyi ve hayatta kalma oranlarını etkiler (16).
Evre IA da 5 yıllık yaşam süresi % 86. 9, Evre IB de % 71. 9 iken evre IV de % 11. 1’e
düşmektedir. Tüm bu nedenlerle over kanserinin erken tanısı ve operasyon öncesi
malignite riskinin bilinmesi çok önemlidir. Yapılan son çalışmalar; yeni HE4 tümör
belirtecinin CA125 ile birleştirilmesinin, CA125’in tek kriter olarak ölçümüne göre
sensitiviteye ve spesifiteye çok önemli katkıda bulunduğunu, bu ikili tümör belirteci
algoritmalarının over kanserinin erken dönemde tanısı için oldukça yararlı olduğunu
göstermektedir (16, 65). Tablo 15’te benign hastalık ve over kanserinde HE4 ve CA 125
düzeyleri gösterilmiştir (16).
Tablo 15. Benign hastalık ve over kanserinde HE4 ve CA125 düzeyleri
Benign Hastalık
Over Kanseri
p değeri (a)
n = 166 Mean (median)
n = 67 Mean (median)
HE4 (pM)
50 (40)
544 (231)
< 0. 0001
CA125 (U/mL)
67 (14)
645 (264)
< 0. 0001
( a ) Wilcoxon rank sum (Mann - Whitney ) test p-value
2.9. Meme Kanserinde Tümör Belirteçlerinin Kullanımı
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen tümördür (25, 67, 68). Tüm kanserler içinde
kadınlarda görülme sıklığı %22 dir; bu oran gelişmiş ülkelerde %26’ya kadar yükselir.
Mortalite riski %18 olup akciğer karsinomundan sonra ikinci sırada yer alır. Ülkemizde
bu konuda yeterli istatiksel veri bulunmamakla birlikte Türkiye Bilimsel Araştıma
Kurumu’nun 1994 yılı verilerine göre 1985-1990 yılları arasında kadınlarda görülen
kanserler arasında %23, 2 ile ilk sırada yer almaktadır (68). Yaşamı boyunca yaklaşık 8
kadından biri meme kanseri olmakta, 30 kadından biri de meme kanseri nedeniyle
hayatını kaybetmektedir. Meme kanseri riski yaşla birlikte artar. Bazı hızlı büyüyen
nadir tümörlere rağmen, meme dokusu tümörleri genel olarak başlangıç evresinde yavaş
41
büyür. Tümörün 1 cm’yi bulması yaklaşık 1-2 sene sürer. Bu nedenle erken tanı ölüm
oranını azaltmak açısından çok önemlidir. Erken tanıda amaç 1 cm’den küçük, henüz
elle muayenede hissedilmeyen tümörleri tespit etmektir. Meme kanserinin tanısında
mamografi en iyi inceleme yöntemidir. Özellikle yoğun meme dokusu bulunan kişilerde
ultrasonografi de tanıya yardımcı olur (25).
Meme kanserinin etyolojisi multifaktoriyeldir ve genetik, diet, üreme faktörleri,
hormonal dengesizlik gibi pekçok faktöre bağlıdır. Yapılan çalışmalar meme kanserinin
fiziksel egzersizin az olduğu ancak yüksek kalorili, hayvansal yağlar ve proteinlerden
zengin olan "Batılı" yaşam tarzı ile arttığı gösterilmiştir (67, 68).
Meme kanserinde kullanılan tümör belirteçleri: östrojen ve progesteron reseptörleri,
CA 15-3, BR27. 29 (CA27. 29), CEA ve HER-2/neu (c-erb B2) onkoproteini tümör
belirleyici olarak kullanılmaktadır (20).
2.9.1. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri
Normal meme dokusu büyüyebilmek için östrojene ihtiyaç duyar (9, 69). Hormon
reseptörlerinin pozitifliği hormon tedavisi ve kemoterapiye cevap ile ilişkili olduğundan
meme kanserlerinde tedavinin düzenlenmesi için öströjen ve progesteron reseptörlerinin
belirlenmesi günümüzde standart bir çalışmadır (68). Deneysel ve klinik kanıtlar, meme
hücresindeki proliferasyonun Östrojen varlığına ihtiyaç duyduğunu göstermektedir.
Östrojenin, insan meme kanseri hücresinde in-vivo etkili olduğu kanıtlanmıştır.
Büyüyebilmek için östrojene ihtiyacı olan meme kanseri hücreleri, yüksek afiniteli
östrojen reseptörleri (ER) içerir (9). Östrojenler kendine duyarlı olan bu hücrelerin
plazmalarından pasif difüzyonla geçer ve hücre çekirdeğindeki spesifik reseptöre
bağlanır (68). Bu bağlanma, reseptör proteininde konfigürasyon değişikliği yapar ve
reseptör/hormon kompleksi, östrojene duyarlı bütün genlerin promotor bölgesineki
östrojene yanıt elementlerine bağlanır. Bu olay, hücrenin çoğalması üzerinde etki
gösterecek olan spesifik genlerin etkilerini kontrol altında tutar. Bunun nasıl
gerçekleştiği tartışma konusudur ama burada, hücre çoğalmasını yüzey reseptörlere
bağlanarak uyaran ya da inhibe eden faktörlerin sentez edilmesi söz konusu olabilir.
Östrojen reseptörünün varlığı veya yokluğu, bu hücrenin hormonal değişikliklere yanıt
vereceğini veya vermeyeceğini belirleyen faktördür. Post-menopozal meme kanserinin
üçte ikisi, hormona duyarlı olma potansiyeli taşır. Ve genellikle ER ve/veya progesteron
42
reseptörü (PR) pozitiftir. Östrojen eksikliği, östrojene bağımlı çoğalmayı durdurarak
tümörün küçülmesini sağlar. 1896'da Beatson, meme kanserinin tedavisi amacıyla
overektomi yapmış ve östrojen eksikliği sonucu tümörde küçülme sağlayarak ilk
endokrin tedaviyi uygulamıştır. Meme tümör dokusunda ER ve PR'ün pozitif bulunması
hastalara hormon tedavisi açısından şans getirmektedir. ER ve PRün negatif olduğu
durumlarda hormon tedavisine alınan yanıt oranı çok düşüktür (%15). Reseptör
durumları bilinmeyen ileri evre meme kanserli kadınlara hormon tedavisi uygulandığında alınan yanıt oranı %30, östrojen reseptörü pozitif olan grubun yanıt oranı %50 ve
hem östrojen hem de progesteron reseptörleri pozitif hastaların yanıt oranı ise %70-80
arasındadır (9).
Primer tümörlerde metastaz yeteneği, reseptörlerin pozitif veya negatif olmasıyla
ilişkilidir. Hormon tedavisi sonunda ER düzeyi <10 fmol/mg olan hastalarda 10-yıllık
ölüm oranında sadece %1'lik azalma görülürken, ER pozitif olan grupta azalma %21'dir
(9).
Meme kanserinde tümör boyutu, lenf nodu tutulumu gibi hormon reseptörleri de
prognoz üzerine etkili markırlardır. Özellikle tamoksifen, toremifen ve drolifixene gibi
anti-östrojenlerle ve medroksiprogesteron asetata megestrol asetat gibi progesteron
benzeri ilaçlarla, endokrin tedaviye yanıtın bir göstergesi olarak kullanılmaktadır. Genel
olarak östrojen reseptörü pozitif tümörler, östrojen reseptörü negatif tümörlere göre
daha iyi prognoza sahiptir. Ancak östrojen ve progesteron reseptörlerinin seviyesi
sadece, menopozdan hemen önce ve menopoza girmiş hastaların primer ve metastatik
meme kanserlerinde ölçülmelidir. Meme biyopsisi veya operasyon sırasında eğer canlı
doku alınamamış veya doku biyopsisinin miktarı reseptör sayımına engel ise,
immünohistokimyasal
olarak
da
bu
reseptörlerin
belirlenmesi
mümkündür.
Premenopozal meme kanserli hastalar, postmenopozal hastalara göre daha düşük
östrojen reseptör seviyelerine sahiptir. Kanserli olmayan dokularda seks hormon
reseptörlerinin seviyesi çok düşük veya ölçülemez düzeylerdedir. Üst sınır değeri olarak
genellikle ligand bağlanma tekniği ile 10 fmol/mg extract protein ve enzim
immünoassay ile 15 fmol/mg protein kullanılmaktadır. Alınan meme doku biyopsileri
kısa sürede değerlendirilecekse -20C veya daha uzun süreli değerlendirmelerde -70C’de
saklanmalıdır.
Seks
hormon
reseptörleri
için
alınan
örnekler
oda
ısısında
bekletilmemelidir; 4 santigrat derecede bile 2-4 saat içinde aktivitelerini kaybederler.
43
Araştırmalar sonucunda düzenleyici reseptör proteinlerinde mutasyonlara bağlı
polimorfizmler saptanmış ve bugüne kadar 20 sex hormon-reseptör varyantı
belirlenmiştir. Doğal olarak gelişen ve varyant reseptörlerin klinik önemi ise halen
bilinmemektedir (20).
2.9.2. CA15-3
Yüksek molekül ağırlıklı bir müsin glikoproteindir (MUC-1) (9, 20). Df3 ve 115D8 adlı
iki monoklonal antikora bağlanan ve dolaşımda saptanabilen glikoprotein yapısında bir
antijendir (9). Tek zincir yapılı bu tümör belirleyicisi günümüzde meme kanserlerinde
hastalığın yaygınlığını belirlemede kullanılmaktadır. CA15-3 sekresyon yapan epitelde
belirlendiği için organa ve tümöre spesifik değildir. Meme kanserli olgularda serum
düzeyindeki artışı menopoz durumu, yaş ve sigara içimi etkilemez. Meme kanseri
dışında akciğer ve prostat kanserinde de yükselebilmektedir. Ayrıca benign meme,
böbrek ve över hastalıkları, endometriozis, pelvik inflamatuar hastalıklarda, hepatitte
yükselebilmektedir. Laktasyon ve gebelikte (gebeliğin son üç ayında) yükselmeye sebep
olabilmektedir (9).
Metastazlı meme kanserli hastaların %53-91'inde CA 15-3 seviyeleri artmıştır.
Genellikle 30 kiloünite/l ve üzerindeki değerler yüksek olarak kabul edilmektedir.
Duyarlılığı %77 ve negatif duyarlılığı %90 oranındadır. CA 15-3 serum düzeyi tümör
yüküyle ilişkilidir. Bu yüzden erken evre (Evre l-ll) meme kanserlerinde yaklaşık %20
oranında olmasına rağmen metastatik veya nüks olgularda bu oran %70-80 civarındadır.
Yaklaşık %30 nüks etmiş meme kanseri olgusunda CA 15-3 seviyesinin yükselmemekte
%6 olguda da nüks olmadığı (yalancı negatiflik) halde CA 15-3 değeri yükselebilmektedir (yalancı pozitiflik). Progresif hastalıkta %75 oranında yükselirken tedaviye
yanıtta %38 oranında düşme söz konusudur. Tanıdaki duyarlılığı ise %24 civarındadır.
Metastatik meme kanserli hastaların kemoterapi veya hormon tedavisi esnasında
serumdaki CA 15-3 değerleri yükselmektedir. Bu yükselişe "spiking" denilmektedir. Bu
yükselmenin sebebi nekrotik. hücrelerden hücreye bağlı episiyalinin dolaşıma katılmasıdır (9).
CA15. 3 insanlardan karaciğere meme kanseri metastazından izole edilen pürifiye
dokuya karşı ve insan sütü yağ-globulinine karşı geliştirilmiş monoklonal antikorlarla
karakterizedir. Müsin tipi meme kanseri markırları CA15-3, BR27. 29, CA549, MCA,
44
CA-M26 ve CA-M29’dur. Ancak bunların spesifite ve sensitivite açısından sadece
CA15-3 ve CA27. 29 FDA tarafından metastatik meme kanserli hastaların klinik
takibinde onay almıştır. Önceleri metastatik meme kanserlerinin takibinde CEA
kullanılırken, daha sonra bir çok çalışmada CA15. 3’ün daha üstün olduğu gösterilmştir.
Metastatik meme kanserli hastaların %60-80’inde CA15. 3 seviyeleri yükselmiştir ve bu
seviyeler klinik durum ve tümör tedavi yanıtındaki değişikliklerle de paraleldir.
Metastatik hastalığın tedavisinde hastaların klinik seyrinin değerlendirilmesinde de işe
yarar görünmektedir. Meme kanserinde tedaviye yanıtın takibinde progresyon ve
gerilemenin göstergesi olarak bu tümör markırı kullanışlı olduğu bir çok çalışmada
gösterilmiştir. Seri markır ölçümleri özellikle karaciğer ve kemik metastazlarının erken
belirlenmesinde duyarlıdır. CA15-3 serumdan bakılmaktadır (20).
Tedavi süresince ve tedaviye yanıtın belirlenmesinde CEA ve CA 15-3'ün beraber
izlemi duyarlılığı daha da arttırmaktadır. Multipl metastazlarda CEA ile birlikte yüksek
CEA değerindeki artış %67 oranındadır. Bu iki belirleyici birlikte kullanıldığında nüks
ve metastazın belirlenmesi daha erken aşamada olacaktır. Yapılan çalışmalarda mevcut
görüntüleme sistemleri ile tümör görüntüleneme-den 3-6 ay önce tümör belirleyicisinin
serumdaki düzeyi artmaktadır (9).
2.9.3. BR (CA) 27. 29
BR27. 29, CA15. 3’ü de içeren yeni geliştirilmiş müsin tipi meme kanseri markırıdır (9,
20). Aynı müsin antijen (MUC-1)’e karşı geliştirilen farklı bir antikor BR27. 29 olarak
adlandırılmıştır. CA15. 3 ve BR27. 29 birçok diğer malignitelerde yükselse de, meme
kanseri ile ilişkileri daha fazladır. CA15. 3 ve BR27. 29 aynı zamanda meme, karaciğer
ve böbreğin benign hastalıkları ve over kistli hastalarda da bulunabilse de çok düşük
seviyelerdedir (20). CA 15-3 gibi CA 27-29 da birçok meme kanserli hastaların kanında
bulunmaktadır. Mamografi veya diğer tümör belirleyicileri ile birlikte kullanılabildiği
gibi lokal ileri meme kanserlerinde tedaviden sonra nüksü kontrol için kullanılmaktadır.
Ayrıca kolon, mide, böbrek, akciğer, över, pankreas, uterus ve karaciğer kanserinde de
yükselebilmektedir. Hamileliğin birinci üç ayında, endometrioziste, över kistlerinde,
benign meme hastalığında, böbrek ve karaciğer hastalıklarında yükselmektedir (9). Bir
çok çalışmada CA 27. 29’un CA15. 3’den daha fazla sensitif fakat daha az spesifik
olduğu bildirilmektedir. BR27. 29 seviyeleri, erken evre meme kanserli (evre 1 veya 2)
45
hastaların üçte birinde, ileri evre hastalığı (evre 3 veya 4) olanların ise üçte ikisinde
yüksektir. CA15. 3 ve BR27. 29’un, meme kanserinin çok erken evresinde tanı
değerinin olmaması nedeniyle malignite tanısı ve taramasında rolleri olmamakla
birlikte, her ikisi de küratif tedavi sonrası asemptomatik rekürrensi belirlemede, kemik
ve
karaciğer
metastazlarının
erken
belirlenmesinde
ve
tedaviye
yanıtın
değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Ayrıca ‘European Group on Tumor Markers’
(EGTM), uzak metastazların erken tanısında bu markırlara ilaveten CEA’in de
ölçülmesi önermektedir (20). Kemik ve karaciğer tutulumlarında duyarlılığın yüksek
olmasından dolayı dikkati çeken bu tümör belirleyicisi için çalışmalar devam etmektedir
(9).
2.9.4. EGFR (Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü, HER1)
Hücre memebran reseptörü olan EGFR ailesi HER1, HER2, HER3, HER4’den oluşur
(68, 69). Her üçüde yapısal homoloji gösterirler. EGFR; 170 kD’luk bir transmembran
glikoproteinidir ve stoplazmik parçası trozin kinaz aktivitesi gösterir. Ligandları EGF,
Heregulin ve Kripto-1’dir. EGFR gen amplifikasyonunun kötü prognozla ilşkili olduğu
bir çok karsinomda gösterilmiştir. Kanser hücrelerinde gen amplifikasyonunun
gözlenmesi onun onkogen olduğunun göstergesidir. Hormona bağımlı ve bağımsız
meme kanserleri üzerinde yapılan bir çok çalışmada ER (-) olan tümör gruplarının
ER(+) gruplardan anlamlı olarak EGFR ekspresyonu daha yüksek oranda izlenmiştir
(68). Belli meme, endometrium ve over kanserli dokularda fazla miktarda bulunduğu
gösterilmiştir. Meme tümör biyopsilerinde EGF reseptörlerinin fazla miktarda
bulunması, hormon reseptörlerinin aksine kötü prognozu gösterir. ‘American Society
for Clinical Oncology’ (ASCO)’nun klinik pratikte kullanılanlar arasında yer
almamasına rağmen EGF-reseptörlerine karşı yeni tedavi yaklaşımları araştırılmaktadır
(20).
Araştırıcılar, 231 öpere meme kanseri hastasının EGFR durumlarını inceleyip
sağkalımlarını araştırmışlar ve EGFR pozitif ve EGFR negatif hastalar arasında anlamlı
sağkalım farkı bulmuşlardır (9). EGFr: Erbitux (DCI: cetuximab) son birkaç yılda
gelişen yeni monoklonal antibadilerden biri olarak EGFR pozitif olan hastalar için
kullanılmaya başlanmıştır. Bu yüzden meme kanseri dokusunda EGFR durumunun
belirlenmesi önem kazanmıştır (9).
46
2.9.5. Neu HER-2 (ErbB2/c-erbB2/HER-2/neu)
Neu onkogeni insan genomunun 17. kromozomunda yer alır. 185. 000 dalton molekül
ağırlığında bir glikoprotein sentezler. Bu genin diğer isimleri ise HER-2 veya c-erbB2'dir. Neu onkoproteini plazma membran proteinidir. Normal meme dokusunda ve
meme kanseri hücrelerinde bulunur. Neu onkoproteini hücre membranı üzerinde yer
alan bir reseptördür (9, 68).
Bir çalışmada HER2/neu'nin salyadaki seviyelerinin de meme kanserli hastalarda serum
seviyelerinde olarak gibi anlamlı derecede yükseklik gösterdiğini rapor etmişlerdir (9).
HER2/neu meme kanserinin biyolojisinde önemli rol oynar. Meme kanseri tedavisinde
tedaviyi yönlendirici bir tümör belirtecidir (9). Trastuzumab (Herceptm) ilk antiHER2/neu monoklonal antibadidir. HER2/neu pozitif tümöre sahip metastatik meme
kanseri olan hastalarda Trastuzumab tedavisi sağkalımı olumlu yönde etkilemektedir
(67). Tümörün HER2/neu durumu meme kanserini optimal tedavi edebilmek için
gerekli olduğundan ihmal edilmeden belirlenmelidir. Gelecekte, yalancı-negatıf oranını
en aza indirmek için öncelikle HER2/neu testi rafine ve standardize edilmelidir (9).
ASCO 1997de HER-2/neu'nun overekspresyonu veya amplifikasyonunun meme
kanserinde kullananılabilmesi için dataların yetersiz olduğu için tavsiye edilmediği
rapor edilirken 2000 yılında bu görüş değişmiş ve her meme kanserinin tanı ve nüks
aşamasında HER-2/neu
overekspresyonunun
ölçümünün
gerekli
olduğunu
ve
amplifikasyonunun ölçümünün de değerli olabileceğini bildirilmiştir. Yüksek düzeyde
HER-2/neu overekspresyonu veya amplifikasyonunun görüldüğü nüks veya metastazlı
veya tedaviye dirençli çıkartılamayan lokal ileri meme kanserli hastalarda
trastuzumabın kullanılmasını da tavsiye etmektedir. Antrasiklınli tedaviler de HER2/neu'nun overekspresyonunda oldukça etkili ajanlardır (9, 68).
2.9.6. CEA
Karsinoembriyonik antijen, en iyi tanımlanmış onkofetal tümör belirtecidir. Gold ve
Freedman 196. 5 yılında ilk defa kolon kanserlerinde CEA'yı tanımlamışlardır. CEA,
641 amino asit ihtiva eden 150-300 kDa ağırlığında %45-55 oranında karbonhidrat
içeren tek zincir glikoproteındir. Kolon kanseri olan hastaların serumlarından izole
47
edilmiştir. Bu onkofetal antijenin altı farklı antijenik determinasyonu vardır ve farklı
monoklonal antikorlarla belirlenebilir. Embriyonik dönemde oluşur ve doğumdan sonra
baskılanır. Yetişkin insanların serumunda çok düşük düzeylerde bulunur. Yetişkin
insanların serumunda yüksek düzeyde olması malignite bulgusu olarak kabul edilir. Son
yıllardaki çalışmalar pek çok tip kanserde bu antijeni tarif etmiştir (9).
Primer olarak kolorektal kanserlerde özellikle yaygın veya metastatik olanlarda
kullanılmaktadır. Ayrıca CEA meme, akciğer, pankreas, mide, servıks, mesane, böbrek,
tiroid, karaciğer, över kanserlerinde, melanoma ve lenfomalarda yükselmektedir. Ayrıca
bağırsak infeksiyonlarında, pankreatit ve karaciğer hastalıklarında yükselebilmektedir.
Sigara içenlerde içmeyenlere oranla daha yüksektir. Ancak bu konsantrasyon artışları 10
ng/ml sınır değerinin altındadır (9, 13).
CEA tümör belirleyicisi malignitelere özgül değildir. Genelde tümör yükü arttıkça,
hastalık ilerledikçe ve karaciğer metastazları gelişmişse serum konsantrasyonları çok
yüksek düzeyde gerçekleşir (9, 13). Erken evere meme kanserinde sensitivitesı düşük
olmasına rağmen metastazı gösterilmiş meme kanserlerinde %40-50 olguda yükseldiği
gösterilmiştir. Yüksek düzeyler histolojik grad ile ilgili değildir. Karaciğer, kemik,
yumuşak doku ve deri metastazlı olgularda CEA serum düzeyleri daha yüksek
bulunmaktadır. Erken evrelerde CEA düzeyleri dört nanogramın üzerindeki hastalarda
hastalığın nüksüne kadar geçen süre daha kısadır (9).
2003 yılında yapılan yedi yıllık bir çalışmanın sonucunu yayınlanmıştır. Bu çalışmada
tümör belirteçleri kılavuzluğunda (CEA, TPA, Ca15-3) tedavi uygulanan hastalarla,
tümör belirteçleri kılavuzluğunda tedavi edilmeyen hasta grubu ile karşılaştırılmış,
toplam sağkalım ve hastalıksız sağkalımm tümör belirteçleri kılavuzluğunda tedavi
uygulanan grupta anlamlı derecede daha iyi olduğu gösterilmiştir (33). Son zamanlarda
European Working Group in Tumor Markers CEA ve CA 15-3 tümör belirleyicilerinin
meme kanserinde nükslerin erken tanısı, prognoz ve takip için tavsiye etmektedir (9).
2.9.7. MCA
MCA bir serum müsin glikoproteinidir. 350-500 kilodalton molekül ağırlığındadır.
Normal dokuda MCA düzeyleri çok düşük olmasına rağmen tümör hücre sitozolünde
yüksektir (9). Meme kanserinde, karaciğerin benign hastalıklarında, gebelikte serum
48
düzeylerinde artış görülebilmektedir (9).
2.9.8. TPA
Molekül ağırlığı 22-23 kilodalton arasında değişen tek zincirli doku polipeptid antijendir. Tümör hücrelerinin membranmda ve epitelıal hücrelerde bulunabilir. Serum
düzeyindeki yükseklik hücrelerdeki proliferasyonu gösterir. Meme kanseri ile birlikte
birçok kanserlerde yüksek serum düzeyleri bildirilmiştir. Ayrıca akciğerin, karaciğerin
ve ürogenital sistemin benign hastalıklarında TPA serum düzeylerinde yükselme
olabilmektedir. Bu yüzden TPA duyarlılığı düşük bir tümör belirtecidir. İleri evre meme
kanserinde diğer tümör belirleyiciler ile birlikte değerlendirildiğinde duyarlılığı
artırmaktadır (9). TPA diğer tümör belirteçleri ile özellikle CEA ile kullanımı meme,
kolorektal, over, akciğer ve mesane kanserinde kullanılır (13).
2.9.9. Katepsin D
Katepsin D 52 kilo dalton molekül ağırlığında asidik lizozomal bir proteaz olan
fosfoglikoproteindir. Bu proteazı kodlayan gen 11. kromozomda yerleşmiştir. Kantitatıf
bir çok tümör belirleyicileri gibi Katepsin D'nin prognostik değeri son zamanlarda
ortaya konulmasına rağmen klinikte kullanımı cut-off değerinin tam olarak
tanımlanmamasından dolayı pek açık değildir. Katepsin D geni meme kanseri
hücrelerinde aşırı ekspresyon gösterir. Lenf nodu negatif hastalarda tedavi seçiminde
yardımcı bir gösterge olarak kabul edilse de; Azizin çalışmasında 315 meme kanserli
hasta incelenmiş ve lenf nod tutulumu ile bir ilişki saptanamamasına rağmen kemik
tutulumlu hastalarda Katepsin D'nin yüksekliği ile bir korelasyon olduğu rapor
edilmiştir. Lah'ın çalışmasında ise Katepsin B'nin düşük risk (lenf nodu negatif) meme
kanserlerinde tümör belirteci olarak Katepsin D'den daha kullanışlı olduğu rapor
edilmiştir. Lenf nodu negatif erken evre meme kanserli hastalar için Katepsin D
bağımsız bir prognostik faktör olarak kullanılabilir. Adjuvan tedavilerin gerekli olup
olmadığına yol gösterici olabilir (9).
2.9.10. TPS
TPS, TPA'nın 33 spesifik epitopundan biri olan M3'ü tanıyan bir monoklonal antikordan
yararlanarak belirlenebilen tümör belirleyicisidir. TPS, nekrotik hücrelerde ve stabil
49
tümörde bulunmadığı için tümör yüküyle değil tümör proliferasyon aktivitesi ile
ilişkilidir. Yarı ömrü kısa olduğundan anti-kanser tedavisinin takibinde yararlı olabilir.
Çin'de yapılan bir çalışmada, 81 meme kanserli hastada TPS, CEA ve CA 15-3 değerleri
takip edilmiş ve TPS'nin tümör belirleyicisi olarak CEA ve CA 15-3'den daha iyi
olmadığını rapor etmişlerdir.
Yine Çin'de yapılan bir çalışmada normal insanlarla ve benign meme hastalığı olan
hastalarla karşılaştırıldığında TPS düzeyi meme kanserli olgularda daha yüksek
bulunmuştur. Kemik metastazlarında ve lenf nodu metastazlarında yükseklik daha fazla
gözlenmiştir (9).
2.9.11. p53
Neoplastik transformasyona yol açan genetik ve epigenetik olaylardan biri tümör
baskılayıcı genlerin inaktivasyonudur. P53 geni tümör baskılayıcı genlerden biridir,
hücre proliferasyonu ve büyümesini durdurur (9, 13). 17 p 13. 1 üzerinde yer alan insan
p53 geni 1985 yılında klonlanmıştır. 11 eksonu bulunan gen hemen her hücrede
ekspresse olur. Gen fosfoprotein niteliğinde transkripsiyon regülatörü bir çekirdek
proteini kodlar (9). Molekül ağırlığı 53. 000 daltondur (9, 13). Proteinin amino ucu
transkripsiyon aktivatörü olarak görev yapar. Bu bölgede yer alan aminoasitlerin
fosforilizasyonu proteinin aktivitesi için önem taşır. Bu genin kodladığı normal (wild
tip) p53 proteini hücrede düzenleyici görev yapar.
P53 proteini transkripsiyon faktörü olarak DNA'nın özgül bir bölgesine bağlanarak
diğer genleri düzenler. Gen, hücreyi DNA hasarına karşı korur ve hasar oluştuğu zaman
hücre çoğalmasını G1/S sınırında durdurarak DNA onarımını başlatır. Onarımın
gerçekleşmediği durumlarda ise apoptotik hücre ölümünün gerçekleşmesini sağlar.
İnsan kanserlerinin %50-60'ında somatik p53 mutasyonları görülür. Bazı erken çocukluk çağı tümörlerinde gende geniş kapsamlı düzenlemeler görülmesine karşılık, somatik
mutasyonların çoğu (%87) kusurlu bir protein oluşumu ile sonuçlanan anlamsız
mutasyonlardır. Bazı somatik mutasyonlar veya DNA tümör virüslerinin bu gende
yaptığı mutasyonlar sonucu mutant p53 proteini sentezlenir. Bu mutasyonların hepsi
p53'ün hedef dizilerine bağlanmasını engeller. Farklı kanser türlerinden farklı
50
mutasyonlar gözlendiği gibi mutasyonların niteliğinin mutajene göre de değiştiği
gösterilmiştir (9).
P53 mutasyonlan üç şekilde sonuçlanır. Bunlardan birincisi işlev kaybı ile sonuçlanan
mutasyonlardır. İkinci olarak bazı anlamsız mutasyonların aynı zamanda proteine yeni
işlev kazandırdıkları da gözlenmiştir. Son mekanizma, mutan p53 proteininde iki
sağlam alel mevcut iken kompleksler kurarak bu aleller tarafından sentezlenen proteinin
işlevini engellemesidir (9).
Mutant p53 proteininin wild tip p53 proteinine göre en büyük farkı yarı ömrüdür.
Mutant p53 proteininin yarı ömrü 24 saate kadar uzayabilirken wild tip proteinin yan
ömrü 20 dakikadır. Bu sebepten mutant p53 proteini çekirdekte birikir, wild tip p53’ün
tayini zordur (9, 13). Mutant p53 proteini meme, hemapoetik sistem, baş-boyun,
endometrium, özefagus, yumuşak doku, akciğer, kolon, malign melanom ve prostat
kanserlerinde belirlenmiştir (9). p53 dokuda fibroblastlarda, lökositlerde ve serumda
ölçülebilir (13).
2.9.12. Poliaminler (Putrescine, Spermidine, Spermine)
Hücre içi büyümeyi düzenleyen hormonlardır. Bu hormonların inhibisyonunda hücrede
mitoz durur. Kanser dokularında büyüme ihtiyacına göre bu hormonun düzeyleri artar.
Poliaminler idrarda da tespit edilebilir. İdrarda tespit edilen poliamin N-asetil
spermidindir. Tümör yükü ve evre yükselirse idrar düzeyide artar. Tedavi süresince
artan poliamin düzeyi metastaz veya nüks habercisidir. Poliaminlerin meme kanserinde
prognostik önemi olabilir (9).
2.9.13. pS2
pS2 östrojen reseptörü ile ilgili bir tümör belirleyicisidir. Birçok çalışmalar hormona
duyarlı meme kanserlerinde Katepsin D gibi pS2'nin de tümör belirleyicisi olarak klinik
değerinin olduğunu bildirmektedirler (9).
2.9.14. TATI (Tumour-Associated Trypsin Inhibitor)
TATI 6200 dalton molekül ağırlığında bir peptiddir. İlerlemiş meme kanserlerinde CA
15-3, polypeptide specific antijen (TPS), tissue polypeptide antigen (TPA)'lerde olduğu
51
gibi kemoterâpinin yanıtını izlemede kullanılabilir. TATI böbrek tubuluslarından
süzülebilir. İdrarda TATI düzeyi serum düzeyinin iki katıdır. Rapellino'nun çalışmasına
göre plevral efüzyon da (malign veya benign) TATI seviyesi oldukça yükselmektedir.
TATI pankreas, över, özefagus ve mesane tümörlerinin tanınmasında uygun tümör
belirleyicisidir. Ayrıca meme ve kolon kanserinin karaciğer metastazında da tümör
belirleyicisi olarak kullanılabilir. Birçok durumda serum düzeyi artan TATI'nin meme
kanseri için duyarlılığı ve özgüllüğü düşüktür (9).
2.9.15. Ferritin
Ferritin yaklaşık 450 kDa ağırlığında karaciğer, dalak ve kemik iliğinde bulunan bir
demir depo proteinidir. Normalde eser miktarda serum ve vücut sıvılarında bulunur.
Vücut demir rezervleri hakkında değerli bilgiler verir. Çeşitli dokulardan elde edilen
ferritinler farklı yapılarda olup bunlar izoferritinler olarak isimlendirilir. 24 alt grubu
vardır. Rutin işlemlerde kullanılan ferritin incelemeleri dalak ve karaciğerden elde
edilen bazik ferritinleri tanımlamaktadır. Klinikte demir metabolizması bozukluğunda
önemlidir (9).
Karaciğer ve ateşli hastalıklarda yükselir, özellikle hepatosellüler kanserin yaygınlığı
ile ferririn düzeyi arasında pozitif korelasyon vardır (13). Malign dokuda yapılan ferritin
ise asidik ferritindir. Ancak malignitelerde ferritin yükselmesi özgül değildir. Hodgkin,
akut lösemi, meme, hepatosellüler karsinom, pankreas ve germ hücreli tümörlerde
yüksek ferritin düzeyleri gözlenir. Ferritinin serum düzeylerindeki artış, tümör yükü ile
ilişkilidir. Bu yüzden ferritin düzeyi takibi ileri evre tümörlerde tedaviye yanıtı izlemede
önem kazanabilir. Meme kanserinde de ileri evrede veya metastatik olgularda anlamlı
olabilir. Ancak çeşitli malignitelerde de yüksek düzeylerin bulunmasından dolayı önemi
azalmaktadır (9). BOS’ta ferritin düzeyinde yükselme yüksek sensitivite, düşük
spesifitiye sahiptir (13).
2.9.16. PHI (Phosphohexose Kornerase)
Fosfoheksoz izomeraz glikolizde glikoz-6-fosfatı, fruktoz altı fosfata çevirir. Miyokard
infaktüsü ve hepatit gibi hastalıklarda yükseldiği gibi ileri evre meme ve prostat
kanserlerinde de yükselebilir. 1990'da yapılan bir çalışmada PHI'nın meme kanseri için
%40 duyarlılığı olduğunu rapor etmişlerdir (9).
52
2.9.17. CA 549
CA 549 (Kansere bağlı antijen 549) 400, 000-500, 000 dalton molekül ağırlıklı bir
müsin glikoproteinidir. Meme kanseri hücrelerinin sitozolünde ve serumda kantitatif
olarak ölçülebilir. CA 549'un yalancı pozitiflik oranı %30 oranındadır. Karaciğerin nonmalign hastalıklarında da anlamsız yüksek serum seviyeleri görülebilir (9).
2.9.18. TN (Tetranectin)
TN 1986'da bulunmuştur. İnsan plazmasından izole edilmiş bir proteindir. 181 amino
asidin non-kovalent bağlanmasıyla oluşmuş 20100 dalton molekül ağırlığındadır.
Cinsiyete ve yaşa göre farklılık gösterir (9).
TN normal epitel ve mezenkimal hücrelerin sitoplazmasında mevcuttur. Fakat TN
normal hücre dışı matrikste görülmezler. Bu proteinin biyolojik fonksiyonu henüz
bilinmemektedir. TN'nin serumdaki konsantrasyonu metastatik meme kanserli
hastalarda sağka-lım üzerine bilgi vermektedir. Normalde ekstrasellüler sıvıda
bulunmayan TN granülasyon dokusu ve över ve meme kanseri gibi bazı kanser
dokularında bulunur. Yüksek konsantrasyonda bulunması över kanseri için kötü
prognozdur. Metastatik meme kanserinde, gastrointestinal sistem tümörlerinde,
miyelomalarda özellikle düşük düzeyler metastaz olup olmadığının ayırımında
yardımcıdır (9).
2.9.19. CAM 26 (Carcinoma-Associated Mucin Antigen) and CAM 29
CAM 26 ve CAM 29 heterojen bir müsin glikoproteinlerdir. Pek çok epitelial tümörden
salgılanır. Son yüzyılda meme kanserinde tümör belirleyicilerinin kullanılması
tartışmalıdır. American Society for Clinical Oncology ölçülemeyen lezyonu olan
ilerlemiş meme kanseri olgusunda CEA, CA15-3 ve CA27-29'un kullanılmasının
oldukça sınırlı olmasını tavsiye etmektedir. Son zamanlarda European Working Group
in Tumor Markers CEA ve CA 15-3 tümör belirleyicilerinin meme kanserinde nükslerin
erken tanısı, prognoz ve takip için tavsiye etmektedir (9).
2.9.20. PSA
PSA prostat dokusuna oldukça spesifik bir tümör belirleyicisidir (9, 13). Son çalışmalar
53
prostat dışı birçok organ, tümör ve sıvıda PSA'nın varlığını göstermişlerdir. PSA normal
ve malign meme dokusunda küçük damarların endotelinde de yapılmaktadır. Meme başı
aspirasyon sıvısındaki PSA düzeyi aynı kadının serumundaki düzeyden 100-1000 kat
daha fazla bulunmuştur (9).
2.10. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri
Akciğer kanserleri gelişmiş ülkelerde en sık görülen ve ölümcül seyreden kanserlerdir.
Akciğer kanseri halen tüm dünyada kanserler arasında %12. 8 oranında görülürken, tüm
kanser ölümlerinin %17. 8'ini oluşturmaktadır. Ülkemizdeki yüksek sigara içme oranları
dikkate alındığında (erkeklerde %63, kadınlarda %24) akciğer kanseri tüm dünyada
olduğu gibi ülkemizde de en sık görülen organ kanserlerindendir (43). İçilen sigara
miktarı ve vücut yüzeyi için kontrol sağlandıktan sonra, kadınların erkeklere göre
akciğer kanseri geliştirmek için daha duyarlı olduğu gözlenmiştir. (70) ABD'de 2002
yılında 169. 400 kişi akciğer kanseri tanısı almıştır, 2003 yılında 154. 900 kişi bu
hastalığa yakalanmıştır. Yaklaşık 1 milyon kişinin her yıl tüm dünyada bu hastalıktan
öldüğü tahmin edilmektedir (46). Akciğer kanseri günümüzde erkekler kadar kadınlarda
da önemli sorundur ve kadınlarda son yıllarda dramatik artışlar söz konusudur.
Erkeklerde yıllık artış %3, kadınlarda ise %400'dür. Hem insidans, hem mortalitedeki
artışlardan sigara üretim ve tüketimindeki artma, sanayileşme ile artan çevre kirliliği,
göç olayı, kentleşme ve mesleki faktörler en çok sorumlu tutulmaktadır (43, 45). Her ne
kadar akciğer kanserli hastaların %85-90’ının öyküsünde direct tütüne maruz kalma
varsa da, akciğer kanserinin nedenleri muhtemelen multifaktöriyel olup, tütün dışındaki
maddelerle de ilişkilidir:
Yaş: Akciğer kanseri, insidansı yaşla artan bir hastalık olup, en sık 50-70 yaşlarında
görülmektedir.
Cinsiyet: Histolojik tipler ve sağkalım açısından da cinsiyetler arasında farklıklar
vardır. Kadınlarda adenokarsinomların biraz daha sık görüldüğü, biraz daha geç evrede
tanı aldıkları ve erkeklere kıyasla ana karsinojen detoksifiye eden bir genin eksik olduğu
bildirilmiştir.
Irk: Zencilerde daha sık görülmektedir.
54
Sigara: Akciğer kanserinin en sık nedeni sigara dumanıdır. Kuzey Amerika ve
Avrupa’daki olguların yaklaşık %90’ı sigara kullanım öyküsü içerir. Sigara dumanında
4000’den fazla madde tanımlanmaktadır; sigara kendisi bu maddelerin 2250’sini
içermekte ve geriye kalan maddeler ise katkı maddeleri, böcek ilaçları ve diğer organik
ve metal karışımlarından oluşmaktadır. Sigara sayısı ve içim süresi artıkça risk
artmakta, bırakıldıktan sonra 5. yıldan itibaren risk azalmaktadır. 20 yıl veya daha fazla,
günde 1 paketten fazla sigara içenlerde, akciğer kanseri içmeyenlere oranla 20-25 kat
fazla gelişmektedir. Ayrıca pasif sigara maruziyetinin de risk artışına neden olduğu
kesindir. Sigara ile ilişkili olarak en sık görülen tip skuamöz hücreli olup, %90’ı sigara
ile ilişkili bulunmuştur. Küçük hücreli karsinomun da önemli bir kısmı sigaraya bağlı
iken adenokarsinomda bu oran %40 olarak saptanmıştır.
Mesleki ve Çevresel Maruziyet: Yanma sonucu ortaya çıkan maddeler, fırından,
ısıtıcılardan, sigaradan yayılan karbonmonoksit, aerosoller, uçucu organikler, sülfür ve
nitrojen oksitler, inşaat materyalleri, formaldehitler, asbest, böcek ilaçları, topraktan
yeryüzüne çıkan radon gazı gibi gazlar hava kirliliği yaratan kanserojen maddelerdir.
Bilinen Karsinojenler: Arsenik, asbest, nikel, berilyum, polisiklik aromatik
hidrokarbonlar, bis (Chlormethyl) eter, radon, kadmiyum, vinil klorid
Olası Karsinojenler: Akrinonitril, formaldehid, dizel eksoz, alüminyum
Geçirilmiş Akciğer hastalıkları: KOAH, Tbc, silikozis, fibrozis alanları bir başka risk
faktörünü oluşturur. Daha önce geçirilmiş Akciğer kanseri hikayesi ve radyasyon da
etyolojide önemlidir.
Genetik: Sitokrom p 450 sisteminde yer alan hidrokarbon hidroksilaz enziminin yüksek
aktivite gösterdiği kişilerde akciğer kanseri riski 8 kat artmaktadır (43, 45, 46, 70).
2.10.1. Akciğer Kanseri Çeşitleri
2.10.1.1. Skuamöz Hücreli Karsinom
En sık görülen akciğer kanseri tipidir. Erkeklerde daha sıktır. Sıklıkla segmental ve
lober
bronştan
kaynaklanır.
eğilimindedir (43, 70).
Trakeobronşial
ağacın
proksimalinde
yerleşme
55
2.10.1.2. Adenokarsinom
Sigara etyolojide rol oynasa da skuamöz hücreli karsinomda olduğu kadar riski
artırmamaktadır. Kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülmektedir. (43, 70) Asiner
karsinoma, papiller karsinoma, müsin yapan solid karsinoma ve bronkioloalveoler
karsinoma şeklinde farklı histolojik görünümde alt gruplara ayrılmıştır (70).
2.10.1.3. Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu (KHAK)
Erkeklerde daha sık görülmektedir ve sigara içimi yakın ilişkilidir. (43, 70) Daha çok
lober ve ana bronşlar gibi proksimal hava yollarıyla ilişkilidir (45, 70).
2.10.1.4. Büyük Hücreli Akciğer Karsinomu
Tipik olarak küçük hücreli karsinoma görüntüsünde olmayan ve ışık mikroskopik
düzeyde skuamöz veya glandüler diferansiasyon göstermeyen tümörlere büyük hücreli
karsinoma tanısı verilmektedir (70). Hücreler anaplastik olup büyük veziküler
nükleusları vardır. Periferik yerleşim gösteren büyük hacimli tümörlerdir. Erken
metastaz yaptığından prognozu kötüdür (43, 70).
2.10.1.5. Karsinoid Tümörler
Küçük hücreli akciğer karsinomu gibi Kulschitsky hücrelerinden kaynaklanır. Tipik
karsinoidler metastaz olasılığı düşük olan iyi prognozlu tümörlerdir. Beş yıllık sağkalım
%95-100
olarak
bildirilmektedir.
Karsinoid
sendrom
bulguları
nadir
olarak
görülmektedir. Mitoz, nekroz ve sitolojik atipinin görüldüğü atipik karsinoid tümörler
erken dönemde metastaz yapabilirler. Atipik karsinoid tümörde iki yıllık sağkalım %5370, beş yıllık sağkalım ise %25 olarak bildirilmiştir (43, 70). Tablo 16’da bu kanser
çeşitlerinin görülme yüzdeleri gösterilmektedir (43).
56
Tablo 16. Akciğer kanseri çeşitlerinin görülme yüzdeleri
ORAN (%)
ORAN (%)
HÜCRE TİPİ
Dünya
Türkiye
Küçük Hücreli
19
20
Squamoz Hücreli
39
45
Adenokanser
27
20
Büyük Hücreli
10
2
Diğer
8
12
Akciğer kanserinde tümör markırlarının tanı değeri olmayıp, tümörün özelliklerinin
belirlenmesinde kullanılmaktadır. Bu amaçla adenokarsinom ve geniş hücreli
karsinomda ‘cytokeratin fragman’ (CYFRA) 21-1 ve CEA; skuamoz hücreli
karsinomda CYFRA21-1 ve ‘squamous cell carcinoma antigen’ (SCCA) ve küçük
hücreli karsinomda CYFRA21-1 ve nöron-spesifik enolaz (NSE) kullanılmaktadır. Bu
markırların hiçbirisi akciğer kanser riski yüksek (sigara kullanımı vs. ) veya
asemptomatik kişilerde tarama amacıyla kullanılmamalıdır (20). CYFRA 21-1 serumda
bulunan sitokeratin 19 un fragmanıdır. Akciğer skuamöz hücre karsinomunda kötü bir
prognostik faktördür (13). Tümör histolojisine ulaşılamayan hastalarda, kemoterapi
öncesi histoloji hakkında bir fikir verebilir. Operasyon sınırını aşan bir hastada, yüksek
serum NSE seviyesi, küçük hücreli akciğer kanserini düşündürür. Küçük hücreli
kanserlerde sistemik tedaviyi değerlendirmede sadece NSE’ın takibi önerilmektedir
(20). Tümör belirteçleri tüm klinik onkoloji de olduğu gibi bronş kanserlerinde de
tarama, tanı, prognoz, tedavisinin monitörizasyonu ve olası relapsları belirlemek
amacıyla kullanılmaktadır. En önemli avantajı invaziv olmaması yani ileri bir cerrahi
girişim
gerekmeksizin
kan,
bronkoalveoler
lavaj
veya
biopside
kolayca
uygulanabilmesidir. Günümüzde asemptomatik bir kişide kanser taraması yapılabilecek
bir belirteç olmayıp yeterince spesifik ve sensitif tümör belirteçlerinin geliştirilerek rutin
uygulanması veya diğer testleri tamamlayıcı olarak kullanıma girmesi için çalışmalar
yapılmaktadır (46). Bugüne kadar sadece akciğer tümörlerine özgü bir marker izole
edilememiştir. Kanda, vücut sıvılarında (BAL, balgam, plevra sıvısı, …) ve tümör
dokularında ölçülebilmektedirler. (44) Tümör belirteçleri konusunda birçok çalışma
yapılmakta olup bunların serum ve brankoalveoler lavajda (BAL) olup daha az kısmı da
57
bronş biopsilerinin sitozolündedir. Her üç ortamda aynı anda çalışma çok azdır ve hangi
ortamda çalışmanın en iyi tanısal değere sahip olduğu bilinmemektedir. Bu konuda
yapılan bir çalışmada bronş Ca’ da en iyi tanı koydurucu yerin BAL, en az değerli
olanın ise serum tümör belirteci ölçümü olduğu gösterilmiştir (46). Nöron spesifik
enolaz (NSE) özellikle küçük hücreli kanserli hastalarda hem serum hem de plevra
sıvılarında yüksektir (44).
2.10.2. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması
1. Hormonlar: ACTH (Adrenokortikotropik hormon), MSH (Melanosit stimüle
hormon), HCG (Human koryonik gonodotropin), HPL (Human plasental laktojen),
HGH (Human growth hormon), PTH (Parathormon), ADH (Antidiüretik hormon) (44)
Tablo 17’de akciğer kanserindeki hormon yapısındaki belirteçler gösterilmiştir (46).
2. Kalsitonin (35, 44)
3. Prolaktin: 5 Hidroksitriptofan, Östrodiol, Renin, Eritropoetin, GRP (Gastrin
releasing peptid=bombesin), İnsülin, Glukagon, Somatostatin reseptörleri, Östrojen
reseptörleri, Progesteron reseptörleri (44)
4. NSE, CEA (45, 46)
KHAK’ta Noron spesifik enolaz(NSE), Pro-gastrin releasing peptide (pro-GRP) ve
Chromagranin A (Cg A) tanıda, nukste ve takipte yararlı olabilecek tümor belirtecleridir
(45). Tablo 18’de KHAK’da tümör belirteçlerinin tanıda ve nükste sensitiviteleri
gösterilmektedir (45).
Tablo 17. Akciğer kanserinde kullanılan hormon yapısındaki belirteçler
HORMON
KANSER TİPİ
ACTH
Akciğer (küçük hücreli)
Antidiüretik Hormon
Akciğer (küçük hücreli), pankreas, duodenum
Bombesin
Akciğer (küçük hücreli)
Kalsitonin
Tiroid medüller Ca
Gastrin
Glukogonoma
Büyüme Hormonu
Hipofiz, böbrek, akciğer
HCG
Koryokarsinom, testis (non seminomatöz)
Human Plasental Laktojen
Gonadlar, akciğer, meme
Nörofizinler
Akciğer (küçük hücreli)
Paratiroid hormon
Karaciğer, böbrek, meme, akciğer
Prolaktin
Hipofiz adenomu, böbrek, akciğer
Vazoaktif intestinal peptit
Pankreas, akciğer, feokromosidona, nöroblasfona
58
Tablo 18. KHAK’de tümor belirteclerinin tanıda ve nükste sensitiviteleri
TANIDA
Sensitivite (%)
Pro-GRP
65-95
NSE
43-89
CgA
61-70
NÜKSTE
Pro-GRP
51-67
NSE
20-48
2.10.3. NSE
Enolaz, 2-fosfogliseratın fosfoenolpirüvata çeviren sitoplazmatik glikolitik bir enzimdir
(86). Şekil 4’te Fosfogliseratın Fosfoenolpirüvata Enolaz Enzimi ile Dönüşüm
Reaksiyonu gösterilmiştir (86).
Şekil 4. Fosfogliseratın Fosfoenolpirüvata Enolaz Enzimi ile Dönüşüm Reaksiyonu
Bu enzim dimer şeklinde olup; alfa, beta, gama olmak üzere üç farklı alt üniteden
oluşmaktadır. Ayrıca, bu enzimin alfa alfa, beta beta, gama gama, alfa beta ve alfa gama
olmak üzere beş tane izoenzimi vardır (86). Dimerik formu gliyal hücrelerde mevcut
59
iken, gama-enolazın nöroektodermal doku ve nöronlarda lokalize olduğu gösterilmiştir
(13, 15, 86). NSE terimi gama gama ve alfa gama formlarını içerir (13, 86). NSE’nin
dimerik formunun molekül ağırlığı 78kDa’dır. Kültüre edilmiş nöronların sitotoksik
ajanlara maruz kaldıklarında, nöronlardan NSE salınımının olduğu in vitro çalışmalarda
gösterilmiştir. Bunun sonucunda artmış NSE düzeyleri, nöron hücre ölümününün
miktarını belirlemede iyi bir belirteç olarak kabul edilmiştir. Hayvanlarda beyin
omurilik sıvısında (BOS) artmış NSE düzeyleri travmatik ve iskemik beyin hasarı
modellerinde rapor edilmiştir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, çeşitli SSS hasarlarında
ve hastalıklarında (inme, travmatik beyin hasarı, multiple skleroz, Alzheimer hastalığı
ve
epileptic
nöbetlerde)
BOS’daki
NSE
seviyelerinin
arttığı
gösterilmiştir.
KPB(Kardiyopulmoner baypas) sonrası periferik kanda NSE düzeyleri artmış olarak
saptanmıştır. Bu artış ekstrakoperal dolaşım ile başlar ve post-op altıncı saatte
maksimum seviyelere ulaşmaktadır. KPB sonrası 24. saatin sonunda NSE düzeyi %50
olarak azalmaktadır (86).
NSE küçük hücreli bronşiyal karsinomun takip edilmesinde ilk seçenek belirteci olarak
tanımlanır. Nöroblastomalı çocukların %62’sinde NSE serum değerleri artmış
(30ng/ml) bulunur. Hastaların %58-73’ünde NSE değerlerinde klinik olarak belirgin bir
yükselme görülür (15, 86).
NSE, tümör yüküyle korelasyon gösterdiğinden, kemoterapi ile azalması, rekürrenslerde
ise artması beklenir. NSE'nin normal sınırlara gelememesi hastalık aktivitesinin devam
ettiğini gösterir (15). Yaygın KHAK olgularında NSE düzeyinin % 90 olguda yüksek
olması NSE’ nin bu kanserlerde hem tanı hem de evrelemede kullanılabilir olduğunu
göstermektedir. Gerçekten de yaygın KHAK’ lerinde sınırlı hastalığa göre NSE
düzeyleri daha yüksek saptanmaktadır. KHAK’ deki özgüllüğü yaklaşık % 80-90’ dır.
Tanı aşamasında biyopsinin NSE ile immün boyanma göstermesi de diğer histolojik
tiplerden ayırmada değerli bir yöntemdir. KHAK’ lerinde tümör boyutunun küçük
olması ve hücre turnoverinin yavaşlığı gibi nedenlerle serum NSE düzeyi % 20-30’ luk
oranda normal sınırlarda bulunabilmektedir. KHAK’ lerinde % 20’ den düşük oranda
yüksek NSE saptanması ise bu enzimin bronş epitel hücreleri ve tip II Pnömositler gibi
bazı non-nöroendokrin hücrelerde bulunmasıyla açıklanmaktadır. Plevral sıvılarda NSE
ölçümü benign ve malign olanlar arasında fark göstermezken, bronkojenik kansere bağlı
ptörezilerde malign mezotelyomalara gore daha yüksek bulunmuştur. Diğer tümör
60
belirteçlerinin aksine NSE düzeyi serumda plevradaki düzeyin üzerinde saptanması bu
belirtecin serum değerlendirmelerinin daha anlamlı olacağını düşündürmüştür. KHAK’
lerinde kemoterapiye yanıt ile NSE düzeyi arasında sıkı bir ilişki gösterilmiştir. Başarılı
tedavisinden sonra NSE düzeyi düşerken, rekürrens ve metastaz olduğunda yükselme
saptanmaktadır (46). Eritrositlerde de yüksek oranda bulunması nedeniyle hemolizli
serumda NSE düzeyi yüksek saptanır (46, 86). Bu sebeple hastaların kan örneklerinde
hemolizden kaçınılmaktadır. NSE, ELISA (Enzim ilintili immun test) ve ECLIA
yöntemleri ile serum veya BOS’da tespit edilebilir (86). Yine nörojenik hastalıkların
çoğunda beyin omurilik sıvısında (BOS), NSE düzeyinin arttığı gösterilmiştir, bu
nedenle BOS’ ta NSE ölçümünün tanısal değeri bulunmamaktadır (46)
2.10.4. ACTH ve İlgili Hormonlar
Ektopik ACTH yapımına bütün bronş karsinomu tiplerinde, en sık olarak da küçük
hücreli kanserde rastlanır. Ancak, artmış ACTH ile ilgili klinik bulgular pek az olguda
vardır. Bunun nedeni, tümörün, immünolojik olarak ACTH'ya benzeyen ama biolojik
olarak inaktif ACTH prekürsörü (pro-ACTH veya big ACTH) yapmasıdır. Pro-ACTH,
akciğerlerin
non-kanseröz
hastalıklarında da artmış
olarak
bulunabilir.
Bazı
araştırmacılar pro-ACTH artışını akciğer kanserinin erken tanısında kullanılabileceğini
savunurlar. Akciğer tümörleri, beta-melanosit stimulating hormon (MSH), betalipotropin ve endorfin de yapabilirler. Bunlar, ACTH'yı da yapan prekürsör bir
molekülden kaynaklanırlar (15).
2.10.5. Korionik Gonadotropin (HCG) ve Korionik Somatomammotropin (HSG)
Akciğer kanserli olguların % 10 kadarında yüksek hCG düzeylerine rastlanır. hCG, çok
düşük düzeylerde de olsa, bazı non-neopastik hastalıklarda ve hatta normal kişilerde de
bulunabilir. Ektopik hCG yapımı ile ilgili klinik tablo değişken ve oldukça da selimdir.
Erkeklerde jinekomasti görülebilir (15). Bronş karsinomlu hastalarda seri hCG
ölçümleri ile hastalığın progresyonu hakkında fikir edinilebilir (46). hCS, bronş
karsinomlu hastaların % 2'sinde artmış olarak bulunmuştur. Yüksek hCS düzeylerine
gebelikte rastlanır. Bazı trofoblastik ve non-trofoblastik malign hastalıklarda hCS artmış
olabilir (15).
61
2.10.6. Kalsitonin (CT) ve Paratroid Hormon (PTH)
Hiperkalsitoninemi özellikle küçük hücreli karsinomda rastlanan bir bulgudur. Klinik
durum ve CT düzeyleri arasında ilişki olması nedeniyle, hastaların izlenmesinde CT
düzeylerinden yararlanılabilir. PTH artışı ise epidermoit karsinoma özgü bir bulgudur.
Kemik metastazı olamayan kanserli hastalarda hiperkalseminin PTH artışına bağlı
olması
muhtemeldir.
Bu
olgularda
hiperkalseminin
bir
diğer
nedeni
de
prostoglandinlerin kemiklerden kalsiyum mobilize etmeleri olabilir (15).
2.10.7. CEA
CEA’ nın yaygın bir klinik kullanımı olup kolorektal kanser dışında, bronş kanseri,
meme, pankreas, mide, mesane, prostat, over, troid, kanserinde ve nöroblastomada da
tümör belirteci olarak kullanılmaktadır (46). CEA, tüm bronş kanseri tiplerinde, hem
serumda hem de tümör dokusunda
yüksek oranlarda bulunabilir. CEA'nın
mezoteliomada çok ender olması, adenokarsinomla ayırıcı tanı gereken durumlarda
yararlı olabilir. CEA tümör yüküyle korelasyon gösterir ve düzeyinin artması tümör
büyümesinin, azalması ise tedaviye cevabın bir işaretidir. Yüksek CEA düzeyleri kötü
prognozu gösterir. CEA, sigara içenlerde, selim neoplazmlarda ve pulmoner
infeksiyonlar gibi inflamatuar hastalıklarda da artmış olarak bulunabilir (15, 46).
Yapılan çalışmalarda akciğer kanserinde CEA serum düzeyinin yükseldiği % 35-40
arasında saptanmış, akciğer kanserinin histopatolojik tiplerine göre CEA’ nın tanı
değerinin araştırıldığı bir çalışmada ise CEA düzeyinin hücre tipini belirlemede
katkısının olmadığı gösterilmiştir. CEA düzeyi akciğer kanserinin evresiyle ilişkili
bulunmuştur. İnvitro çalışmalarla CEA miktarı ile tümördeki hücre sayısı arasında
kantitatif ilişki bulunduğu ortaya çıkmıştır. Bu da tümörün yaygın olması halinde CEA
miktarının yükseleceğini gösterir. Metastatik akciğer kanserinde CEA düzeyinin
CYFRA 21-1, SCC-Ag gibi diğer belirteçlerden daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Bir
diğer çalışmada CEA düzeyinin yüksek olmasının inoperabiliteyi gösteren en güvenilir
test olduğu belirtilmiştir (46).
2.10.8. ADH (Antidiüretik Hormon)
Ektopik ADH yapımı özellikle küçük hücreli ve karsinoid tümörlerde görülür.
Hiponatremi, idrarla aşırı sodyum kaybı, hipertonik idrar ve paradoksal polidipsi
62
bulgularına rastlanır (15, 46).
2.10.9. B (Bombezin)
B, nöroendokrin tümörlerin markeri olarak kabul edilmektedir. Akciğer kanseriyle
birlikte görülen bazı paraneoplastik sendromlardan B sorumlu tutulmuştur. Sınırlı küçük
hücreli karsinomda ise B düzeyleri çok düşük veya sıfırdır (15). İlerlemiş küçük hücreli
karsinomda B düzeyleri yüksektir (15, 46).
2.11. Hepatomada Kullanılan Tümör Belirteçleri
Karaciğerin
habis
tümörleri,
primer
habis
tümörleri
primer
hepatoselüler
karsinom(HCC), metastatik karaciğer tümörleri, hepatoblastom, kolanjiyosarkom ve
sarkomlardır. Bunlardan en sık görülenler metastatik karaciğer tümörleri ile primer
karaciğer kanseridir. Hepatoblastomlar daha çok çocuklarda, anjiosarkom ise vinil
klorür ve thorotrast’a maruz kalanlarda rastlanan nadir tümörlerdir (79). Primer habis
tümörler hepatosit ve intrahepatik safra kanallarının epitel hücrelerinden gelişen
karsinomlar, vasküler veya mezenkimal dokulardan kaynaklanan primer habis
tümörlerden oluşurlar. Her tümörün kendine özgü özellikleri olmasına rağmen, klinik
belirtileri benzerdir. Metastatik tümörlerin tanısı hastaların takiplerine bağlı olarak
primer tümörlere göre daha fazla konmaktadır. Fakat tedavileri, kemo ve radyoterapiye
cevap yetenekleri ve ayrıca etyolojik özelliklerinden dolayı farklılıklar gösterirler.
Tedavileri ve özellikleri bakımından primer ve metastatik (sekonder) olarak iki gruba
ayrılarak incelenmeleri uygun bir tutumdur. Karaciğerin primer habis tümörleri grubu
içinde sık görülenler karaciğerin hepatosit ve intrahepatik safra kanallarının epitel
hücrelerinden gelişen primer karaciğer kanserleridir. Nadir (%1) olarak görülenler bilier
kistadenokarsinomlar,
kombine
tümörler
(hepatosellüler-kolanjiokarsinom),
hepatoblastom, indiferansiye kanserler ve diğer vasküler ve mezenkimal habis
tümörlerdir. Primer karaciğer kanserleri geniş anlamda iki tiptir: Hepatositlerden
kaynaklanan hepatosellüler karsinom (HCC) ve intrahepatik safra kanallarından gelişen
kolanjiosellüler karsinom (CCC). Primer karaciğer kanserlerinin %90’ını HCC,
%10’unu
ise
CCC
oluşturur.
Birbirlerinden
çoğunlukla
histolojik,
nadiren
immünohistolojik yöntemlerle ayrılırlar. HCC dünyada en sık görülen kanserdir (47).
HCC’nin oluşmasından sorumlu başlıca faktörler Hepatit B virüs enfeksiyonu, siroz,
alkoldür (79).
63
2.11.1. AFP
Alpha-fetoprotein (AFP), ilk kez 1963 yılında hepatomalı fare serumunda gösterilmiş
onkofetal bir proteindir. Molekül ağırlığı yaklaşık 70 000 dalton ağırlığında olup tek
polipeptit zincirlidir ve %4 gibi küçük bir bölümü karbonhidrattan oluşur. AFP
radyoimmünoassay ile ölçüldüğünde 5 nanogram /mL kadar, agar-gel difüzyon ile daha
büyük 3 000 nanogram/mL ‘ye kadar hassastır. Yetişkinlerde normalde AFP seviyesi 125 nanogram/mL arasındadır. AFP’nin dolaşım yarılanma ömrü 3. 5–6. 0 gündür (20).
AFP normal olarak fötal gelişim sırasında karaciğer, yolk kesesi, böbrek ve
gastrointestinal epitelyum tarafından üretilmektedir (10, 13, 20, 79). AFP fetüste esas
serum proteinidir ve gebeliğin 12-15. haftalarında en yüksek değeri 2g/L ulaşarak pik
yapar, sonra zamanla 70mg/L düşer (10, 20). Benign hepatik hastalıklarda da serum
AFP seviyelerinde yükselmeler olabilir. AFP yüksekliği özellikle siroz, akut ve kronik
hepatit ve hepatik nekroz gibi hepatosellüler hastalığı bulunanlarda yaygınken kolestatik
hastalığı bulunanlarda ise bunların aksinedir. Akut viral hepatitli hastaların 2/3’de
hepatosellüler rejenerasyonun iyileşme fazında serum AFP seviyelerinin arttığı
gösterilmiştir. Hepatomalı hastalarda yüksek AFP seviyeleri ilk kez 1964 yılında
gösterilmiştir. Amerika ve Avrupa’daki hepatomalı hastaların yaklaşık %70’inde,
Afrika ve Doğu’daki hepatomalı hastaların ise yaklaşık %90’ında AFP seviyelerinde
artma saptanmıştır. Pankreas (%23), mide (%18), akciğer (%7) ve kolon (%5) kanserli
hastalarda AFP seviyelerinde daha az artış izlenmektedir. AFP’nin hepatoma
taramasında yararlı olduğu yüksek riskli popülasyon olan Afrika ve Uzak Doğu’da bile
kanıtlanmamıştır. Afrika’da 9000 kişide yapılan tarama testinde hepatoma saptanan 9
kişinin sadece 6’sında AFP yüksek bulunmuştur. 300 000 Çin halkı üzerinde yapılan
araştırmada da AFP yüksek bulunan 147 kişiden 129’unda hepatoma bulunmuştur.
Tarama sırasında asemptomatik olan hepatomaların yarısından fazlası 1 ila 3 ay içinde
klinik belirtiler gelişmiştir. Bu nedenle yüksek riskli populasyonların hepatoma
açısından
taranması,
hastanın
yaşam
süresini
yeteri
kadar
artırmadığından
önerilmemektedir. Hepatomalı hastalarda AFP seviyelerindeki yükselme oranları tümör
yükü ile orantılıdır. Ancak yaşam süresi ile AFP seviyeleri arasında benzer ilişki
bulunmamaktadır. AFP, hepatomalı hastaların tedaviye yanıtını ve klinik relapsını
takipte yararlıdır. Tam cerrahi rezeksiyon sonrası, hemen normale düşer. Normal
seviyelerine inmeyen AFP, tümörün tam olarak çıkartılamadığını, dereceli artışları ise
64
relapsın göstergesi kabul edilir. Kemoterapinin etkinliğini değerlendirmede cerrahi
kadar olmasa da başlangıç değerlerine göre %50 azalma başarı olarak kabul
edilmektedir (20). Serumda 200 ng/ml’in üzerindeki değerler hepatosellüler karsinomu
düşündürür (47). HBV sirozunda gelişen HCC olgularında hastaların %75’inde AFP
seviyesinin 400 ng/ml olduğu bildirilmektedir (13, 47). HCC’da en yararlı laboratuar
testi serum AFP’dir (79). US ve AFP ölçümü kombinasyonu, Asya’daki yüksek risk
bölgelerinde karaciğer kanseri vakalarının erken tesbiti için günümüzde tarama
protokolü olarak kullanılmaktadır. CCC’da AFP daima negatiftir, fakat CA 19-9
yüksektir. Hepatosellüler karsinom olgularında AFP düzeyindeki değişiklikler, tümörün
gelişme aktivitesi ile orantılıdır ve postoperatif olarak, hepatik rezeksiyonun başarısının
ölçütü şeklinde de kullanılabilmektedir. Başarılı rezeksiyondan sonra hızla normal
değerine döner (47). Diğer testler ve tümör göstergeleri arasında CEA, plazma anormal
protrombini, ( Desgamakarboksi protrombin, DGCP), fibrinojen doku polipeptit
antijeni, ferritin, izoferritin, GT izoenzimleri, vit B12, ve vit B12 bağlayan protein ile
serum komplemanlarıdır (79). DGCP ve alfa L-furosidase (ALF) da HCC için
markerlardır, ancak herikisininde AFP’ne üstünlüğü tespit edilmemiştir (47).
2.12. Mide Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri
Mide kanseri geçen yüzyıldaki insidansındaki dramatik azalmaya rağmen dünyadaki
kanser ölümlerinin en sık ikinci nedenidir (32, 75). Avrupa Birliği üyesi ülkelerde en sık
görülen maligniteler arasında dördüncüdür ve sağkalım oranları radikal cerrahi
uygulanabilen hastalarda dahi çok düşüktür (%7-%15). Ülkemizde yapılan insidans
çalışmasında mide kanseri %6. 8 oranı ile en sık görülen dördüncü malignitedir (32).
Türkiye’de yapılan bir çalışmada mide kanseri tanı alma yaşı ortalama 57 yaş ve kadın
erkek oranı 1/2 bulunmuştur. Bölgelerin karşılaştırılması ile ülkemizin doğu bölgesinde
kanser tanısı alan hastaların sosyoekonomik durumu batı bölgesine göre daha düşük
bulunmuştur. Ayrıca Helikobakter Pilori gastriti ve intestinal metaplazi oranı doğu
bölgemizde batı bölgesine göre daha yüksek bulunmuştur. Son 50 yılda tüm dünyada
mide kanseri insidansı ve kansere bağlı ölüm oranları azalmıştır. Bu azalmanın sebebi;
tedavideki gelişmelerden ziyade, yaşam koşullarının iyileştirilmesi ve beslenmedeki
taze meyve, sebze tüketiminin artması olarak açıklanmaktadır (74).
65
Mide kanserinin kesin etyolojisi bilinmemektedir. Gelişiminde genetik ve çevresel
predispozan faktörlerin olduğu düşünülmektedir. Mide kanseri gelişme riskinin, erken
yaşlarda yüksek karbonhidratlı besinleri almanın arttırdığı; bu tür beslenmenin de mide
mukozasını hasara uğratarak karsinojenik maddelerin emilimini hızlandırarak sağladığı
düşünülmektedir (74). Kötü beslenme alışkanlığı, nitrat ve nitritle ilgili ürünlerin
tüketimiyle mide kanseri riski artmaktadır. Yüksek riskli bölgelerde içme sularında
nitrat düzeyinin yüksek bulunması, mide kanserli hastaların mide sıvılarında nitrit
konsantrasyonunun arttığının belirlenmesi bu ilişkinin kanıtları olarak görülmektedir
(74, 75). Soğutmanın yokluğu, şoklanmış yiyecekler, tuzlu, tütsülenmiş ya da
kurutulmuş balıkları fazla tüketen toplumlarda mide kanseri sıklığı da bu ilişkiyi
destekler niteliktedir. Tuz da mide kanserinde karbonhidratlar gibi bir kokarsinojendir.
Vitamin C, Vitamin E ve Beta-karoten’in düşük miktarda alınması, tütsülenmiş
kurutulmuş yiyeceklerle beslenmenin mide kanseri riskini arttırdığı düşünülmektedir
(74, 77). Sosyoekonomik düzeyi düşük olan ailelerde mide kanseri daha sık
görülmektedir. Dünyanın yüksek bölgelerinde yaşayanlarda, kömür, petrol ve nikel
rafinelerinde çalışanlarda, kasaplar, balıkçılar ve tarım işçilerinde diğer meslek
dallarında çalışanlara göre daha yüksek risk vardır. Asbestoz, mineral tuzları, metal
tozları, gamma ve x ışınları, insektisidler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve kömür
tozları mide kanseri için mesleki risk faktörleri arasında sayılabilir (74). Sigara
içimindeki artışla birlikte mide kanseri riskinde de önemli bir artış görülmektedir (77).
Helicobacter pylori infeksiyonu ve buna bağlı oluşan intestinal metaplazi ve
hipoklorhidri ileri yaşlarda mide kanseri gelişmesi için uygun bir ortam meydana
getirmektedir (74). Helicobacter pylori ile enfekte kişilerde mide kanseri sıklığı 6 kat
arttığı saptanmıştır (76). Kronik inflamasyon sonucunda; midede intestinal tip epitel,
mide mukozasının yerini almakta asit sekresyonu azalarak diğer bakterilerin kolonize
olmasına uygun ortam oluşmaktadır. Bakteriler de nitratları nitrite dönüştürerek kanser
oluşumuna zemin hazırlamaktadırlar (74). Kan grubuna sahip olan kişilerde diğer kan
gruplarına sahip kişilere göre mide kanser riski daha yüksektir. A kan grubu özellikle
diffüz tiple ilişkilidir (77).
Son on yıldır mide kanserinin erken tanısı icin pek cok tümör belirleyici calışılsa da
sonuclar başarılı değildir. Tümör antijenleri olan CEA, CA19-9, CA 72-4 ve CA 50
tanısal amacla başarılı bulunmamıştır. CEA ve CA 19 -9’un olguların ancak %30-40’ın
66
da yuksek bulunması bunun gostergesidir (52). CA 19 -9’un mide kanserinde yüksek
bulunma sıklığı değişik araştırmalarda %43-52, CEA’nın %28-40, CA72-4’un %42-48
dır (78).
Karsinoembriyonik antijen (CEA) gastrointestinal sistem malignitelerinde en sık
çalışılan markerlarden biridir. Mide kanseri ile yapılan önceki çalışmalarda preoperatif
CEA değerinin prognostik önemi ileri sürülmekle birlikte mide kanserli hastalarda
serum CEA seviyesinin düşük sensitivitesinin olması onun klinik kullanımını
kısıtlamaktadır (32). CEA’nın mide kanserinde yüksek bulunma sıklığı değişik
araştırmalarda %28-40 arasında bildirilmektedir (78).
Gastrointestinal tümörler de sıkça yükselebilen bir diğer tümör belirteci olan CA 19-9
antijeni, Lewis A kan grubu antijeninin sialik asit ile reaksiyona girmiş formuna karşılık
gelir (32, 46). Bu markerin yüksek serum seviyeleri pankreas başta olmak üzere,
gastrointestinal sistem malignitelerinde gözlenir. Farklı benign patolojiler bu markerin
serum seviyelerini arttırabilmesine rağmen, bu marker mide kanserinin preoperatif
evreleme sinde ve takibinde de birincil olarak kullanılır. İlginç olarak bazı deneysel
çalışmalarda CA 19-9 ve CEA’nın hücreler arası adezyon molekülü gibi fonksiyon
gösterdiği ve böylece metastaza neden olabileceği gösterilmiştir. Ek olarak CEA’nın
sağlıklı insan lenfositlerinden baskılayıcı lenfokin salınımını uyardığı ve böylece
kanserli hastalarda immün baskılamaya neden olabileceği bildirilmiştir (32). İlk kez
hepatosellüler karsinomu olan hastalarda saptanmıştır (46). Mide kanserinde, AFP
serum seviyelerinde artma ve mide kanser dokusunda AFP ekspresyonu rapor
edilmiştir. AFP üreten mide kanserleri, yüksek proliferatif aktivite, düşük apoptoz ve
zengin damarlanma kabiliyetlerinden dolayı kötü prognoz ile ilişkilidir (32). Göral ve
ark. yaptığı çalışmada CA72-4 özellikle ileri evre mide kanserlerinde önemli bilgiler
vermektedir. Mide kanseri özellikle karaciğer metastazında CA 72-4 değeri yüksek
saptanmaktadır (78).
2.13. Kolorektal Kanserlerde Tümör Belirteçleri
Sağlık Bakanlığının verilerine göre ülkemizde kolorektal kanser görülme sıklığı % 6. 2
dir. Hastaların % 59’u erkek, % 41’i kadınlardır. Erkek/Kadın oranı 1. 44’dür.
Erkeklerde kolorektal kanser, akciğer kanseri, mesane kanseri, mide kanseri ve larinks
kanserinden sonra 5. sırada yer alırken, kadınlarda over ve meme kanserini takiben 3.
67
sırada yer almaktadır. Multifaktöryel nedenlerle gelişen kolorektal kanserlerin tani yaşi
ortalama 62’dir. Ancak kolorektal kanserler için risk 50-75 yaş arasinda degişir (62).
Yaş ilerledikçe risk orani yükselir (62, 83). Özellikle yüksek ısıda pişirilen kırmızı et
(heterosiklik aminler), şeker ve yağ (kolesterol) oranından yüksek kalorili, lifsel
komponenti olmayan beslenme alışkanlığı, karsinojenlerle temas, sigara, alkol, iyonize
radyasyon, bakteriler, safra tuzları, diyabet hastalığı katkı maddeleri ve oksijen
radikallerinin tümör oluşumunda önemli rolü vardır. Buna karşın taze sebzeler bol ve
kaba lifli gıdaların, vitamin A, C, E, Beta Karoten ve selenyum gibi antioksidanların,
HMG coA reduktaz inhibitorleri (statinler), postmenopozal kadınlardan hormon
replasman tedavisi, kalsiyum ve balık yağının dışkıda mutajenlerin üretimini azaltarak
kolon adenom ve kanserlerinin oluşmasını önlediği belirtilmektedir (81, 83). Kolon
kanserinde en sık görülen uzak metastaz bölgesi karaciğerdir; bunu akciğerler takip
eder, lokal ve bölgesel nüks riski aynı evredeki rektum kanserine göre daha azdır.
Kolorektal kanserlerde cilt metastazı nadirdir, genellikle uzak metastaza bağlıdır ve
kötü prognoza sahiptir (49). Laboratuar tetkiklerinde ; kan sayımı, karaciğer fonksiyon
testleri, CRP, dışkıda gizli kan, Siayltransferaz, Galaktosiltransferaz II, Procalcitonin,
CEA, CA-19-9, CA 50, CA 242, TPA (Tissue polipeptit antijen) ve TPS (Tissue
polipeptit spesifik antijen) dir. En sık kullanılanları CEA, CA 19-9 ve TPA dır. Primer
tümörün rezeksiyonundan önce CEA düzeyi tespit edilirse prognoz açısından yol
gösterici olabilir. Ancak bunların hiçbiri tek başına tanı koydurucu değildir, diğer
radyolojik tetkiklerle desteklenmesi gerekmektedir (62, 81). Operasyon öncesi
yükselmiş CEA düzeyi kanser rekürrensi için kötü bir prognostik faktördür. Potansiyel
küratif cerrahi sonrası yüksek CEA düzeyinin normal seviyeye inmediği hastalar
özellikle yüksek risktedir. CEA nın bağımsız prognostik faktör olduğunu gösteren
kanıtlar sunulmuştur. Küratif cerrahi yapılan nodnegatif kolon kanserli 572 hasta ile
yapılan çalışmada, ünivariate ve multivariate analizde preoperatif CEA düzeyi ve
hastalığın evresi ile yaşam süresi tahmin edilmiştir. Kolorektal kanser nedeni ile opere
edilecek tüm hastalara operasyon öncesi CEA düzeyi ölçmeyi tavsiye etmek uygundur.
Kolorektal kanserde güvenilebilir prognostik yada prediktif başka hiçbir serum markırı
kanıtlanmamıştır. Pankreas kanserinde yaygın olarak kullanılan Karbonhidrat
antijen(CA19-9) un rutin kolorektal kanser idaresinde rolü yoktur (48, 80).
68
2.13.1. CEA’nın Kolorektal Kanserde Kullanımı
CEA, yaklaşık 180-200 kDa molekül ağırlığında karmaşık yapıda bir glikoproteindir.
Bu antijen ilk kez 1965’te kolon adenokarsinomlu bir hastada keşfedilmiştir (13, 20,
46). Değişken karbonhidrat içerikli tekli polipeptid zincirlerden oluşan heterojen bir
yapıya sahiptir. CEA’de protein/karbonhidrat oranı, farklı tümörlere göre 1: 1 ila 1: 5
oranında değişmektedir. CEA öncelikle karaciğerde metabolize edilir ve yarılanma
ömrü 1 ila 8 gün arasında değişmektedir. Ekstrahepatik safra kanalları tıkanıklığı,
intrahepatik kolestaz ve hepatosellüler hastalıklar dahil birçok karaciğer hastalıklarında,
CEA’nin klirens hızı azalabileceğinden, serum konsantrasyonunda artış olabilir (20).
Normal olarak CEA, fetal gastro intestinal sistem, pankreas ve karaciğerde gebeliğin ilk
iki trimesteri boyunca bulunur(13, 20). Hassas radyoimmunoassay tekniklerinin
gelşmesi ile CEA ve CEA benzeri maddelerin neoplastik ve fetal olmayan dokularda da
varlığı gösterilmiştir. Normal kolon mukozası, plevra ve süt veren meme dokusunun
anti-CEA antiserumuyla bağlandığı görülmüştür. Ancak bu bağlanma tümör dokusuna
göre
çok
daha
düşük
düzeydedir.
Radyoimmunoassay
ile
saptanan
CEA
konsantrasyonları 0 ile 2. 5 ve 3. 0 nanogram/mL normal değişim aralığındadır. Yüksek
CEA seviyesi, kolon karsinomu dışında çeşitli benign ve malign hastalıklarda
görülebilir (20). CEA’nın yükselmesine neden olan benign durumlar: sigara içimi,
kronik obstrüktif akciğer hastalığında, bronşit, amfizem, gastrit, gastrik ülser, karaciğer
hastalıkları, pankreatit, kolon ve rektumun polipleri, divertikülit, Crohn hastalığı,
benign prostat hipertrofisi ve böbrek hastalıklarıdır (13, 20). Bir çalışmada, yüksek
CEA seviyesine sahip ve bilinen karsinomu olmayan hastaların %13’ü ağır sigara
içenler, %15-20’si pankreatit veya kolon ve rektum polipleri ve %10- 50’si inflamatuar
barsak hastalığı bulunan hastalardan oluşmaktadır. Ciddi hepatosellüler hastalığı
bulunan veya biliyer obstrüksiyonlu hastaların yaklaşık %50’sinde bozulmuş klirense
sekonder serum CEA seviyelerinde artış vardır. Benign koşullarda CEA seviyelerindeki
artış genellikle geçici ve çok nadiren büyüklük olarak 10 nanogram/mL’nin üzerine
çıkar (20). Kolon ve rektumun adenokarsinomuna ilaveten epitelial karsinomların
birçok çeşidi CEA üretir. Pankreas, akciğer, meme, mide, tiroid bezi ve kadın üreme
sistemi dahil böyle tümörlerdir (20, 83). Kolon dışı karsinomlardan, CEA seviyesinde
artış görülen tümörlerin çoğunluğunu pankreas (%65–90) ve akciğer (%52-77)
karsinomları oluşturmaktadır. Meme, mide ve tiroid kanserli hastaların yaklaşık
69
yarısında serum CEA seviyesi artmıştır. Serviks, endometrium ve over tümörleri dahil
kadın üreme sisteminin malign tümörlerine sahip hastaların ise %25- 40’ında serum
CEA seviyeleri yüksektir (20). İlk ameliyatta safra kesesi içinden alınan sıvıda yapılan CEA
ölçümlerinde yüksek değer tespit edilmesi gizli karaciğer metastazlarının ortaya konulmasına yardımcı
olmaktadır. Ayrıca ameliyat sonrası yapılan kolonoskopik tetkiklerde anastomoz kenarlarından alınan
biyopsilerde, human metallo panstimulin’in (MPS-1) yüksek oluşu kolon tümörünün daha agresif kimliği
olduğunu ortaya koyar. Adenomatöz polipi olanların rektal biyopsilerinde tirozinaz artışının kanser
gelişmesinin en erken belirtisi olduğu bildirilmektedir (81).
CEA seviyelerinin takibi, kolon ve
rektum karsinomlu hastalarda prognozu tahmin etmede ve tedaviye yanıtı takipte çok
yararlıdır. Tam cerrahi rezeksiyondan sonra tipik olarak birkaç hafta içinde CEA normal
seviyelerine düşer. 1981 yılında National Institute of Health (NIH) uzlaşma kararında
daha önce kolorektal kanser tanısı almış hastalarda CEA’nin izlenmesinin rekürrenslerin
belirlenmesinde invaziv olmayan en iyi teknik olduğu sunucuna varılmıştır. Küratif
rezeksiyon sonrası 6 hafta içinde CEA’in normale seviyelerine indiği görüşü de yer
almıştır. Cerrahi tedavi sonrası CEA’in ısrarlı veya progresif yüksekliği, genellikle tam
olamayan cerrahi rezeksiyonu gösterir. Benzer korelasyon CEA seviyeleri ile radyasyon
ve kemoterapiye yanıt arasında da gösterilmiştir. Ancak, etkin tedavi sonrası, CEA’nın
normale dönmesi daha uzun sürmektedir. Seri CEA ölçümleri en çok kolon ve rektumun
metastatik veya nüks eden karsinomlarını saptamada kullanılmaktadır. Bu amaçla
kullanıldığında rekürrensi saptamada testin sensitivitesi %80, spesifitesi %70’dir(20).
Pozitif CEA düzeyi(ng/ml) 2. 5 veya üstünde spesifiklik %71, 3. 5 veya üstü %80, 5. 0
veya üstü %90, 7. 0 veya üstü %95 spesifiktir (15). Belirgin CEA yüksekliği bulunan
hastalık rekürrens gösteren hastalarda klinik veya radyolojik olarak hastalığın
gösterilmesi 2 ila 18 ay kadar sürebildiği gösterilmiştir. Erken evre rekürrenslerde kür
sağlamak için ikinci bakı laparotomisi önerilmektedir. Kolorektal kanser taraması için,
50 yaş ve üzerindeki yetişkinlerde, her yıl gaitada gizli kan bakılması, beş yıllık
aralıklarla fleksibl rektosigmoidoskopi veya çift kontrastlı kolon grafisi ve her 10 yıl
arayla da kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Ancak çift kontrastlı kolon grafisinin
küçük tümörlere karşı duyarlılığı daha azdır. Kolorektal kanser riski yüksek gruplarda;
inflamatuar barsak hastalığı bulunanlar, ailesel adenamatöz poliposizde, herediter
polipsiz kolorektal kanserlerde veya ailesinde kolorektal kanser öyküsü bulunanlarda ise
tarama testleri daha sık aralıklarla yapılmalıdır. Birinci derece akrabasında kolorektal
kanser ve/veya adenamatöz polip öyküsü bulunan bulunanlarda kanser gelişme riski 2
kat daha fazladır ve bu kişilerde 10 yıldan daha kısa bir sürede kanser gelişir. Bu
70
nedenle aile öyküsü bulunanlarda 40 yaşında taramaya başlanmalıdır. Kolorektal
kanserlerin çoğunun öncüsü adenamatöz poliplerdir ve malign hale gelişleri, 10-12 yıl
alır. Kanser gelişimindeki bu uzun süreç, kanser gelişmeden tanı, tarama ve poliplerin
uzaklaştırılmasına imkan sağlar. Prekanseröz adenomatöz poliplerin polipektomi ile
alınarak, kolorektal kanser gelişimi önlenmelidir. CEA’nın kolorektal kanser tanısında
rolü yoktur ve yalancı pozitiflik oranları yüksek olduğundan ASCO tarafından
kolorektal kanser taramasında kullanımı önerilmemektedir. Ancak prognozun
belirlenmesi, rekürrensin takibi ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılması
önerilmektedir. Kolorektal kanserli hastalarda cerrahi tedavi öncesi anormal CEA değeri
mutlaka belirlenmelidir (20). Çünkü, çalışmaların çoğunluğunda, preoperatif anormal
CEA değerlerinin yüksekliği ile kötü prognoz ve daha yüksek rekürrens arasında ilişkili
olduğu bulunmuştur (20, 80). Bu nedenle son yıllarda CEA’nın kolorektal kanser için
TNM sınıflaması içine alınması önerilmiştir. Bazı çalışmalarda, preoperatif yüksek
CEA seviyelerinin Duke-B evresindeki hastaların %40-50’sinde agresif hastalığa sahip
olduğu görülmüştür (20). Operasyon sonrası yüksek CEA de kötü prognoz
göstergesidir, fakat bu bilgi her zaman güvenilir değildir (20, 83). CEA’nın kolorektal
kanserli hastalarda cerrahiyi takiben rekürrensi göstermede sensitivitesi yaklaşık %80
(%17-89) ve spesifitesi yaklaşık %70 (%34-91)’dir. CEA, özellikle hepatik veya
retroperitoneal hastalığı göstermede daha duyarlıdır. Ancak lokal, peritoneal ve akciğer
tutulumunda daha az duyarlıdır. Bazı araştırmacılar, CEA’daki yavaş artışın lokal
rekürrensi, hızlı artışın ise karaciğer metastazını gösterdiği rapor edilmiştir. Evre II veya
III’deki hastalarda, izole hepatik metastazın rezeksiyonundan sonra da CEA değerlerine
iki yıl süreyle 2 ila 3 ay aralıklarla bakılmalıdır. Anormal CEA değerleri metastazı
düşündürmelidir. Kolorektal kanserli hastaların kemoterapiye yanıtının takibinde de
CEA faydalıdır. Ancak 5-florourasil ve levamizol tedavisini takiben CEA’da geçici
yükselmelerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (20).
2.14. Pankreas Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri
Pankreas kanseri denilince pankreasın duktal adenokarsinomu anlaşılır. Diğer
periampuller tümörler (koledok alt uç, papilla vateri ve duodenumun papillaya komşu
tümörleri) ve pankreasın kistik tümörleri bu konunun dışında tutulur. Çünkü bu
tümörlerin davranış biçimleri, tedavi tarzı ve prognozları ayrı özellikler taşır. Pankreas
kanserinin cerrahi tedavi sonuçları hakkındaki kötümser tahminler seksenli yıllardan
71
sonra yerini nisbeten daha iyi sonuçlara bırakmıştır (50). Pankreas kanserinde risk
faktörleri: Sigara, alkol kullanımı, aşırı et ve yağlı diyetle beslenme, kahve içimi,
endüstriyel ve kimyasal maruziyet, aile anamnezi, predispozan hastalıklar( diyabet,
kronik pankreatit) (50, 51).
Pankreas ve periampuller kanserlerin tanı ve taramasında kullanılan bir dizi serum
tümör belirleyicisi mevcuttur. Bunlar karsinoembriyojenik antijen (CEA), karbonhidrat
antijen (CA) 19-9, CA 125, CA 50, CA 242, CA 494, CAM 17. 1, TAG 72, SPAN-1,
DUPAN-2, ve Elastaz-1’ dir. Bu belirleyicilerin hiçbiri pankreas ve periampuller kanser
tanısı için yeterli doğruluğa ve güvenilirliğe sahip değildir (82). Bu belirleyiciler
arasında CA 19-9 en özgül ve hassas olanı olup, pankreas adenokarsinomu için klinik
kullanımda en önemli ve en yararlı tümör belirleyicisi durumundadır (50, 51, 82).
Sensitivitesi %90, spesivitesi %75'dir. (50) CA 19-9 olguların %74’ünde yüksek
bulunur (rezektable olguların ise ancak %50’sinde yükseklik bulunur) (51). Bu
belirleyici pankreas ve safra sisteminden kaynaklanan tümörlerle çok yakından
ilişkilidir. Bu nedenle bu bölge için kullanışlı bir belirleyicidir ancak pankreas
adenokarsinomu ile safra yollarının alt kısımlarındaki tümörler arasında ayırıcı özelliği
yoktur. Ancak, bu bölge tümörlerinin tedavisi benzer olduğundan klinik ayrım genelde
önemsizdir. Karaciğer, safra yolları ve bazı selim pankreas hastalıklarının % 10’ unda
(akut ve kronik pankreatit vb. ) ve gastrointestinal kanserlerde de yükselmesi nedeniyle
pankreas kanseri için tarama testi olarak kullanılması uygun değildir (51, 82). CA 19-9
ilk olarak fare kolon kanseri hücrelerine karşı geliştirilen bir karbonhidrat antijeni olup
hücre membran glikolipid ve müsin glikoproteinine bağlıdır (13, 82). CA 19-9, Lewis
kan grubu antijenleriyle de ilişkilidir (13, 46). CA 19-9 pankreas sıvısı, serum ve
pankreas dokusunda immunohistokimyasal olarak belirlenir. CA 19-9 ilerlemiş
pankreas kanserlerinde aşırı derecede yükselmiştir (82). Serum düzeylerindeki artış,
maalesef tümöral dokunun kitlesel büyüklüğüne bağlıdır, tümör kitlesi büyüdükçe artar,
ve bu durum CA 19-9’ un özellikle lokalize tümörlerde tanısal değerini düşürür (50,
82). Aynı nedenle preklinik hastalığın tanısında tarama testi olarak kullanımı da
anlamsızdır (82). CA 19-9’un normal değeri 37 U/ml’dir (10, 22). CA 19-9’ un yüksek (
37 U/ml’ nin üzeri ) olarak saptandığı pankreas kanserleri genellikle semptomatiktir CA
19-9’ un sınır değeri 100-120 U/ ml alınırsa bunun üzerindeki değerler, BT bulguları ile
birlikte pankreas kanseri tanısında % 99-100 pozitif belirleyici değere sahiptir. CA 19-9,
72
artık genellikle ilerlemiş hastalığı olanlarda tedaviye yanıtı monitörize etmek için
kullanılmaktadır. Ameliyat sonrası dönemde belirgin ve uzun süreli yükselme nüksün
habercisidir. Ancak, ameliyat sonrası artmış serum CA 19-9 düzeyi, geçici yükselmeler
olabileceği için her zaman nüks hastalığı göstermeyebilir. Rezeksiyondan sonra CA 199 seviyesi normale düşen hastaların, düşmeyen hastalara göre sağkalımının daha uzun
olduğunu bildiren yayınlar vardır. Diğer tümör belirleyicileri içersinde CA 494’ ün
pankreas kanserini kronik pankreatitten ayırmada yararlı olacağı, yapılan araştırmalarda
ileri sürülmektedir. Bir çalışmada immunoreaktif elastaz düzeyi ve testosteron/
dihidrotestosteron oranının erkek hastalarda pankreas kanserinin erken evrede
tanınmasında yol gösterici olacağı belirtilmektedir (82). Pankreas kanseri tanısında
belirteçlerin sensitivitesi Tablo 19’da gösterilmektedir (10).
Tablo 19. Pankreas kanseri tanısında belirteçlerin sensitivitesi
Sensitivite (%)
Spesifite (%)
Eşik değeri
SPan-1
81. 3
75. 6
30 U/ml
CA 19-9
79
98. 5
37 U/ml
CA 50
71
71
17 U/ml
IRE
70
82
400 U/ml
DU-PAN-2
66
92
400 U/ml
CEA
38
83
5 ng/ml
2.15. Kemik Hastalıklarında Kullanılan Tümör Belirteçleri
2.15.1. Kemik Markırlarının Klinik Kullanımları
1. Kemik kaybının tahmini
Menopoza bağlı kemik kaybı
Senil osteoporozda kemik kaybı
Tiroid veya glukokortikoid ilaç alanlarda
73
Gn-RH agonisti kullananlarda kemik kaybı
Hiperparatiroidili hastalarda kemik kaybı
Growth hormon tedavisi alanlarda
Adölesan kemik gelişiminin takibinde
2. Metabolik kemik hastalığında ilaç seçimi ve doz-cevap ilişkisinin irdelenmesinde
3. Metastatik kemik tümörlerinde teşhis ve takip amaçlı (54)
2.15.2. Alkalen Fosfataz, Ostaz (Kemik Alkalen Fosfataz)
Alkalen fosfataz (ALP) osteoblastların membranlarına lokalizedir (54). Kemik alkalen
fosfatazın kemik spesifik izoenzimi olan bone alkalen fosfataz(BAP) yerleşik bir protein
olup osteoblasr aktivasyonu varsa dolaşıma salınır. BAP’ın ölçümü kemik dışı
patalojilerden az etkilenir ve kemik oluşumunu değerlendirmede iyi bir belirteçtir (71).
ALP’nin görevi tam olarak bilinmemektedir. ALP’ ın 4 çeşit izoenzimi mevcut olup
kemik izoenzimi özellikle, kemik ve karaciğer hastalıklarının ayırıcı tanısında kullanılır.
ALP’ın izoenzimleri, elektroforez, izoelektrik fokuslama, lektin presipitasyon ve
immünassay yöntemleri ile ölçülebilirse de özgünlük ve kesinlik açısından en uygun
yöntem immünassaydir. Paget hastalığında kemiğe spesifik alkalen fosfataz ölçümüne
ihtiyaç yoktur çünkü, total enzim değişiklikleri tanı için yeterlidir. Ancak osteoporoz
gibi alkalen fosfotaz değerlerinin normal limitler içinde oynadığı vakalarda total alkalen
fosfataz ölçümleri, yeterince yardımcı olmayabilir ve izoenzim ölçümlerine ihtiyaç
duyulabilir (54). Osteoporoz tanısı için osteoblastlardan kaynaklanan bu enzim
fraksiyonunu ölçmek gerekir. 13 ile 17 yaşları arasındaki çocuklarda total alkalen
fosfataz
duzeyinin %87'sinin kemik izoenzimine, %8. 5'unun karaciger izoenzimine, %1. 5'unun
barsak fraksiyonuna ait oldugu gosterilmiştir. Dolyısıyla serum total alkalen fosfataz
düzeyleri eger karaciğer-safra bozuklukları dışlanabilirse sadece kemik yapımının bir
indeksi olarakta kullanılabilir (71).
74
Tablo 20. Kemik Rezorbsiyon Belirteçleri
MARKER
KAYNAKLANDIĞI
ANALİTİK ÖRNEK
ÖZGÜLLÜK
DOKU
HİDROKSİ
Kemik, Kıkırdak, deri,
PROLİN(OH-Pro)
kan, yumuşak doku
Piridinolin (PYD, PYR)
Deoksipiridinolin
Kemik,
(DPD)
dentin
İdrar
kollagenöz proteinlerde
bulunur.
Kemik, kıkırdak, tendon,
kan damarları
Bütün kollagenler ve
Kollagenler kemikte ve
Idrar
kıkırdakta en yüksek,
deride yoktur.
Kollagenler, kemikte
Idrar
en yüksek, kıkırdakta
ve deride yoktur.
Tip I kollagen amino
terminal çapraz bağ
telopeptidi (INTP,
Kemik, deri
Tip I kollagenler,
Idrar
kemikte en yüksek
NTX)
2.15.3. Osteokalsin
Osteokalsin, kemik Glutamik asit (Gla) protein (BGP) olarak da bilinir, kemik matriksin
majör nonkollajen proteinidir (54, 71). Bu protein 5900 dalton molekül ağırlıklı olup;
12, 21, 24 numaralı pozisyonlarda üç adet g-karboksi glutamat bakiyesi içeren ve
hidroksiapatite baglanan 49 aminoasitli nonkollajenik matriks proteinidir Osteokalsin
içerdiği üç g-karboksiglutamik asid bakiyesi ile hidroksiapatit kristallerine yuksek
afinite gosterir. Osteokalsin, kalsiyum iyonunu kemik matriksine baglayan bir proteindir
(71). Kemik yapımını gösteren duyarlı ve özgün bir markır olarak kabul edilir.
Osteokalsinin görevi tam olarak bilinmemekle birlikte, hidroksiapatit kristalleri ve
kalsiyumla bağlanır. Sentezi için aktif D-vitaminine, karboksilasyonu için K-vitaminine
ihtiyaç duymaktadır. Kanda, parsiyel ve tam karboksilasyonlanmış iki formu bulunur.
Özellikle osteoporozu olan yaşlılarda parsiyel karboksilasyonlu formunun varlığı ile
kalça kırığı riskinin arttığına dair bulgular vardır. Serum ve plazmada ölçümü
immünassay
yöntemi
ile
yapılır.
Osteokalsin
yüksekliği;
hiperparatiroidizm,
hipertiroidizm ve kemik metastazı vakalarında görülür. Düşüklüğü, myeloma hastalığı
veya glukokortikoid tedavisi gibi kemik yapımının azaldığı durumları işaret etmektedir.
75
Ancak bu hastalık durumlarında kollajen sentezinin tamamen azalması ile alkalen
fosfataz enzim değerlerinin yükselmesi aynı oranda olmayabilir. Lipemik serumlarda
osteokalsin labildir ayrıca eritrositlerde varolan proteolitik enzimlerle de parçalanır.
Serum osteokalsin düzeyi yaşa bağlı artar, menopoz döneminde artışına devam eder,
menopoz tedavisi sonrası düşer. Yeni geliştirilen insan antikoru kullanılarak yapılan
sandviç immünassay yöntemi ölçüm için daha güvenilirdir. Serum örneklerini
saklarken, mümkün olduğunca düşük ısılarda bekletmek gerekmektedir (54).
2.16. Testis Tümörleri ve Testis Tümörlerinde Kullanılan Tümör Belirteçleri
Testis tümörleri nadir görülmekle birlikte, 15-35 yaş arası erkeklerde en sık görülen
malign tümördür. Erkekteki tüm malign tümörlerin %1-2’sini kapsar(30, 85). Testis
tümörlerinin genel insidansı 100000'de 2-3 olarak bildirilmektedir ancak yavaş da olsa
artma eğilimindedir. Erkeklerin tüm yaşamı boyunca testis tümörüne yakalanma
insidansı ise %0. 2 düzeyindedir. Tümörlerin %90-95'i germinal dokudan kaynaklanır.
Testisin germ hücreli tümörleri pure seminom ve nonseminomatöz germ hücreli
tümörler olarak sınıflandırılırlar. Seminomlar radyoterapiye son derece duyarlıdırlar.
Nonseminomatöz germ hücreli tümörler (NSGCT) ise özellikle platinum içeren
kemoterapi kombinasyonlarına çok iyi yanıt verir (30). Son yıllarda ileri görüntüleme
yöntemleri ve tümör belirteçlerinin birlikte kullanılması, cerrahi tekniklerdeki
değişiklikler ayrıca çoklu ilaç kemoterapi protokollerinin kullanılması ile genel sağ
kalım oranları artmaktadır. 1950’li yıllarda mortalite oranları %50’ye yakın iken
günümüzde bu oran %0. 1 gibi oldkça düşüktür (30, 85). Gelişmiş ülkelerde yüksek
kalorili diyet ve fiziksel aktivite azlığına bağlı olarak daha sık görülmekte ve gerçek
insidansı her geçen gün artmaktadır (85).
Testis tümörlerinde ideal tümör belirleyicileri olarak AFP, β-HCG kullanılmaktadır.
CEA, LDH, Beta-2-mikroglobulin, serum ferritin, PLAP’da kullanılmaktadır (30, 31,
84). AFP, LDH, β-HCG klinik değerlendirmede gereklidir (30, 31).
β-hCG (human koryonik gonadotropin): Normal yetişkin erkeklerde seviyesi çok
düşüktür. Bazı germ hücreli tümörlerdeki sinsityotrofoblastlar bu maddeyi üretirler (30,
84). Alfa tipi LH, FSH ve TSH’a benzer bir yapı gösterdiğinden orşiektomi sonrası LH
yükselmelerine bağlı olarak yüksek bulunabilirler. Bu olgularda hastaya 200 mg
testosteron i. m. verildiğinde bir hafta sonra HCG’nin değeri normal sınırlara inmişse
76
olayın yanlış pozitif olduğu ve tümöre bağlı olmadığı anlaşılır (84). Beta tipinin
bulunması ise malignite lehine olup, tedavinin takibinde önemlidir. Total HCG’nin
yarılanma ömrü 24 saattir, alfa formunun 20 dakika, beta formunun 18-24 saattir (13).
Koryokarsinomların tümünde, embriyonal hücreli karsinomlarda %40-60 ve pure
seminomlarda %7 oranında tespit edilebilmektedir. Seminomlarda nadiren normalin 2
katının üzerine çıkarlar (30).
AFP (alfa fetoprotein): Bir onkofetal protein olup testis ve karaciğer tümörlerinde tespit
edilirler (30). Yarı ömrü 5-7 gündür, biyolojik eliminasyonu 3-4 haftaya kadar
sürmektedir. Embriyonel karsinom, teratom, teratokarsinom, yolk sak tümörlerde
yükselir. Pure seminomlarda ve koryokarsinomlarda yükselmezler (30, 84). Üst limiti
25 mikrogram/litre’dir (13).
Malign
testis
tümörlerinde
serum
AFP
ve
HCG
seviyelerinin
yanlış
değerlendirilmesinin sebepleri:
1. Biyolojik eliminasyondan once tayini
2. Hipogonadizmde HCG/LH çapraz olayı
3. Kemoterapide cannabis derivantlarının antiemetik kullanımı
4. Başka orijinli senkronize ikincibir karsinomun bulunması (84)
LDH (Laktat dehidrogenaz): LDH; NADH’ı NAD’a okside ederek laktatın piruvata
oksidasyonunu katalize eder (13). LDH normalde 5 izoenzimi olan hücresel bir
enzimdir. Kas dokusunda, eritrositlerde, karaciğerde, böbrek ve beyinde bulunur (13,
30) Testis tümörü için spesifik değildir ancak tümörün büyüklüğü hakkında fikir
verebilmektedir. İleri evre seminomların ve tümör belirleyicileri yükselmeyen persistan
nonseminomların takibinde rolü olabileceği düşünülmektedir (30). Karsinomatozis
durumlarında normalin 2-40 misli yükselebilir. LDH2 ve LDH3 izoenzimleri lösemide,
LDH5 hodgkin lenfoma, abdominal tümörler ve akciğer kanserlerinde, LDH1 izoenzimi
germ hücreli tümörlerde yükselir (13).
Plasental alkalen fosfataz: İleri evre tümörlerde yükselebilmektedir. Yoğun sigara
içenlerde de yükseldiği bilinmektedir (30). Total serum alkalen fosfatazı karaciğer,
77
kemik, bağırsak ve plasenta kökenli izoenzimlerden oluşmaktadır. PLAP normal
gebelerde özellikle 1. ve 2. trimesterde yükselip, 3. trimesterde pik yapar. Bu dönemde
total ALP’ın %40-65’ini oluşturur. Postpartum 1 ay içinde normale gelir. PLAP, germ
hücreli tümörlerde (seminoma ve beyin primer germ hücreli tümörlerinde) belirgin
yüksek bulunur. PLAP, LDH ile kombine edildiğinde sensitivitesi artar. Örneğin
seminomada birlikte kullanıldıklarında evre I’de %50, evre II’de %100 anormal
değerler elde edilir (13).
Gama Glutamil Transpeptidaz: Hepatoselüler enzimdir ve sıklıkla karaciğerin benign ve
malign hastalıklarında yükselmektedir. Seminomlarda değeri yükselebilmektedir (30).
β-hCG, AFP, LDH, PLAP, Gama Glutamil Transpeptidaz tümör belirteçleri
nonseminomatöz tümörlerin %90’ında biri veya ikisi yükselmektedir. %50-70 hastada
AFP, %40-60 hastada ise ß-hCG yükselmektedir. Evre 1 deki hastaların üçte ikisinde
bunlardan biri veya ikisi yükselmektedir. Tedavi sonrası tümör belirleyicilerinin
seviyesi yarılanma ömürlerine göre düşüş gösterirler. Seviyenin yüksek kalması veya
düşmedeki yavaşlık rezidüel hastalığı düşündürmelidir. Seviyenin normale düşmesi
hastalığın tedavisinde kür sağlandığı anlamına gelmemektedir (30). Testis tümörlerinde
HCG ve AFP’nin hücre orijinine göre dağılımı ve AFP ve HCG değerlerinin yükselme
nedenleri Tablo 21 ve Tablo 22’de gösterilmiştir (31,84).
Tablo 21. Testis tümörlerinde HCG ve AFP’nin hücre orijinine göre dağılımı
Tümör
SEMİNOM
AFP
-
HCG
-
SEMİNOM
(STGH ile birlikte)
-
+
EMBRİYONEL CA
+
+
YOLK SAK
+
-
KORYOKARSİNOM
-
+
TERATOM
-
-
78
Tablo 22. AFP ve HCG değerlerinin yükselme nedenleri
AFP
HCG
Seminom
_
+
Hepatosellüler karsinom
+
+
Ağır malign olmayan karaciğer hastalıkları
+
_
Mide, pankreas, akciğer kanserinde
+
+
Meme, böbrekve mesane kanserinde
_
+
Mariuana
_
+
Iyi huylu ürolojik hastalıklar
_
_
NSTT(non seminamatöz testis tümörleri)
+
+
2.17. Prostat Kanseri ve Prostat Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri
2.17.1. Prostat
Prostat erkeğin en önemli cinsel salgı bezesidir. Prostat bezesi, mesanenin idrar yoluna
bağlandığı yerde, idrar borusunu çepeçevre saran bir organdır. Prostat, kapsül denen bir
kılıf ile diğer organlardan ayrılmıştır. Prostatın çıkardığı salgının aktığı küçük
kanalcıklar idrar yoluna bağlıdır (39). Prostat glandı iceriğinde sitrat, cinko, kalsiyum,
kolesterol, spermin, asit fosfataz ve başka bazı proteazlar iceren ince, sütsü, alkalen bir
sıvı salgılar. Emisyon sırasında vaz deferensteki kasılmalarla birlikte prostat kapsülünde
de kasılmalar olur ve bu sıvı semen sıvısına katılır. Prostat salgısının alkalen yapısı
fertilizasyonda önemli gorev taşır. Prostat salgısındaki elemanların yapısı net olarak
bilinmemekle beraber işlevleri konusunda ceşitli fikirler mevcuttur. Örneğin sitrat
osmotik dengenin sağlanmasında rol oynar. Çinkonun bakteriostatik işlevi olduğu
duşunulmektedir. Prostatik asit fosfatazın (PAF) semendeki görevi net olarak
bilinmemekle beraber metastatik prostat kanseri hucreleri bu enzimi kana salgıladıkları
icin klinik önemi vardır (28, 42).
2.17.2. Benign Prostat Hiperplazisi (BPH) ve Prostat Kanseri
Prostat bezini etkileyen benign ve malign hastalıklar erkeklerde ileri yaşlarda görülen en
önemli patolojik durumlardan birini oluşturur. BPH, yaşlı erkeklerde en sık saptanan ve
tedavi edilebilen bir hastalık olup 60 yaş grubundaki erkeklerin yaklaşık olarak
%60'ında mevcuttur. Prostat bezinden gelişen karsinomatöz lezyon ise çoğunlukla
79
prostate adenokarsinomu olup, gerek başlangıç yaşı gerekse semptomları ile klinik
olarak BPH'dan ayırdedilmesi erken evrede oldukça zor olan bir durumdur. Prostat
kanserinin tam olarak tedavisi ancak erken evrede tanı konulması ile mümkün olabilir
(88).
Prostat kanseri yaşlı erkeklerde en sık görülen solid doku kanserdir ve kansere bağlı
ölümler arasında ikinci sırada yer alır (26, 28, 42). Amerika Birleşik Devletleri’nde de
cilt kanserinden sonra en sık görülen malignite olan prostat tümörü kanserli erkekler
arasında en sık ölüm nedenidir (36, 41).
2.17.3. Prostat Kanseri Tanısında, Taramasında, Prognoz Belirlenmesinde
Kullanılan Belirteçlerin Sınıflandırılması
3 başlık altında toplanabilir:
1) Kan Bazlı Belirteçler
1. PSA (hK3)
2. PSA deriveleri
3. PSA izoformları
4. hK2 ve hK11
5. Urokinaz plazminojen aktivasyonu (UPA)
6. UPA reseptörü
7. TGF-β 1ve IL-6 (ve IL-6-R)
8. Endoglin (CD-105)
9. VEGF (vascular endothelial growth factor)
10. VCAM-1 (CD106, vascular cell adhesion molecule-1)
11. Kombinasyonlar (26)
80
2) Doku-Hücre Bazlı Belirteçler
a) Tanısal boyalar
1. High molecular weight cytokeratin (yüksek molekül ağırlıklı sitokeratin)
2. p63
3. AMACR
b) Prognostik belirteçler
1. h-Kallikrein gen ailesi
2. PSMA
3. Ki-67
4. Androjen reseptörleri
5. TMPRSS2 – ERG gen füzyonu
6. PTEN ve PI3K
7. p53
8. SPINK1/TATI
9. MSMB ve EZH2
10. E-Cadherin
11. HSP (heat shock protein)
12. DNA metilasyon
Glutathione S-transferase P (GSTP1)
RASSFIA
13. HER-2
81
14. NKX3. 1 ve MYC
15. Kök hücreleri ve ALDH
16. micro-RNA’lar (26)
c) Dolaşımdaki hücreler,
3) İdrar Bazlı Belirteçler
a) Protein bazlı
1. AnnexinA3,
2. matrix metalloproteinaz (MMP)’lar
3. idrar/serum PSA oranı
b) DNA bazlı
1. GSTP1 hipermetilasyonu
c) RNA bazlı
1. PCA3 testi
2. TMPRSS2–ERG gen füzyonu
3. GOLPH2 transkript ekspresyon düzeyleri
4. SPINK1 (26)
2.17.4. Prostat Spesifik Antijen
Parmakla rektal muayene (PRM), prostatik asit fosfataz (PAP) ve transrektal
ultrasonografi (TRUS), PSA bir belirteç olarak kullanılmadan önce klinisyenlerin
prostat kanseri tanısını koymak için başvurdukları temel yöntemlerdi. Fakat bu
dönemde, primer olarak rektal muayene ile tanı konmuş olan prostat kanserlerinin %5085’i tanı anında organa sınırlı olmadığı saptanmıştır. Böylece, prostat kanserine,
hastalık organa sınırlı iken tanı konmasına olanak sağlayacak bir tümör belirteci arayışı
82
1960’lı yıllarda başlamıştır (27). PSA ilk olarak 1970 yılında insan prostat dokusu
ekstrelerinde tespit edilmiş. 1979 yılında özellikleri tanımlanarak saflaştırılmış ve
nihayet 1980 yılında serumda saptanmıştır. 1980’li yılların sonlarına doğru PSA yaygın
bir şekilde klinik kullanıma girmiş ve prostat kanseri için en önemli tümör belirteci
haline gelmiştir (28, 38).
Öncelikle prostat dokusu ve seminal sıvıda izole edilmiş olmasına karşın, daha sonra
yapılan çalışmalarda tükrük salgısı, pankreas ve meme dokularında da tespit edilmiştir.
Esas biyolojik fonksiyonu semen’in likefaksiyonu olan PSA, prostat kanseri ve benign
prostat hiperplazisi olan hastaların tanı, tedavi ve takip süreçlerinde sıklıkla
kullanılmaktadır (27).
PSA temel olarak prostatın duktal ve asiner epitelinde ve periüretral bezlerde üretilen 33
kDa ağırlığında bir glikoproteindir (13, 28). 34kDa büyüklüğündedir (27). Seminal
plazmaya 0, 5-2, 0 gr/lt konsantrasyonunda salgılanan PSA semen içinde yüksek
konsantrasyonlarda (1000000 ng/ml) bulunmasına rağmen, dolaşıma geçen miktarı
oldukça düşüktür. PSA, kromozom 19 üzerindeki genler tarafından kodlanır. Yapısal
olarak 237 aminoasit kalıntısı, 5 disülfid bağı ve N-oligosakkarid zinciri formunda
karbohidrat içermektedir. PSA kallikrein ailesinin bir üyesi olup hK-3 olarak
isimlendirilmektedir (27, 28). PSA hem tripsin benzeri hem de kimotripsin benzeri
enzimatik etkiye sahiptir (42). PSA kimotripsine benzer şekilde serin proteaz aktivitesi
taşımaktadır. PSA’nın vücuttaki fonksiyonu bir seminal protein olan semenogelin’in
proteolizini sağlayarak seminal sıvıyı likefiye etmektir ve bu nedenle PSA’nın
fertilizasyonda
bir
rol
oynuyor
olabileceği
düşünülmektedir
(26).
PSA’nın
metabolizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Primer olarak karaciğerde metabolize
edildiği ileri sürülmüş ise de ileri dönem karaciğer hastalığında PSA düzeylerinde artış
veya bu proteinin metabolizmasında herhangi bir bozukluk saptanamamıştır. PSA’nın
yarı ömrünü etkileyen bir hastalık da bilinmemektedir (28).
Serumdaki PSA düzeylerinin ölçüm yöntemleri geliştikçe, PSA’nın moleküler
formlarının ölçümü de, henüz çoğu deneysel çalışmalar olsa da, mümkün hale geldi.
Kanda dolaşan ve serumda ölçülebilen total PSA (t-PSA), proteinlere bağlı (complexed
PSA: c-PSA) ve serbest PSA’dan (f-PSA) oluşur (26). PSA’nın önemli bir bölümü
serumda ACT ile kompleks halde bulunmaktadır. Prostat kanserli olgularda ACT-PSA
83
düzeyleri BPH hastalarından daha fazla yükselmektedir. Kompleks PSA’nın toplam
PSA değeri 4-10 ng/ml olan olgularda serbest PSA’ya benzer bir özgünlük gösterdiği ve
bağımsız bir test olarak kullanılabileceği ileri sürülmüştür (28).
PSA’ya bağlanıp c-PSA yaptığı bilinen 3 protein;
1. Serbest form olarak 30 kDa ağırlığında,
2. Alfa- 2-makroglobulin’e bağlı olarak 780 kDa ağırlığında (A2M-PSA) ve
3. Alfa -1-antikimotripsin’e bağlı olarak 90 kDa ağırlığında (ACT-PSA) (26, 28, 42).
Serbest PSA ile ACT-PSA’nın enzimatik olarak inaktif olduğu düşünülmektedir (28).
Serbest PSA ve ACT-PSA konvansiyonel immun yöntemlerle saptanabilir. Fakat A2MPSA immün-reaktif olmadığı için bu yöntemlerle saptanamaz ancak yüksek PSA
düzeyleri söz konusu ise immuno-blotting ile tespit edilmesi mümkündür. Dolayısıyla
erişkin erkek serumunda ölçülen toplam PSA’nın % 70-85’i ACT-PSA’dan, % 5-30’u
ise serbest PSA’dan ibarettir (26, 28). Prostat kanseri epitel dokusunda üretilen PSA,
normal proteolitik süreçten de kaçar. Dolayısıyla, prostat kanserinde serumdaki ACT’e
bağlı c-PSA artarken, f-PSA oranı düşer. Özellikle PSA’nın 4-10 ng/ml arasında olduğu
‘gri zon’da, f-PSA/t-PSA oranı anlamlıdır, ve bu oranın %18’in altında olması kanser
tespit olasılığını arttırmaktadır. Prostat epitel hücresinde PSA’nın öncüsü olarak üretilen
ilk ‘pro-protein’, 261 aminoasitten oluşur. Normal şartlarda, human kallikrein 2 (hK2)
enzimi ve diğer proteazlar, prostate lümenindeki proteolitik süreç sonuçu pro-PSA’yı
237 aminoasitlik PSA haline getirir ve kana salar. Ancak prostat kanserinde hücre
bozulması sonuçu, kana daha fazla pro-PSA ve daha az f-PSA salınır. Yine prostat
kanser hücrelerindeki proteolitik süreçteki bozulma nedeniyle, pro-PSA’nın PSA’ya
küçülmesi sırasında da sorunlar çıkar ve yeterli sayıda aminoasitten kurtulamayan proPSA’dan, [-2], [-4], [-5]-pro-PSA izoformları üretilir ve kana salgılanır. Çalışmalar,
yine gri zonda pro-PSA/f-PSA oranının kanser hastalarında yüksek olduğunu ve bu
yüksek oranın prostat kanserinin agresif davranışı ile orantılı olduğunu göstermektedir
(26). (-2)pPSA düzeyi ve yüzdesinin ([-2]pPSA/serbestPSA), prostat kanseri olan
hastalarda, prostat kanseri olmayanlara göre daha yüksek saptandığı tespit edilmiştir.
Fakat, (-2)pPSA düzeyi ve yüzdesi, pPSA düzeyi veya pPSA yüzdesinin sağladığı
prediktif ve prognostik bilgiyi verememektedir. (-4)pPSA, prostat kanseri olan ve
84
olmayan hastaları birbirinden ayıramamaktadır. (-5) pPSA ve (-7)pPSA’nın, prostat
kanseri tanısında ya da prostat kanserinin prognozunu öngörmede total PSA ve serbest
PSA’dan daha iyi olmadıkları bildirilmiştir (27). 1998 yılında PSA seviyeleri 4 ile 10
ng/ml arasında olan erkeklerde serbest PSA/ total PSA oranının klinisyene prostat
kanseri tanısında yardımcı olabileceği FDA tarafından onanmıştır (27, 38, 39). Buna
temel olan calışmada serbest/total PSA oranı <%10 olan hastalarda %56 oranında
kanser saptanırken, >%25 olanlarda %8 oranında kanser gorülmüştür (28, 38). Toplam
PSA’nın ortalama yarı ömrü 2, 6 gündür. Serbest PSA göreceli olarak daha düşük
moleküler ağırlığa sahip olduğu için renal klirens ile elimine edilebilir ve ortalama yarı
ömrü 1, 5 saattir (38). PSA ve izoformlarının, ve hatta diğer belirteçlerin
kombinasyonlar şeklinde kullanımının, prostat kanseri tanısını kolaylaştıracağı ve
gereksiz biyopsileri önleyeci öngörülmektedir (26).
2.17.5. PSA Testinin Yapılışı
Test, genellikle ön kolun iç yüzeyindeki bir atardamara (ven) batırılan iğne ile alınır. Bu
nedenle, bu tip kan testine venöz testi denir. Test, gün boyunca herhangi bir saatte
alınabilir. Tahlil alınmadan önce 15 dakika oturup dinlenmek dışında bir hazırlığa gerek
yoktur. Prostatda bir ameliyat durumunda, PSA düzeyi artar. Ameliyattan sonra, PSA
testi için 10 gün beklemek gerekir. Doktorun prostastı muayenesi PSA düzeyini
etkilemez (35).
2.17.6. Serum PSA Düzeyini Etkileyen Faktörler
PSA organa özgü bir antijen olsa da, kansere özgü değildir. Serum PSA düzeylerinin
sağlıklı kişilerde yaş, ırk ve prostat hacmine bağlı olarak değişiklik gösterdiği
bilinmektedir (42).
PSA’nın Yükselme Sebepleri:
1. Prostat büyümesi
2. Prostat hastalıklarında (BPH, prostatit, prostat kanseri)
3. Bazı ürolojik işlemler: Prostat biyopsisi ya da sistoskopi, parmakla rektal muayene,
PSA düzeylerini yükseltebilir. Prostat biyopsisinden sonra oluşan prostat travmaları
85
PSA nın dolaşıma fazlasıyla karışmasına neden olur. Normal değerlerine dönmesi için 4
haftadan daha fazla beklenmesi gerekir. Sistoskopinin, üretral kateterizasyonun ve
prostat iğne biyopsisinin serum PSA düzeyinde klinik açıdan anlamlı yükselmelere
neden olduğu unutulmamalıdır.
4. Prostat masajı sonrasında serum PSA düzeyi yaklaşık iki kat artar. Fakat parmakla
rektal muayene sonrasında PSA’da saptanan artış ihmal edilebilir düzeylerde olduğu
için klinik bir anlam taşımaz.
5. İleri yaş: Yaşlandıkça PSA düzeyleri normalde hiçbir prostat anormallik olmasa bile,
artabilir.
6. Ejakülasyon: Bu PSA kısa bir süre için yükselmesine ve sonra tekrar düşmesine
neden olabilir.
7. Bisiklet sürme: Bazı çalışmalar, bisikletin PSA düzeylerini (çünkü koltuk prostat
üzerinde baskı yapabilir) yükseltebileceğini ortaya koymuştur.
8. Bazı ilaçlar: Testosteron (ya da testosteron düzeylerini yükselten diğer ilaçlar)
alanlarda PSA da bir artışa neden olabilir (28, 29).
PSA’nın (Kanser Mevcut Olsa Bile) Düşmesine Neden Olabilen Sebepler:
1. Bazı ilaçlar: Finasterid veya dutasterid gibi üriner semptomları tedavi etmek için
kullanılan bazı ilaçlarda, PSA düzeyleri düşük olabilir. BPH tedavisinde kullanılan ve
bir alfa redüktaz inhibitörü olan finasterid’in, tedavinin 12. ayında serum PSA düzeyini
% 50 azalttığı gösterilmiştir.
2. Bitkisel karışımlar: besin takviyeleri gibi satılan bazı karışımları da yüksek PSA
düzeyi maskeleyebilir. Saw Palmetto (BPH tedavisinde bazı erkekler tarafından
kullanılan bir bitki).
3. Obezite: Obez erkekler düşük PSA düzeylerine sahip olma eğilimindedir.
4. Aspirin: Bazı yeni araştırmalar düzenli Aspirin erkeklere daha düşük PSA seviyeleri
olabileceğini öne sürdü. Bu etki sigara içenlerde daha büyük olabilir. Daha fazla
araştırma bu bulguyu doğrulamak için gereklidir. Eğer düzenli olarak aspirin (örneğin
86
kalp hastalığı önlemeye yardımcı olmak gibi) alan kişi doktora bildirmelidir (28, 29).
5. Yemek sonrası 2. saatte PSA düzeylerinde anlamlı bir düşüş olduğu gösterilmiştir.
Ancak serum PSA düzeylerinin ne kadar süre sonra ilk düzeyine döndüğü henüz
bilinmemektedir. Ayrıca tokluk 1. saat kan örneklerinde anlamlı olmasa da bir yükselme
bulundu. Bu bulguların izlenecek algoritmayı değiştirecek ölçülerde olmayışı nedeniyle
tokluğun PSA üzerindeki etkisi önemsenmeyebilir. Ancak yine de sınırdaki olgularda
kanserden şüphelenmeden veya invaziv bir girişime karar vermeden önce PSA’yı
yükseltebilecek bu gibi durumlara dikkat edilmesi daha doğru olur (37).
2.17.7. Yaşa Özgü PSA
Yaşla birlikte prostattaki BPH dokusunun büyümesi beraberinde volüm artışını getirdiği
için standart PSA referans aralığı (0-4ng/ml) hatalı yorumlara neden olabilmektedir. Bu
nedenle PSA değerindeki yaşa bağlı değişimler dikkate alınarak, prostat kanseri
tanısında gençlerde duyarlılığı, yaşlılarda ise özgünlüğü artıracak daha etkili bir yöntem
olarak “yaşa özgü PSA” ileri sürülmüştür (28). Yaşa özgü PSA referans aralığı PSA’yı
60 yaş altındaki erkekler için daha duyarlı, 60 yaş üzerindekiler için ise daha özgün bir
tümör belirleyicisi haline getirmeyi amaçlar (27, 28). Böylelikle, genç hastalarda daha
düşük PSA değerlerinde kanser tanısı koymak mümkün olmuştur. Yaşlılarda eşik
değerin daha yüksek olması, genel sağkalıma etkisi olmayacak kanserlerin tanısına
yönelik girişimleri azaltmayı amaçlamıştır (27). Ancak PSA değeri 2, 6 ng/ml’nin
üzerinde olsa da (sırası ile) 3, 5 ve 4, 5 ng/ml’nin altında olan 50-59 ve 60-69 yaş arası
tanı konmamış prostat kanserli hastaların yaşam beklentilerinin uzun olmasına rağmen
tedavisiz kalmaları bu yöntemin en önemli açığıdır (28). Irklara göre yaşa özgü PSA
(ng/ml) referans aralıkları Tablo 23’de gösterilmiştir (28).
Tablo 23. Irklara göre yaşa özgü PSA (ng/ml) referans aralıkları
Yaş aralığı (yıl)
Siyah ırk
Beyaz ırk
Sarı ırk
40-49
0, 0 – 2, 0
0, 0 – 2, 5
0, 0 – 2, 0
50-59
0, 0 – 4, 0
0, 0 – 3, 5
0, 0 – 3, 0
60-69
0, 0 – 4, 5
0, 0 – 4, 5
0, 0 – 4, 0
70-79
0, 0 – 5, 5
0, 0 – 6, 5
0, 0 – 5, 0
87
2.17.8. PSA Dansitesi
PSA değeri 4-10 ng/ml olan hastalarda biyopsi ile kanser yakalama oranı yaklaşık %
25-30’dur. Geri kalan hastalarda PSA yüksekliğinin en olası nedeni BPH’a bağlı
prostate hacmindeki artıştır (38). PSAD toplam PSA değerinin TRUS ile belirlenen
prostat hacmine bölünmesi ile hesaplanır. Alınacak eşik değer konusunda görüş birliği
olmamakla beraber, genel kabul gören yaklaşım; saptanan değerin 0, 15’in üzerinde
olmasının prostate kanserini, 0, 15’in altında olmasının ise benign hastalığı işaret ettiği
yönündedir. PSA dansitesi için 0, 15 eşik değer olarak alındığında toplam PSA değeri 410 ng/ml olan olgularda prostat kanseri saptama oranı artmaktadır. Bunun yanında, eşik
değerin 0, 15 olmasının yaklaşık % 50 olguda prostate kanseri tanısının atlanmasına yol
açacağı da öne sürülmüştür (27, 28). Ölçümdeki subjektiflik nedeniyle TRUS ile
yapılan prostat hacmi ölçümlerinde % 10-30 oranında farklı sonuçlar elde edilmesi,
prostat konfigürasyonundaki bilinen farklılıklar nedeniyle kullanılan formüllerin hacim
belirlemede sınırlı kalmaları, yaşla birlikte PSAD değerinde görülen oynamalar ve BPH
dokusundaki epitel/stroma oranının hastadan hastaya değişiklik göstermesi gibi
faktörler nedeniyle PSA dansitesinin yararlılığı tartışmalıdır. TRUS ile volum olcumu
genellikle prostat biyopsisi esnasında yapıldığından biyopsi gerekliğini değerlendirmede
pratik bir parametre değildir (38).
2.17.9. PSA Velositesi
PSA, prostat kanserli olgularda benign hiperplazili olgulara göre daha hızlı yükselir. Bu
nedenle PSA’nın belirli bir zaman içindeki yükselme hızını temel alarak prostat kanserli
olguların benign hiperplazili olgulardan ayırt edilmesini amaçlayan bir yaklaşımla PSA
velositesi tanımlanmıştır PSA’nın dalgalanma ve ivmelenmesinin ölçülmesidir (28, 38).
En az altı ay aralarla alınan üç PSA örneğine ihtiyaç olduğu için, PSA velositesi 18-24
aylık bir takip gerektirir. İlk tanımlandığı çalışmada 0, 75 ng/ml veya daha yüksek yıllık
PSA artışının % 72 duyarlılık ve % 95 özgünlükle prostat kanserini öngördüğü
bildirilmiştir. Ancak daha sonra yapılan çalışmalarda, özellikle ilk PSA değeri 4
ng/ml’nin üzerinde olan olgularda düşük duyarlılık ve özgünlük değerleri elde
edilmiştir. Hesaplanmasının zor olması, PSA’nın kansere özgü olmaması, uzun bekleme
ve takip süresi gerektirmesi nedeniyle hastanın yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilecek
88
olması, PSA velositesi yaşa bağlı değişimlerin öngörülememesi gibi sebeplerle bu
yöntemin kullanımı çok yaygınlaşamamıştır (28).
2.17.10. Human Kallikrein 2 (HK2)
Human kallikrein ile ilgili peptidaz 2, PSA ile aynı gen ailesinden olup sekrete edilen
bir serin proteazdır (40). Bugüne dek tanımlanmış 15 proteinden biridir (26). PSA
(=hK3) ile %80 aminoasit dizilim benzerliği gösterir ve her ikisi de esas olarak
prostattan salgılanır. Ancak enzimatik aktiveleri farklıdır. Prostat dokusunda, plazmada,
semende ve serumda hK2 miktarı, toplam PSA’nın %2’si kadardır. Kanda, PSA gibi
proteaz inhibitörlerine bağlı veya serbest dolaşırlar. Yapılan çalışmalar, serum hK2’nin,
PSA ve izoformları ile beraber kullanıldığında, prostat kanseri tanısında faydalı
olabileceğini göstermektedir. hK2’nin radikal prostatektomi yapılanlarda kötü
differansiyasyonu, ekstra-kapsüler yayılımı ve biyokimyasal nüksü öngörebileceği de
bazı çalışmalarda ifade edilmekle birlikte, bu bulgular diğer araştırmalarda
desteklenememiştir. Sonuç olarak, hK2’nin prostat kanseri tanı ve evrelemesindeki rolü
tartışmalı olsa da, PSA ve izoformları ile kombine kullanımında, prostat biyopsilerini
tahmin etmedeki prediktif doğruluk, tek başına PSA’ya göre, %68’den %83’e
çıkmaktadır. Bu da biyopsi ihtiyacını %50 azaltmakta ve tanısı atlanan yüksek dereceli
tumor oranını %8’lerde tutmaktadır. hK11 (hippostatin)’de prostat kanserli hastaların
serumunda tespit edilebilen ve bir belirteç olarak kullanımı ile ilgili çalışmaların devam
ettiği bir moleküldür. Ancak yine günlük uygulamaya girebilmesi için destekleyici
yayınlara ihtiyaç vardır (26, 40).
2.17.11. Endoglin (CD 105)
Endoglin ya da CD 105, human vaskuler endotelyal hucreleri tarafından uretilen bir
transmembran glikoproteindir (40). Görevi, TGF-beta-1 ve TGF-beta-3’ün hücre yüzeyi
reseptörü olarak görev almak ve endoteliyal hücre proliferasyonunda TGF-beta’ya bağlı
süreçleri, dolayısıyla anjiyogenezisi düzenlemektir. Anjiyogenezisteki bu önemi,
araştırmacıları endoglin’in prostat kanseri progresyonu ve metastazlarındaki rolünü
incelemeye yöneltmiş ve endoglinin, prostat kanser dokusunda yeni gelişmemiş damar
yapılarında daha fazla bulunduğu gösterilmiştir (26). PK’de, Endoglin ozellikle yeni
gelişen immatur kan damarları uzerinde bulunur. İmmünhistokimyasal analizler
sonucunda, Endoglin yapımı ve hastalık progresyonu arasında bir ilişki ortaya
89
konulmuştur (40). Prostat kanseri tanısında bir idrar testi olarak da kullanılabileceği öne
sürülen endoglin ile ilgili yapılan çalışmalarda, preoperatif serum endoglin düzeyinin
rejyonel lenf nodlarına metastaz ve biyokimyasal nüks ile ilişkisi gösterilmiştir. Bu
nedenle, preoperatif serum endoglin düzeyinin yüksek riskli hastaların belirlenmesine,
neoadjuvan/adjuvan tedavi seçeneklerinin düşünülmesine ve gereğinde radikal
prostatektomi sırasında lenfadenektomi yapma kararına etkili olması öngörülmektedir.
Ayrıca aktif izlem altındaki olguların takibinde de faydalı olabileceği düşünülmektedir
(26, 40).
2.17.12. PHİ İndeksi (Prostate Health Index)
Phi, prostat kanseri olasılığını gösteren önemli bir belirteçtir. Yüksek phi değeri yüksek
kanser olasılığı ile ilişkilidir (41).
Prostat kanseri ve serum pro-PSA ilişkisini ortaya koyan yayınları takiben, Catalona ve
arkadaşları, yine özellikle gri zondaki olgular için kullanılmak üzere, ‘Phi indeksi’ ile
ilgili çalışmalarını yayınladı. Serum PSA değeri 2-10 ng/ml arasında olup, TRUS-biopsi
yapılan 892 olgunun incelendiği seride;
Phi indeks: [-2]proPSA/fPSA × PSA1/2 formülü kullanılarak hesaplanan değer,
%25’in üzerinde olduğunda, kanser tespit edilme olasılığının %18, indeks %55’in
üzerinde olduğunda bu oranın %52 olduğunu ortaya koydu. Yine aynı çalışma, Phi
indeksinin, yanlız başına t-PSA, f-PSA ve pro-PSA (Access Immunoassay System)’ya
göre özgünlük ve özgüllüğünün daha üstün olduğunu gösterdi. Çalışmada ayrıca, Phi
indeksinin yaş ve prostat hacminden etkilenmediği ve Gleason skoru ile ilşikili olup,
kanserin biyolojik davranışını yansıttığı bildirildi. Bu bulgular, pro-PSA tayininde
kullanılan yöntemin yaygınlaşması ile tespit edilecek Phi indeksinin, önemli sayıda
gereksiz TRUS-biopsisini önleyeceğini göstermektedir (26). Phi indeksinin formülü
Şekil 5’te gösterilmektedir (41).
90
Şekil 5. Phi indeksi
91
3. SONUÇ
Tümör, normal dokuların gelişmesini aşan, normal dokulara uyum göstermeyen ve
kendisini oluşturan uyaranın yok olması durumunda bile büyümeye devam eden
anormal bir doku kitlesidir (1). Tümör belirteçleri, ilgili tümör veya doku tarafından
suprafizyolojik düzeylerde üretilen, biyokimyasal veya immünokimyasal yöntemlerle
hastanın doku, kan veya diğer vücut sıvılarında kantitatif ölçümleri yapılabilen hormon,
enzim, metabolit, immunglobulin veya protein yapısındaki maddelerdir (6, 8). Ayrıca
tümörle ilişkili antijenler, onkogen ve onkogen ürünlerini de içerebilir (8). Bütün
diagnostik testler gibi, tümör belirteçleri de klinik durumlarda klinisyene diğer bulgu ve
test sonuçları ile birlikte yardımcı olan testlerdir. Tümör belirteç sonuçları tanı, tedavi
ve takip ile ilgili önemli klinik kararlar alınması gerekebilir. Risk belirlenmesi, erken
kanser taraması, tanısının kesinleştirilmesi, prognozun belirlenmesi, tedavi seçimi ve
hastalık rekürrensi ya da progresyonu için takip aşamasında tümör belirteçleri kullanılır
(18).
Hastalığın prognozunda hakkında sınırlı olarak yararlanılır: CEA düzeyi kolorektal
kanserde prognoz hakkında bilgi verir, alfa-FP ve β-HCG düzeyleri, testis tümörlerinde
prognozu belirlemede yardımcı olur, PSA prostat kanseri yaygınlığı ve tümör yükü
hakkında iyi bilgi verir, β-2-mikroglobulin düzeyi, multipl myelomda prognoza katkıda
bulunur (11).
Tümör belirteçlerinin onkolojide önemli kullanım alanlarından birisi de tedavi sırasında
veya sonrasında tedaviye yanıtı ve yinelemeyi belirlemektir. Özellikle solid tümörler
için takipte klinik ve radyolojik prosedürlerin yanı sıra, serum tümör belirteçleri sıklıkla
kullanılmaktadır. Örneğin dolaşımdaki karsinoembryojenik antijen (CEA) primer tedavi
sonrası tespit edilebilir hastalığı olmayan kolorektal kanserli bir hastada nüks ya da
metastazın klasik bulgu ve belirtilerinden önce yükselmeye başlayabilir (12).
2003 yılında yapılan yedi yıllık bir çalışmanın sonucu yayınlanmıştır. Bu çalışmada
92
tümör belirteçleri kılavuzluğunda (CEA, TPA, Ca15-3) tedavi uygulanan hastalarla,
tümör belirteçleri kılavuzluğunda tedavi edilmeyen hasta grubu ile karşılaştırılmış,
toplam sağkalım ve hastalıksız sağkalım tümör belirteçleri kılavuzluğunda tedavi
uygulanan grupta anlamlı derecede daha iyi olduğu gösterilmiştir (33).
Tümör belirteçleri tanı, tarama, hastalığın prognozunda, tedavi sırasında veya
sonrasında tedaviye yanıtı ve yinelemeyi belirlemede diğer belirleyici faktörlerle,
örneğin
diğer
belirteçlerle
kullanımı,
görüntüleme
değerlendirilirse kullanımları pozitif sonuçlar oluşturur.
yöntemleri
ile
beraber
93
KAYNAKLAR
1.
Paşaoğlu Ö. Neoplazi, In: Patoloji, Demiray U. (Edt), T. C. Anadolu Üniversitesi
Yayınları, Eskişehir, 1991: 116-133
2.
Ünal A. Klinik Cerrahi Onkoloji(1), Türkiye Klinikleri Yayınları, Ankara, 1997:
58-59
3.
Türkiye’de
Kanser
İstatistikleri,
http://turkkanser.org.tr/newsfiles/60turkiye_
kanser_istatistikleri-2.pdf (10. 03. 2013).
4.
Ölgen S, Bıçak I, Nebioğlu D. Angiogenesis ve Kanser Tedavisinde Yeni
Yaklaşımlar. Ankara Ecz. Fak. Derg 2002; 31(3): 193-214
5.
Altınışık M. Tümör Belirteçlerinin Klinik Tanıda Önemi, http: //www.
mustafaaltinisik. org. uk/56-shmyo-13. ppt (24. 03. 2013).
6.
Yardım Ç. Adneksiyal Kitlelerin Benign ve Malign Ayrımında CA-125, CA 15-3,
CA 19-9, Karsinoembriyojenik Antijen, Alfafetoprotein Serum Düzeylerinin,
Transvajinal Ultrasonografi, Renkli Doppler Ultrasonografi ve Malignansi Riski
Endeksi (RMI)’nin Tanısal Değeri, Uzmanlık Tezi, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma
Hastanesi 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İstanbul 2009: 75
7.
Emerk K, Onat T, Sözmen Y. İnsan Biyokimyası(2), Palme yayınevi, Ankara 2002: 813
8.
Üstüner I, Kahraman K, Sönmezer M, Tezcan S. Over Tümörlerinde Tümör
Belirteçleri ve Klinik Önemleri. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2004;
57: 239-248
9.
Engin K. Meme Kanserleri(1), Nobel Kitabevleri, İstanbul, 2005: 652
10. Karataş E. Tümör Belirteçleri, Bitirme Projesi, İstanbul Üniversitesi Eczacılık
Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, İstanbul 2010: 57
11. Altınbaş M. A’dan Z’ye Onkoloji(1), ERÜ Tıp Fakültesi, Kayseri, 2002: 725
12. Kılıç L, Akyan F. Onkoloji ve Tümör Belirteçleri. Klinik Gelişim 2011; 24: 1-3
94
13. Ayyıldız MO, Kızılay E, Müftüoğlu E. Tümör markırları ve klinik kullanım
alanları. Türk Klin Tıp Bilim 1999; 19: 114-122
14. Zengin E, Tümör Belirteçleri, www. ctf. edu. tr/index. php?... JSROOT%5Cemel...
JSROOT%5Cemel (20. 03. 2013).
15. Küçükusta AR. Tümör Markerleri. Endoskopi Dergisi 1992; 1: 50-52
16. Over Tümörlerinde Yeni Bir Tümör Belirteci HE4, http: //www. biruni. com.
tr/PDF/HE4. pdf (20. 03. 2013).
17. Köse G, Aka N, Civak. L, Karayel S, Türkay Ü. Over Kanseri Olgularımızın
Retrospektif Analizi; 81 Olgu Deneyimi. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi Ekim
2006; 9: 101-105
18. Bozkurt M. CA-125, CA15-3, CA-19-9, Karsinoembriyonik Antijen ve
Alfafetoprotein Serum Düzeylerinin Benign ve Malign Adneksiyal Kitlelerin
Ayrımındaki Yerinin Değerlendirilmesi ve Farklı Test Kombinasyonlarının Tanısal
Doğruluğa Katkısı, Uzmanlık Tezi, Taksim Eğitim Araştırma Hastanesi, İstanbul
2007: 81
19. Yasasever V, Oğuz H. Moleküler Tıpta Tümör Belirleyiciler. Türk Onkoloji
Dergisi 2004; 19: 8-36
20. Özden A, Türkçapar N. Tümör Markırları ve Klinik Önemi. Güncel
Gastroenteroloji 2005; 9: 271-181
21. Sarı O, Kaya B, Aksoy F, Özbek
O.
Radyoiyot Taramada İzlenmeyen, Fakat
PET/BT’de Saptanan Diferansiye Tiroid Karsinom Rekürrensi Olgusu. Selçuk Tıp
Derg 2009; 25(3): 162-166
22. Casciato DC, Lowitz BB. Klinik Onkoloji El Kitabı(4), Manavoğlu O. (Edt), Palme
Yayıncılık, Ankara, 2004: 762
23. Alanbay İ, Karaşahin E, Ercan MC ve ark. Rüptüre endometriyoma ve yüksek
serum tümör belirteçleri: olgu sunumu. Gülhane Tıp Dergisi 2010; 52: 49-51
95
24. Polat Y, Kökoğlu E, Caner M, Bal K, Sonsuz A, Küçükyılmaz H. Değişik
Kanserliler ve Normal Kişilerde Alfa-Feto-Protein (AFP) ve Karsino-Embrionik
Antijen (CEA) Değerlerinin Karşılaştırılması. Endoskopi Derg 1992 ; 1: 17-22
25. Meme Kanseri ve Mamografi, www. duzen. com. tr/artFiles/MemeKanseri2. pdf (
28. 03. 2013).
26. Tefekli AH. Prostat Kanserinde Yeni Belirteçler ve Phi Skoru. Turk Urol Sem
2012; 3: 61-69
27. Acar Ö, Şanlı Ö. PSA: Tarihçe, Biyokimyasal ve Klinik Özellikler ve İzoformları,
Turk Urol Sem 2012; 3: 49-54
28. Tosun Ç. Antibiyoterapi Sonrası Serum PSA Değerlerindeki Değişim Düzeyinin
Prostat Kanseri Tesbit Etme Oranı İle İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Kartal Dr. Lütfi
Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Üroloji Kliniği, İstanbul 2007: 50
29. Can prostate cancer be found early?, http: //www. cancer. org/ssLINK/prostatecancer-detection (20. 03. 2013).
30. Soyupak B, Eken A. Testis Tümörleri, http://www.uroonkoloji.org/files/TestisCa_
HastaBilgilendirme[1]. pdf (20. 03. 2013).
31. Bedük Y. Testis Tümörleri, http://uroonkoloji9.naklenkongre.com/sunumlar/
331400. pdf (20. 03. 2013).
32. Bayrak M, Ölmez FÖ, Kurt E ve ark. Lokal İleri ve Metastatik Mide Kanserli
Hastalarda Tedavi Öncesi AFP, CEA ve CA 19-9 Serum Seviyeleri ile
Klinikopatolojik Faktörlerin Arasındaki İlişki. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Dergisi 2011; 37 (3) 139-143
33. Enli Y. Tümör Belirteçleri, http://www.docstoc.com/docs/116196715/T%EF%BF%
BDm%EF%BF%BDr-Belirte%EF%BF%BDleri-YE (20. 03. 2013).
34. Bodakçi MN, Bozkurt Y, Atar M, Hatipoğlu NK, Penbegül N, Söylemez H,
Sancaktutar AA, Yıldırım K, Büyükbayram H, Düşük prostat spesifik antijen değeri
96
olan hastalara yapılan transrektal prostat biyopsi sonuçları. Dicle TıpDergisi 2012:
39 (2): 238-241
35. PSA/ test neden yapılmalı ?, http://www.1177.se/Bilder/Nationellt/Tema_cancer/
oversattningar/turkiska/1177_produktblad-PSA%20provet_TUR.
pdf
(20.
03.
2013).
36. Çal Ç, Hormon resistan prostat kanserinde ipuleucel-T immunoterapisi. The New
England Journal of Medicine Volume 2010; 363(5): 411-422
37. Müezzinoğlu T, Lekili M, Ceylan Y, Var A, Büyüksu C, Açlık-Tokluk PSA
Değerleri: Ölçümler Açlık Kanında mı Yapılmalı ? Türk Üroloji Dergisi 2005; 31
(1): 36-40
38. Günay LM, Yazıcı S, Özen H. PSA nereden geldi nereye gidiyor?, Üroonkoloji
Bülteni 2011 ; 12(2): 5-10
39. Prostat Kanseri Hastalar İçin Kılavuz, http: //www. krebsgesellschaft-nrw.
de/d_service/b_runterladen/Prostata. pdf (27. 03. 2013).
40. Yakupoğlu YK, Bostancı Y, Özden E. Prostat kanserinde PSA dışı tümör
belirteçleri, Üroonkoloji Bülteni 2012; 11(2): 96-102
41. Prostat Kanserinde ProPSA, www. biruni. com. tr/PDF/ProPSA. pdf (28. 03. 2013).
42. Horuz R, Prostat Kanseri Tanısında Prostat Masajı Sonrası PSA Dinamiğinin
Diagnostik Değeri, Uzmanlık Tezi, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, 2. Üroloji Kliniği, İstanbul 2006: 50
43. Akyüz MF, Evre III B 64 Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserli Hastada Eş Zamanlı
ve Ardışık Kemoradyoterapinin Karşılaştırmalı iki Yıllık Cevap Oranları, Uzmanlık
Tezi, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2006: 64
44. Akkoçlu
A,
Akciğer
Kanserlerinde Tanı,
Evreleme ve Tedavi
Öncesi
Değerlendirme, http: //168. 144. 121. 167/TORAKSFD23NJKL4NJ4H3BG3JH/
kisokulu-ppt-pdf/akkoc. pdf (26. 03. 2013).
97
45. Torun E. Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Tedavi Öncesi Prognostik Faktörler
ve Tedavi Sonuçları, Uzmanlık Tezi, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul 2005 : 67
46. Koçar B. Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserli Olguların Serum VEGF ve CEA
Değerleri ve Mediastinal Lenfadenopati Pozitifliği (Mediastinoskopik Tetkik ile)
Arasındaki Korelasyon, Uzmanlık Tezi, Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs
Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Klinik, İstanbul 2006: 83
47. Göksoy E, Kapan M. Karaciğerin Primer Habis Tümörleri, Hepato-Bilier Sistem ve
Pankreas Hastalıkları Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi, ss 159182, 28 Ocak 2002, İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul
48. Kaya S. Kolorektal Kanserli Hastalarda Survivin Expresyonunun Sağkalım ve
Histopatolojik Değişkenlerle İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim
ve Araştırma Hastanesi 2. İç Hastalıkları Kliniği, İstanbul 2008: 59
49. Uğur VI, Özdamar N, Kara ŞP ve ark. Kolon Kanseri: Çok Sayıda Nüks ile Takip
Nedeniyle Olgu Sunumu, Acta Oncologica Turcica 2008; 41: 62-64
50. Perek S. Pankreas Kanseri, Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastalıkları
Sempozyum Dizisi, ss 215-230, 28 Ocak 2002, İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
İstanbul
51. Şentürk
Ö,
Pankreas
Pankreas_CA.pdf
Tümörleri,
http://www.dromersenturk.com/ders_sunu/
(30. 03. 2013).
52. Eroğlu HE. Mide Kanserli Olguların Geriye Dönük İncelenmesi, Uzmanlık Tezi,
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Isparta 2009: 79
53. Teber İ, Kurul C. Mediastinal Tümör Belirteçleri, TTD Toraks Cerrahisi Bülteni
2010; 1(3): 229-134
54. Kutluay T, Özgürtaş T, Yeni Kemik Markırları ve Klinik Kullanımları, T Klin Tıp
Bilimleri 2001; 21: 523-527
98
55. Okuturlar Ö. Megaloblastik Anemide Beta-2 Mikroglobulin Düzeyi, Uzmanlık
Tezi, Bezm-i Alem Valide Sultan Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç
Hastalıkları Kliniği, İstanbul 2006: 38
56. Tarcan E. Kanser Biyolojisi ve Tümör Markerleri, www.docstoc.com/docs/
108541673/kanser-biyolojisi (20. 04. 2013).
57. Gönüllü U. www. ugurgonullu. com (19. 04. 2013).
58. Kundak Ç. Tümör Belirteçleri Ne Zaman Anlamlı? www.duzen.com.tr/workshop/
2006/cagatay2. pdf (20. 04. 2013).
59. Demirelli FH. Kanserin Moleküler Genetik Temelleri, Güncel Klinik Onkoloji
Sempozyum Dizisi, ss 9-15, İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Aralık 2003, İstanbul
60. Özkan L. UÜTF Radyasyon Onkolojisi, Kanser Tedavi Yöntemleri ve Alternatif
Tedavi Yöntemleri, www. eleledahagucluyuz. biz/dokumanlar/alternatif-tedavi. pdf
(20. 04. 2013).
61. İyibozkurt C. Adneksiyel Kitlede Tümör Belirteçleri, http: //www. trsgo.
org/folders/file/Cem_iyibozkurt. pdf (20. 04. 2013)
62. Ersoy AH. Kolorektal Karsinomların Postoperatif Mortalitesini Belirlemede
Kullanılan ASA ve POSSUM Değerlerinin Karşılaştırılması, Uzmanlık Tezi, Dr.
Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 73
63. Gültekin M, Güldeniz A, Doğan NU. Epitelyal Over Kanserlerinde Beyin
Metastazları. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2006; 9(3): 62-66
64. Arvas M. Gezer A. Ailevi Over Kanseri, BRCA Genleri ve Over Kanseri Tarama
Programları Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2004; 7(2): 53-58
65. Dolgun ZN. Pelvik ya da Adneksiyal Kitle ile Başvuran Olgularda Over Kanseri
Ayırıcı Tanısında HE4 ve CA 125 Tümör Belirteçlerinin Kullanımının
Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğm Bölümü, İstanbul 2009:
56
99
66. Özbaşlı E. İleri Evre Epitelyal Over Kanserinde Lenf Nodu Diseksiyonunun
Sağkalıma Etkisi, Uzmanlık Tezi, Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğm Bölümü, İstanbul 2009:
79
67. Boğa S. Beyin Metastazı Olan Meme Kanseri Hastalarının Klinikopatolojik
Özellikleri, Uzmanlık Tezi. Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara 2010: 85
68. Bahadır F. Östrojen Reseptörü Negatif İnvaziv Meme Karsinomlarının Morfolojik
İmmunfenotipik Analizi ve Yeni Fonksyonel Meme Karsinomu Sınıflamasındaki
Yeri, Uzmanlık Tezi, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2008:
84
69. Çiçin İ. Hormon Reseptörü Negatif ve HER-2 Negatif Meme Kanserli Hastalarla
Hormon Reseptörü Negatif ve HER- 2 Pozitif Meme Kanserli Hastaların
Demografik, Patolojik ve Klinik Özelliklerinin Karşılaştırılması, Umanlık Tezi,
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Edirne 2008: 61
70. Kahraman S. Opere Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomunda Östrojen
Reseptörünün Prognostik Değeri, Uzmanlık Tezi, Yedikule Göğüs Hastalıkları ve
Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2008: 61
71. Haspolat K, Söker M. Kemiğe Ait Biyokimyasal Değerler ve Onkoloji. Dicle Tıp
Dergisi 2002; 29(3): 83-90
72. Yıldız İ, Bavbek S. Kanser Hastalarında Kemik Sorunları. Klinik Gelişim 2011; 24:
21-24
73. Kemik
Belirteçleri,
Centro
Laboratuarları,
http:
//www.
centro.
com.
tr/download/KEMIK%20BELIRTECLERI. pdf (23. 03. 2013).
74. Alacalı M. Mide Kanseri, Mide Kanseri Taramaları ve Mide Kanserinden
Korunma. Ankara Medikal Journal 2012; 12(4): 195-198
75. Akyağcı SB, Bağcıvan E, Özgüç H, Kırdak T, Korun N. Mide Kanserinde
Prognostik Faktörler Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2005; 31(2): 113118
100
76. Orman S. Mide Kanserli Hastalarda Cerrahi Deneyimin ve D2 Disseksiyonunun
Hasta Sağkalım Üzerine Etkisi: Bir Üniversite Kliniği ve Bir Eğitim Hastanesi
Sonuçlarının Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, İstanbul Göztepe Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İstanbul 2008: 91
77. Çetin Ş. Kronik Gastrit ve Mide Kanserine Eşlik Eden İntestinal Metaplaziler ile
Mide Kanserlerinde CDX2 Boyanma Oranlarının Karşılaştırılması, Uzmanlık Tezi,
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2008: 67
78. Göral V, Yeşilbağdan H, Kaplan A, Şit D, Çelik M. Mide Kanserinde Yeni Bir
Tümör Markeri Olan CA 72-4’ün Yeri. Türkiye Klinikleri J Med Sci 2006; 26: 3-8
79. Tözün N. Karaciğer Kanseri. Türk Patoloji Dergisi 1989; 5(2): 71-78
80. Konya V. Kolorektal Kanserlerli Hastalarda Prognostik Faktörlerle Vücut Kitle
İndeksi Arasındaki İlişki, Uzmanlık Tezi, Haydarpaşa Numune Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İstanbul 2009: 60
81. Büyükdoğan M. Kolorektal Kanserde Genetik ve Etyolojik Faktörler. Selçuk Tıp
Derg 2009; 25 (3): 171-180
82. Güneyi A. Periampuller Bölge Tümörlerinde Pilor Koruyucu Pankreatik
oduodenektominin Yeri, Uzmanlık Tezi, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
İstanbul 2005: 63
83. Yar G. 45 Yaş ve Altı Kolorektal Kanserlerin Retrospektif Değerlendirilmesi,
Uzmanlık Tezi, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 67
84. İlhan Aİ, Başak D, Özdiler E. ve ark. Testis Tümörlerinde Tümör Markerlerinin
Değeri. Türk Üroloji Dergisi 1989; 15(2): 257-265
85. Yalçınkaya U, Çalışır B, Uğraş N, Filiz G, Erol O. Testis tümörleri: 30 yıllık arşiv
tarama Sonuçları. Türk Patoloji Dergisi 2008; 24(2): 100-106
86. Uğur HE. N-Asetilsisteinin Kardiyopulmener Baypas Sonrası Juguler Bulbus
Kanında Nöron Spesifik Enolaz Düzeylerine Etkisi, Uzmanlık Tezi, Siyami Ersek
Göğüs, Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2009: 52
101
87. Onan A. Adneksiyal Kitlelerde Tümör Belirteçleri, Bölgesel Jinekolojik Onkoloji
Toplantısı, ss 1-38, 22. 09. 2012, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara
88. Korur M. Prostat Kanseri Şüphesi Olan PSA’sı Yüksek Hastalarda Serum Androjen
Düzeylerinin Longitudinal İncelenmesi ve Prostat Kanser Riski, Uzmanlık Tezi,
Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2006: 36
102
ÖZ GEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Adı Soyadı: Hanife DURSUN
Uyruğu: Türkiye (TC)
Doğum Tarihi ve Yeri: 20 Mayıs 1988, Antalya
Medeni durumu: Bekar
Tel: 05546037250
e-mail: hanife. ecz@gmail. com
EĞİTİM
Derece
Kurum
Eğitim Dönemi
İlk Öğretim
Atatürk İlköğretim Okulu, Kayseri
1995-2003
Lise
NM Baldöktü AL, Kayseri
2003-2007
Üniversite
Erciyes
Kayseri
YABANCI DİLLER
İngilizce (Normal)
Almanca (Az)
Üniversitesi
Eczacılık
Fakültesi, 2008-2013