Slayt 1 - Türk Pediatrik Hematoloji Derneği

advertisement
Neonatal ve Konjenital
Hemofagositik Sendrom
Dr. Selin Aytaç
HÜTF Pediatrik Hematoloji
Hemofagositik
lenfohistiositosis
(HLH) lenfosit ve histiositlerin
kontrolsüz çoğalması ve multipl
organ
infiltrasyonu
(karaciğer,
dalak, lenf nodları, kemik iliği,
santral sinir sistemi) ile giden
multisistemik,
inflamasyon
ile
karakterize bir hastalıktır
Epidemiyoloji
• Literatürdeİlk HLH 1939 yılında histiositik medüller retikülosis
olarak tanımlanmış.
• 1952 yılında ise Farquhar ve Claireaux familyal formunu
tanımlamış
• 1999 yılında perforin geni, 2003 yılında da MUNCH13-4 geninin
sitolitik granül füzyonunuda disfonksiyona yol açtığı gösterildi.
• FHL ,İsveç’te 15 yaş altı görülme oranı 0.12/100 000 yada
1/50000 canlı doğum
• 18 yaş altında tüm HLH görülme oranı ise 1.07/100000
HLH Tanı Kriterleri
HLH-2004 Tanı kriterleri
HLH-2009 önerilen tanı kriterleri
A. HLH’nin moleküler tanısı
B. yada tanı için 5/8 kriter +
1.HLH’nin moleküler tanısı
2. yada en az 3 kriter +
a.
Ateş
b. Splenomegali
c.
Sitopeni
d.
Hepatit
3. Ve en az 1 kriter +
a.
Hemofagositoz
b. Ferritin
c.
sIL-2Rα
d. NK hücre aktivite yokluğu yada
fonksiyon
4. Diğer destekleyici sonuçlar
a.
Hipertrigliseridemi
b. Hipofibrinojenemi
c.
Hiponatremi
•
•
•
•
•
•
•
•
Ateş
Splenomegali
Bisitopeni
Hipertrigliseridemi yada
hipofibrinojenemi
Hemofagositoz
NK hücre aktivite yokluğu yada
fonksiyon
Ferritin
Serum s CD25 (sIL-2Rα)
Henter J-I. Pediatr Blood Cancer. 2007 ;48:124-31.
Filipovich . ASH Education Book 2009
Sitokinler ve Klinik bulgu
• Ateş: IL-1, IL-6
• Sitopeni: -Hemafagositoz
- INF-g,IL-13,TNF-a aracılığıyla hematopoezisin
baskılanması
• Hiperferritinemi:ferritinin aktive makrofajlardan açığa çıkması
• Hiper TG: TNF-a’nın lipoprotein lipazı inhibe etmesi
• Koagulopati:- IL-1b plasminojeni aktifleştiriyor
-DİK,INF-g ve TNF-a
• KC disfonksiyonu: INF-g, kolestasis, Fas-Fas ligand -Apoptosis
• Renal disfonksiyon: IL-6
• CD25: aktiflenmiş T lenf sekrete edilir.
Yenidoğanda HLH
• HLH ateş, pansitopeni,
mental durum değişikliği, KC
yemezliği ,solunum
yetmezliği ve DİK
bulgularından herhangi
birini taşıyan infantlarda
düşünülmelidir.
• İnfantta pnömoniye neden
olabilecek viral bakterial
nedenler, hepatitis,
meningoensefalit yada
septik şok HLH benzer
bulgular verebilir.
Yenidoğan HLH
•
FHL <1 yaş altında bulgu %70-80 vermektedir.
•
%10 ‘u neonatal periodda bulgu vermektedir.
•
Tanı zor
•
Neonatal HLH’lerin en az %30’u FHL
•
•
Neonatal HLH’ nin klinik ve laboratuar özellikleri çocukluk çağı HLH ‘sinden farklı
HSM ,trombositopeni ve artmış LDH ‘sı olan neonatallarda HLH düşünülmeli.
•
•
Preterm infantlarda ateş nadir gözleniyor
TG daha büyük çocuklarda daha sık bulgu
• Ayırıcı Tanı:
1. Neonatal dönemde infeksiyonlar (HSV,CMV,adenovirus,parvovirus,vb)
2. Neonatal hemakromatosiz .(FHL de ferritin>10000 mg/l, ateş, sitopeni ve
hipertrigliseridemi NH de görülmez.
• Kİ de hemafagositoz +, sIL-2R ve NK aktivitesi iki hastalığın ayrımında önemli
Konjenital Hemafagositik
Lenfohistiositoz
• FHL ‘nun en ağır tipi olup fetal hayatta bulgu
vermektedir.
• İlk defa 2004 yılında prematür ikizlerin
konjenital FHL ‘dan etkilendiği bildirilmiştir.
• İntrauterin başlangıçlı konjenital FHL ‘li olgu
literatürde birkaç adet yayınlanmıştır.
Fetal HLH
•
•
•
•
•
Hidrops
HSM
Asit
Trombositopeni
Fetal distress
•32 haftalık erkek, tek yumurta ikizleri bebeklerden birinde USG’ de asit
tespit edilmesi nedeniyle ikizden ikize tx düşünülerek doğurtuluyor.
•Anne –baba akrabalık yok ve farklı etnik kökenli
•Splenomegali ve trombositopeni mevcut
•Seroloji (toxoplasma ve sfilis negatif,EBV ve Parvovirus negatif)
•Annede antiplatelet ab negatif
•Plasentanın patolojik incelemesinde umblikal kordda izole arteritis
•KİA megakaryosit yok ,1 adet hemafagositoz var
•Kültürlerde üreme yok
Ayırıcı tanı (preterm infant-HSM –
Trombositopeni)
• Trombositopeni
• İnfeksiyon?(kültürler negatif)
• Alloimmune-otoimmun
trombositopeni?(annede trombositopeni
yok, anne antiplt antikor negatif)
• Konjenital trombositopenik
sendromlar(trisomi 13,18,21)? Ki kromozom
analizi normal
• Trombositopeni absent radius send, Fankoni
anemisi, WAS, Bernard solier, May-hegglin
anomalisi, konjenital amegakaryositik
trombositopeni (hastada HSM +,
koagulopati+ olması nedeniyle bu send
uymuyor)
• DIK?(D-dimer artmış, hipofibrinojenemisi
var) ( Kasabach-Merritt send? Kaposiform
hemanjioendotelyoması yok)
• HSM+trombositopeni
• Konjenital lösemi?
• Down send-transient
myeloproliferatif sendrom?
• Osteopetrosis?
• Depo hastalıkları?
•
30 haftalık erkek bebek,1184 g ağırlığında akrabalık olmayan anne babanın 4. çocuğu
olarak fetal distress nedeniyle doğuyor.
•
24. gebelik haftasında myokard hipertrofisi ve perikardial effüzyon tespit edilmiş
•
Bir önceki gebelikte 23 haftalık kız bebek fetal asit nedeniyle kaybedilmiş(otopside
HSM+)
•
Bir kız kardeşte 27.gebelik haftasında fetal distress nedeniyle doğuyor,
HSM+Trombosiopeni ve CRP artışı var, infeksiyon belirlenemiyor ve 80 günlükken
progresif solunum yetmezliğinden ex
•
•
Apgar 1/5
Jeneralize ödem, HSM, trombositopeni, anemi, LDH ve KCFT artış,direk
hiperbiluribinemi, ferritn(2443ng/ml)
•
•
•
KİA: dry tap
Perforin,Munch, syntaxin normal
NK fonksiyonu azalmış(%2)
•
KİT(kord blood tx ) ve Ex
Fetal MRI: 29y annenin 1gebeliğinde
oligohidroamnioz ve fetal asit
Maternal tarama testleri: Toxoplasma,
rubella , CMV, herpes simplex virus ,
parvovirus normal
31 gebelik haftasında erkek infant 2/5
apgar ile 1990 gr doğuyor
Respiratuar distress nedeniyle
mekanik ventilasyon +
LAB:trombositopeni(8000/µl),hipoprot
einemi(t.pro:1.8 g/dl),
hiperferritinemi(2070ng/ml),
sIL-2reseptor (2630U/ml)
KİA: hemafagositoz
Plasenta villöz kapillerinde de
hemafagositoz+
Mutasyon:PRF1 ve Munch13-4 normal
•24haftalık gebelik, EMR nedeniyle
(intrauterin inf şüphesiyle) doğurtuluyor.
•Apgar1/1, 596 gr
•1ay mekanik ventilasyon
•37. günde aniden kötüleşiyor
•Pansitopeni,asidoz,
AST(4408U/l),ALT(348U/l),LDH(17360U/l),ser
um IL-6 ve IL-10 artmış bulunuyor.
•PY de vakuollü hemafagositler+
•Kültürler negatif
•Adenovirus , parvovirus, herpes simplex,
CMV, EBV serum antikorları negatif
•Parvo,H.simplex, CMV ve EBV PCR ‘lar
negatif
•Ateş klinik seyirde hiç gelişmiyor(prematür
infantlarda febril cevap gelişmediği için)
Konjenital Hemofagositik Lenfohistiositozlu Olgular
Non-immun hidrops fetalis -FHL
• Hidropsdan sorumlu infeksiyonlar aynı
zamanda hemafagositoz kliniğinden de
sorumlu olabiliyor(parvovirus,toxoplasma,vb)
• Non-immun hidropsun 70 den fazla nedeni var
• Ancak %15 vakada belirgin bir etioloji
bulunamıyor
• Nedeni açıklanamayan hidrops ve/veya
sitopeni varlığında HLH düşünülmeli!
• Literatürde az sayıda yayın var(2 yayında FHL
mutasyon gösterilmiş).
Nonimmune hydrops fetalis in two cases of consanguineous
parents and associated with hereditary spherocytosis and
hemophagocytic hystiocytosis
Non immun hidrops fetalis -FHL
2004
2007
2009
Yaş(hafta)/cins
32 hafta
36hafta/E
33 hafta/K
39hafta/E
30 hafta
Doğum ağırlığı(kg)
2190
2730
Postmortem
2435
3930
Postmortem 3195
Prenatal USG
Polihidroamnios,
asit, plevral ve
perikardiakl effüzyon
Non-immun hidrops
nedeniyle sevk edilmiş.
Fetal harekette
azalma ve
hidrops ,fetal
ölüm
normal
23 haftada USG
normal
Akrabalık
yok
var
yok
yok
var
HSM
+
+
+
+(1.günde)
+
WBC(mm3)
1800
5100
-
14000
-
Plt(mm3)
43000
9000
-
18000
-
Hb(g/dl)
12.9
10
-
aPTT(sn)
uzamış
uzamış
-
uzamış
-
KCFT
ALT:38,AST:94U/l
ALT:632,AST: 4037U/l,
t.bil:19mg/dl
-
Hiperbilurubinemi/ar
tmış KCFT
-
Albumin(g/dl)
2.6
2
-
Fibrinojen(mg/dl)/
Ferritin(µg/L)
63/-
130/-
-
Kİ hemafagositoz
2011
-
-/117000
-
yok
var
Kültür/seroloji
negatif
negatif
-
negatif
negatif
Son durum
11 günlük ex
ex
İntrauterin ex
6 günlük ex
İntrauterin ex
Mutasyon
çalışılmamış
çalışılmamış
-
PRF1 homozigot
mut+
Much Homozigot
Prenatal Tedavi
•24. gebelik haftasında prenatal USG de masif HSM, asit ve hidrosefali
•Aile hikayesi + (2 erkek çocuk doğduktan hemen sonra HLH nedeniyle kaybedilmiş)
•27. gebelik haftasında intrauterin etoposide(150 mg/m2), Dexa(10mg/m2) umblikal ven
aracılığıyla enjekte ediliyor.
•30. Gebelik haftasında tekrar kemoterapi veriliyor
•32. Gebelik haftasında doğuyor.
•3 günlükken yapılan KİA da HFS +
•Genetik test yapılmamış(klinik ile tanı)
•4 aylıkken HLA5/6 uygun donorden KİT
•1.KİT ‘ten 1 yıl sonra pansitopeni (donor orijinli hücre %47) 2. kez aynı donorden KİT
•2.KİT’ten 10 yıl sonra pansitopeni (KİA da blast yok ancak myelodisplazi tanısı alıyor
monozomi 7 +, bu kromozomal anomalite donor kaynaklı female hücrelerde gösteriliyor)
•3. KİT farklı donorden(10/10 HLA uygun) yapılıyor
• Postransplant 19.ayında osteopeni,bilateral katarakt, 12 yaşında olmasına rağmen 5 yaş
gelişiminde izleniyor)
Prenatal Tanı-FHL
• İlk defa 2002 yılında perforin G374A mutasyonu olan
akraba olmayan 2 Türk ailenin çocuklarına yapıldı.
• 1. ailede annenin 6 gebeliği olup 2 etkilenmiş çocuktan
biri ex diğeri KİT sonrası yaşıyor.
• 2. ailede annenin 4. gebeliği, 2 etkilenmiş çocuğuda ex
• Koryon villus örnekleme 13. gebelik haftasında(1. aile)
amniotik sıvı 16. gebelik haftasında (2. aile ) alınıyor.
• Her 2 ailede de doğacak bebeklerin heterozigot G374A
taşıyıcı oldukları öğreniliyor.
•NK hücre defekti primerde konjenital, sekonder HFS de ise reversible
•Gestasyonel yaş ile NK aktivitesi pozitif korrele(24-35. gestasyon haftalarında
doğan bebeklerde doğumdan sonra ilk 6 haftada NK ekspresyonu ve litik
aktivitenin arttığı gösterilmiş.
• 2aylık ,E bebek 15 günden beri devam eden ateş, huzursuzluk ve
karında şişkinlik yakınması ile başvuruyor.
• 3290 gr,term , NSVY ile doğmuş
• Akrabalık yok
• FM;HSM+pürülan rinit, palmoplantar soyulma+
• Anemi ve trombositopeni, CRP yüksekliğ,i ampirik antb başlanıyor
•
•
•
•
KİA; HFS +
X-ray: Bilateral simetrik minimal periost reaksiyonu+
VDRL+
Benzatin penisilin ile tedavi sonunda HSM, anemi, trombositopeni
düzeliyor.
Fetal-Neonatal KC yetmezliği
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
İnfeksiyon
Herpes virus
Enterovirus
İskemi/anormal perfüzyon
Maternal şok
Plasentitis
Fetal kardiak hastalık
Hepatofitizis
Konjenital lösemi
Hemofagositik sendrom
Genetik ve metabolik KC hastalıkları
Neonatal Hemakromatosis(neonatal dönemde en sık KC yetmezliği
nedeni)
Neonatal Hemakromatosis
• Neonatal dönemde en sık KC yetmezliği nedeni
• Alloimmün gestasyonel bir hastalık(annenin fetal
antijenle sensitize olması)
• Demirin KC ve extrahepatik dokulardaki anormal
dağılımı(Hepatik ve extrahepatik demir
depozisyonu (epitelyal ve kalp)
• Serum ferritin ,α-fetoprotein , hipoglisemi,
kolestaz, KC sentez fonks bozuk(FV ve FVII
<%10),hipoalbuminemi,ALT ve AST normal
Özet
• Neonatal yada intrauterin başlangıçlı HLH ‘de
prognoz kötü
• Tanıda infeksiyon yada metabolik hastalık
olmaksızın multipl organ yetmezliğinin olması,
• Erken tanı prenatal tanı ve genetik danışma için
önemli
• Herzaman Kİ ‘de hemafagositoz görülmeyebiliyor
• Mutasyonu gösterilmiş iki kardeşten biri
intrauterin presente olabilirken biri de neonatal
dönemde presente olabiliyor( Ek modifiye edici
genler?, tetiği çeken spesifik infeksiyon?)
Download