0985_K.Book 1.indb

advertisement
Türk Psikiyatri Dergisi 2009; 20(4): 346-356
O s k Bozukluğu Olan Çocuklarda Risperidon Tedavisinin
Beyin Kan Akımı ile Değerlendirilmesi
Dr. Dilşad Foto ÖZDEMİR1, Dr. Neşe Ilgın KARABACAK2, Dr. Burcu AKKAŞ3, Dr. Özgür AKDEMİR4,
Dr. Fatih ÜNAL5, Dr. Selahattin ŞENOL6
Özet / Abstract
Amaç: Otizmde risperidon tedavisinin beyin işlevini nasıl etkilediği ve işlevsel değişiklikler ile belirti dağılımı arasındaki ilişkinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu olgu serisinde otistik bozukluğu olan çocukların risperidon tedavisi
öncesi ve sonrası klinik görünümdeki değişimlerin tek foton bilgisayarlı emisyon tomografisi (SPECT) beyin kan
akımı bulguları ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Yöntem: Otistik bozukluk tanısı alan 11 hasta, (yaş 6-17, 4 kız, 7 erkek) risperidon tedavisi başlanarak (1.5-2.5 mg/
gün, 3 ay) takibe alınmıştır. Olgular başlangıçta ve 3 ay sonra nörolojik muayene, psikometrik incelemeler ve beyin
SPECT görüntüleme yöntemiyle değerlendirilmiştir. Klinik gözlem bulguları, anne baba ve öğretmenin gözlemleri
kaydedilmiştir. Bu sonuçlar SPECT verilerindeki beyin kan akımı değerleriyle karşılaştırılmıştır.
Bulgular: Üç aylık tedavi sonunda beynin farklı bölgelerinde farklı düzeylerde kan akımı değişiklikleri gözlenmiştir.
Tedavi öncesi beyin kan akımı bulguları ile klinik belirtiler arasında ve klinik düzelmeyle beyin kan akımı değişiklikleri arasında ilişki olduğu gözlenmiştir.
Sonuç: Bu olgu serisinin sonuçları risperidon tedavisi sonrası bölgesel beyin kan akımı ve klinik değişimler arasındaki ilişkiyi gösteren ilk bulgulardır. Bu bulguların otizmde nörofonksiyonel mekanizmaları anlamaya ve kuramsal
modellerin oluşturulmasına yönelik katkıda bulunacağını düşünüyoruz.
Anahtar Sözcükler: Otizm, farmakoterapi, beyin bölgesel kan akımı, SPECT
SUMMARY: Differences in Cerebral Blood Flow Following Risperidone Treatment in Children with Autistic
Disorder
Objective: Functional changes in the brains of autistic children due to risperidone treatment and theirs relationship to the symptom clusters are yet unknown. In this autistic disorder case series we aimed to comparatively
evaluate the clinical findings before and after risperidone treatment, and regional cerebral blood flow (rCBF)
findings with 99mTc- hexamethylpropyleneamine oxime (HMPAO) brain SPECT.
Method: Eleven autistic patients (age range: 6-7 years; 4 girls, 7 boys) received risperidone therapy (1.5-2.5
mg d–1) and were followed-up for 3 months. All the patients underwent neurologic examinations, psychometric
examinations, and SPECT imaging, both at the start of risperidone treatment and 3 months after the treatment
started. Clinical observations, and the observations of parents and teachers were recorded. These results were
compared with cerebral perfusion indices obtained from SPECT data.
Results: After 3 months of treatment changes in rCBF were observed in various regions and to varying degrees.
We observed relationships between clinical symptoms and pre-therapy rCBF findings, and between clinical
improvement and rCBF changes.
Conclusion: Findings in the present case series are the first to demonstrate a relationship between clinical
improvement and regional perfusion patterns after risperidone treatment. We think that these findings may
contribute to the understanding of the neurofunctional mechanisms and hypothetical models of autism.
Key Words: Autism, pharmacotherapy, regional cerebral blood flow, SPECT
Geliş Tarihi : 10.03.2009 - Kabul Tarihi : 03.08.2009
1
Uzm., 5Prof., Hacettepe Ü Tıp Fak., Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD., 2Prof., 4Uzm., Gazi Ü Tıp Fak., Nükleer Tıp AD., 3Uzm., T.C.S.B. Ankara Onkoloji Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, Nükleer Tıp Kl., 6Prof., Gazi Ü Tıp Fak., Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD., Ankara.
Dr. Dilşad Foto Özdemir, e-posta: dilsad_ozdemir@yahoo.com
346
GİRİŞ
Otistik bozukluk, sosyal ilişki, iletişim ve bilişsel gelişimde gecikme ya da sapma ile kendini gösteren, özgül
dil anomalileri ve basmakalıp (stereotipik), yineleyici
davranışların varlığı ile tanımlanan, yaşamın ilk yıllarında başlayan nöropsikiyatrik bir bozukluktur (APA
1994).
Otistik bozukluk tedavisinde en sık kullanılan psikofarmakolojik ajanlar nöroleptiklerdir (Campbell ve ark.
1997, Campbell ve ark. 1996). Üzerinde en çok çalışılan
nöroleptik ise haloperidoldür. Ancak, haloperidol ve diğer klasik nöroleptiklere ilişkin en önemli sorun uzun süreli kullanımlarda ortaya çıkan ilaç ile ilişkili diskinezidir
(Campbell ve ark. 1988, Campbell ve ark. 1997). Bugün
artık yaygın olarak kullanılan atipik antipsikotikler ise
ekstrapiramidal yan etki açıdan daha güvenilirdir. Atipik
antipsikotik ilaçlar, haloperidolden farklı olarak postsinaptik serotonin reseptörlerini de bloke etmektedir.
Atipik antipsikotik ilaçlar ile ektrapiramidal yan etkilerin azlığı ve yetişkinlerde şizofreninin pozitif ve negatif
belirtilerini tedavi etmede başarılı olması nedeniyle bu
ajanların gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda faydalı
olup olmayacağı sorusu gündeme gelmiştir (McCracken
ve ark. 2002). Şizofreninin negatif belirtilerinin atipik
antipsikotiklere verdiği iyi yanıt göz önüne alınarak otizmin çekirdek belirtileri olan sosyal geri çekilme, duygusal sınırlılık ve basmakalıp konuşmanın ya da konuşma
yokluğunun atipik antipsikotiklerle tedavi edilebileceği
düşünülmüştür. Atipik antipsikotiklerin çocuk ve ergenlerde kullanımında etkinliği ve güvenirliği ile ilgili en
çok risperidonla ilgili klinik deneyim ve yayınlar bulunmaktadır (Findling 2003). Risperidonun otizmde tercih
edilmesinin nedeni, bozukluğun etiyopatolojisinde sözü
edilen serotonerjik düzensizliğe olası etkisidir (Findling
2003). Risperidonun otistik bozukluğu olan olgularda
görülen sosyal iletişimdeki zorlanma üzerine olumlu etkisi, ilaç tedavisinin şizofrenideki negatif belirtilere olan
etkisine benzetilmektedir (Arman ve ark. 2003). Yazında
otizmi olan ve risperidon tedavisi uygulanan çocuklarda
saldırganlık, kendine zarar verici davranışlar, negativistik
ve işbirliğine girmeyen tutum, insanlarla kendiliğinden
ilişkiye girmeme, uygunsuz nesne ilişkileri, affektif labilite ve öfke nöbetleri, yineleyici davranışlar ve yerinde duramama kontrolünde etkili olduğu bildirilmiştir.
Dış dünya ile ilişki, uygun nesne ilişkileri, beden kullanımı, tad-dokunma-koku uyaranlarına uygun tepki,
sözel ve sözel olmayan ilişkide önemli ölçüde düzelme
görülmüştür (Masi ve ark. 2001b, Findling ve ark. 1997,
McDougle ve ark.1998, McCrcken ve ark. 2002, Malone
ve ark. 2002).
Atipik antipsikotiklerin beyin aktivitesini nasıl etkilediğine ilişkin yazın bilgisi gözden geçirildiğinde ise
hayvan modellerinde prefrontal ve frontal dopaminerjik
aktiviteyi etkin olarak arttırdığı belirlenmiştir. Hayvan
modellerinden yola çıkarak şizofreni hastalarında risperidonun frontal korteks aktivitesine etkisi araştırılmak
istenmiştir (Honey ve ark. 1999). Ancak şizofrenik hastalarda risperidon tedavisi öncesi ve sonrası SPECT ve
PET ölçümleri ve belirti değişiklikleri ile olan ilişkinin
çalışıldığı az sayıda araştırma bulunmaktadır (Berman ve
ark. 1996, Honey ve ark. 1999, Gönül ve ark. 2003).
Yazında şizofrenik hastalarda bellekteki defisit, negatif belirtiler ve bilişsel işlevlerdeki bozulmayı frontal
korteksteki hipodopaminerjik işleve bağlayan ve atipik
antipsikotik tedavisi sonrası özellikle de prefrontal bölgede kan akımı artışına bağlı belirtilerde düzelme bildirilen çalışmalara rastlanmaktadır (Berman ve ark. 1996,
Honey ve ark.1999, Gönül ve ark. 2003). Otizmde risperidon tedavisinin beyin aktivitesini nasıl etkilediği ve
düzelme gösteren belirti dağılımı arasındaki ilişkinin ele
alındığı bir araştırma ise bulunmamaktadır.
Bu olgu serisinde konuya ilişkin yazın bilgilerinden
ve klinik deneyimlerden yola çıkarak Otistik Bozukluğu
olan çocuklarda atipik antipsikotik ilaç tedavisi öncesi ve
sonrası SPECT bulgularında ve klinik görünümde değişimlerin gözlemlenmesi, klinikteki değişimle SPECT
bulgularındaki değişimin ilişkisinin yordanabilmesi
amaçlanmıştır.
YÖNTEM
Örneklem
Bu olgu serisine Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları polikliniğine başvuran,
otistik bozukluk tanısı konan, antipsikotik ilaç tedavisi
almayan ve antipsikotik ilaç başlanma gereksinimi olan
yaşları 6 - 17 arasında olan 7 erkek, 4 kız hasta alınmıştır.
Hastalar iki uzman çocuk psikiyatrisi tarafından klinik
olarak ve anne babaları ile yapılan gelişimsel öyküyü içeren ayrıntılı psikiyatrik görüşme ile değerlendirilmiştir.
Bu tanı görüşmesinde otistik bozukluğa ilişkin DSM-IV
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental DisordersIV) tanı ölçütlerini ve Çocukluk Otizmi Değerlendirme
Ölçeği-ÇODÖ (Children Autism Rating Scale-CARS)
(Sucuoğlu ve ark. 1996) ölçütlerini karşılamaları göz
önünde bulundurulmuştur. Bu ölçütleri karşılayan hastalara risperidon tedavisi başlama endikasyonu olarak
kliniğinde aşırı hareketlilik, stereotipi, kendine zarar
verici davranışlar, negativistik ve işbirliğine girmeyen
tutum, davranış denetimi sorunları, duygusal labilite ve
öfke nöbetleri bulunması göz önünde bulundurulmuştur
347
(Masi ve ark. 2001b, Findling ve ark. 1997). Bu hastaların seçiminde (Zilbovicius ve ark. 1992); ağır nörolojik
hastalık, çok odaklı lezyonların ve dirençli epileptik nöbetlerin varlığı, tetkik ve tedavisi sürdürülen sistemik bir
hastalığın olması, enfeksiyöz, metabolik ya da kromozomal bozukluğunun olması ve nöroleptik ilaç kullanıyor
olması dışlama ölçütü olarak alınmıştır. Daha önceden
nöbet öyküsü ve EEG düzensizliği olan hastalar için bir
sınıflandırma oluşturulmuş ve buna göre derecelendirilmiştir. Bu sınıflandırma şöyledir; 1. EEG bozukluğunun
olmaması, 2. Minör bozukluk ya da konvüzyon öyküsü, 3. EEG’de paroksismal anormallikler ya da tedaviyle
kontrol altında olan nöbet 4. Çok odaklı lezyonların ve
tedaviye dirençli nöbetlerin varlığı, 5. Major bozukluk
ya da bellek bozuklukları. 1-5 arasındaki derecelendirmede 3’ün üzerindeki hastalar çalışma dışı bırakılmıştır
(Zilbovicius ve ark. 1992). Çalışmaya alınacak hastalarda
son bir aydır herhangi bir antipsikotik ilaç kullanmamış
olması ve daha önceden hiç atipik antipsikotik ilaç tedavisi almamış olması gözönünde bulundurulmuştur.
Bu çalışma için üniversitenin etik kurulundan onay
alınmıştır. Tüm olguların ebeveynleri değerlendirme ve
takip protokolü ile ilgili olarak sözel ve yazılı olarak bilgilendirilerek aydınlatılmış onam alınmıştır.
Veri toplama araçları
Görüşme Formu: Araştırmacılar tarafından hazırlanmış olan yarı yapılandırılmış bir formdur.
Sosyodemografik bilgileri, ailenin yakınmalarını, ailenin
çocuğunda ilk farkettiği belirtileri ve zamanını, hastaların gelişim öyküsünü, tıbbi özgeçmişlerini, ailede ruhsal ya da kronik fiziksel hastalık öyküsünü içermektedir.
Hastaların tıbbi özgeçmişleri ile ilgili veriler hastane dosyasındaki bilgiler ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.
Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (WISC-R):
Wechsler tarafından 1949 yılında 5 ile 15 yaşları arasındaki çocukların zekalarını ölçmek amacı ile geliştirilen
bu test, 1974 yılında yeniden düzenlenmiştir (WISC-R)
ve bu hali ile ölçeğin uygulanabildiği yaş grubu 6 ile 16
arasına çıkarılmıştır. Test 1986 yılında Savaşır ve Şahin
tarafından ülkemize uyarlanmıştır (Savaşır ve Şahin
1995).
Çocukluk Otizmi Değerlendirme Ölçeği (ÇODÖ):
Çocukluk Otizmi Değerlendirme Ölçeği otizm tanısında ve otistik bozukluğu olan çocuğun diğer gelişimsel bozukluğu olan çocuklardan ayırdedilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ölçek aile ile görüşme ve
çocuğun gözlemlenmesi sonucunda elde edilen bilgiler
temel alınarak doldurulmaktadır. Schopler ve arkadaşları tarafından 1971’de geliştirilen ÇODÖ’nin Türkçe
348
uyarlaması Sucuoğlu ve arkadaşları tarafından 1996’da
yapılmıştır. Görüşmeci ölçeğin doldurulmasıyla çocukta
otizmin derecesini belirleyebilmektedir. Ölçek 15 maddeden oluşmuştur ve 1 normal sınırlarda, 4 çok anormal
olmak üzere yarım derecelik puanlama sistemiyle öykü
ve görüşmedeki gözlemle doldurulmaktadır. Ölçekte yer
alan maddeler insanlarla ilişki, taklit, duygusal tepkiler,
bedenin kullanımı, nesne kullanımı, değişikliğe tepki,
görsel tepkiler, dinleme tepkileri, tat, koku ve dokunmanın kullanılması, korku/sinirlilik, sözel iletişim, sözel
olmayan iletişim, davranışların etkinlik düzeyi, zihinsel
tepkilerin düzeyi ve genel izlenimler başlıkları altında
toplanmaktadır. 30 ve üzerinde puan alan çocukların
otistik bozukluğu olduğu düşünülmektedir. 30-36.5
puan arası hafif-orta şiddette otizmi, 37-60 puan arası ise
ağır şiddette otizmi göstermektedir. ÇODÖ’nün otistik
bozukluğu olan çocukların zeka geriliği, gelişimsel geriliği ya da başka türlü adlandırılamayan yaygın gelişimsel
bozukluğu olan çocuklardan ayırt edilmesinde özgüllük
ve duyarlılığının yüksek olduğu gösterilmiştir (Perry ve
ark. 2005, Tachimori ve ark. 2003).
Çocuklar için Psikiyatrik Derecelendirme Ölçeği
(ÇPDÖ): Bu ölçekte 28 madde çocuğun doğrudan gözlenmesi ile doldurulmaktadır (Campbell ve ark. 1978).
Bu ölçeğin daha sonra geliştirilen 14 soruluk şeklinin ilaç
uygulamalarının sonucunda ortaya çıkacak değişiklikleri
ölçmede yeterli olduğu kabul edilmiştir. Ölçeğin aşırı hareketlilik, davranım bozuklukları, otizm ve konuşmada
sapmalar faktörlerinden oluştuğu belirlenmiştir. Ölçeğin
Türkçe uyarlaması Sucuoğlu ve arkadaşları tarafından
1996’da yapılmıştır.
Davranış Değerlendirme Ölçeği (DDÖ): DDÖ
uzmana otistik çocuğun klinik durumuna ilişkin bilgi
vermektedir (Barthelemy ve ark. 1980). Ölçeğin Türkçe
uyarlaması Sucuoğlu ve arkadaşları tarafından 1996’da
yapılmıştır.
Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçeği
(CÖDÖ): Öğretmenlerin öğrencilerini davranışsal yönden değerlendirmeleri amacıyla hazırlanmış 28 sorudan
oluşmaktadır (Goyette ve ark. 1978). Ölçeğin Türkçe
uyarlaması 1995’de yapılmıştır (Şener ve ark. 1995).
SPECT protokolü
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp kliniğinde bölgesel beyin kan akımı SPECT ile değerlendirilmiştir. Tc-99m HMPAO dozu hastanın yaş ve kilosuna göre ayarlanmıştır (Tatsch ve ark. 2002). Enjeksiyon
sonrası 45-60. dk alınan görüntülerin işlemlemesi
General Electric Brain SPECT software kullanılarak yapılmıştır. Orbitomeatal hatta paralel oluşturulan tran-
saksiyel kesitlerde frontal, pariyetal, temporal, oksipital
korteks ve subkortikal yapılar yarıotomatik bir program
yardımı ile ilgi alanları çizilerek (toplam 30 ilgi alanı
olacak şekilde) değerlendirilmiştir. Amigdala-hipokampal bölgenin değerlendirilmesi amacı ile orbitomeatal
hatta dik temporal kesitler alınmış ve amigdala-hipokampal bölge ilgi alanları çizilmiştir. Bütün kesitlerden
çizilen tüm ilgi alanları için korteks/serebellum kan
akımı oranları hesaplanmıştır. Hastaların tedavi öncesi ve sonrası SPECT verilerinden elde edilen korteks/
serebellum kan akımı oranları karşılaştırılmıştır. Tüm
olguların tedavi öncesi ve sonrası SPECT verileri aynı
uzmanlar tarafından değerlendirilerek semikantitatif
yöntemle elde edilen perfüzyon indeksleri (PI) diğer verilerle karşılaştırılarak incelenmiştir. Perfüzyon indekslerinde her bölgedeki değişimi [(tedavi sonrası SPECT
PI ⎯ tedavi öncesi SPECT PI)/tedavi öncesi SPECT
PI] X 100 olarak hesaplanmıştır.
Bu görüntüler ayrıca Neurogam (Functional Brain
SPECT Analysis Program, GE) yazılımı kullanılarak da
değerlendirilmiştir. Bu yazılımda beyin kan akımı tomografik görüntüleri hacimsel olarak üç-boyutlu standart anatomik beyin atlasına (Talairach atlasına) yarıotomatik bir işlemleme ile yerleştirilmektedir. Yazılım
bu yerleştirme işlemi sonrasında beyin sayımlarını serebellum sayımlarına ya da tüm beyin alanlarına göre
normalize edebilmektedir. Bu biçimde daha önceden
belirlenmiş olan ilgi alanları kullanılarak her bir kortikal
ya da subkortikal yapının kanlanması yazılım tarafından
otomatik olarak ortalama ve standart sapma biçiminde
ele alınarak perfüzyon oranları ile ilintili biçimde tüm
beyin alanlarını kullanarak haritalanmakta ve sayısallaştırılabilmektedir.
İşlem
Hastalar risperidon tedavisi öncesi ve tedavi başlangıcından 12 hafta sonra klinik gözlem, psikometrik testler
ve SPECT ile değerlendirilmiştir. Tedavi öncesi ve tedavi
başlangıcıdan 12 hafta sonra klinik değişimi belirlemek
için aynı uzman tarafından hastanın klinik görünümü
ve anne babanın gözlemleri kaydedilmiştir. Hastalara
deneyimli klinik psikolog tarafından WISC-R uygulanmıştır. Klinik durumu nedeniyle WISC-R alamayan hastalar aynı uzman psikolog tarafından konuşma becerisi,
öz bakım becerisi, uyum becerileri, yönergeleri anlama,
takip etme, yerine getirme, komut alma, renkleri tanıma, sayıları bilme, 10’a kadar ya da daha fazla sayabilme,
daire, üçgen, kare gibi çizimleri yapabilme becerileri göz
önüne alınarak çocukların bilişsel değerlendirmeleri yapılmıştır.
Hastalar tedavi öncesinde ve sonrasında Çocuklar için
Psikiyatrik Derecelendirme Ölçeği-ÇPDÖ (Children’s
Psychiatric Rating Scale-CPRS) (Sucuoğlu ve ark. 1996),
Davranış Değerlendirme Ölçeği-DDÖ (The Behavioral
Summarized Evaluation BSE) (Sucuoğlu ve ark. 1996),
Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçekleri ile değerlendirilmiştir. İlaç tedavisine başlamadan önce olguların
nörolojik muayeneleri, EEG, MRI ve SPECT tetkikleri
yapılmıştır. Hastaların ilaç tedavisi öncesi ve tedavinin
12. haftasında yapılan SPECT çekimi Gazi Üniversitesi
Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda iki uzman
eşliğinde gerçekleştirilmiştir. Tüm gorüntülemeler aynı
koşullar altında, standart bir beyin görüntüleme protokolüne uyularak yapılmıştır. Hastaların beyin perfüzyonlarını etkileyebilecek uyaranlardan radyofarmasotik
enjeksiyonu aşamasında kaçınılmıştır ve görüntüleme
öncesinde beyin perfüzyonunu etkileyebilecek madde
(çay, kahve, kola gibi) ve ilaç kullanımlarına ara verilmiştir. Enjeksiyonlar hastaların en az 20 dakika önce
açılmış bir damar yolu kullanılarak, hasta sırt üstü yatar
konumda istirahat ederken sessiz ve loş bir ortamda yapılmıştır. SPECT görüntülemelerinin yapılması sırasında kullanılan düşük dozdaki genel anestezik maddenin,
Tc-99m hekzamethilpropileneamin oksim’in (Tc-99m
HMPAO) serebral tutulumunu tamamlamasından sonra hastaya verilmiş olması nedeniyle, beyin kan akımının değerlendirilmesine olumsuz etkisi bulunmamıştır.
Başlangıçta her hastaya ikiye bölünmüş dozlar halinde
0.5 mg/gün risperidon tedavisi başlanmıştır. Her hasta
için ilaç tedavisinde doz artışı kontrollerdeki klinik değerlendirmelerde hastanın gereksinimine göre etkili en
düşük doz olacak şekilde ayarlanmıştır (Findling 2003,
Masi ve ark. 2001a). Hastalar tedavi başlangıcından sonra 1., 2., 4., 8. ve 12. haftalarda klinik etki, yan etki ve
doz ayarlaması için değerlendirilmiştir. Ebeveynlerin ve
öğretmenlerin gözlemleri, görüşme sırasında hastanın
klinik durumu kaydedilmiştir. Risperidon tedavisinin
başlangıcından 12 hafta sonra olguların SPECT çekimi
başlangıçtaki koşullarda gerçekleştirilmiştir.
Bu araştırma Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma
Projeleri(BAP) tarafından 2002-129 sayılı yazı kapsamında desteklenmiştir.
İstatistiksel analiz
Risperidon tedavisi başlangıcı ve 12 hafta sonrası psikometrik değerlendirme testlerinde tedavi sonrası değişimi
ve bölgesel beyin kan akımındaki (rCBF) verileri karşılaştırmak için parametrik olmayan “Wilcoxon testi” uygulanmıştır. Tedavi sonrası beyin kan akımındaki değişimde,
bölgeler arasında farklılık olup olmadığını analiz etmek
için ise “ANOVA (Tek Yönlü Varyans Analizi)” testi kulla-
349
TABLO 1. Olguların Yaş, Cinsiyet, Eğitim Özellikleri, WISC-R, EEG ve MRI Değerlendirme Sonuçları.
Olgu
Yaş
Cins Eğitim
1.Olgu
11
E
10
2.Olgu
3.Olgu
4.Olgu
5.Olgu
6.Olgu
7.Olgu
8.Olgu
9.Olgu
10.Olgu
11.Olgu
IQ
EEG
MRI
Tedavi
5.Sınıf
4 yıldır özel eğitim
107
Normal
Normal
⎯
E
5 yıldır özel eğitim
Ağır MR
Anormal
Normal
karbamazepin
6
K
2 yıldır özel eğitim
49
Normal
Normal
⎯
8
E
4 yıldır özel eğitim
Orta MR
Normal
Normal
⎯
12
E
3 yıldır özel eğitim
Orta MR
Anormal
Normal
Lamotrijin-Okskarbazepin
12
K
7 yıldır özel eğitim
Orta MR
Normal
Normal
⎯
12
K
7 yıldır özel eğitim
Orta MR
Νοrmal
Νοrmal
⎯
17
E
11 yıldır özel eğit.
Orta MR
Normal
⎯
10
K
1 yıldır özel eğitim
Orta MR
Normal
Normal
Korpus kallosum disgenezisi
7
E
Anasınıfı
özel eğitime yeni
başladı
69
Normal
Normal
⎯
9
E
2.sınıf
özel eğitime yeni
başladı
Orta MR
Anormal
Normal
Epileptik nöbet yok,
anti epileptik ilaç
kullanmıyor
⎯
IQ: WISC-R sonucu toplam zeka bölümü.
nılmıştır. Bütün istatistiksel testlerde en düşük anlamlılık
düzeyi 0.05 olarak alınmıştır. Verilerin istatistiksel analizi
bilgisayarda paket program (Statistical Package for Social
Sciences, SPSS 10.0) kullanılarak yapılmıştır.
BULGULAR
Bu çalışmaya DSM-IV tanı ölçütlerine göre otistik
bozukluk tanısı konan, antipsikotik ilaç tedavisi almayan ve antipsikotik ilaç başlanma gereksinimi olan yaşları 6-17 arasında olan 7’si erkek, 4’ü kız (2’si monozigot
ikiz) toplam 11 hasta alınmıştır. Bu hastaların hepsi tedavi öncesi tüm değerlendirmeleri ve tedavinin 12 haftalık takip-değerlendirme sürecini tamamlamıştır. Buna
karşın 1 hastanın ailesinin düzelmede gerileme kaygısı,
diğerinin ise 2. kez SPECT çektirmek istememesi nedeniyle 2 hastanın tedavi sonrası SPECT’i çekilememiş
ve bu nedenle çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalardan
2’sinde epilepsi ve 10’unda mental retardasyon (MR) eş
tanı olarak belirlenmiştir. Ailede ruhsal hastalık öyküsü
olarak yaygın gelişimsel bozukluk, konuşmada gecikme,
MR, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, obsesif
kompulsif bozukluk, major depresyon, davranım bozukluğu tespit edilmiştir.
350
Tedavi öncesinde olgular nörolojik muayene, EEG,
MRI ve SPECT ile değerlendirilmiştir (Tablo 1).
Olguların nörolojik muayenesi normal olarak değerlendirilmiştir. Olguların 3’ünde EEG bozukluğu olduğu
tespit edilmiştir. Bu olgulardan 2’si antiepileptik ilaç kullanmaktadır ve nöbetleri kontrol altındadır. EEG bozukluğu olan 3. olgu ise hiç nöbet geçirmemiştir ve antiepileptik ilaç verilmeden takip edilmektedir. Kranial MRI
bulguları ise bir hastada korpus kallozum disgenezisi görülmüş, diğerleri ise normal olarak değerlendirilmiştir.
Olguların sadece 3’ü standart bir WISC-R uygulaması
alabilmiştir. Klinik durumu nedeniyle WISC-R alamayan diğer olgular önceden belirtilen ölçütler göz önünde
bulundurularak deneyimli klinik psikolog tarafından bilişsel değerlendirmeleri yapılmıştır (Tablo 1).
Tedavi başlangıcında ve 12 hafta sonra psikometrik
testlerin karşılaştırılması (Tablo 2): Risperidon tedavisinden sonra DSM-IV tanı ölçütleri, ÇODÖ, ÇPDÖ,
DDÖ ve Conners’ın dikkat eksikliği alt testi değerlerinde anlamlı fark görülmüştür (p <0.05). Klinik açıdan
düzelme olduğunun düşünülmesine karşın Conners’ın
hiperaktiviteye ilişkin alt testinde tedavi sonrası, tedavi
öncesi değerlerden farklı olmadığı belirlenmiştir.
TABLO 2. Tedavi Başlangıcında ve 12 Hafta Sonra Verilen Psikometrik Testlerin Puanlarının Ortalama ve Standart Sapmaları.
Ölçekler
Tedavi Öncesi
Ort ± SS (aralık)
Tedavi Sonrası
Ort ± SS (aralık)
z
p
ÇODÖ
44.1
± 6.6(31-51)
31.5 ± 5.1 (23.5-39)
2,93
0.003*
ÇPDÖ
48.8
± 14.2(27-73)
32.3 ± 11.3 (14-55)
2,84
0.004*
DDÖ
53.3
± 16.3(27-76)
30.7 ± 8.9 (19-46)
2,94
0.003*
Conners-DE
15.6
± 5.1(3-22)
13.7 ± 3.1 (6-17)
1,99
0.04*
Conners--HA
10.9
± 2.7(7-15)
10 ± 2.3 (7-13)
0,13
0.86
ÇODÖ: Çocuk Otizm Değerlendirme Ölçeği, ÇPDÖ: Çocuklar için Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği, DDÖ: Davranış Değerlendirme Ölçeği, Conners-DE: Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçeği, dikkat eksikliği alt testi değerleri, Conners-HA: Hiperaktivite alt testi değerleri
*: p <0.05
TABLO 3. Olgulara Risperidon Tedavisi Başlangıcında Uygulanan ÇODÖ’de Tedavi Sonrası Değişim Gösteren Belirtilerin Dağılımı.
Klinik Görünüm
İnsanlarla ilişki
Taklit
Ortanca (çeyrekler arası aralık)
Tedavi Öncesi
Tedavi Sonrası
z
p
3.5 (3,25 – 3.75)
2.5 (1,75 – 2,5)
2.69
0.007
2 (1,5 – 3,5)
2 (1 – 2.25)
2.41
0.016
Duygusal tepkiler
2.5 (2.5 – 3.5)
2 (1.75 – 2.5)
2.41
0.016
Beden kullanımı
2.75 (2.75 – 3.25)
2 (1.5 – 2.25)
2.69
0.007
Nesne kullanımı
3 (3 – 3.5 )
2.5 (1.75 – 2.5)
2.55
0.011
Değişikliğe uyum
2 (1.75 – 2.75)
1.5 (1 – 1.75)
2.56
0.010
Görsel tepki
2 (1.25 – 2.75)
1.5 (1.25 – 2)
1.19
0.046
Dinleme tepkisi
2 (2 – 3)
2 (1.5 – 2.25)
2.45
0.014
Duyusal tepkiler
2.5 (1,5 – 2.75 )
1 (1 – 1.75)
2.41
0.016
Korku , sinirlilik
2.5 (2.25 – 3)
2 (1.5 – 2)
2.55
0.011
Sözel iletişim
3.5 (3.5 – 4)
2.5 (2 – 3.5)
2.38
0.017
Sözel olmayan iletişim
3.5 (2.25 – 4)
2 (1.75 – 2.5)
2.54
0.011
Davranışların etkinlik düzeyi
3.5 (2.5 – 3.5)
2 (1.75 – 2.75
2.54
0.011
Zihinsel tepkilerinin düzeyi
3.5 (2.5 – 3.5)
2 (2 – 3)
2.71
0.007
3.5 (2.75 – 3.75)
3 (2.5 – 3.25)
2.44
0.014
Genel izlenimler
1: Normal sınırlarda 4: Çok anormal (Ölçek yarım derecelik puanlama sistemiyle öykü ve görüşmedeki gözlemle doldurulmuştur).
p< 0.05
Otizmin şiddetini belirlemede katkıda bulunan
ÇODÖ’nün maddeleri üzerinden olgu serisinin risperidon tedavisi öncesi ve sonrası sonuçları verilerek Tablo
3’de klinik değişim belirlenen alanların gösterilmesi
amaçlanmıştır.
Tedavi başlangıcı ve 12 hafta sonrası beyin kan akımındaki değişimin karşılaştırılması: Hastaların tedavi
öncesi ve sonrası SPECT görüntülerinde her iki hemisferde prefrontal, frontal, pariyetal, medial temporal korteks ve bazal ganglionlar olmak üzere 5 bölgede (toplam
30 kortikal ilgi alanında) sayısal değerler elde edilmiştir.
Tedavi öncesinde elde edilen bölgesel değerler karşılaştırıldığında sağ ve sol hemisferler arasında fark bulunma
mıştır. Ortalama bölgesel sayım değerlerinin ortalama
serebellum sayımlarına oranı %90’nın altında olan tüm
bölgeler anormal kabul edilmiştir (Murrey ve Ell 1998)
(Tablo 4).
Tedavi öncesinde ve risperidon tedavisine başlandıktan 12 hafta sonra elde edilen bulgular karşılaştırıldığında prefrontal korteksde solda (p: 0,011) ve sağda
351
TABLO 4. Tedavi Öncesi ve Sonrası SPECT Değerlendirmesinde Korteks/Serebellum % Olarak Bölgesel Beyin Kan Akımı Oranlarının Ortalama
ve Standart Sapmaları.
İlgi alanları
Sol prefrontal
Tedavi Öncesi
Ort ± SS (aralık)
82.7 ± 7.6 (72– 96)
Tedavi Sonrası
Ort ± SS (aralık)
90.1 ± 8.3 (78 – 104)
z
p
2,53
0.01 *
Sağ prefrontal
81,7 ± 7.4 (70– 90)
90.5 ± 9.5 ( 76 – 105)
2,36
0.02 *
Sol frontal
89.4 ± 7.5 (78 –98)
94.4 ± 6.4 ( 85 – 106)
2,20
0.02 *
Sağ frontal
91.6 ± 5.9 (81 –99)
96.3 ± 5.1 (88 –105)
2,12
0.03 *
88± 7.1 (75 –95)
89.2± 6.3 (76 – 96)
1,27
0.21
Sağ pariyetal
90 ± 6.7 ( 77 – 97)
93.4 ± 7.5 ( 85 – 107)
1,33
0.18
Sol temporal
70.7 ± 6.6 (61– 79)
75.4 ± 4.6 ( 70 – 85)
1,83
0.07
Sol pariyetal
Sağ temporal
71.1 ± 7.1 (61– 79)
74 ± 6.8 ( 61 –80 )
1,48
0.14
Sol bazal ggl
82.2 ± 8.34(70–98)
85.3 ± 9.8(75–100)
1,21
0.23
Sağ bazal ggl
82± 8.8(72 – 96)
85.3 ± 7.1 ( 78 – 96)
1,53
0.13
*: p < 0.05
(p: 0,020), frontal kortekste solda (p: 0,028) ve sağda (p:
0,034) beyin kan akımının anlamlı düzeyde arttığı tespit
edilmiştir.
TARTIŞMA
Otizmde bölgesel beyin kan akımı değişikliğine ilişkin kanıtlar olmasına karşın, konu ile ilgili yazın bilgisi
gözden geçirildiğinde antipsikotik ilaç tedavisinin kortikal aktiviteyi nasıl etkilediği ve kortikal aktivite ile düzelme gösteren belirti dağılımı arasındaki ilişkinin ele
alındığı bir araştırma bulunmamaktadır. Bu amaçla bu
olgu serisinde yazın bilgisinde bulunmayan atipik antipsikotik tedavisi sonrasında SPECT bulgularındaki değişimle belirti dağılımındaki değişim arasında ilişki olup
olmadığı araştırılmıştır.
Yazın bilgisi gözden geçirildiğinde şizofrenik hastalarda atipik antipsikotik tedavi öncesi ve sonrası SPECT ya
da PET ölçümleri ve belirti değişiklikleriyle olan ilişkinin
çalışıldığı az sayıda araştırma bulunmaktadır (Berman
ve ark. 1996, Honey ve ark.1999, Miller ve ark. 2001,
Molina ve ark. 2003, Gönül ve ark. 2003, Seethalakshmi
ve ark. 2007). Şizofrenik hastalarda yapılan bir PET çalışmasında pozitif belirtilerdeki düzelmenin risperidon
tedavisinden sonra frontal ve temporal aktivite azalmasından dolayı olduğu düşünülmüştür. Bunun yanı sıra
şizofrenik hastalarda bellekteki defisit, negatif belirtiler
ve bilişsel işlevlerdeki bozulmayı frontal korteksteki kanlanmada azalmaya bağlayan ve risperidon tedavisi sonrası
özellikle de prefrontal bölgede kan akımı artışı bildirilen çalışmalara da rastlanmaktadır. Bu çalışmalarda risperidon tedavisinden sonra prefrontal bölge aktivasyon
352
artışının bilişsel işlevlerin düzelmesine yardımcı olduğu
bildirilmiştir (Berman ve ark. 1996, Honey ve ark.1999,
Miller ve ark. 2001, Molina ve ark. 2003). Yazında atipik
antipsikotik kullanımında frontal kortikal aktivite artışı
görülmesinin nedeninin D2 reseptör antagonisti olması,
inhibitör GABA nöronlarının aktivitesinin azalması yolu
ile serotonerjik aktivitenin düzenlenmesi olduğu bildirilmiştir (Honey ve ark.1999). Risperidonun otizmde
tercih edilmesinin nedeni, bozukluğun etiyopatolojisinde sözü edilen serotonerjik düzensizliğe olası etkisidir.
Risperidonun otistik bozukluğu olan olgularda görülen
sosyal iletişimdeki zorlanma üzerine olumlu etkisi, ilaç
tedavisinin şizofrenideki negatif belirtilere olan etkisine
benzetilmektedir (Arman ve ark. 2003). Risperidonun
reseptör düzeyinde etkisine bakıldığında 5HT2/D2 oranının yüksek olması nedeniyle şizofreninin negatif belirtilerinin tedavisinde oldukça etkin olduğu bildirilmiştir.
Bu verilerden yola çıkarak otizmin çekirdek belirtileri
olan sosyal geri çekilme, duygusal sınırlılık ve basmakalıp
konuşmanın ya da konuşma yokluğunun atipik antipsikotiklerle tedavi edilebileceği düşünülmüştür. Bu amaçla
risperidon başlanan otistik bozukluğu olan hastalarda
en çok kendiliğinden ilişkiye girmeme, uygunsuz nesne
ilişkileri, affektif labilite, saldırgan davranışlar, yineleyen
davranışlar ve yerinde duramamada düzelme olduğu görülmüştür (Masi ve ark 2001a, McDougle ve ark. 1998,
Ulay ve Kültür 2006, Gürkan ve ark. 2005, Mukaddes
ve ark. 2004). Bu sonuçlar otizmdeki bilişsel ve davranışsal bozuklukların serotonin dengesizliğiyle ilişkili olduğu
yazın bilgisiyle uyumludur (Masi ve ark. 2001b).
Bu olgu serisinde her iki prefrontal ve frontal korteks
risperidon tedavisi sonrası anlamlı düzeyde kan akımı
Right Lateral View
Arterior View
Left Lateral View
Posterior View
Right Lateral View
Arterior View
Left Lateral View
Posterior View
Superior View
Interactive View - No cerebellum
Superior View
Interactive View - No cerebellum
ŞEKIL 1. Olgu 4’ün risperidon tedavisi öncesinde (soldaki resim) ve sonrasında (sağdaki resim) alınan beyin kan akımı SPECT incelemeleri: Tedavi
öncesinde her iki hemisferde frontal ve bilateral inferior temporal bölgede kanlanmanın düşük düzeyde olduğu, tedavi sonrasında sağ frontal
bölgede kanlanmanın göreceli olarak düzeldiği ancak bilateral inferior temporal bölgede sebat ettiği izlenmektedir.
353
artışı görülmüştür (p<0.05) (Şekil 1). Olgularda sözel ve
sözel olmayan iletişim kurma, niyet okuma, dikkat sorunları, sözel öğrenme zorlukları, planlama, yönergelere
uyma ve uygun davranışı sergileme zorlukları prefrontal
bölgedeki kan akımındaki azalmayla ilişkilendirilmiştir.
Tedavi sonrası prefrontal bölgede belirgin kan akımı artışı
gösteren olgularda çevresine ilgi artışı, yönergelere uyma,
dikkat sorununda, hareketlilikte ve dürtüsel davranışlarda azalma, göz temasında artma, basit kısa cümlelerle
konuşmayı başlatma, ilişki kurma çabası, isteklerini sözel
olarak ve davranışlarıyla belli etme, karşısındakini dinlemede artma belirlenmiştir. Prefrontal korteksin, otizmi
olan çocuklarda gözlenen bilişsel bozukluklarla ilgili olduğu birçok çalışmada vurgulanmıştır. Bunlar dildeki ve
yürütücü işlevlerdeki bozukluk (planlama, dürtü kontrolü, dikkat, sözel öğrenme, işleme belleği, hareketin başlatılması ve izlenmesi gibi) ve duyusal uyaranlara anormal
tepkiler olarak bildirilmiştir (Boddaert ve Zilbovicius
2002, Ohnishi ve ark. 2000, Zilbovicius ve ark. 1992,
Critchley ve ark. 2000, Loveland ve ark 2008, Schultz ve
ark. 2000B, Frank ve Pavlakis 2001). Bir başka çalışmada zihin kuramı kullanılarak yapılan aktivasyon çalışmalarında ötekinin zihnini anlama işlevinin bir bileşeninin
sol medial prefrontal bölge olduğu belirtilmiştir. Otizmi
olan bireylerde sözel ve sözel olmayan iletişim, sosyalleşme ve hayal kurmadaki bozukluklar gibi bilişsel sorunların zihin kuramındaki eksiklikten kaynaklandığı yaygın
kabul gören bir açıklamadır (Ohnishi ve ark. 2000).
Tedavi öncesi SPECT değerlendirmesinde olguların tamamında her iki medial temporal bölgede (amigdala-hipokampal bölge) belirgin kan akımında azalma görülmüştür. Bu bulgu yazın bilgisiyle uyumludur
(Degirmenci ve ark. 2008, Schultz ve ark. 2000b). Bu
olgu serisinde tedavi sonrasında meydana gelen kan akımı değişimleriyle klinik değişimler karşılaştırıldığında
amigdala hipokampal bölgede kan akımı artışı sosyal
etkileşim ve uyumda artma, duygularını gösterebilme,
uygun yüz ifadesi ve mimiklerin olması, kendisine kızıldığını fark etme, duygusunu dışa vurma davranışları, göz temasında artma, ilişki kurma çabası ile ilişkili
olarak değerlendirilmiştir. Medial temporal bölgedeki
bozukluk özellikle zayıf sosyal ilişki, sosyal duruma uygun duyguyu anlama ve adlandırma, duygu belirten yüz
ifadelerini öğrenme ve zihin kuramıyla ilişkilendirilmiştir (Baron-Cohen ve ark. 1999, Boddaert ve Zilbovicius
2002, Zilbovicius ve ark. 1992, Campbell ve ark. 1997,
Ohnishi ve ark. 2000, Schultz ve ark. 2000a, Sparks ve
ark. 2002,). Sosyal becerilerde zayıflık, etkileşim başlatma ve sürdürme beceriksizliğinin bu olgu serisinin ortak
özelliği olması ve olguların hepsinde amigdala hipokampal bölgede kan akımında değişik derecelerde azalma
354
görülmesi bu bölgeyle ilgili yazında yer alan hipotezi
desteklemektedir (Baron-Cohen ve ark. 1999, Critchley
ve ark. 2000).
Tedavi öncesinde bazı hastalarda bazal ganglionlarda
kan akımının düşük düzeyde (%70-85 oranında) olduğu belirlenmiştir. Tedavi öncesi bazal ganglion bölgesi
kan akımı azalmış olan olgularda yineleyen davranışlar,
işlevsel olmayan ve amacı anlaşılamayan davranışlar bu
bölgedeki kan akımının azalması ile ilişkilendirilmiştir.
Tedavi sonrası bazal ganglion bölgesinde en fazla kan
akımında artış görülen olgularda yineleyen ve kendine
zarar verici davranışlarda belirgin azalma ve bir olguda
tamamen kaybolma gözlenmiştir. Bazal ganglion işlev
bozukluklarında motor koordinasyon (eş güdüm) bozuklukları, davranış değişiklikleri, kısa dikkat süresi,
apati, disinhibisyon, duygudurum bozuklukları görülmüş, bu belirtilerin özellikle prefrontal korteksle yoğun
bağlantıları nedeniyle kaudat çekirdek hasarlarında ortaya çıktığı belirtilmiştir. Özellikle globus pallidumu etkileyen durumlarda dürtü kaybı ve yineleyen hareketler
tanımlanmıştır (Beversdorf ve ark 2001, Korkmaz 2000,
Hollander ve ark. 2005).
Otizmi olan çocukların işlevsel görüntüleme yöntemleri sırasında dışarıdan verilen uyaranlara kontrol
gruplarından farklı bölgeleri aktive ederek yanıt verdikleri düşünülürse, bu olgu serisindeki bulguların beyin kan akımı azalması dışında anormal fonksiyonlarla
ilgili olabileceği ve asosiyasyon korteksinde anormal
bağlantıları desteklediği düşünülmüştür. Otizmde son
dönemde yapılan nörobiyolojik fMRI çalışmaları çoklu
yapısal ve sistemik serebrum ve serebellumu içeren yaygın işlev bozukluklarını desteklemektedir (Bailey ve ark.
1998, Mizuno ve ark. 2006, Degirmenci ve ark. 2008).
“Kortikal bağlantılar ve bunun oluşturduğu koordine çalışmayı sağlayan asosiyasyon sisteminde yaşamın erken
dönemlerinde gelişen çoklu lezyonlar” hipotezi otizmin
zengin klinik görünümünü ve işlevsel görüntüleme yöntemlerindeki sonuçların çeşitliliği daha iyi açıklamaktadır (Masi ve ark. 2001a, Ohnishi ve ark. 2000, Loveland
ve ark 2008, Akshoomoff ve ark. 2002). Bu olgu serisinde bütün bölgelerde tedavi sonrası kan akımı artışı görülmesine karşın sadece prefrontal ve frontal bölgedeki artış
anlamlı düzeyde bulunmuştur. Bu hipotez doğrultusunda düşünüldüğünde olgu serisinde prefrontal ve frontal
korteks kan akımı artışıyla ilişkili bulunan belirtilerin
dışında da belirgin düzelme gösteren belirtilerin olması
şaşırtıcı bulunmamıştır.
Bu çalışmanın çeşitli güçlü yanları ve kısıtlılıkları
bulunmaktadır. Olguların bulguları değerlendirilirken
otizmin heterojen görünümü ve etiyolojisindeki belir-
sizliklere ışık tutmak amaçlanmıştır. Ancak olguların
değerlendirme sonuçları ve konuyla ilgili yazın bilgisi
gözden geçirildiğinde bu konuyla ilgili bilinmeyenlerin
boyutu daha belirginleşmiştir. Bu çalışmada olgulara
tanı koyma aşamasında kullanılan yöntemlerin standart
ve güvenilir olması, tedavi öncesi ve sonrası belirti şiddetlerinin ve tedaviye verilen yanıtın değerlendirilmesinde otizme spesifik ölçeklerin kullanılması, olguların
etki, yan etki ve klinik gözlem açısından düzenli ve sık
kontrollerle takip edilmesi, olguların daha önceden
atipik antipsikotik tedavisi almamış olması sonuçların
değerlendirilmesinde önemli derecede yol gösterici olmuştur. Buna karşın olgu sayısının azlığı, otizmin klinik
görünümünün ve işlevsel görüntüleme yöntemlerindeki
KAYNAKLAR
Akshoomoff N, Pierce K, Courchesne E ve ark. (2002) The
neurobiyological basis of autism from a developmental perspective. Dev
Psychopathol, 14: 613-634.
American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders (DSM-IV). Dördüncü baskı. Washington DC, APA,
1994.
Arman AR, Yazgan Y, Berkem M ve ark. (2003) Yaygın gelişimsel
bozukluk ve mental retardasyonda risperidonun eğitim ortamındaki
davranışlar üzerine etkileri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 13:174-178.
Bailey A, Luthert P, Dean A ve ark. (1998) A Clinicopathological
study of autism. Brain, 121: 889-905.
Baron-Cohen S, Ring HA, Wheelwright S ve ark. (1999) Social
intelligence in the normal and autistic brain: An fMRI study. Eur J
Neurosci, 11: 1891-1898.
Barthelemy C, Adrien JL, Tanguay P ve ark. (1980) The Behavioral
Summarized Evaluation: Vaidity and reliability of a scale for the assessment
of autistic behavior. J Autism Dev Dis, 20: 189-203.
Berman I, Merson A, Sison C ve ark. (1996) Regional cerebral blood
flow changes associated with risperidone treatment in elderly schizophrenia
patients: A pilot study. Psychopharmacol Bull, 32: 95-100.
Beversdorf DQ, Anderson JM, Manning S ve ark. (2001) Brief report:
Macrographia in high functioning adults with autism spectrum disorder. J
Autism Develop Disord, 31: 97-101.
Boddaert N, Zilbovicius M (2002) Functional neuroimaging and
childhood autism. Pediatr Radiol, 32: 1-7.
Campbell M, Adams P, Perry R ve ark. (1988) Tardive and withdrawel
dysknesia in autistic children: A prospective study. Psychopharmacol Bull,
24: 251-255.
bulguların çeşitliliği, bu konuda yapılan çalışma olmaması sonuçların değerlendirilmesinde ve verilerin genellenmesinde sınırlılıklara neden olmuştur. Konuyla ilgili
yazın bilgisinde tedavi öncesi ve sonrası SPECT karşılaştırılması ve belirti ilişkisinin araştırılması bulunmadığından dolayı bu verilerin nörofonksiyonel mekanizmaları anlamaya ve kuramsal modellerin oluşturulmasına
yönelik katkıda bulunabileceği düşünülmüştür. Ancak
daha geniş olgu serilerinde mutlak kan akımı ölçümü
yapan PET gibi yöntemlerle benzer desende çalışmanın yapılması ve elde edilen sonuçların karşılaştırılması
gerekmektedir. Bu amaçla yapılan çalışmaların otizmin
etiyolojindeki bu karmaşık görünümü aydınlatacağı düşünülmektedir.
Degirmenci B, Miral S, Kaya GC ve ark. (2008) Technetium-99m
HMPAO brain SPECT in autistic children and their families. Psychiatry
Research: Neuroimaging, 162: 236–243.
Findling RL (2003) Dosing of atypical antipsychotics in children and
adolescents: Primary care companion. J Clin Psychiatry, 5: 10-13.
Findling RL, Maxwell K, Wiznitzer M ve ark. (1997) An open clinical
trial of risperidone monoterapy in young children with autistic disorder.
Psychopharmacol Bull, 33: 155-159.
Frank Y, Pavlakis SG (2001) Brain imaging in neurobehavioral
disorders. Pediatr Neurol, 25: 278-287.
Goyette CH, Conners CK, Ulrich RF ve ark. (1978) Normative data
on revised Conners’ Parent and Teacher Rating Scales. J Abnorm Child
Psychol, 6: 221-236.
Gönül AS, Kula M, Sofuoğlu S ve ark. (2003) Tc-99 HMPAO SPECT
study of regional cerebral blood flow in olanzapine-treated schizophrenic
patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 253: 29-33.
Gürkan K, Soykan-Aysev A, Akçakın M ve ark. (2005) Yaygın
Gelişimsel Bozukluklarda ilaç seçimi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,
15:53-59.
Hollander E, Anagnostou E, Chaplin W ve ark. (2005) Striatal volume
on magnetic resonance imaging and repetitive behaviors in autism. Biol
Psychiatry, 58: 226-32.
Honey GD, Bullmore ET, Soni W ve ark. (1999) Differences in
frontal cortical activation by a working memory task after substitution of
risperidone for typical antipsychotic drugs in patients with schizophrenia.
PNAS, 96: 13432-13437.
Korkmaz B (2000) Pediatrik Davranış Nörolojisi, Emek, İstanbul,
s:129-164.
Lord C, Cook EH, Leventhal BL ve ark. (2000) Autism spectrum
disorders: Review. Neuron, 28: 355-363.
Campbell M, Anderson LT, Meier M ve ark. (1978) A comparison of
haloperidol and behavior therapy and their interaction in autistic children.
J Am Acad Child Psychiatry, 17:640-655.
Loveland KA, Bachevalier J, Pearson D ve ark. (2008) Frontolimbic functioning in children and adolescents with and without autism.
Neuropsychologia, 46: 49–62
Campbell M, Armenteros JL, Malone RP ve ark. (1997) Neurolepticrelated dyskinesias in autistic children: A prospective, longitudinal study. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 36: 835-843.
Malone PR, Maislin G, Choudhury MS ve ark. (2002) Risperidone
treatment in children and adolescent with autism: Short and long-term
safety and effectiveness. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 41: 140147.
Campbell M, Schopler E, Cueva JE ve ark. (1996) Treatment of
autistic disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 35: 134-143.
Critchley HD, Daly EM, Bullmore ET ve ark. (2000) The functional
neuroanatomy of social behaviour: Changes in cerebral blood flow when
people with autistic disorder process facial expression. Brain, 123: 22032212.
Masi G, Cosenza A, Mucci M ve ark. (2001a) Open trial of risperidone
in 24 young children with pervasive developmental disorders. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry, 40: 1206-1213.
Masi G, Cosenza A, Mucci M ve ark. (2001b) Risperidone monotherapy
in preschool children with pervasive developmental disorders. J Child
355
Neurol, 16: 395-400.
McCracken JT, McGough J, Shah B ve ark. (2002) Risperidone in
children with autism and serious behavioral problems. N Engl J Med, 347:
314-321.
McDougle CJ, Holmes JP, Carlson DC ve ark. (1998) A double-blind,
placebo-controlled study of risperidone in adults with autistic disorder
and other pervasive developmental disorders. Arch Gen Psychiatry, 55:
633-641.
Miller DD, Andreasen NC, O’Leary DS ve ark. (2001) Comparison
of the effect of risperidone and haloperidol on regional cerebral blood
flow in schizophrenia. Biol Psychiatry, 49: 704-715.
Mizuno A, Villalobos ME, Davies MM ve ark. (2006) Partially
enhanced thalamocortical functional connectivity in autism. Brain Res,
1104: 160-174
Schultz R, Romanski LM, Tsatsanis K ve ark. (2000a) Neurofunctional
models of autistic disorder and Asperger syndrome. Asperger Syndrome,
Klin A, Volkmar FR, Sparrow SS (Ed), New York, Guilford press, s: 172209.
Schultz RT, Gauthier I, Klin A ve ark. (2000b) Abnormal ventral
temporal cortical activity during face discrimination among individuals
with autism and Asperger syndrome. Arch Gen Psychiatry, 57: 331-340.
Seethalakshmi R, Parkar SR, Nair N ve ark. (2007) Regional brain
metabolism in schizophrenia: The influence of antipsychotics. JPGM, 53:
241-246.
Sparks BF, Friedman SD, Shaw DW ve ark. (2002) Brain structral
abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology,
59: 184-192.
Molina V, Gispert JD, Reig S ve ark. (2003) Cerebral metabolizm and
risperidone treatment in schizophrenia. Schizophr Res, 60: 1-7.
Sucuoğlu B, Öktem F, Akkök F ve ark. (1996) Otistik çocukların
değerlendirilmesinde kullanılan ölçeklere ilişkin bir çalışma. 3P Dergisi,
4: 116-121.
Mukaddes NM, Abalı O, Gurkan K ve ark. (2004) Short-term efficacy
and safety of risperidone in young children with autistic disorder. World J
Biol Psychiatry, 5: 211-214.
Şener Ş, Dereboy Ç, Dereboy İF ve ark. (1995) Conners Öğretmen
Derecelendirme Ölçeği uyarlaması. Çocuk ve Gençlik Ruh Sağlığı Dergisi,
2: 131-141.
Murrey IPC, Ell PJ (1998) Nuclear medicine in neurological and
psychiatric diagnosis. Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and
Treatment, ikinci baskı, Murrey IPC, Ell PJ (ed), Philadelphia, Churchill
Livingstone, s: 471-667.
Tachimori H, Osada H, Kurita H ve ark. (2003) Childhood autism
rating scale-Tokyo version for screening pervasive developmental
disorders. Psychiatry Clin Neurosci, 57:113-8.
Ohnishi T, Matsuda H, Hashimoto T ve ark. (2000) Abnormal
regional cerebral blood flow in childhood autism. Brain, 123: 1838-1844.
Tatsch K, Asenbaum S, Bornstein P ve ark. (2002) Guidelines for
brain perfusion SPECT using Tc99m-labelled radiopharmaceuticals. Eur
J Nucl Med, 29: 36-42.
Perry A, Condillac RA, Freeman NL ve ark. (2005) Multi-site study
of the Childhood Autism Rating Scale (CARS) in five clinical groups of
young children. J Autism Dev Disord, 35:625-34.
Ulay HT, Kültür EÇ (2006) Yaygın gelişimsel bozukluk tanısı olan
çocuklarda ilaç kullanım örüntüsü. Çocuk ve Gençlik Ruh Sağlığı Dergisi,
13:117-123.
Savaşır I, Şahin N (1995) Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (WISCR) Uygulama Kitapçığı, Türk Psikologlar Derneği, Ankara, 1995.
Zilbovicius M, Garreau B, Tzourio N ve ark. (1992) Regional cerebral
blood flow in children autism: A SPECT study. Am J Psychiatry, 149:
924-930.
356
Download