laringoskopi ve entübasyona karşı gelişen hemodinamik cevabın

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
I. Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği
Şef Dr. Gülşen BİCAN
LARİNGOSKOPİ VE ENTÜBASYONA KARŞI GELİŞEN HEMODİNAMİK
CEVABIN BASKILANMASINDA DEXMEDOTİMİDİNE VE ESMOLOLÜN
ETKİNLİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Ali DİRİK
Tez Danışmanı: Uz. Dr. Sinan UZMAN
İSTANBUL-2008
1
ÖNSÖZ
Eğitimim boyunca, yetişmemde emeği geçen I. Anestezi ve Reanimasyon Kliniği şefi Dr.
Gülşen Bican, tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma;
I. ve II. Anetezi ve Reanimasyon Kliniklerinde birlikte çalıştığım tüm hekim, hemşire ve
anestezi teknisyeni arkadaşlarıma;
Ameliyathane ve Reanimasyonun tüm çalışanlarına;
Tez çalışmalarım sırasında gösterdikleri duyarlılık ve yardımlarından dolayı I. ve II. Cerrahi
ile Üroloji klinikleri hekimlerine;
Her zaman her koşulda yanımda olan danışmanım Uzm.Dr.Sinan Uzman’a, asistan
arkadaşım Gökhan Gedikli’ye,
Beni yetiştiren aileme, hayatımın büyük bir kısmını paylaştığım bana desteğini hiç
esirgemeyen eşim Zerrin Dirik’e en derin saygı ve sevgilerimisunarım.
teşekkür ederim.
Dr. Ali DİRİK
i
İÇİNDEKİLER
¾ Giriş _______________________________________________
1
¾ Genel Bilgiler________________________________________
3
¾ Materyal ve Metod____________________________________ 44
¾ Bulgular____________________________________________ 46
¾ Tartışma____________________________________________ 54
¾ Sonuç______________________________________________ 59
¾ Kaynaklar___________________________________________ 60
ii
KISALTMALAR
FRC: fonksiyonel residüel kapasite
sn: saniye
dak: dakika
SAB: sistolik arter basıncı
DAB: diastolik arter basıncı
OAB: ortalama arter basıncı
KAH: kalp atım hızı
ICP: intrakranyal basınç
μg: mikrogram
kg: kilogram
SSS: sempatik sinir sistemi
NE: Norepinefrin
EPI: epinefrin
L: Litre
mL: mililitre
KC: karaciğer
NIKB: noninvaziv kan basıncı
iii
GİRİŞ:
Günümüzde genel anestezi uygulamalarının büyük bir kısmında rutin olarak kullanılan oral
endotrakeal entübasyonun geçmişi genel anestezinin kendisinden daha eskidir. Endotrakeal
entübasyon 18. yüzyıl sonlarında suda boğulanların resüsitasyonunda kullanılmaktaydı.
Anestezi uygulamak amacıyla ilk kez 1878’de Glascow’lu bir cerrah olan William MacEwan
parmaklarını kılavuz olarak kullanarak uyanık bir hastada ağız yoluyla trakeaya tüp
yerleştirmiştir.(1,2)
Endotrakeal entübasyonun anestezi pratiğinde başlıca endikasyonu genel anestezi
uygulanacak hastalarda havayolu açıklığının ve güvenliğinin sağlanmasıdır.(3)
Laringoskopi ve trakeal entübasyon sırasında, supraglottik bölgenin stimülasyonu
sempatoadrenal cevapta ve dolaşan katekolamin düzeylerinde artışa neden olur. Endotrakeal
tüpün vokal kordlardan geçişi ve infraglottik bölgede
katkısı pek azdır.(4)
cuff'ının şişirilmesinin bu cevaba
Sempatoadrenal cevaptaki bu artış hipertansiyon, taşikardi ve
intrakranial basınçta artışa yol açabilir. Bazı hastalar trakeanın entübasyonu sırasında dikkatli
hemodinamik kontrole ihtiyaç gösterir. Geçici hiperdinamik cevap bile semptomatik aortik
anevrizması, yakın zamanda geçirilmiş myokard infarktüsü, serebral anevrizma ve
intrakranyal hipertansiyonu olan hastalarda ciddi komplikayonlara yol açabilir.(5)
Laringoskopi ve entübasyona bağlı gelişen hemodinamik cevapların önlenmesinde, lidokain,
fentanil, alfentanil, remifentanil, sodyum nitropurussit, nitrogliserin, hidralazin, beta-blokerler
ve kalsiyum kanal blokerleri gibi çok çeşitli ajanlar kullanılmaktadır.(6)
Esmolol, laringoskopi ve orotrakeal entübasyona bağlı gelişen adrenerjik cevabı doza bağımlı
olarak zayıflatan kısa etkili bir β1 adrenoseptör antagonistidir.(7) Dexmedetomidine, güçlü
sempatolitk, analjezik ve sedatif özellikleri olan nispeten yeni, spesifik α2 reseptör agonistidir.
Sempatolitik özellikleri kan basıncı, kalp atım hızı ve norepinefrin salınımımda azalmayla
kendini gösterir. Dexmedetomidine, laringoskopi ve entübasyona taşikardi ve hipertansiyon
1
cevabını azaltabilmektedir. Dexmedetomidine bir adjuvan olarak anestezistler arasında
gittikçe artan bir popülariteye sahiptir.(8,9,10)
Çalışmamızın amacı, oral trakeal entübasyona bağlı olarak gelişen hemodinamik cevapların
önlenmesinde, dexmedotimidine ile esmolol’ün etkinliğini karşılaştırmaktı.
2
GENEL BİLGİLER:
I. HAVAYOLU KONTROLÜ
Hastanın havayolu idaresinin sağlanması ve hastayı solutma yeteneği bir anestezistin belki de
en önemli işi ve hastayı ağrıya karşı duyarsız kılmanın dışında bir anestezisti en iyi
tanımlayan özelliktir. (6,11)
Havayolu sağlanmasında yaşanan güçlükler ve hatalarla, anesteziye bağlı mortalite ve
morbidite oranları arasında ciddi bir paralellik mevcuttur. Keenan ve Boyan, operasyon
sırasında gelişen 27 kardiak arrestten 12’sinden yeterli ventilasyonun sağlanamamasının
sorumlu olduğunu bildirmiştir. Anesteziye bağlı olarak gelişen ölüm ve beyin hasarlarının
yaklaşık 1/3’nün nedeni solunumsal problemlerdir. Solunumsal problemlerin ortaya
çıkmasındaki başlıca mekanizmalar; yetersiz ventilasyon, ösafagus ventilasyonu ve güç
entübasyondur. (11)
İşte bu nedenledir ki; anestezi indüksiyonunun yapılmasıyla birlikte, endotrakeal
entübasyonun güvenle ve başarılı bir şekilde gerçekleştirilmesi, havayolu travması,
pnömotoraks, havayolu obstrüksiyonu, aspirasyon ve bronkospazm gibi komplikasyonların da
gelişmesini önleyecektir. (12)
A. Üst hava yollarının anatomisi:
Üst hava yolları, burun ve ağız boşlukları ile, farenks, larenks, trakea ve ana bronşlardan
meydana gelir. Havayollarının iki girişi vardır. Birinci giriş olan burun; nasofarenks (pars
nasalis) ile, ikincisi olan ağız ise orofarenks (pars oralis) ile devam eder. Bu giriş yerleri
önde damak ile birbirlerinden ayrılırken arkada farenkste birleşirler.(6,11) (Şekil-1)
Fonksiyonel olarak normal havayolu burun deliklerinde başlar. Burnun solunumdaki en
önemli fonksiyonu havanın ısıtılıp nemlendirilmesidir. Üst solunum yollarında infeksiyon
veya polip gibi bir nedenle obstrüksiyona gelişmedikçe, burun temel soluma yoludur. Sessiz
3
bir solunum sırasında nasal pasajdaki direnç, hava yollarındaki toplam direncin 2/3’ünü
oluşturur.(13)
Farenks, kafatabanı hizasında burnun arka kısmından başlayarak krikoid kıkırdağa kadar
uzanarak ösafagus ile devam eder. U şeklinde fibromüsküler bir yapıdır. Farenks önde burun,
ağız ve larenks ile sırasıyla, nasofarenks, orofarenks ve laringofarenkse (pars laryngea) açılır.
Nasofarenks orofarenksten önde yumuşak damakla, arkada hayali bir düzlemle ayrılır.
Nasofarenksten hava akımına başlıca engel büyümüş tonsillar lenfoid yapılardır. Orofarengeal
obstrüksiyonun başlıca nedeni genioglossus kasının tonusunda azalmayla dilin geriye
düşmesidir. Bu kas dili öne doğru hareket ettirerek farengeal bir dilatör olarak rol oynar. Dil
kökünde epiglot fonksiyonel olarak orofarenksi laringofarenksten (hipofarenks)
Epiglot yutma sırasında glottisin üzerini örterek aspirasyonu önler.(6,13) (Şekil-1)
Şekil-1 Üst hava yollarının anatomisi
4
ayırır.
Larinks, servikal 3 ve 6. vertebralar hizasında uzanır. Fonasyon organı olarak ve mide
içeriğinden alt hava yollarını koruyan bir kapak olarak görev yapar. Ligaman ve kasların bir
arada tuttuğu kıkırdak bir iskeletten meydana gelir. Larinks, 9 kıkırdaktan oluşur: tiroid,
krikoid ve epiglot tek kıkırdaklar; aretenoid, kornikulat ve kuneiform ise çift
kıkırdaklardır.(6,13)(Şekil-2)
Şekil-2 Larinksin anatomik yapısı
Epiglot dilin farengeal yüzeyine doğru glossoepiglottik kıvrımı oluşturan müköz bir
membranla örtülü fibröz bir kıkırdaktır. Bu katlantının diğer yüzündeki çukur valleculae
olarak adlandırılır. Bu alan laringoskop blade’inin kavsinin yerleşmesini sağlayan bir bölge
oluşturur.(13) (Şekil-3)
Larengeal boşluk epiglottan krikoid kıkırdağın alt sınırına kadar uzanır. Larinks’in girişi
epiglot trafından oluşturulur. Epiglot, heriki yanda ariepiglottik kıvrımlarla aretenoid
kıkırdakların üst ucuna bağlanır. Larengeal boğluğun içinde fibröz dokudan oluşan dar bir
bant olan vestibülar kıvrım yer alır. Vestibüler kıvrımlar, aritenoidlerin anterolateral
yüzeyinden, epiglota bağlanan tiroidal çentiğe uzanır. Vestibüler kıvrımlar yalancı vokal
kordlar olarak adlandırılır ve gerçek vokal kordlardan larengeal sinüs veya ventrikülle
ayrılırlar. Gerçek vokal kordlar, soluk beyaz renkte ligamentöz yapılardır. Önde tiroidal
5
çentiğe arkada ise aritenoidlere bağlanırlar. Vokal kordlar arasındaki üçgen şeklindeki aralık
(trianguler fissure) glottik girişi oluşturur. Bu, erişkinde larengeal girişin en dar segmentidir.
10 yaşın altındaki çocuklarda en dar segment, krikoid halka düzeyinde kordların hemen
altındadır.(13) (şekil-4)
Şekil-3 Laringoskopi
Şekil-4 Larinks girişinin anatomik yapısı
6
Trakea, 6. servikal vertebra hizasında, tiroid kıkırdak düzeyinde başlar, tübüler bir yapıdaır.
Arka kısmı düzleşmiştir ve 10-15 cm boyunca 16-20 adet atnalı şeklindeki kıkırdak halka
tarafından, 5. torasik vertebra düzeyinde, sağ ve sol ana bronşa ayrıldığı bifurkasyona kadar
desteklenir. Enine kesit alanı glottisten fazladır (150-300 mm2). Trakeada mekanik ve
kimyasal stimülüslere duyarlı birkaç tip reseptör bulunur. Trakeanın arka yüzündeki kaslar
içinde yavaş adaptasyon gösteren gerim reseptörleri bulunur. Bunlar solunumun hızı ve
derinliğini düzenlerler. Ayrıca vagal efferent aktivitede azaltarak, üst havayolları ve
bronşlarda dilatasyon da oluştururlar. Diğer reseptörler, hızlı adaptasyon gösteren irritan
reseptörlerdir. Trakeanın tüm çevresi boyunca uzanırlar. Öksürük ve bronkokonstrüksiyona
yol açarlar.(13)
Üst hava yollarının duysal innervasyonu, kranial sinirlerden sağlanır. Burun mukazası, önde
trigeminal sinirin oftalmik parçası (V1 anterior etmoidal sinir), arkada ise maksiller parçası
(V2 sfenopalatin sinirler) ile innerve olur. Palatin sinirler sert ve yumuşak damağın üst ve alt
yüzlerine trigemimanal (5. kranyal sinir) sinirden duysal lifler sağlarlar. Lingual sinir (
trigeminal sinirin mandibular kısmının bir dalı [ V3 ] ) ve glossofarengeal sinir (9. kranial
sinir) sırasıyla dilin 2/3 ön ve 1/3 arka kısmının genel duyusunu sağlar. Fasiyal sinirin (7.
kranial sinir ) dalları ve glossofarengeal sinir sırasıyla dilin bu kısımlarının tad alma duyusunu
sağlarlar. Glossofarengeal sinir ayrıca farenks tavanı, tonsiller ve yumuşak damağın alt
yüzünü de innerve eder. Vagal sinir ( 10. kranial sinir , epiglotun altındaki havayollarının
duyusunu sağlar. Vagusun süperior larengeal dalı, eksternal larengeal (motor) ve internal
larengeal
(duysal) sinir olarak ayrılır. İnternal dal, larenksin epiglot ve vokal kordlar
arasındaki kısmının duysal innervasyonunu sağlar. Vagusun diğer bir dalı olan rekürren
larengeal sinir larenksin vokal kordlar altındaki kısmının ve trakeanın innervasyonunu sağlar.
Larenks kasları, rekürren larengeal sinir tarafından innerve edilir. Bunun tek istisnası, süperior
larengeal sinirin bir dalı olan eksternal larengeal sinir (motor) tarafından innerve edilen
7
krikotiroid kastır. Posterior krikoaretenoid vokal kordlarda abduksüyon yaparken, lateral
krikoaretenoid kaslar vokal kordların temel adduktorlarıdır.(6)
Şekil-5 Üst hava yollarının innervasyonu
Larenksin kanlanmasını sağlayan arterler tiroid arterin dallarından köken alır. Krikotiroid
arter, eksternal karotid arterin ilk dalı olan süperior tiroid arterden çıkar, üst krikotiroid
membranın üzerinden geçer ve krikoid kartilaj ve tiroid kartilaj arasında uzanır. Superior
tiroid arter, krikotiroid membranın lateral kenarı boyunca seyreder. Krikotirotomi
planlanırken, krikotiroid ve tiroid arterin anatomisi göz önünde bulundurulmalıdır, ancak bu
durum nadiren uygulamayı etkiler. Orta
hatta krikoid ve tiroid kıkırdakların ortasında
kalınması en iyisidir.(6)
8
B. Endotrakeal entübasyon:
Trakeaya tüp yerleştirilmesi genel anestezi uygulamasının rutin bir parçası haline gelmiştir.
Bununla beraber entübasyon, tamamiyle risksiz bir girişim değildir. Genel anestezi alan tüm
hastalar entübasyon gerektirmez fakat havayolunun korunması ve hava yolu sağlanması için
sıklıkla trakeal tüp yerleştirilir.(6) Entübasyon işlemi, havayolunun açık tutulması; havayolu ve
solunumun kontrol edilebilmesi; solunum eforunun azalması; aspirasyonun önlenmesi;
anestezistin ve diğer aygıtların sahadan uzaklaşması ile cerrahi rahatlık sağlaması; herhangibir
sorun olduğunda resüsitasyon kolaylığı sağlaması ve ölü boşluk volümü azalması gibi
faydalar sağlarken, işlemin zaman alması ve özel beceri gerektirmesi, daha derin anestezi
gerektrimesi ve bazı komplikasyonlara neden olabilmesi gibi sakıncalar taşır.(14)
a.Entübasyonun endikasyonları:
i.
Anestezi uygulaması sırasında endikasyonlar: (14)
Anestezi uygulamasında endikasyon sınırları merkezlere göre değişmektedir. Bazı
anestezistler hemen her hastayı entübe ederken, bazıları daha sınırlı şekilde davranmaktadır.
Entübasyonun amacının havayolu açıklığı ve güvenliğini sağlamak ya da solunumu kontrol
veya asiste edebilmek olduğu dikkate alınırsa, aşağıdaki noktalar endikasyonu belirlemede
yardımcı olacaktır:
1) Baş-boyun ameliyatları. Havayolunun cerrahi ekiple paylaşılması ve
anestezistin havayoluna uzak kalması entübasyon gerektirir.
2) Kas gevşetici verilmesi ve yapay solunum uygulanması gereken durumlar.
3) Havayolunun kontrolünü güçleştiren pozisyonlarda yapılacak girişimler.
Yüzükoyun, yan ve oturur pozisyonlarda havayolunun ve ventilasyonun
kontrolü garanti edilemez. Aşırı baş aşağı ve litotomi pozisyonunda
diyaframın yukarı itilmesi ile ventilasyon güçlüğü ve aspirasyon riski
olabilir.
9
4) Torasik ve abdominal girişimler. İntratorasik girişimlerde gelişen
pnömotoraks başlıbaşına entübasyon gerektiren bir durumdur. Abdominal
girişimlerde de kas gevşemesi ve solunum kontrolü gerekir.
5) Refleks laringospazm gelişebilecek, sistoskopi, hemoroidektomi gibi
girişimler.
6) Özellikle yenidoğan grubu olmak üzere pediatrik hastalar.
7) Mide içeriği, kan, mukus ve sekresyon aspirasyonu riski olan hastalar.
8) Hipotermil ve hipotansif yöntemlerin uyulandığı girişimler.
9) Genel durumu düşkün hastalar.
10) Maske ile ventilasyonda anatomik nedenle veya girişimin uzunluğu
nedeniyle güçlük olabilecek hastalar.
11) Havayoluna dışarıdan bası yapan oluşumlar, vokal kord paralizisi, bu
bölgedeki oluşumlar.
ii.
Anestezi uygulaması dışında endikasyonlar: (14)
1) İlaç zehirlenmeleri, sinir-kas hastalaıkları, kardiak arrest veya kafa travmalı, bilinci
kapalı hastalarda havayolunu açık tutmak, aspirasyondan korumak.
2) Havayolu obstrüksiyonuna neden olan durumlar (yabancı cisim, tümör, enfeksiyon,
laringospazm, iki taraflı vokal kord paralizisi ).
3) Trakeo-bronşial temizlik (sinir-kas hastalıkları, yelken göğüs, larenks travması,
pnömoni, solunum yetmezliği).
4) Yapay solunum gereken durumlar (çeşitli nedenlerden kaynaklanan solunum
yetmezlikleri).
10
b.Orotrakeal entübasyon tekniği:
Entübasyon işlemi yapılmadan önce hasta ve klinik durum, entübasyon yolu ve güç
entübasyon ihtimali yönünden değerlendirilmelidir. Aksine bir endikasyon yoksa, entübasyon
işleminin rutin şekli genel anestezi altında ve tercihan kas gevşemesi sağlandıktan sonra oral
yolla ve laringoskopi ile glottisin görülerek, tüpün trakea içine yerleştirilmesidir. Entübasyon
sırasında anestezi refleks süpresyon sağlamaya yetecek derinlikte ve kas gevşemesi tam
olmalıdır. Bu amaçla erişkinde genellikle hızlı etkili intravenöz indüksiyon ajanı ve bir kas
gevşetici kombinasyonu, küçük çocuk ve bebeklerde ise tek başına veya bir kas gevşetici ile
birlikte inhalasyon anesteziği kullanılır. Çocuklarda ayrıca rektal ve intramusküler
indüksiyonda sık olarak kullanılır. Entübasyon anesteziyle fakat kas gevşetici kullanmaksızın
gerçekleştirilecekse, laringospazm gibi istenmeyen refleksleri önlemeye yetecek anestezi
derinliğine ulaşılmalıdır.(13,14)
İndüksiyon öncesinde, yüze sıkı oturan bir maskeyle 5 dakika boyunca hastanın %100 oksijen
solumasıyla preoksijenasyon uygulanması, ciddi kardiyopulmoner hastalığı olmayan ve
normal oksijen tüketimine sahip bireylerde apne sonrası 10 dakikaya kadar ulaşabilen bir
oksijen reservi oluştur. Preoksijenasyon, diğer bir deyişle denitrojenasyon, akciğerlerdeki
nitrojenin (FRC’nin % 69’dan fazlasını oluşturur) oksijenle yer değiştirerek apnenin
başlaması sonrası alveo-kapiller kana difüzyon için yedek bir oksijen deposu sağlar. Sağlıklı,
non-obez hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, % 100 O2 ile 5 dakika boyunca solutularak
yapılan preoksijenasyon sonrası apne döneminde bireylerin hemoglobinin oksijenle
satürasyon oranı (% SaO2) ortalama 6 ± 0.5 dakika. sonra % 90’ın altına düşerken, obez
hastalarda bu süre 2.7 ± 0.25 dakika idi. Oda havası soluyan hastalarda % SaO2 ideal şartlarda
yaklaşık 2 dakika. sonra % 90’nın altına düşecektir. Preoksijenasyon; 5 dakika süreyle % 100
oksijen solutulması, 30 sn.’lik süre boyunca peşpeşe % 100 O2 ile 4 vital kapasite solutulması
11
veya modifiye vital kapasite tekniği (hastaya 60 sn. süreyle 8 derin soluk alması söylenir) gibi
çeşitli şekillerde uygulanabilir.(11)
Yeterli anestezi ve gevşeme sağlandığında, herhangibir kontrendikasyon yoksa hastanın başı
klasik sniffing pozisyona getirilir. Boyun hafif fleksiyonda, baş da ekstansiyondadır. Böylece
ağız-farenks-larenks hattının düzleşmesi sağlanır. Bunu sağlamak için başın altına 8-10 cm
yüksekliğinde küçük bir yastık ya da katlanmış çarşaf konulması yeterlidir.(13,14) (şekil-3)
Laringoskop sol elle tutulurken, sağ elin parmakları kullanılarak ağız açılır. Laringoskopun
bleyd’i hastanın ağzına sağ taraftan sokulur. Bu sırada dişlerin hasar görmemesine özen
gösterilir.Bleydin kenarı ile dil, sola ve yukarıya doğru farenks tavanına doğru itilir. Epiglot
göründükten sonra eğri bleydin ucu genellikle vallekula içine itilirken düz bleydin ucu
epiglotu da içine alacak şekilde ilerletilir. Vokal kordları açığa çıkarmak için laringoskopun
sapı bleydle birlikte yukarı doğru kaldırılır ve hastanın mandibulası ile dik açı yapacak şekilde
hastadan uzaklaştırılır. Dişlerle bleyd arasına dudakların sıkışmasından ve dişler üzerine
kuvvet uygulanmasından kaçınılır. Trakeal tüp sağ elle tutular ve ucu vokal kordlar arasından
geçirilir. Endotrakeal tüpün balonu trakeanın üst kısmında yerleşmeli ancak larenksin
aşağısında olmalıdır. Laringosgop, yine dişlerin zarar görmemesine dikkat edilerek çekilir.
Trakea mukozasına yansıyan basıncı azaltmak için tüpün balonu (kaf) pozitif basınçlı
ventilasyon sırasında trakeayı kapatarak kaçağı önleyecek en düşük hava volümü ile
şişirilir.(6,13)
Entübasyondan sonra, göğüs ve epigastrium hemen oskülte edilir ve tüpün intratrakeal olarak
yerleştiğinden emin olmak için kapnografik trase izlenir. Eğer tüpün ösafagusta veya trakeada
olduğuna dair bir şüphe varsa, tüpün çekilmesi ve hastanın maske ile ventile edilmesi daha
güvenlidir. Diğer durumda yani tüp trakeada ise, tüpün pozisyonunu emniyet altına almak için
tüp flasterle yapıştırılır ya da bağlanır. Kapnografta sürekli olarak CO2 ye rastlanması tüpün
trakeada yerleştiğini doğrulamanın en iyi yolu olsa da, bu bulgu endobronşial entübasyon
12
şüphesini yoketmez. Endobronşial entübasyonun en erken belirtisi tepe inspiratuar basınç
artışıdır. Tüpün ucunun ve balonunun yerleşiminin uygun olduğu, bir elle pilot balon
sıkıştırılırken diğer elle sternal çentikte tüpün balonunun palpe edilmesi ile doğrulanabilir.
Kaf krikoid kartilaj düzeyinin üzerinde hissedilmemelidir. Çünkü tüp balonunun uzun süreli
larenks içi yerleşimi postoperatif ses kısıklığına neden olabilir ve kazayla ekstübasyon riskini
artırır. Tüpün pozisyonu akciğer grafisi ile de belirlenebilir ancak yoğun bakım dışında buna
nadiren ihtiyaç duyulur.(6)
13
II. LARİNGOSKOPİ ve ENDOTRAKEAL ENTÜBASYONUN HEMODİNAMİK
ETKİLERİ ve SONUÇLARI
Laringoskopi ve trakeal entübasyon hasta için çok güçlü zararlı bir uyarandır. Laringoskopi ve
trakeal entübasyon sonrası, hem sempatik hem de sempatoadrenal aktivitenin her ikisinde
birden refleks bir artış meydana gelir. Plazma adrenalin ve noradrenalin düzeylerinde,
entübasyondan sonra 5. dakikada, indüksiyon öncesi değerlere dönen ciddi artışlar meydana
geldiği gösterilmiştir. Bunun sonucu olarak taşikardi, hipertansiyon ve kardiak aritmiler
gelişebilir. Laringoskopi ve entübasyon sonrasında, kalp hızında dakikada 20 atım, sistolik
kan basıncında 50 mmHg, diastolik basınçta ise 30 mmHg civarında bir artış meydana gelir.
Bu değişiklikler laringoskopi ile başlayarak, 1-2 dakika içinde maksimuma ulaşır ve 5 dk
sonra da laringoskopi öncesi değerlere döner. Ancak bu cevaplar geçicidir ve sağlıklı
bireylerde genellikle herhangi bir probleme yol açmadan iyi tolere edilir.(13,14,15)
Laringoskopi ve trakeal entübasyon sonrası kan basıncı ve kalp hızında artış ile beraber
bulunabilen aritmilerle kendini gösteren, sempatik ve sempatoadrenal aktivitede oluşan
refleks artışın nedeni, larengeal ve trakeal dokuların uyarılmasıdır. Laringoskopi tek başına,
laringoskopiyi takiben entübasyon uygulanmasıyla eş pressor ve sempatoadreanal cevaba yol
açmaktadır. Bu trakeal entübasyona sempatoadreanal cevabın başlıca nedeninin supraglottik
bölgenin uyarılmasından kaynaklandığını desteklemektedir. Supraglottik bölgenin uyarılması,
laringoskopiyle dokuya bası uygulanmasıyla olmaktadır. Dil kökünde oluşan stimülüsün
şiddetiyle katekolamin artışı arasında doğru orantılı bir ilişki vardır. Ayrıca endotrakeal
entübasyonun gerçekleştirilmesi için gereken süre, OAB’daki artışla korelasyon gösterir.
Kordların arasından tüpün geçirilmesi ve infraglottik bölgede trakeal tüp balonunun
şişirilmesi ise pek az ek stimülasyona yol açar.(4,16)
Laringoskopi ve trakeal entübasyonun hipertansiyon ve taşikardiden başka yol açtığı önemli
sonuçlarından birisi de intrakraniyal basınçta meydana gelen artıştır. İntrakranial basınç artışı
14
olan hastalarda laringoskopi ve entübasyon sırasında beyin sapının herniasyonu ve ani ölüm
görülebilir. Havayollarının enstrümasyonu serebral metabolik aktivitedeki artış ve sistemik
kardiyovasküler etkiler nedeniyle serebral kan akımında ani artışla sonuçlanabilir.
Havayollarının enstrümasyonu, serebral metabolik aktivite ve sistemik kardiyovasküler
etkilerdeki artış nedeniyle serebral kan akımında ani artışlar meydana gelebilir. Normal
otoregülasyon mekanizmaları hastalık veya üst limitlerin (normalde 150 mmHg'lık ortalama
arter basıncı) aşılması nedeniyle etkili olmayabilir. Öksürük ve ıkınma baştan venöz dönüşü
azaltarak ICP'de artışa yol açabilir. Serebral vasokonstrüksüyona yol açan indüksiyon ajanları
en yararlı olanlarıdır. Klinik pratikte thiopental ve lidokain kadar etomidat ve propofolde
gözönünde bulundurulmalıdır. Narkotikler santral beyin fonksiyonlarında doğrudan önemli
etkileri olmasa da kısmen yararlıdır. Ketaminden kaçınılmalıdır. Laringoskopi ve entübasyon
öncesi istemli veya maskeyle hiperventilasyon uygulanması, mannitol ve steroid verilmesi,
ayrıca ICP monitörizasyonu uyugulanması da yararlı olacaktır.(13)
Laringoskopi ve trakeal entübasyona refleks cevap olarak gelişen arteriyal kan basıncı, kalp
hızı ve intrakraniyal basınçta artış gibi etkiler, her ne kadar geçici olup, normal sağlıklı
bireylerde herhangi bir probleme yol açmaksızın kısa sürede zayıflayarak ortadan kalksa da,
bazı hasta grupları şüphesiz anestezi indüksiyonu ve trakeanın entübasyonu sırasında dikkatli
hemodinamik kontrole ihtiyaç gösterir. Hatta geçici hiperdinamik cevap bile semptomatik
aortik anevrizması, yakın zamanda geçirilmiş myokard infarktüsü, serebral anevrizma ve
intrakranyal hipertansiyonu olan hastalarda ciddi komplikayonlara yol açabilir. Koroner ve
myokard rezervleri sınırlı hastalarda entübasyonu takiben myokardial iskemi ve yetmezlik
oluşabilir. Ayrıca subaraknoid kanama, aort disseksiyonu gibi bazı acil hasta gruplarında da
var olan patolojiyi ağırlaştırarak ciddi sekellere yol açabilir.(5,13,16)
Laringoskopi ve trakeal entübasyona cevabın önlenmesi için gereken anestezi derinliği,
cerrahi insizyona olan cevabın ortadan kaldırılması için gerekenden daha fazladır.
15
Endotrakeal entübasyon için cerrahi insizyon için gerekenden %30 daha fazla MAC
değerlerine ihtiyaç duyulduğundan, rölatif olarak daha derin bir anestezi düzeyi
oluşturulmalıdır.(13)
Laringoskopi ve trakeal entübasyona cevapların önlenmesinde kullanılan birçok ajan
mevcuttur. Ayrıca , daha az hemodinamik cevaba neden olan LMA kullanımı da mümkündür.
Narkotikler, bu amaçla kullanılabilecek olan şeçeneklerden birisidir. Fentanilin en azından 34 μg/kg dozlarda etkili olduğu gösterilmiştir. Alfentanil daha hızlı etki başlangıcına sahiptir
ve bu amaçla kullanıldığında etkilidir. Remifentanil de benzer etkinliğe sahiptir. Her ne kadar
bazı çalışmalar lidokainin etkinliğine kuşkuyla bakılmasına yol açsa da, narkotiklere ek olarak
i.v. lidokain de kullanılabilir.
Lidokainle topikal anestezi uygulanması hemodinamik
cevapları önlemede en az etkili metoddur. Transtrakeal anestezi cevapları önlese de kendisi
ayrıca uyarıcı bir etkiye sahiptir. Glossofarengeal ve süperior larengeal sinir blokları da
istenmeyen hemodinamik cevapları önlemede etkili olabilir. Entübasyona cevap olarak kan
basıncı ve kalp hızında artışı azaltan çeşitli antihipertansif ajanlar kullanılmıştır. Bunlar
esmolol gibi β blokerler; diltiazem, nicardipine, verapamil gibi Ca++ kanal blokerleri; klonidin
gibi α blokerler; ayrıca sodyum nitropurussid, nitrogliserin, hidralazin, kaptopril’i içerir.(13)
16
III. SEMPATİK SİNİR SİSTEMİ ve SEMPATİK SİSTEME ETKİLİ İLAÇLAR
A. Sempatik sinir sistemi:
a. Fonksiyonel anatomisi:
Sempatik sinir sistemi, parasempatik sistemle birlikte vücudun viseral fonksiyonlarını kontrol
eden ototom sinir sistemini meydana getirir. Sempatik sinir sisteminin aktivasyonu geleneksel
olarak ‘‘savaş veya kaç’’ olarak isimlendirilen, kan akımını iç organlardan iskelet kaslarına
yönlendirip, kardiak fonksiyon, terleme ve salivasyonu artıran ve pupillalarda genişlemeye
yol açan bir cevaba neden olur. (17,18) (şekil-6)
Şekil-6 Sempatik sinir sisteminin organizasyonu
17
SSS, medulla spinalisin, torakolumbal bölgesinden köken alır. Sempatik preganglionik lifler,
12 torasik (T1 – T12) ve ilk 3 lumbal segmentin (L1 – L3) intermedyolateral gri kordonundaki
hücre gövdelerinden başlar. Bu sinir hücrelerin miyelinize aksonları, motor sinir lifleriyle
birlikte ön sinir kökleri içinde medulla spinalisi terkeder ve beyaz ramus’u oluşturarak, kendi
bulunduğu segmental düzeydeki 22 çift sempatik gangliondan birisine girer. Bu 22 çift
ganglionun oluşturduğu sempatik zincir vertebral kolonun her iki kenarı boyunca uzanır.
Lateral sempatik zincirin paravertebral ganglionlarının girişi üzerinde preganglionik lifler şu 3
yoldan birini takip eder: (şekil-6,7)(17,18)
1. Çıktığı düzeyde ganglion içersinde postganglionik liflerle sinaps yapar.
2. Sempatik zincir içinde yukarı veya aşağı doğru giderek diğer segmental düzeylerdeki
ganglionlarda sinaps yapar.
3. Sempatik zincir boyunca farklı mesafeler kateder ve sinaps yapmaksızın çıkarak
SSS’nin kollateral ganglionlarının dış yüzünde sinaps yaparlar.(17,18)
Şekil-7 Preganglionik liflerin oluşturduğu sinapslar
18
Adrenal medulla bu kuralın dışındadır. Preganglionik lifler herhangi bir ganglionda sinaps
yapmaksızın doğrudan adrenal medullaya girereler. Adrenal medulla ve diğer kromaffin
dokular sempatik ganglionların eşdeğerdir ve embriyolojik olarak nöral krest hücrelerinden
meydana gelmişleridir. Sempatik ganglionlardan farklı olarak adrenal medulla epinefrin ve
norepinefrin salgılar.(17)
Sempatik postganglionik nöronal hücre gövdeleri sempatik zincir çiftindeki ganglionlarda
veya daha periferde bulunan plekssuslardaki kollateral ganglionlarda yerleşmişlerdir. Çölyak
ve inferior mesenterik ganglion (pleksus) gibi kollateral ganglionlar, birçok postganglionik
nöronal gövdelerle preganglionik liflerin birbirine yakınlaşmasıyla meydana gelir. SSS’nin
ganglionları herzaman medulla spinalise, innerve ettiği organlara göre daha yakın olarak
yerleşmiştir. Sempatik postganglionik nöronlar bu yüzden ya lateral paravertebral sempatik
zincir çifti ya da kollateral pleksusların birinden köken alır. Miyelinize olmayan
postganglionik lifler daha sonra bu ganglionlardan ilerleyerek innerve ettikleri organ içinde
sonlanırlar.(17)
Lateral sempatik zincirden geçen postganglionik liflerin bir kısmı spinal sinirler içine geri
dönerek spinal kordun tüm düzeylerinde miyelinize olmayan gri ramusu oluştururlar. Bunlar
distal olarak ter bezlerine, pilomotor kaslara ve deri ve kasın kan damarlarına dağılırlar. Bu
sinirler miyelinsiz C tipi liflerdir ve somatik sinirler içinde taşınır. Somatik sinirlerin ortalama
% 8’ini sempatik lifler oluşturur.(17)
İlk 4 veya 5 torasik spinal segmentlerin oluşturduğu preganglionik lifler boyunda yükselerek
3 özel ganglion çiftini oluşturur. Bu ganglionlar superior cervikal, middle cervical ve
cervicothorasic ganglionlardır. Bunlardan sonuncusu stellate ganglion olarak bilinir ve
gerçekte inferior servikal ve 1. torasik sempatik sinir sistemi ganglionlarının birleşmesinden
meydana gelmiştir. Bu ganglion; baş, boyun, üst ekstremiteler, kalp ve akciğerlerin sempatik
19
innervasyonunu sağlar. Afferent ağrı lifleri de bu sinirler içinde taşınır ve myokard
iskemisinde göğüs, boyun ve üst ekstremitelerdeki ağrıdan sorumludurlar.(17)
b. Fonksiyon:
1. Organizasyon ve integrasyon
Sempatik sinir sisteminin aktivasyonu, yaygın fizyolojik cevaplar oluşturur. Ayrıca SSS
cevabı adrenal medulladan epinefrinin salınımınıyla hormonal yolla da aktivasyonda artış
sağlanır. Bu cevaplar; kalp hızı, kan basıncı ve kardiak outputta artış; bronşial ağaçta
genişleme ve kanın barsaklar ve iç organlardan iskelet kaslarına yönelmesini içerir. Bütün
bunlar vücudun tehlikeli durumlarla başedebilmesi için gerekli olan hazırlıklardır.(17,18)
Vücuttaki tüm organlar sempatik ve parasempatik sistemlerden input alan dual innervasyona
sahiptir. Bu iki sistem sıklıkla birbirine zıt etki gösterir. Bir sistemin stimülasyonuyla hedef
organda eksitatör etkiler oluştururken, diğer sistemin stimülasyonu inhibitör etkiler
oluşturabilir. Göz, kalp, bronşiyal ağaç, gastrointestinal ve genitoüriner sistem innerve edilir.
Mesela sempatik stimülasyon; kalp atım hızında, kontraksiyon gücünde ve atrioventriküler
düğümde ileti hızındaki artış meydana getierirken, parasempatik stimülasyon kalp atım hızı,
kontraksiyon gücü ve atrioventriküler düğümde ileti hızında azalmaya yol açar. Bazı kan
damarları, dalak ve piloerektor kaslar gibi bazı organların innervasyonu ise tek başına
sempatik sistemle sağlanır.(18) (Tablo-1)
2. Sempatik sinir sisteminde ileti
Norepinefrinin, sempatik sinir sistemindeki pek çok adrenerjik aktiviteden sorumlu
nörotransmitter olduğu artık bilinmektedir. Ter bezleri ve bazı kan damarları hariç sempatik
postganglionik liflerin terminalinde temel nörotransmitter NE’dir. Sempatik ve parasempatik
sistemin her ikisinde birden preganglionik nöronlar Ach salgılar. Periferik sempatik sinir
20
sisteminin medyatörleri epinefrin ve norepinefrindir. Son iki dekadda toplanan veriler,
sempatik nörotransmitterlere ek olarak ATP ve NPY’nin de rolü olduğunu göstermektedir.
Efektör organ
Adrenerjik cevap
Reseptör
Kalp
Artış
β1
Artış
β1
Vasokonstrüksiyon
α1
Vasodilatasyon
β2
Vasokonstrüksiyon
α2
Bronşial ağaç
Bronkodilatasyon
β2
Dalak kapsülü
Kontraksiyon
α1
Uterus
Kontraksiyon
α1
Vas deferens
Kontraksiyon
α1
Prostat kapsülü
Kontraksiyon
α1
Gastrointestinal traktus
Göz
Relaksasyon
α2
Kontraksiyon (midriasis)
0
Relaksasyon
α1
Renin sekresyonu
β1
Relaksasyon
β
Kontraksiyon
α1
Kontraksiyon
α1
Azalma
α2
Lipoliz
β1
Artış
α1
Kontraksiyon (piloereksiyon)
0
α1
Tükrük bezleri
Sekresyon artışı
α1
Ter bezleri
Sekresyon artışı
α1
Kontraksiyon hızı
Kontraksiyon gücü
Kan damarları
Arterler
İskelet kası damarları
Venler
iris radyal kası
iris sirküler kası
siliyer kas
Böbrek
Mesane
Detrusor
Trigon ve sfinkter
Ureter
Pankreastan insülin
sekresyonu
Yağ hücreleri
Karaciğerde glikojenoliz
Saç folikülleri, düz kas
Nasal sekresyon
Tablo-1 Sempatik sistemin vücuttaki etkileri
21
β
NE tüm postganglionik sempatik sinirlerin hemen yakınında lokalize presinaptik
veziküllerden salgılanır. Vasküler sempatik sinir sistemi sinir terminallerinden ATP’de salınır.
Dolayısiyle ATP ve NE ko-nörotransmitterlerdir. Bunlar etki ettikleri bölgenin içine doğrudan
salınırlar. Postjunctional etkileri sinerjistiktir. Periferik sempatik nörotransmitter olarak NPY
bazı damarlarda az ve dolaylı etkilere sahiptir. NPY, sinirden NE salınımını inhibe ederek
prejunctional bir nöromodülatör olarak davranır veya NE’nin etkisini artırarak postjunctional
nöromodülasyonda rol oynar.
(17,18,19)
(Şekil-8)
Şekil- 8 Sempatik sinir sisteminde ileti
Adrenal medullada sonlanan SSS lifleri preganglioniktir ve Ach nörotransmitterdir.
Medullada kromaffin hücrelerle irtibat halindedir ve epinefrin ve norepinefrin salınımına
neden olur. Kromaffin hücreler postganglionik hücrelerin eşdeğeridir. Adrenal medullaya
22
gelen sempatik sinirlerin stimülasyonu nörotarnsmitter hormon olan EPI ve NE’nin büyük
miktarlarda dolaşıma salınmasına yol açar. Bu hormonal dalgalanmanın daha büyük kısmını
normalde EPI oluşturur. EPI ve NE dolaşıma salındıklarında sentez, depolanma ve salınımı
adrenal medulladan olup uzak bölgelerde etki gösteren bir hormon olarak nitelendirilirler. (17)
Hormonal EPI ve NE, hedef hücrelerde, lokal doğrudan sempatik stimülasyonla oluşan
etkilerin aynısını oluşturur, ancak hormonal etkiler 10 kat daha uzun sürer. EPI’nin metabolik
etkileri NE’den daha fazladır. Metabolizmayı %100’e varan oranlarda artırabilir. Kana glukoz
salınmasıyla beraber K.C. ve kasta glukojenolizi de artırır. Bütün bu fonksiyonlar vücudun
savaşıp veya kaçmaya hazır olması için gereklidir. Normal sükun durumunda adrenal
medulladan EPI ve NE’nin sekresyon hızı yaklaşık olarak 0.02 μg.kg-1.dk-1’dır. Medulladaki
santral vasomotor merkezlerin doğrudan stimülasyonuyla sürdürülen vasküler tonusun bir
kısmı, adrenal medulladan olan basal sekresyon sonucu meydana gelir. (17)
3. Epinefrinin etkileri
Adrenerjik nöronların tüm fonksiyonlar üzerinde etkisi vardır ancak bunlar arasında dolaşım
ve solunuma olan etkileri en önemlileridir. Vücut fizyolojisi üzerinde sempatik sinir
sisteminin stimülasyonunun etkileri savaşıp veya kaçmayı kolaylaştıracak şekilde
düzenlenmiştir. Solunum merkezleri üzerine santral etki ve bronkodilatasyonla ventilasyon
artırılır. Kontraksiyon gücü ve hızında artışla kardiak output artar; hayati olmayan organlara
giden damarlarda vasokonstrüksiyon ile vital organların perfüzyon basıncı artar.
Gastrointestinal ve genitoüriner sistemin fonksiyonları bu organlardaki düz kasların
gevşemesi ve sfinkterlerinin kasılmasının bir sonucu olarak azalır. Gastrointestinal sistemin
sekretuar aktivitesi inhibe olur ve adrenal meduller output artar. Metabolizma vücuda glukoz
ve yağ asitleri olarak yakıt sağlayacak şekilde uyarılır.(18)
Endojen katekolaminler NE ve E α ve β reseptör agonistik aktiviteye sahiptir. NE minimal β2
reseptör aktivitesine sahipken, E β1 ve β2 reseptörleri stimüle eder. Eksojen katekolaminlerin
23
infüzyonu ve endojen katekolaminlerin salınımı arasında bazı
temel farklılıklar vardır.
Mesela NE infüzyonu bradikardiye yol açabilirken, strese cevap olarak salındığında taşikardi
oluşturur.(18)
α adrenoreseptörler aracılığıyla oluşan fizyolojik cevaplar geniştir ve önemlidir. α reseptör
aktivitesi vücuttaki sempatik sistem aracılığıyla oluşan tüm düz kas kontraksiyonlarından
sorumludur. Bunlar; gözde siliyer kas, vasküler, bronşiyal ve uterus düz kaslarını içerir.
Gastrointestinal ve genitoüriner sfinkterler α reseptörlerle uyarılır. α reseptörler aynı zamanda
pankreastan insülin sekresyonunu da kontrol ederler. Periferik damar yatağında arter ve
venlerde postjunctional α1 ve α2 reseptörleri bulunmuştur ve sinir kaynağından bağımsız
olarak vasokonstrüksiyonda rol oynarlar.(18)
β reseptör agonizmanın başlıca etkileri, kalbin uyarılması, vasküler ve bronşiyal düz kaslarda
gevşeme, böbreklerden renin salınımının stimülasyonuyla lipoliz ve glikojenolizi içeren
birkaç metabolik süreçtir. β1 reseptörlerin kardiak etkileri, yağ asidi ve renin
salgılanmasından; β2 reseptörlerin ise başlıca düz kas gevşemesi ve hiperglisemiden sorumlu
olduğu düşünülmektedir. Bazı özel durumlarda β2 reseptörler kardiak aktivitelere de aracılık
edebilir. Her ne kadar kan basıncı ve kalp hızındaki akut değişiklikler NE ve E nedeniyle
oluşabilse de, kronik hipertansiyonun bu hormonların düzeyiyle ilişkili olmadığı
gözükmektedir. Sükun halindeki kan basıncının % 85’inin renin trafından kontrol edildiği
hesaplanmıştır. Ayrıca epinefrinin önemli bir etkisi de dolaşan kan elemanlarında artışa neden
olan kemikte gap junction’ları artırmasıdır.(18)
Sistemik hipoglisemi durumlarında katekolaminler salınarak glukoz mobilizasyonuyla, glukoz
değerleri normale getirir ve hücreler için gerekli enerjiyi sağlar. Bundan başkasempatik sinir
sistemi stimülasyonu, β reseptörler aracılığıyla K.C. ve kasta glikojenolizi artırır ve yağ
dokusundan serbest yağ asitlerini serbestleştirir, başlıca kan glukoz değerlerini artırır.
Yenidoğanlarda, epinefrin ayrıca kahverengi yağ dokusunun eksotermik olarak yıkımıyla
24
vücut ısısının sürdürülmesinde rol oynar. Pankreasta α2 ve β2 reseptörler de vardır. α2 reseptör
aktivasyonu pankreas adacıklarından insülin sekresyonunu baskılar ve lipolizi inhibe eder. Bu
reseptörlerin blokajı insülin salınımını artırabilir ve kanglukoz düzeylerinde ciddi düşüşlerle
birlikle olabilir. β reseptör stimülasyonu glukagon ve insülin sekresyonunu artırır.(18)
Plasma epinefrini ayrıca serum potasyum konsantrasyonunu da düzenler. β adrenerjik
stimülasyon geçici bir hiperpotasemiyi başlatabilir. Hiperpotasemiyi oluşturan β2 adrenerjik
stimülasyonla K.C. hücrelerinden glukozla beraber hücre dışına potasyum çıkışıdır. Bu etkiyi
daha uzun süreli bir hipopotasemi takip eder. Hipopotaseminin nedeni
β2 adrenerjik
stimülasyonla potasyumun eritrosit ve kas hücrelerine girişidir. Eksojen olarak verilen veya
endojen salınan epinefrin eritrositlerin β2 reseptörlerini uyararak adenilat siklaz ve sodyumpotasyum ATPaz’ı aktive ederek hücre içine potasyum girişini yönetir. Bu serum potasyum
konsantrasyonunda düşüşe öncülük eder ve MI ve diğer stres durumlarına eşlik eden kardiak
disritmilere katkıda bulunabilir. β2 adrenerjik blokaj bu potasyum kaymasının inhibe
edilmesinde teorik olarak bir avantaja sahiptir. Dolayısıyla selektif ve nonselektif β
blokerlerin infarktüs sonrası aritmilere karşı kalbi koruyucu olduğu gösterilmiştir.(18)
c. Katekolaminler:
İnsanda bulunan endojen katekolaminler dopamin, NE ve epinefrindir. Dopamin SSS’de ki bir
nörotransmitterdir. Başlıca beyindeki motor aktivitenin koordinasyonunda rol oynar. NE’nin
prekürsörüdür. NE postganglionik sempatik sinir sisteminin sinir sonlanmalarında sentezlenir
ve depolanır. Ayrıca adrenal medullada da sentezlenir ve EPI’nin kimyasal prekürsörüdür.
Adrenal medullanın katekolamin içeriğinin % 80-85’ini epi ve % 15-20’sini de NE oluşturur.
Beyin adrenerjik ve dopaminerjik reseptörlerin her ikisi birden içerir fakat dolaşan
katekolaminler kan-beyin bariyerini geçmezler. Beyindeki katekolaminler bulundukları
yerlerde sentez edilirler. Katekol nukleusuna (2 ek hidroksil grubu içeren benzen halkası)
sahip herhangibir madde katekolamindir ve amin içeren bir yan zinciri vardır. Katekolamin
25
terimi sıklıkla adrenerjik droglar için kullanılır çünkü etki hedef bölgelerindeki etkileri
sempatik sinir sistemi için spesifik reseptörler aracılığıyla olur.(17,19)
Endojen veya sentetik katekolaminlerin adrenerjik reseptörler üzerindeki etkileri doğrudan
veya dolaylı olabilir. İndirekt etkili olan katekolaminler adrenerjik reseptörler üzerinde küçük
intrinsik etkilere sahiptir fakat sempatik sinir sistemi terminallerinden depolanan
nörotransmitterin salınımının uyarılmasıyla
bu etkileri oluşur. Bazı sentetik ve endojen
katekolaminler adrenerjik reseptör bölgelerini doğrudan uyarırlar oysa diğerleri karışık
etkilidir. Doğrudan etkili katekolaminlerin etkileri endojen NE depolarından bağımsızdır.
Dolayısıyla indirekt etkili katekolaminler tamamiyle, yeterli endojen NE’nin nöronal
depolarına bağımlıdır.(17,19)
1. Norepinefrinin sentezi
NE sentezinin ana bölgesi postganglionik sinir sonlanmaları veya civarıdır. Fenilalanin veya
tirozin sinir terminalinin aksoplazması içine alınarak NE veya EPI (adrenal medullada) sentez
edilir. Tirozin postganglionik sinir sonlanmalarına aktif transportla alınır. Tirozin hidroksilaz
sitozolik bir enzimdir ve tirozinin dihodroksifenilalanine (DOPA) çevrilmesini katalize eder.
Bu, NE sentezinde hız kısıtlayıcı basamaktır ve feed-back inhibisyonla NE sentezini kontrol
ettiği düşünülmektedir. NE’nin yüksek düzeyleri tirozin hidroksilazı inhibe ederken, düşük
düzeyleri stimüle eder. Sempatik sinir sistemi stimülasyonu sırasında, tirozin sunumundaki
artış norepinefrin sentezini de artırır. Dihodroksifenilalanin ve kaskadda daha sonra gelen
bileşikler katekolaminlerdir.(17,18)
Dopamin, dihodriksifenilalaninden, dihodriksifenilalanin dekarboksilaz ile sentez edilir. Bu
noktadaki sentez nöronun sitoplazmasında meydana gelir. Dopamin daha sonra depo
vesiküllerinin içine girer. Beyinde, dopaminin bir nörotrasmitter olduğu yerde sentez bu
aşamada durur. Periferik postganglionik nöronların vesikülleri, dopamini NE’ne çeviren
dopamin β-hidroksilaz enzimini içerir. Adrenal medulla ek olarak NE’ni EPI’ne çeviren
26
feniletanolamin-N-metiltransferaz enzimini içerir. Bu reaksiyon meduller vesiküllerin dışında
gerçekleşir ve oluşan EPI daha sonra depolanmak için vesiküllere girer. Adrenal medullada
NE’nin yaklaşık % 85’i EPI’e çevrilir. Endojen katekolaminlerin tümü presinaptik
vesiküllerde depolanır ve bir aksiyon potansiyeli ulaştığında salgılanır. Sempatik nöronlarda
eksitasyon-sekresyon eşleşmesi Ca2+‘a bağımlıdır. Vesiküller, NE ile birlikte Ca2+, çeşitli
peptitler ve ATP’de içerir. (17,18) (Şekil-9)
Şekil-9 Norepinefrin sentezi
27
Konjestif kalp yetmezliği veya kronik streste olduğu gibi sempatik sinir sitemi aktivitesindeki
artış tirozin hidroksilaz ve dopamin β-hidroksilaz sentezini uyarır. Adrenal korteksten
glukokortikoidler adrenal medullaya geçer ve feniletanolamin-N-metiltransferaz’da artışı
stimüle ederek NE’nin EPI’ne dönüşümünü artırırlar.(17)
2. Norepinefrin salınımı ve regülasyonu
Vesikülün içeriğini sinaptik aralığa boşaltmasında dominant fizyolojik mekanizma
eksositozdur. NE’nin salınması sinirin depolarizasyonuna ve kalsiyum iyon geçirgenliğinde
artışa bağlıdır. Kalsiyum girişi NE vesiküllerinin eksositozunu artırabilir. Salınım kontraktil
bir mekanizmanın desteklediği, kolşisin ve prostaglandin E2 ile inhibe edilir. Prostaglandin
sentezinin engellenmesi NE salınımını artırır. NE presinaptik (prejunctional) α2 reseptörlerin
uyarılmasıyla kendi salınımını inhibe eder. Fenoksibenzamin ve fentolamin, inhibitör
presinaptik α2 reseptörlerin blokajıyla NE salınımını artırır.(17,18,19) (Şekil-10)
Şekil-10 Sempatik sinir terminalinde NE’nin salınımı ve geriemilimi
(aad: aromatik L-amino dekarboksilaz; DβH: Dopamin β-hidroksilaz; tyr hyd:
tirozin hidroksilaz)
28
3. İnaktivasyon
Katekolaminler sinaptik boşluktan 3 mekanizmayla uzaklaştırılırlar:
•
Presinaptik terminallere geri alınım
•
Ekstranöronal alım
•
Difüzyon.
Hedef bölgede NE etkisinin sonlanması hemen hemen tamamiyle presinaptik nöron
terminallerine NE’nin geri alımıyla olur (uptake 1). NE sinir terminaline geri alındığında
tekrar kullanım için yeniden vesiküllerde depolanır. Küçük bir miktarı sitoplazmada
deaminasyona uğrar. Bu deaminasyon monoaminoksidaz enzimiyle olur ve meydana gelen
dihodroksimandelikasit sinir terminalinden dışarı diffüze olarak interstisyel sıvıya girer.
Uptake 1; aktif, enerji gerektiren, ısıya bağımlı bir süreçtir ve farmakolojik olarak inhibe
edilebilir.(17)
Presinaptik terminallerde NE’nin gerialınımı aynı zamanda stereospesifik bir süreçtir. Yapısal
olarak benzer bileşikler ( guanethidine, metaraminol) vesiküllere girerek transmitterlerle yer
değişrirebilir. Trisiklik antidepresenlar ve kokain NE’nin geri alınımını inhibe ederek yüksek
sinaptik NE konsantrasyonlarıyla sonuçlanır ve reseptör cevabını belirginleştirir. Ayrıca son
bulgular göstermektedir ki NE gerialınımı presinaptik bir β adrenerjik mekanizma aracılığıyla
olmaktadır. Çünkü β blokaj NE ve E düzeylerinde belirgin bir artışa yol açtığı halde α blokaj
yapmaz. Presinaptik β reseptörlerin klinik önemi günümüzde bilinmemektedir.(17)
Ekstranöronal uptake (uptake 2), NE’in inaktivasyonunda minör bir role sahiptir. NE effektör
hücreler ve diğer ekstranöronal dokular tarafından alınır. Ekstranöronal doku tarafından alınan
bu NE, monoaminoksidaz ve katekol-O-metil transferaz tarafından vanilmandelik aside
metabolize edilir. Uptake 1 ve 2’den artakalan katekolaminlerin çok az bir miktarı dolaşıma
geçer. (uptake 3). Dolaşıma geçen bu kısım benzer şekilde K.C. ve böbrekte metabolize
olunur. Eksojen olarak sempatomimetikler verildiğinde uptake 1 ve uptake 2’nin önemi azalır.
29
EPI aynı enzimlerle inaktive edilir. Oysaki uptake 1 endojen katekolaminlerin
inaktivasyonunda ağır basar. Uptake 3 ise eksojen verilen katekolaminlerin inaktivasyonunda
ağır basar ve klinik olarak önemlidir.(17)
Katekolaminlerin metabolik son ürünü vanilmandelikasittir. Vanilmandelikasit NE’nin
idrarda bulunan başlıca metabolitidir. (%80-90). Salınan NE’nin %5’den azı değişmeden
idrarla atılır. İdrara atılan metabolik ürünler sempatik sinir sisteminin aktivitesininin tahmin
edilmesini sağlar ve feokromasitomanın klinik tanısının kolayşatırabilir.(17) (Şekil-11)
Şekil-11 Norepinefrinin metabolizması
30
d. Adrenerjik reseptörler
Von Euler 1946’da EPI ve NE’nin fizyolojik etkilerini ortaya koymuştur.
Ahlquist
farmakolojik ajanlara verdikleri cevaplara göre adrenerjik reseptörleri α ve β reseptörler
olarak sınıflamıştır. Başlangıçta, α-adrenerjik reseptörler β-adrenerjik reseptörlerden epinefrin
ve norepinefrine isoproterenolden daha büyük cevap vermesiyle ayırt edilmişlerdir. Bunların
herbiri en azından iki alt gruba ayrılır. α1 ve α2 ; β1, β2 ve β3. Moleküler kolonlama teknikleri
kullanılarak α reseptörler α1A , α1B , α1D, α2A ,α2B ve α2C şeklinde alt gruplara ayrılmıştır (Şekil12). Bu reseptörler G proteinlerine (α, β, γ alt ünitesi olan heterotrimetrik reseptörler)
bağlanmıştır. Farklı adrenoreseptörler her biri, tek bir efektörü olan ve kofaktör olarak
Guanozin trifosfatı (GTP) kullanan özel G proteinlerine bağlanır. α1 fosfolipazları aktive eden
Gq’ya, α2 adenilat siklazı inhibe eden Gi’ye ve β adenilat siklazı aktive eden Gs’ye
bağlanır.(17,18,19) (Şekil-13)
Şekil-12 Adrenerjik reseptörlerin sınıflandırılması
31
R: reseptör; AC: adenilat siklaz; cAMP: siklik AMP; PKA: protein kinaz A; PLC: fosfolipaz C; PIP2:
fosfatidilinozitol 4,5 bifosfat; DAG: 1,2 diacilgliserol; IP3: inositol 1,4,5 trifosfat; PKC: protein kinaz C; Gs , Gi
, Go , Gq : G proteinleri
Şekil-13 Adrenerjik reseptörlerin hücresel etki mekanizmaları
1. α1 Reseptörler:
α1 reseptörler, vücudun genelindeki tüm düz kaslarda, göz, akciğer, kan damarları, uterus,
barsak ve genitoüriner sistemde yerleşmiş olan postsinaptik adrenoreseptörlerdir. Bu
reseptörlerin aktivasyonu hücre içi kalsiyum iyon konsantrasyonunu artırarak kas
kontraksiyonuna yol açar. Böylece, α1 agonistler; midriasis, bronkokonstrüksiyon,
vasokonstrüksiyon,
uterin
kontraksiyon,
gastrointestinal
ve
genitoüriner
yollardaki
sfinkterlerde kontraksiyon oluşturur. α1 uyarı, insülin sekresyonu ve lipolizi de inhibe eder.
Myokardda hafif (+) inotrop ve (-) kronotrop etkileri olan α1 reseptörler bulunur. Myokard
iskemisi sırasında, α1 reseptörlerin agonistlerle bağlatısının kuvvatlendiği izlenir. Bununla
birlikte, α1 uyarının kardiyovasküler sistemdeki en önemli etkisi, periferik vasküler direnç, sol
ventrikül artyükü ve arteriyal kan basıncında artışa yol açan vasokonstrüksiyondur.(19)
32
2. α2 Reseptörler:
α1 reseptörler’in aksine α2 reseptörler büyük ölçüde presinaptik sinir uçlarında yerleşmiştir.
Bu adrenoreseptörlerin aktivasyonu adenilat siklaz aktivitesini inhibe eder. Bu kalsiyum
iyonlarının sinir terminaline yeniden girişini azaltarak norepinefrin içeren depo veziküllerin
daha sonraki egzositozunu sınırlar. Böylece, α2 reseptörler nörondan daha fazla norepinefrin
salınımını inhibe eden bir (-) feedback döngüsü olışturur. Ek olarak, vasküler düz kaslarda
vasokonstrüksiyon oluşturan postsinaptik α2 reseptörleri de içerir. Daha da önemlisi, santral
sinir sistemindeki postsinaptik α2 reseptörlerin uyarılması sedasyona neden olur ve sempatik
deşarjı azaltarak periferik vasodilatasyonla kan basıncında düşmeye yol açar.(19)
3. β1 Reseptörler:
β1 reseptörlerün en önemli yerleşim yeri kalpteki postsinaptik membranlardır. Bu
reseptörlerin uyarılması ATP’yi c(AMP)’ye çeviren ve kinaz fosforilasyon kaskadını başlatan
adenilatsiklazı aktive eder. Bu kaskadın başlamasının (+) kronotropik , (+) dromotropik ve (+)
inotropik etkileri vardır.(19)
4. β2 Reseptörler:
β2 reseptörler, esas olarak düz kas ve salgı bezi hücrelerinde lokalize postsinaptik
adrenoreseptörlerdir. β1 reseptörlerle ortak bir etki mekanizmasını paylaşırlar: adenilat siklaz
aktivasyonu. Bu ortaklığa rağmen, β2 uyarı düz kasları gevşeterek bronkodilatasyon,
vasodilatasyon, uterus, mesane ve barsakta gevşemeye neden olur. Glikojenoliz, lipoliz,
glukoneogenez ve insülin salınımı da β2 reseptör aktivasyonuyla uyarılır. β2 agonistler,
potasyumu hücre içine çeken sodyum-potasyum pompasını da aktive ederler ve hipokalemi ve
disritmi oluşumuna yol açabilirler.(19)
33
5. β3 Reseptörler:
β3 reseptörler safra kesesi ve beynin adipoz dokusunda bulunurlar. Safra kesesi
fizyolojisindeki rolleri bilinmemektedir, fakat kahverengi yağ dokusunda lipoliz ve
termogenezde rolleri olduğu düşünülmektedir.(19)
B. Esmolol:
Kimyasal adı:
metil 3-4[2-hidroksi-3(isopropanilamino) propoksifenil] propiyanat.
Kimyasal formülü: C16 H25 NO4Cl
Molekül ağırlığı: 331.8 g/mol
Şekil- 14 Esmololün kimyasal yapısı
Esmolol β1 selektif (kardiyoselektif), eritrosit sitozolünde hızla hidrolize edilen bir adrenerjik
reseptör blokeridir. Başlıca kalp kasında lokalize β1 reseptörleri inhibe eder fakat yüksek
dozlarda bronşiyal ve vasküler düz kaslardaki β2 reseptörleri de inhibe etmeye başlar. Etki
başlangıcı hızlıdır ve çok kısa etki sürelidir. Terapatik dozlarda intrensek sempatomimetik
aktivitesi ve membran stabilize edici etkisi yoktur. (17,20,21)
Esmolol ortalama 9 dakikalık (4-16) çok kısa bir yarı-ömre sahiptir. Total klirensi 285
mL/dak/kg ( 17.1 L/s/kg )’dir. Bu değer kardiak output’un 3, hepatik kan akımının yaklaşık
34
14 katıdır. Dolayısıyla esmololün metabolizması karaciğer, böbrek ve doku kan akımıyla
sınırlı değildir. α dağılım yarı-ömrü 2 dakikadır. Görünür dağılım hacmi 3.43 L/kg’dır.
Esmololün kendisini farklı kılan en belirgin özelliği phenoxypropanolamine yapısı içine
yerleşmiş ester fonksiyonudur. Bu, eritrosit sitozolündeki esterazlarla hızla serbest asit
metaboliti ve metanole hidrolize olmasını sağlar. Plazma kolinesterazı veya eritrosit
membranındaki esterazlar bu hidrolizde rol oynamazlar. Eritrosit kolinesterazı, plazma
kolinesterazından farklıdır ve fisostigmin veya echothiophate tarafından önemli ölçülerde
inhibe edilmez fakat sodyum floridle belirgin derecede inhibe edilir. İlacın yaklaşık olarak
%2'si idrarla değişmeden atılırken %88'i esmololün asit metabolitine dönüşür. Asit metabolit,
ana ilacın 1/1500'ü kadar potentliğe sahiptir ve eliminasyon yarı ömrü 3.7 saattir ve renal
disfonksiyonu olan hastalarda atılımı uzar. Esmololün proteinlere bağlanma oranı %
55’tir.(17,20,22,23)
Esmolol bolus dozu takiben devamlı infüzyonla uygulandığında, etkisi 2 dakika içinde başlar,
sabit-durum β blokajının % 90’ına ulaşması 5 dakikada olur. Kararlı durum kan düzeylerine
yükleme dozu uygulandığında 5, uygulanmadığında ise 30 dakikada ulaşır. İnfüzyon
sonlandırıldıktan 18-30 dakika sonra β blokaj tamamiyle ortadan kalkar. İnfüzyondan 20-30
dakika sonra esmolol konsantrasyonları kanda artık belirlenemez düzeylere iner. Esmololün
eliminasyonu böbrek ve karaciğer fonksiyonlarından bağımsızdır. Eliminasyon kinetiği doza
bağlıdır. Bu farmakokinetik özellikleri esmololün hızlı intravenöz titrasyonunu sağlar. Bu
yüzden esmololün infüzyonu sırasında kararlı durum konsantrasyonuna çabuk ulaşılır ve
infüzyon kesildiğinde ilacın terapatik etkileri hızla sonlanır. Dolayısıyle, esmololün β
adrenoseptör antagonist ihtiyacı olan kritik hastalarda daha uzun etkili antagonistlere göre
kulanımı daha güvenlidir.(20,22)
Esmolol dinlenme ve egzersiz sırasındaki kalp atım hızını azaltır ve isoproteronelle oluşan
atım hızındaki artışı zayıflatır. Esmololün kan düzeyleri beta blokajın derecesi arasında bir
35
korelasyon olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon sonlandırıdığında esmololün oluşturduğu β blokaj
10-20 dakika içinde ortadan kalkar. İnsanda yapılan elektrofizyolojik çalışmalar esmololün β
blokerlere özgü tipik etkiler oluşturduğunu gösterir. Kalp hızını azaltır, sinüs siklusu süresini
uzatır, sinüs düğümünün recovery süresini uzatır, normal sinüs ritmi ve atriyal pacing
sırasında A-H aralığında (atriumlarla His demeti arasındaki ileti hızı) uzama ve antegrad
Wenkebach siklus süresinde artış sağlar.(24)
Esmolol radyo-izotoplu anjiyografi yapılan hastalarda dakikada 200 mcg/kg dozunda
uygulandığında, kalp hızı, sistolik kan basıncı, hız basınç çarpımı, sol ve sağ ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu ve dinlenme sırasındaki kardiyak indekste azalma sağlar. Bu etkiler
intravenöz propranolol (4 mg) ile sağlanana benzerdir. Egzersiz sırasında kalp hızı, hız basınç
çarpımı ve kardiyak indekste sağladığıazalmalar da propranolol ile benzer olarak bildirilmiş;
ancak sistolik kan basıncında sağladığı azalma anlamlı olarak daha büyük bulunmuştur. Kalp
kateterizasyonu yapılan hastalarda 300 mcg/kg/dakika dozunda kullanıldığında (maksimum
terapötik doz) benzer etkiler sağlar; ayrıca sol ventrikül son diyastolik basıncında hafif ve
klinik
açıdan
anlamlı
olmayan
artışlara
neden
olur.
Esmolol
infüzyonunun
sonlandırılmasından 30 dakika sonra hemodinamik verilerin tümü normale döner.(24)
Esmololün hafif derecede astımı olan hastalarda, kısmen kardiyoselektif olduğu gösterilmiştir.
Kronik obstrüktif akciğer hastalarında (KOAH) supraventriküler taşikardinin tedavisi için
veya perioperatif terapötik dozlarda uygulandığında, solunum sistemi üzerinde yan etkilere
rastlanmaz.(24)
Esmololün, supraventriküler taşiaritmisi olan hastalarda ventrikül cevabının kontrolünde, akut
myokard infarktüsü ve unstable anginası olan hastalarda kalp hızının azaltılmasında, ayrıca
intraoperatif dönemdeki taşikardi ve hipertansiyonun kontrolünde etkili ve güvenli olduğu
gösterilmiştir.
Hiperdinamik durumu olan hastalarda postoperatif hipertansiyonun
kontrolünde ideal ajandır.(25)
36
Trakeal entübasyon ve cerrahi uyarı gibi stres cevaba yol açan durumlarda adrenerjik blokaja
ihtiyaç duyulduğunda, kritik durumdaki ve stabil olmayan hastalarda esmololün dozu alınan
cevaba ve yan etkilerine bakılarak kolaylıkla titre edilir ve infüzyonun sonlandırılmasıyla
hızla kontrol edilebilir. Erişkinde 100-200 mg’lık bolus doz trakeal entübasyona ve cerrahi
uyarana karşı gelişen adrenerjik cevabın baskılanmasında etkilidir. Supraventriküler aritmiler,
akut postoperatif hipertansiyon, akut iskemik kalp hastalıklarının kontrolünde 300
μg/kg/dk.’nın altındaki dozlarda devamlı infüzyon şeklinde kullanılır.(22)
Sistemik kan basıncı ve kardiak outputun sürdürülmesi için inotropik ajan veya
vasopressörlere ihtiyaç duyulan hastalarda, esmolole karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda,
hipotansiyon, sinüs bradikardisi, 2. derece A-V blok, 3. derece A-V blok, pulmoner
hipertansiyona sekonder sağ ventrikül yetmezliği, aşikar kalp yetmezliği olanlarla,
kardiyojenik şoktaki hastalarda esmolol kullanımı kontrendikedir. Bronkospastik hastalığı
olanlar, renal yetmezlik, diabetes mellitus ve hipoglisemisi olanlarda dikkatli olarak
kullanılmalıdır.(26)
Esmololün en sık görülen yan etkisi hipotansiyondur. Hastaların % 13-39’unda hipotansiyon
geliştiği bildirilmiştir. Minimum efektif dozun dikkatli titrasyonu ve yakın monitörizasyonla
hipotansiyon önlenebilir. Diğer yan etkileri ise şöyle sıralayabiliriz:(29)
™ Kardiyovasküler
•
Diaforez
%10
•
Alt ekstremite iskemisi
%10
•
Bradikardi, göğüs ağrısı, senkop, pumoner ödem, kalp bloğu
%1
™ Santral sinir sistemi
• Kulak çınlaması
%3
• Sommolans
%3
• Konfüzyon, ajitasyon, baş ağrısı
%2
37
™ Solunum
• Bronkospazm, wheezing, dispne, nasal konjesyon, ronküs ve ral
%1
™ Gastrointestinal
• Bulantı
%7
• Kusma
%1
™ Deri
• Uygulama bölgesinde inflamasyon ve indurasyon
%8
Katekolamin tüketen ilaçlar (örn., rezerpin) β blokerlerle birlikte verildiğinde aditif bir etki
göstererek hipotansiyon ve ciddi bradikardiye neden olabilir. Esmolol ve varfarinin birlikte
uygulanmasının, varfarinin plazma düzeylerini azaltmadığını gösterilmiştir. Varfarin ile
birlikte uygulanan esmolol’ün konsantrasyonları genellikle daha yüksek olarak bulunmuş,
ancak bu durum klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Esmolol ve digoksin intravenöz yoldan
birlikte uygulandığında, bazı zaman noktalarında digoksinin kandaki düzeylerinde %10-20’lik
bir yükselme olduğu, ancak digoksinin esmolol’ün farmakokinetik özelliklerini etkilemediği
bildirilmiştir. İntravenöz morfin ve esmolol eşzamanlı olarak uygulandığında morfinin kan
düzeylerinde herhangi bir değişiklik gözlenmediği, esmolol’ün kararlı durumunun %46
oranında arttığı; diğer farmakokinetik parametrelerden hiçbirinde bir değişiklik olmadığı
bildirilmiştir. Esmolol’ün süksinilkolinin oluşturduğu nöromüsküler blokajın başlamasını
etkilenmez, ancak nöromüsküler blokajın süresini hafif derecede uzatır. Esmololün bu
ilaçlarla etkileşimleri majör bir klinik öneme sahip olmasa da, esmolol dozunun digoksin,
süksinilkolin veya varfarin tedavisi alan hastalarda dikkatle titre edilmesi gereklidir. Çeşitli
alerjenlere karşı şiddetli anaflaktik reaksiyon öyküsü olan hastalar beta-blokerlerin kullanımı
sırasında alerjenler ile tekrar karşılaşmalarda (kazayla, tanı amaçlı veya terapötik olarak) daha
da reaktif olabilirler. Bu tip hastalar alerjik reaksiyonu tedavi etmekte kullanılan klasik
epinefrin dozlarına yanıt vermeyebilirler. Miyokard fonksiyonu bozulmuş hastalarda esmolol
38
ve verapamilin birlikte kullanımı ani kalp durmalarına neden olabilir. Ayrıca dopamin,
epinefrin ve norepinefrin gibi vazokonstriktif ve inotropik preparatların varlığında
supraventriküler taşikardinin kontrolü için esmolol kullanılmamalıdır, çünkü sistemik
vasküler direnç yüksek olduğunda kalp kasılmasının bloke edilmesi tehlikeli olabilir.(24)
C. Dexmedetomidine:
Adrenerjik reseptörler, çeşitli aminlere verdikleri cevaplar temel alınarak Ahlquist tarafından
ilk olarak α ve β olmak üzere ayrılmışlardır. α2-adrenerjik agonistler, analjezi ve sempatolizis
oluşturdukları ölçüde aynı zamanda sedasyon, aksiyolitik ve hipnotik etki de sağlarlar. İlk
olarak anestezide α2 agonistlerin kullanılabileceğini düşündürten etken, klonidin tedavisi alan
hastalarda anestezi sırasısındaki gözlemlerdir. Klonidin kullanımyla halotanın MAC
değerinde düşüş olduğu belirlenmiştir. Dexmedetomidine, α2 reseptörler üzerinde, α1’e göre
1600 kat daha fazla bir seçiciliğe sahiptir. Son zamanlarda başlıca 24 saatten kısa süreli
sedasyonlarda kullanımı kabul görmüştür.(28)
Fizikokimyasal özellikleri:
Medetomidine yüksek oranda selektif bir α2 adrenerjik agonisttir. Dexmedetomidine
medetomidine’in spesifik stereoizomeridir ve parenteral kullanıma uygun olarak formüle
edilmiştir (Şekil-15).(28)
Şekil-15 Dexmedetomidine’in kimyasal yapısı
Kimyasal adı, (+)-4-(S)-[1-(2,3-dimethylphenyl) ethyl]-1H-imidazole monohydrochloride,
kimyasal formülü C13H16N2 HCl, molekül ağırlığı ise 236.7’dir.(29)
39
Metabolizma ve farmakokinetik:
Dexmedetomidine hızla dağlıma uğrar ve karaciğerde büyük oranda metabolize olarak hem
idrar hem de feçesle atılır. % 41 oranında konjugasyona, % 21 oranında N-metilasyona veya
konjugasyonu takiben hidroksilasyona uğrar. Dexmedetomidine % 94 oranında proteinlere
bağlanır ve tam kanla plazma arasındaki konsantrasyon oranı 0.66’dır. Dexmedetomidine
kardiyovasküler parametreler üzerinde belirgin etkilere sahiptir ve bu özelliği nedeniyle kendi
farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir. Yüksek dozlarda muhtemelen ilacın dağılım
volümünde azalmaya yol açan belirgin bir vasokontrüksiyona neden olur. Böylece nonlinear
bir farmakokinetik gösteren bir doğası vardır. Bu nedenle yalnızca 0.5-1.0 ng/mL gibi dar bir
terapötik aralıkta olacak şekilde verilmesi uygundur. Farmakokinetik parametrelerinin bu doz
aralığında tarif edilmesi tercih edilir. Bu doz aralığında Dyck ve arkadaşları, gönüllülerde
dexmedetomidinin farmakokinetiğini incelemiş, farmakokinetik özelliklerinin tarif edilmesi
için üç kompartmanlı modelin en iyisi olduğunu göstermişlerdir. Bu farmakokinetik
parametreler
yaş,
ağırlık
ve
böbrek
yetmezliğiyle
Dexmedetomidine’in eliminsayon yarı ömrü 2-3 saattir,
değişmiyor
fakat
gözükmektedir.
infüzyon süresine bağlı
olarak, 10 dakikalık infüzyon sonrası 4 dakikadan, 8 saatlik infüzyon sonrası 250 dakikaya
kadar değişir. Dexmedetomidinle postoperatif sedasyon uygulanan hastalar, gönüllülerde
görülene benzer farmakokinetik gösterirler.(28)
Farmakoloji:
a.Santral sinir sistemine etkileri:
α2-agonistler, locus ceruleus’taki α2-reseptörlere etki ederek sedatif-hipnotik etkilerini
gösterir. Analjezik etkileri ise locus ceruleus ve spinal korddaki α2-reseptörler aracılığıyla
ortaya çıkar. Dexmedotimidinle oluşan sedasyonun kalitesinin, GABA sistemi aracılığıyla
oluşan diğer sedatiflerle oluşandan farklı oluşu ilginç bir gözlemdir. α2-agonistlerin sahip
olduğu sedatif etki, endojen uyku düzenleyici yollar üzerinde oynadığı rol aracılığıyladır.
40
Locus ceruleus’un ventrolateral preoptik nukleusa projeksiyon aktivitesinde azalma oluşturur.
Bu etki tuberomamiller nukleusta GABAerjik etkiyi ve galanin salınımını artırır ve bunun
sonucu olarak kortikal ve subkortikal projeksiyonlarda histamin salınımında azalmaya
öncülük eder. α2 agonistler L ve P tipi kalsiyum kanallarından iyon konduktansını inhibe
ederken, voltaj-kapılı kalsiyumla aktive edilen potasyum kanallarında ise iletimi
kolaylaştırıyor gözükmektedir. α2 agonistlerin sahip oldukları bir avantaj α2 adrenerjik
antagonistlerle (atipamezole) etkilerinin kolaylıkla geri çevrilebilir olmasıdır. Uzun süreli
uygulamayla α2 agonistlere tolerans gelişebilir.(28)
Hem düşük hem de yüksek konsantrasyonlarda, dexmedetomidine, global CBF’yi % 30
oranında düşürmektedir. Bu düşüş infüzyonun kesilmesinden sonra da en azından 30 dakika
daha devam eder. Dexmedetomidinle konvülsüyon bildirilmemiştir. Yüksek doz sonrası
gelişen kas rijiditesinde azalma sağlar. Doza bağımlı olarak diğer hipofizer hormonlarda
olmasa da büyüme hormonu sekresyonunda artışa yol açar. Yine doza bağımlı olarak hafıza
kaybına neden olur.(28)
b.Solunum sistemi üzerine etkileri:
Gönüllülerde, dexmedotimidine ciddi sedasyon oluşturan konsantrasyonalarda, dakika
ventilasyonunun azaltmakta, ancak artan CO2’ye solunumsal cevabı değiştirmemektedir.
Ventilasyonda görülen değişiklikler, doğal uykuda gözlenen değişikliklerle benzerlik
göstermektedir. Ebert ve arkadaşları, spontan soluyan volenterlerde 15 ng/mL’nin üzerinden
konsantrasyon sağlayacak şekilde dexmedotimidine infüzyonu uyguladığında arteriyal
oksijenasyon veya pH’da herhangibir değişiklik olmadığını göstermiştir. Çok daha yüksek
konsantrasyonlarda, Paco2 % 20 oranında artmaktadır. Solunum hızı, artan konsantrasyonla
birlikte 14’ten 25’e çıkar. Dexmedetomidine ve propofol eş sedasyon düzeyi oluşturacak
şekilde ( BIS index 85) titre edilip verildiğinde, her ikisinde de solunum hızında bir değişiklik
olmaz. Dexmedetomidine’in 1-2 μg/kg’lık dozu Paco2’de hafif bir artışa yol açar (45 mm Hg)
41
ve karbondiokside cevap eğrisinde sağa kayma depresyon oluşturur. Solunumdaki değişme
başlıca tidal volümün değişmesiyledir. Solunum frekansındaki değişiklik çok küçüktür.
Dexmedetomidine, alfentanille kombine edildiğinde daha fazla solunum depresyonuna yol
açmadan analjeziyi artırır.(28)
c.Kardiyovasküler sistem üzerine etkileri:
α2-agonistlerin kardiyovasküler sisteme başlıca etkileri, kalp hızı ve sistemik vasküler
dirençte azalma; dolaylı olarak myokardial kontraktilite, kardiak output ve sistemik kan
basıncında azalmadır. Dexmedetomidine’in bolus dozunun hemodinamik etkileri bifaziktir. 2
μg/kg i.v. injeksiyonu takiben 5 dakika sonra, kan basıncında %22 artış meydana gelirken
kalp hızında % 27’lik bir düşüş görülür. Başlangıçta kan basıncında görülen artış muhtemelen
periferik α2 reseptörler üzerindeki etkisi nedeniyledir. Kalp hızı 15 dakika içinde bazal
değerlere dönerken kan basıncı 1 saat boyunca tedrici olarak bazal değerin %15 altına iner.
Dexmedetomidine ciddi bradikardiye ( <40 atım dk-1), nadiren de sinüs arrestine yol açabilir.
Bu episod sıklıkla spontan olarak geri döner veya antikolinerjiklerle kolaylıkla tedavi edilir.
Dexmedetomidine’in iskemik myokard üzerinde yararlı etkileri olacağı düşünülmektedir.
Ayrıca serum laktat düzeylerini azaltır.(28)
d.Diğer etkileri:
Dexmedetomidine’in sık görüklen yan etkisi, tükrük üretiminde azalmaya bağlı olarak gelişen
ağız kuruluğudur.(28)
Kullanımı:
Dexmedetomidine, anestezi indüksiyonunda endike değildir. Rolü büyük ölçüde, 24 saatten
kısa süreli postoperatif sedasyonla sınırlıdırılmıştır. Hipnotik ve opioid ihtiyacının
azaltılmasında anesteziye yardımcıdır.(28)
Bir premedikasyon ajanı olarak 0.33-0.67 μg/kg dozlarda i.v. olarak cerrahiden 15 dakika
önce verildiğinde kardiyovasküler yan etkilerin en aza indirilmesinde etkilidir. Bu doz
42
aralığında thiopental ihtiyacını %30, volatil anestezik ihtiyacını ise %25 oranında azaltır.
Dexmedetomidine, 2 μg/kg fentanyl ile karşılaştırıldığında endotrakeal entübasyona
hemodinamik cevapların azaltılmasında daha etkilidir. Dexmedetomidine’in cerrahiden 45-90
dakika önce fentanyl ile birlikte veya tek başına 2.5 μg/kg dozda i.m. olarak verildiğinde
anksiyolitik etkisine ek olarak, entübasyona cevabı azaltıp volatil anestezik ihtiyacını
azaltırken potoperatif titremeyi azaltmakta ancak bradikardi riskini artırmaktadır.(28)
Postoperatif
dönemde
mekanik
ventilasyon
uygulanan
hastalarda
sedasyon
için
dexmedetomidine’nin propofole göre daha avantajlı olduğu gösterilmiştir. Yoğun bakım
hastalarında sedasyon için dexmedetomidine ile sedasyon uygulandığında weaning sırasında
daha stabil bir hemodinami sağlanmaktadır. Dexmedetomidine’in 2.5-6 μg/kg/s’lik yükleme
dozu sonrası, yeterli sedasyonun devamı için 0.1-1 μg/kg/s dozda infüzyona ihtiyaç duyulur.
Dexmedetomidine’in 10 dakika süreyle 170 ng/kg/dak yükleme dozunu takiben 10 ng/kg/dak
infüzyonla uygulandığında anestezik ve opioid ihtiyacını azaltmaktadır.(28)
43
MATERYAL ve METOD
Çalışmamız hastane etik komitesinin izni ve hastaların yazılı ve sözlü onayları alındıktan
sonra sonra, endotrakeal entübasyon gerektiren çeşitli elektif cerrahi girişim planlanan, 18-60
yaşları arasında ASA I-II grubundan, Mallampati sınıf 1-2’ye giren 60 hasta üzerinde
gerçekleştirilmiştir.
Bazal kalp atım hızı (KAH) 70< atım dk-1 ve SAB<100 mmHg olanlar, preoperatif EKG
anamalisi (PR<0.24 sn, 2.-3. dereceden A-V blok), sağ ve sol ventrikül yetmezliği, reaktif
hava yolu hastalığı, karaciğer ve böbrek disfonksiyonu olanlar, adrenerjik ilaç (MAO
inhibitörü, reserpin), 24 saat içinde β bloker ya da kalsiyum kanal blokeri kullanmış hastalar,
sedatif veya opioid ilaç kullanım anamnezi olanlar, ideal vücut ağırlığının % 30’undan fazla
olanlar, güç entübasyon ihtimali olanlar ile esmolol ve dexmedetomidine karşı bilinen aşırı
duyarlılığı olanlar çalışma dışı bırakıldı.
Hastalar randomize olarak geliş sıralarına göre her biri 20 hasta içeren 3 gruba ayrıldı.
Çalışma çift kör ve plasebo kontrollü olarak gerçekleştirildi. Hastalara premedikasyon
uygulanmadı. Hastalara operasyon odasına alındıktan sonra, Dräger Infinity Delta ile,
noninvaziv kan basıncı (NİKB), elektrokardiogram (EKG) ve puls oksimetri (SpO2)
monitörizasyonu uygulandı. Monitörizasyonu takiben ölçülen kalp atım hızı (KAH), sistolik,
diastolik, ortalama arter basınçları (SAB, DAB, OAB) bazal değerler olarak kaydedildi.
Daha sonra hastalara el sırtından 20G angiocath ile venöz damar yolu açılarak; Grup D’deki
(dexmedetomidine) hastalara toplam 1 μgkg-1 10 dakika içinde verilecek şekilde, Grup E’deki
(esmolol) hastalara 100 μgkg-1dk-1 ve Grup K’daki (kontrol) hastalara serum fizyolojik (SF)
infüzyonu 10 dakika boyunca uygulandı. Dexmedetomidine ve esmolol 50 mL’lik bir
enjektöre SF ile dilüe edilerek hazırlanarak bir perfüzör aracılığıyla verildi.
İnfüzyonun tamamlandığı 10. dakikada SAB, DAB, OAB ve KAH ölçülerek kaydedildikten
sonra, 4-7 mg.kg-1 thiopentone 20-30 sn içinde kirpik refleksi kaybolana kadar verilerek
44
anestezi indüksiyonu sağlanmıştır. Daha sonra kas gevşemesi için 0.6 mg.kg-1 rokuronyum
verilerek % 100 O2 ile maske ventilasyon 2. dakikada, standart Macintoch laringoskopla
hastalara endotrakeal entübasyon uygulanmıştır. Tüm endotrakeal entübasyonlar aynı kişi
tarafından 30 sn’den kısa sürede ve tek seferde gerçekleştirilmiştir. İdamede % 40 O2 + % 60
N2O içinde end-tidal konsantrasyonu % 1.5- 2 olacak şekilde sevofloran kullanıldı. SAB,
DAB, OAB ve KAH değerleri entübasyondan hemen sonra ve 2 ve 5 dakikalarda kaydedildi.
Verilerin değerlendirilmesinde SPSS 10.0 hazır istatistik paket programı kullanıldı. Grupların
karşılaştırılmasında Student t ve ki kare testi; tekrarlayan ölçümlerin değerlendirilmesinde
çoklu karşılaştırma yöntemi, Tukey ve Dunnett testiyle birlikte kullanıldı. Veriler ortalama ±
S.S olarak gösterilmiştir. p < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
45
BULGULAR
Her iki grup arasında, yaş, ağırlık, boy değerleri ile cinsiyet, ASA fizyolojik skor ve
mallampati sınıfları bakımından anlamlı bir farklılık yoktu. (p>0.05) (Tablo-1, Grafik
I,II,III,IV)
Tablo-1 Hastaların demografik özellikleri, ASA fizyolojik skor ve mallampati sınıflaması
Değişken
Grup D (n=20)
Grup E (n=20
Yaş (yıl)
39.5 ± 7.87
39.3 ± 9.97
Cinsiyet (E/K) (n)
10 / 10
7 / 13
Ağırlık (kg)
72.8 ± 10.32
76.6 ± 13.17
Boy (cm)
169.3 ± 6.76
167.4 ± 8.81
ASA (I / II) (n)
14 / 6
13 / 7
Mallampati (1 / 2) (n)
19 / 1
16 / 4
Grafik-I Grupların demografik özellikleri
Yaş, ağırlık ve boy
180
169,3
167,4
160
140
120
100
72,8
80
60
40
39,5
76,6
39,3
20
0
Yaş(yıl)
Ağırlık(kg)
Grup D
46
Grup E
Boy(cm)
Grafik-II Grupların cinsiyet dağılımı
Cinsiyet
14
13
12
10
10
10
8
(n)
7
6
4
2
0
Erkek
Kadın
Grup D
Grup E
Grafik-III Grupların ASA fizyolojik skorları
ASA fizyolojik skor
16
14
14
13
12
10
8
7
6
6
4
2
0
ASA I
ASA II
Grup D
47
Grup E
Grup-IV Grupların mallampati sınıflaması
Mallampati
20
19
18
17
16
14
(n)
12
10
8
6
4
3
2
1
0
Sınıf 1
Sınıf 2
Grup D
Grup E
Her iki grup arasında sistolik, diastolik ve ortalama arter basınçları ile kalp atım hızları
değerleri bakımından ölçüm yapılan dönemlerin hiçbirisinde istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık yoktu. Ancak SAB, DAB ve OAB değerleri esmolol grubunda, KAH ise
dexmedotimidine grubunda daha düşüktü. (p>0.05) (Tablo-2,3,4,5 Şekil-1,2,3,4)
48
Tablo-2 Sistolik arter basınçları
Dönem
Grup D
Grup E
1
139.9 ± 17.25
133.0 ± 13.74
2
128.7 ± 20.00 *
118.0 ± 14.56 *
3
134.1 ± 20.86
125.5 ± 20.31
4
122.9 ± 20.51 *
114.6 ± 16.63 *
5
116.7 ± 19.61 *
111.9 ± 19.18 *
1.Kontrol 2.Yükleme sonrası 3.Entübasyondan hemen sonra 4.Entübasyondan 2 dk. sonra
5.Entübasyondan 5 dk. sonra
ortalama ± s.s.; * Kontrol değerine göre p<0.05
Şekil-1 Grupların sistolik arter basınçları
Sistolik kan basıncı
160
140
mmHg
120
100
80
60
40
20
0
1
2
3
Grup D
4
5
Grup E
1.Kontrol 2.Yükleme sonrası 3.Entübasyondan hemen sonra 4.Entübasyondan 2 dk. sonra
5.Entübasyondan 5 dk. sonra
49
Tablo-3 Diastolik arter basınçları
Dönem
Grup D
Grup E
1
83.2 ± 11.53
84.0 ± 11.91
2
79.6 ± 14.18
76.3 ± 13.38
3
86.4 ± 16.91
83.3 ± 15.74
4
78.8 ± 17.25
74.1 ± 14.61
5
72.7 ± 15.53 *
73.5 ± 15.75
1.Kontrol 2.Yükleme sonrası 3.Entübasyondan hemen sonra 4.Entübasyondan 2 dk. sonra
5.Entübasyondan 5 dk. sonra
ortalama ± s.s. ; * Kontrol değerine göre p<0.05
Şekil-2 Grupların diastolik arter basınçları
Diastolik kan basıncı
90
mmHg
85
80
75
70
65
1
2
3
Grup D
4
5
Grup E
1.Kontrol 2.Yükleme sonrası 3.Entübasyondan hemen sonra 4.Entübasyondan 2 dk. sonra
5.Entübasyondan 5 dk. sonra
50
Tablo-4 Ortalama arter basınçları
Dönem
Grup D
Grup E
1
105.2 ± 14.80
103.8 ±11.52
2
97.8 ± 16.94
93.7 ± 13.63
3
103.6 ± 20.72
101.0 ± 16.21
4
96.2 ± 20.11
91.1 ± 15.94 *
5
90.1 ± 18.42 *
90.9 ± 17.01 *
1.Kontrol 2.Yükleme sonrası 3.Entübasyondan hemen sonra 4.Entübasyondan 2 dk. sonra
5.Entübasyondan 5 dk. sonra
ortalama ± s.s. ; * Kontrol değerine göre p<0.05
Şekil-3 Grupların ortalama basınçları
Ortalama arter basıncı
110
mmHg
105
100
95
90
85
80
1
2
3
Grup D
4
5
Grup E
1.Kontrol 2.Yükleme sonrası 3.Entübasyondan hemen sonra 4.Entübasyondan 2 dk. sonra
5.Entübasyondan 5 dk. sonra
51
Tablo-5 Kalp atım hızları
Dönem
Grup D
Grup E
1
83.5 ± 18.35
90.2 ± 13.90
2
73.9 ± 17.34 *
81.2 ± 13.47 *
3
77.7 ± 14.96
84.5 ± 11.36
4
77.9 ± 16.34
85.1 ± 12.85
5
76.7 ± 16.09
82.2 ± 15.64 *
1.Kontrol 2.Yükleme sonrası 3.Entübasyondan hemen sonra 4.Entübasyondan 2 dk. sonra
5.Entübasyondan 5 dk. sonra
ortalama ± s.s. ; * Kontrol değerine göre p<0.05
Şekil-4 Grupların kalp atım hızları
Kalp atımhızı
100
90
80
atım/d
70
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
Grup D
4
5
Grup E
1.Kontrol 2.Yükleme sonrası 3.Entübasyondan hemen sonra 4.Entübasyondan 2 dk. sonra
5.Entübasyondan 5 dk. sonra
52
Her iki grupta da; SAB, DAB, OAB ve KAH’nın ölçüm zamanlarına göre değişimi
değerlendirildi.
Sistolik kan basıncı Hem Grup D hem de Grup E’de, kontrol değerlerine göre 2, 4 ve 5.
dönemlerde anlamlı olarak daha düşüktü. (p<0.05) (Tablo-2)
Diastolik kan basıncı Grup D’de, kontrol değerlerine göre 5. dönemde anlamlı ölçüde daha
düşük iken (p<0.05), Grup E’de diastolik kan basıncında kontrol değerlerine göre anlamlı bir
farklılık gözlenmedi. (Tablo-3)
Ortalama arter basıncı Grup D’de kontrol değerlerine göre 5. dönemde, Grup E’de ise 4 ve 5.
dönemlerde anlamlı ölçüde daha düşüktü (p<0.05). (Tablo-4)
Kalp atım hızı, Grup D’de kontrol değerlerine göre 2. dönemde, Grup E’de ise 2 ve 5.
dönemde anlamlı ölçüde daha düşüktü (p<0.05). (Tablo-5)
53
TARTIŞMA
Laringoskopi ve endotrakeal entübasyon sırasında arteriyal kan basıncı, kalp hızı ve plazma
katekolamin konsantrasyonlarında önemli artışlar meydana gelebilmektedir.(30) Laringoskopi
ve entübasyon sırasında supraglottik yapıların uyarılmasına bağlı olarak gelişen sempatik
aktivitedeki artış bu hemodinamik değişikliklerden sorumlu tutulmaktadır. Plazma adrenalin
ve noradrenalin düzeylerinde 5 dakika içersinde normale dönen artışlar meydana gelir.(4,31)
Oluşan bu değişiklikler her ne kadar geçici olup, tüm hastalar için problem teşkil etmese de,
şüphesiz bazı hastalar laringoskopi ve entübasyon sırasında dikkatli bir hemodinamik kontrole
ihtiyaç gösterir. Geçici hiperdinamik cevap bile semptomatik aortik anevrizması, yakın
zamanda geçirilmiş myokard infarktüsü, serebral anevrizma ve intrakranyal hipertansiyonu
olan hastalarda ciddi komplikayonlara yol açabilir.(5,32) Laringoskopi ve entübasyona bağlı
gelişen hipertansiyon ve taşikardi, özellikle koroner kalp hastalığı olanlarda myokarda oksijen
sunumunu azaltırken, myokardın oksijen tüketimini artırarak myokard iskemi ve infarktına
yol açabilir.(33) Hemodinamik stres cevabın önlenmesi koroner by-pass grefti uygulanan
hastalarda yararlıdır.(34)
Laringoskopi ve entübasyona hemodinamik cevapların önlenmesi için çok çeşitli anestezi
teknikleri ve ilaçları mevcuttur. Seçilecek olan ilaç veya metod; cerrahinin süresi ve tipi,
uygulanacak anestezik metod, ilacın veriliş yolu, hastanın tıbbi durumu ve kişisel tercihi de
içeren birçok faktöre bağlıdır. Bu amaçla kullanılacak olan ideal ilacın, etkisinin hızlı
bafllaması, güvenilir olması, hazırlama, kullanım ve amacına uygun bir etki süresine sahip
olması gerekmektedir.(32)
Hemodinamik cevabın azaltılması ve önlenmesi amacıyla
günümüzde, narkotik analjezikler, lidokain, nitorogliserin ve sodyum nitropurussid gibi
vasodilatörler, kalsiyum kanal blokerleri, β blokerler, ganglion blokerleri, α2 blokerler
kullanılmaktadır.(5,35,36)
54
Deksmedetomidin, sempatolitik, analjezik ve sedatif etkilere sahip selektif bir α2-adrenerjik
agonisttir. Endotrakeal entubasyon sırasında kalp hızı ve kan basıncındaki artışı baskıladığı ve
anestezik ajan ihtiyacını azalttığı bildirilmiştir.(35,37) Kardiyoselektif bir β2 bloker olan esmolol
kan basıncı ve kalp hızını azaltır. Bu etkilerinden laringoskopi ve entubasyona bağlı olarak
gelişen taşikardi ve hipertansiyonun önlenmesinde yararlanılır.(38)
Çalışmamızda, indüksiyondan önce dexmedetomidine’in 1 μgkg-1 toplam dozu infüzyonla 10
dk içersinde verildiğinde ve esmolol 100 μgkg-1dk-1 hızında 10 dk infüzyonla uygulandığında
laringoskopi ve entübasyona karşı gelişen hemodinamik cevabı önlemede etkili olduğunu
gördük. Ancak belirtilen doz ve uygulama şeklinde birbirlerine bir üstünlükleri yoktu.
Esmolole bağlı bradikardi doğrudan kardiak etkileri nedeniyledir. Hipotansiyon ise kardiak
output ve sistemik vasküler resistanstaki (SVR) azalmanın sonucudur. SVR’deki azalma renin
salgılanmasındaki düşüşe bağlıdır. Dolayısıyla kalp hızındaki azalma kan OAB’na göre daha
erken ve daha belirgin olarak ortaya çıkmaktadır.(39)
Yapılan birçok çalışmada esmololün entübasyon öncesi tek bolus dozlarla uygulandığında,
kalp hızını baskılamada yeterli ancak kan basıncındaki artışı önlemede yetersiz olduğu
bildirilmiştir. Kumar(40) ve Korpinen(41) yaptıkları çalışmalarda esmololü entübasyondan 2 dk
önce 2 mgkg-1 dozda i.v. bolus olarak kullandığında, kalp hızının baskılanmasında yeterli
ancak kan basıncı artışını önlemede yetersiz olduğu sonucuna varmışlardır. Esmololün
entübasyondan 1.5 dakika önce 1 mgkg-1 ve 1.5 mgkg-1 dozları karşılaştırıldığında her iki
dozun da laringoskopi ve entübasyona kalp hızı cevabının kontrolünde yeterli, ancak kan
basıncının kontrolünde yetersiz olduğu bildirilmiştir.(42)
Singh(43) ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, lidokain, nitrogliserin ve esmololün
laringoskopi ve entübasyona hemodinamik cevapları önlemedeki etkinlikleri karşılaştırılmış,
entübasyon öncesi uygulanan 1.4 mgkg-1 esmololün her ne kadar nitrogliserin ve lidokaine
55
göre daha etkili olduğu sonucuna varılsa da, entübasyon sonrası kontrol değerlere göre KAH
ortalama % 20 ± 3, OAB ise ortalama % 25 ± 11 oranında artış göstermiştir.
Yuan’ın(44) yaptığı çalışmada thiopentone ve süksinilkolinle anestezi indüksiyonu sonrası
entübasyondan 2 dakika önce uygulanan esmololün 100 ve 200 mg tek bolus dozları
karşılaştırmış, her iki dozun da hemodinamik cevapları etkili şekilde kontrol ettiği, 200 mg’lık
bolus dozun daha iyi hemodinamik stabilite sağladığı göstermiştir.
Sharma(45) ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 100 ve 200 mg tek bolus dozda esmolol
entübasyondan 2 dakika önce uygulandığında 200 mg doz ile yeterli kalp hızı ve kan
basıncının kontrolü sağlandığı bildirilmiştir.
Yakın zamanlarda Figuerda’nın(38) yaptığı 2009 hastalık 72 çalışmayı içeren bir metaanalizde,
esmololün en efektif
uygulamasının 500 μgkg-1 yükleme dozunun 4 dakika içinde
verilmesinden sonra 200-300 μgkg-1 hızda infüzyonla devam etmenin olduğu sonucunu
çıkarmıştır. Laringoskopi öncesi indüksiyon ajanlarıyla kombine edildiğinde esmolol ile doza
bağımlı bir hipotansiyon ve bradikardi riski olduğu bildirilmiştir.
Kanadada yapılan çok merkezli bir çalışmada, trakeal entübasyona hemodinamik cevabın
kontrolünde anestezi indüksiyonu öncesi tek bolus doz olarak uygulandığında esmololün dozcevap özellikleri ve yan etkileri değerlendirilmiştir. Esmolol 100, 200 mg dozlarda tek başına
uygulandığında, fentanille birlikte verilmesine göre kan basıncının kontrolünde daha az etkili
bulumuştur. 200 mg esmolol uygulanan hastalarda hipotansiyon insidansı daha yüksekti.(46)
Menkhaus ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada entübasyondan 3 dakika önce başlanan 100
μgkg-1‘in üzerindeki infüzyon hızlarında esmolol ile kalp hızı ve kan basıncı baskılanmasında
etkili olduğu gösterilmiştir.(47)
Laringoskopi ve entübasyona bağlı olarak gelişen hemodinamik cevapların kontrolünde
değişik doz ve farklı uygulama şekillerinde kullanılmaktadır. Esmololün en sık görülen yan
etkisi hipotansiyondur ve önlenmesi için dikkatli bir doz titrasyonuna ihtiyaç duyulur.(27) Biz
56
de çalışmamızda yan etkilerin en aza indirmek için, esmololü anestezi indüksiyondan hemen
önce 10 dakika süreyle 100 μg kg-1 dozunda infüzyonla uyguladık. Bu dozla KAH ve kan
basıncı kontrolünün etkin bir şekilde sağlandığını gördük. Yükleme dozunun uygulanıp
uygulanmamasının yanında entübasyon öncesinde esmolol infüzyonunun uygulanma
süresinin de cevapları kontrol etmedeki etkinlik üzerinde rolü olabileceğini düşündük.
Entübasyondan hemen önce uygulanan 1-2 mg kg-1 tek bolus dozların kan basıncını kontrol
etmedeki etkinliğinin yeterli olmamasını hipotansif etkisinin daha geç ortaya çıkışına
bağlayabiliriz. Bunun için esmololün laringoskopi ve entübasyona karşı gelişen hemodinamik
cevapları kontrol etmedeki etkinliğinde uygulanan dozun ve verilme şeklinin yanında
infüzyon süresinin rolünün araştırılmasına ihtiyaç olduğunu düşündük.
Dexmedetomidine, santral ve periferik sinir sistemindeki α2 adrenoseptörler aracılığıyla etki
eden
potent
sempatolitik,
analjezik
ve
sedatif
özellikleri
olan
bir
drogtur.(10)
Dexmedetomidine’in laringoskopi ve entübasyona karşı gelişen hemodinamik cevapları
azalttığı bildirilmiştir.(48)
Özköse(49) ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada 1 μg kg-1 dozda dexmedotimidine
indüksiyon öncesi 10 dakika içinde infüzyonla uygulandığında entübasyondan sonra 1 ve 3.
dakikalarda kontrol değerlere göre, ortalama arter basıncında % 20, kalp hızında ise % 15’lere
varan bir düşüş meydana gelmektedir. Biz de yaptığımız çalışmada bu oranlara yakın düşüler
elde ettik. OAB 105 mmHg’lık kontrol değerinden entübasyon sonrasında 2 ve 5. dakikalarda
sırasıyla 96 ve 90 mmHg’ya indi. Kalp hızı değerleri ise kontrol, entübasyondan 2 ve 5 dakika
sonra sırasıyla 83, 77 ve 76 dak-1 idi. Özköse’nin(49) yaptığı çalışmada 20 hastanın 4’ünde
atropine ihtiyaç gösteren bradikardi gelişirken, biz çalışmamızda böyle bir olguya
rastlamadık. Ancak Özköse’nin(49) çalışmasında atropinin uygulanma zamanı belirtilmemişti.
Dexmedetomidine’in sempatik sinirlerden NE sekresyonunu engelleyip plazma NE
düzeylerinde düşüşe yol açarak ortalama arter basıncı ve kalp hızını azalttığı bildirilmiştir.(50)
57
Dexmedetomidine kan basıncında bi-fazik doza bağımlı bir cevap oluşturur. Yüksek dozlarda
kan basıncında 5-10 dakikada sonlanan geçici bir artış ve refleks olarak kalp hızında azalmayı
takiben kan basıncında düşüş meydana gelir. Kan basıncında başlangıçta meydana gelen bu
geçici artışın ilacın veriliş hızıyla yakından ilşkili olabileceği bildirilmiştir.(51) Çalışmamızda
kan basıncındaki bu geçici artışı görmememizi dexmedetomidine’i 10 dakika içinde yavaş
infüzyonla vermemize bağlayabiliriz. Bloor ve arkadaşlarının Dexmedetomidine’in 1 μg kg-1
dozda 2 dakika içinde uygulanması sonrası OAB’da önce % 16 artış, bunu takiben %23
azalma olduğu göstermesi bu düşüncemizi destekler gözükmektedir.(52)
Dexmedetomidine infüzyonu uygulanan hastalarda en sık görülen yan etkiler hipotansiyon ve
bradikardidir ve sıklıkla büyük kısmı yükleme periyodu sırasında oluşur.(53) Venn(54), yaptığı
çalışmada dexmedetomidine’in 2.5 μg kg-1 ‘lık yükleme dozunun 10 dakika içersinde
verilmesini takiben 0.2-0.5 μg kg-1 s-1 infüzyon hızında verilmesiyle bu yan etkilerin
gözlenmediği bildirilmiştir ( kan basıncında kontrol değere göre % 40’tan daha fazla düşüş
olması veya kalp atımının 50 dk-1’den az olması). Aho(55), jinekolojik laporoskopi uygulanan
hastalarda yaptığı bir çalışmada, intramusküler olarak 2.4 μg kg-1 deksmedetomidin
uygulanan 20 hastanın 8’inde ciddi bradikardi görülmüştür. Biz
çalışmamızda
dexmedetomidine uyguladığımız hastalarımızın hiçbirisinde bradikardi ve hipotansiyona
rastlamadık.
Yükleme
dozunun
düşürülmesi
ve
yavaş
infüzyonla
kardiyovasküler yan etkilerin ortaya çıkışını önlyebileceği kanaatine vardık.
58
uygulanmasının
SONUÇ
Sonuç olarak, laringoskopi ve endotrakeal entübasyona cevap olarak gelişen kan basıncı ve
kalp hızındaki artışın kontrolünde, esmololün ve dexmedetomidine’in etkili olduğunu gördük.
Kullanılan dozlarda her iki drogla da benzer sonuçlar elde edilmiş, birbirlerine üstünlükleri
gösterilememiştir. Her iki ilacın da indüksiyon öncesinde infüzyonla uygulanmasının yan
etkilerin ortaya çıkış ihtimalini azaltırken hemodinamik cevapların kontrol edilmesindeki
etkinliklerini artırdığı düşünmekteyiz.
Anestezi indüksiyonu öncesinde, esmolol’ün 100 μg kg-1 dk-1 hızda 10 dakika infüzyonu ve
dexmedetomidine’in 1 μg kg-1 dozda 10 dakika içersinde verilmesi , laringoskopi ve
entübasyona bağlı hemodinamik cevapların kontrolüne ihtiyaç gösteren seçilmiş hasta
gruplarında kullanımının yararlı olacağı sonucuna vardık. Esmololün etkinliğinde infüzyon
süresinin rolünün belirlenmesiyle ilgili çalışmalara ihtiyaç vardır.
59
KAYNAKLAR
1. Davis L, Cook-Sather SD, Schreiner MS. Lighted stylet tracheal intubation: A Review Anesth Analg
2000;90:745-56.
2. Atkinson RS, Rushman GB, Davies NJH. Editors. In: Lee’s Synopsis of Anaesthesia. ELBS with ButterworthHeinemann, 1993; 217-238
3.Parr SM. Induction of anaesthesia. In: Pinnock C, Lin T, Smith T, editors. Fundementals of Anaesthesia 2nd
ed. London: Greenwich Medical Media Ltd; 2003. p. 30
4. Shribman AJ, Smith G, Achola KJ. Cardiovascular and catecholamine responses to laryngoscopy with and
without tracheal intubation. Br J Anaesth 1987;59(3): 295-9.
5.Thomson IR. The haemodynamic response to intubation: a perspective. Can J Anaesth 1989;36(4):367-9
6. Airway management. In: Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, editors. Clinical Anesthesiology 4th ed.
International Edition: Lange Medical Books; 2006;91-116.
7.Menigaux C, Guignard B, Adam F, Sessler DI, Joly V, Chauvin M. Esmolol prevents movement and attenuates
the BIS response to orotracheal intubation. Br J Anaesth. 2003 Jan;90(1):14-20.
8.Bloor BC, Ward DS, Belleville JP, Maze M. Effects of intravenous dexmedotimidine in humans. II.
Hemodynamic changes. Anesthesiology 1992;77:1134-42
9. Aho M, Lehtinen AM, Erkola O, et al. The effect of intravenously administered dexmedetomidine on
perioperative hemodynamics and isoflurane requirements in patients undergoing abdominal hysterectomy.
Anesthesiology 1991;74:997-1002
10. Bekker A, Sturaitis MK. Dexmedetomidine for neurological surgery. Neurosurgery 2005; 57: 1-10
11. Rosenblatt WH. Airway management. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, editors. Clinical Anesthesia
4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001; 595-638.
12. Rose DK, Cohen MM. The airway: problems and predictions in 18,500 patients. Can J Anaesth 1994
May;41(5):372-83
13. Gal TJ. Airway management. In: Miller RD, ed. Miller’s Anesthesia 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchhill
Livingstone; 2005; 1617-1652
14. Endotrakeal entübasyon. In: Kayhan Z, editor. Klinik Anestezi 3. baskı. İstanbul: Logos Yayıncılık;
2004;243-273
15. Mikawa K, Nishina K, Maekawa N, Obara H. Comparison of nicardipine, diltaizem and verapamil for
controlling the cardiovascular responses to tracheal intubation. Br J Anaesth 1996; 76: 221-226.
16. Oczenski W, Krenn H, Dahaba AA, Binder M, El-Schahawi-Kienzl I, Jellinek H, Schwarz S, Fitzgerald RD.
Hemodynamic and catecholamine stress responses to insertion of the Combitube, laryngeal mask airway or
tracheal intubation. Anesth Analg. 1999 Jun;88(6):1389-94.
17. Lawson NW, Johnson JO. Autonomic nervous system: Physiology and pharmacology. In: Barash PG, Cullen
BF, Stoelting RK, editors. Clinical Anesthesia 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001; 261325.
18. Moss J, Glick G. The autonomic nervous system. In: Miller RD, ed. Miller’s Anesthesia 6th ed. Philadelphia:
Elsevier Churchhill Livingstone; 2005; 617-677.
19. Adrenergic agonists & antagonists. In: Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, editors. Clinical
Anesthesiology 4th ed. International Edition: Lange Medical Books; 2006;242-254.
20. Marye JG, Charles WH. Antiarrhythmic agents. In: Evers AS, Maze M. Editors. Anesthetic pharmacology:
Physiologic principles and clinical practise. A companion to Miller's anesthesia. Churchill Livingstone, 2004;
621-654.
21. Sheppard D, Di Stefano S, Byrd RC, et al. Effects of esmolol on airway function in patients with asthma. J
Clin Pharmacol 1986; 26(3): 169-74.
22. Wiest D. Esmolol. A review of its therapeutic efficacy and pharmacokinetic characteristics. Clin
Pharmacokinet. 1995 Mar;28(3):190-202.
23. Sum CY, Yacobi A, Kartzinel R, Stampfli H, Davis CS, Lai CM. Kinetics of esmolol, an ultra-short-acting
beta blocker, and of its major metabolite. Clin Pharmacol Ther. 1983 Oct;34(4):427-34.
24. U.S Food and Drug Administration. (2007)
The Web Site: www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/dailys/04/feb04/022404/04p-0085-cp00001-02-Attachment01-vol1.pdf
25. Turlapaty P, Laddu A, Murthy VS, Singh B, Lee R. Esmolol: a titratable short-acting intravenous beta
blocker for acute critical care settings. Am Heart J. 1987 Oct;114(4 Pt 1):866-85.
26. Welbanks L, ed. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties. 35th ed. Ottawa, ON: Canadian
Pharmaceutical Association; 2000
27. Gray RJ. Managing critically ill patients with esmolol. An ultra short-acting β-adrenerjik bloker. Chest
1988;93;398-403)
28. Reves JG, Glass PSA, Lubarsky DA, McEvoy MD. Intravenous nonopioid anesthetics. In: Miller RD, ed.
Miller’s Anesthesia 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchhill Livingstone; 2005; 317-378.
60
29. Bhana N, Goa KL, McClellan KJ. Dexmedetomidine. Drugs 2000;59:263–268.
30. Derbyshire DR, Chmielewski A, Fell D, Vater M, Achola K, Smith G. Plasma catecholamine responses to
tracheal intubation. Br J Anaesth. 1983 Sep;55(9):855-60.
31. Houghton IT, Low JM, Lau JT, OH TE. An ethnic comparison of the sympathetic response to tracheal
intubation. Anaesthesia 1993; 48: 965-968.
32. Kovac AL.Controlling the hemodynamic response to laryngoscopy and endotracheal intubation. J Clin
Anesth. 1996 Feb;8(1):63-79.
33. Montes FR, Giraldo JC, Betancur LA, Rincón JD, Rincón IE, Vanegas MV, Charris H. Endotracheal
intubation with a lightwand or a laryngoscope results in similar hemodynamic variations in patients with
coronary artery disease. Can J Anaesth. 2003 Oct;50(8):824-8.
34. Kahl M, Eberhart LH, Behnke H, Sänger S, Schwarz U, Vogt S, Moosdorf R, Wulf H, Geldner G. Stress
response to tracheal intubation in patients undergoing coronary artery surgery: direct laryngoscopy versus an
intubating laryngeal mask airway. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2004 Jun;18(3):275-80.
35. Hogue CW, Talke P, Stein PK, Richardson C, Domitrovich PP,Sessler DI. Autonomic nervous system
responses during sedativeinfusions of dexmedetomidine. Anesthesiology 2002; 97: 592-8.
36. Fassoulaki A, Melemeni A, Paraskeva A, Petropoulos G. Gabapentin attenuates the pressor response to direct
laryngoscopy and tracheal intubation. Br J Anaesth. 2006 Jun;96(6):769-73. Epub 2006 Apr 4.
37. Fragen RJ, Fitzgerald PC. Effect of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration (MAC) of
sevoflurane in adult age 55 to 70 years. J Clin Anesth 1999; 11: 466-70.
38. Figueredo E, Garcia-Fuentes EM. Assesment of efficacy of esmololon the haemodynamic changes induced
by laryngoscopy and tracheal intubation: A meta –analysis. Acta Anaesthesiol Scan 2001; 45: 1011-22.
39. Ornstein E, Young WL, et al. Are all effects of esmolol equally rapid in onset? Anesth Analg 1995;81: 297300
40. Tan PH, Yang LC, Shih HC, Lin CR, Lan KC, Chen CS. Combined use of esmolol and nicardipine to blunt
the hemodynamic changes following laryngoscopy and tracheal intubation. Anaesthesia 2002; 57:1195-1212.
41. Korpinen R, Simola M, Saarnivaara L. Effect of esmolol on the hemodynamic and electrocardiographic
changes during laryngoscopy under propofol-alfentanil anesthesia. Acta Anaesthesial Belg 1998;49:123-32
42. Kindler CH, Schmacher PG, Schneider MC, Urwyler A. Effects of intravenous lidocaine and/or esmolol on
hemodynamic responses to laryngoscopy and intubation: a double-blind, controlled clinical trial. J Clin Anesth
1996; 8:491-6.
43. Singh H, Vichitvejpaisal P, Gaines GY, White PF. Comparative effects of lidocaine, esmolol and nitroglyseri
in modifying the hemodynamic response to laryngoscopy and intubation. J Clin Anesth 1995;7(1):5-8
44. Yuan L, Chia YY, Jan KT, Chen CS, Wang CH, Haung LH, Kang L. The effect of single bolus dose of
esmolol for controlling the tachycardia and hypertension during laryngoscopy and tracheal intubation. Acta
Anaesthesiol Sin. 1994;32:147-52
45. Sharma S, Ghani AA, Win N, Ahmad M. Comparison of two bolus doses of esmolol for attenuation of
hemodynamic response to tracheal intubation. Med J Malaysia. 1995;50:372-6.
46. Miller DR, Martineau RJ, Wynands JE, Hill J. Bolus administration of esmolol for controlling the
haemodynamic response to tracheal intubation: the Canadian Multicentre Trial. Can J Anaesth. 1991;38:849-58.
47. Menkhaus P, Reves J, Kissin I, et al. Cardiovascular effect of esmolol in anesthetized humans. Anesth Analg
1985; 64:157-64.
48. Scheinin B, Lindgren L, Randell T, Scheinin H, Scheinin M. Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal
responses to tracheal intubation and reduces the need for thiopentone and peroperative fentanyl. Br J Aneaesth.
1992;68:126-31.
49. Ozkose Z, Demir FS, Pampal K, Yardim S. Hemodynamic and anesthetic advantages of dexmedetomidine,
an α2-agonist, for surgery in prone position. Tohoku J Exp Med. 2006; 210: 153-60
50. Bhana N, Goa KL, McClellan KJ. Dexmedetomidine. Drugs. 2000;59:263-8; discussion 269-70.
51. Lawrence CJ, De Lange S. Effects of single preoperative dexmedetomidine dose on isoflurane requirements
and peri-operative haemodynamic stability. Anaesthesia. 1997;52:736-44.
52. Bloor BC, Ward DS, Belleville JP, et al. Effects of intravenous dexmedetomidine in humans, II:
hemodynamic changes. Anesthesiology. 1992;77:1134-42.
53. Venn R, Bradshaw C, spencer R, et al. Preliminary UK experience of dexmedetomidine, a novel agent for
postoperative sedation in the intensive care unit. Anaesthesia. 1999;54:1136-42.
54. Venn RM, Grounds RM. Comparison between dexmedetomidine and propofol for sedation in the intensive
care unit: patient and clinical perceptions. Br J Anaesth. 2001;87:684-90.
55. Aho M, Scheinin M, Lehtinen AM et al. Intramuscularly administered dexmedetomidine attenuates
hemodynamic and stress hormone responses to gynecologic laparoscopy. Anesth Analg 1993; 75: 932-9.
61