Ciddi Sekonder Hiperparatiroidinin Kardiyovasküler Sonuçları
advertisement
Ciddi Sekonder Hiperparatiroidinin Kardiyovasküler Sonuçları Nelerdir? Prof Dr Hülya Taşkapan İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Kalp hastalığından ölüm Yıllık ölüm (%) 100 Diyaliz hastaları 10 Genel toplum 1 Erkek Kadı n Siyah ı rk Beyaz ı rk 0.1 0.01 25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–8485 yaş Age (years) Foley et al. Am J Kidney Dis 1998,32:S112-S119 SDBY hastalarında kardiyak hastalık için risk Hemodinamik faktörleri Metabolik Faktörler Faktörler SVH Hipertansiyon Aortik Stenoz Üremi Malnütrisyon Arterioskleroz Miyosit ölümü Hiperparatiroidizm Anemi SV Dilatasyon Hiperfosfatemi Hipervolemi A-V Fistul Hiperkalsemi Iskemik Kalp hastalı ğı Sitokinler Primer Hastalı k Diğer faktörler Kardiomiyopati Sigara Parfrey PS, Foley RN, Semin Dial, 1997; 3:137-141 Vasküler kalsifikasyon patogenezi Anormal kemik Remodeling kemiğin Ca x P tamponlama etkisinin azalması Uremik Faktörler Vasküler düz kas hücresi Hiperparatirodi, Hiperfosfatemi hiperkalcemi Promoterler •Cbfa-1 •BMP-2 yüksek Ca x P Matriks Depolanması Osteoblast-benzeri hücre Inhibitorlerin azalması •Fetuin-A •Matrix Gla Protein Damar kalsifikasyonu Yıllık ani kardiyak ölüm oranları 2312 kardiyovasküler hastalığı olmayan birey 14 yıl ani kardiyak ölüm . Deo R et al. Hypertension. 2011;58:1021-1028 PTH ve ölümcül kardiyovasküler olay Van Ballegooijen ve ark. AHeartJ 2013 DOPPS Çalışması: Kardiyovasküler mortalite Ca 10mg/dl , P:7mg/dl , iPTH 600pg/ml 25.558 HD hastası Tentori et al. AJKD 2008 Serum PTH düzeyleri <150 pg/mL ise mortalite yüksek Serum PTH düzeyleri >500 pg/mL ise mortalite yüksek 16 173 hemodiyaliz (HD) hastasıOcak 2000 -Haziran 2004 The Chores Study Naves-Díaz M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011 PTH AC: adenilat siklaz PKC: protein kinaz C Kondrositler, osteoblastlar, osteoklastlar, böbrek hücreleri Adrenal bez hücreleri Klasik hedefler Düz kas hücreleri, Kardiyomiyositler Klasik olmayan hedefler Parathormonun kardiovasküler sistem üzerine etkileri • Kardiyomyositler üzerine direkt hipertrofik etkisi, sol ventrikül hipertrofisi, kardiyak fibrozis • Vasküler kalsifikasyona yol açar • Sempatik sinir sistemini aktifleştirir. Noradrenalin salınımını artırır • Kardiyak aritmiyi tetikler • Oksidatif stresi tetikler • Aldosteron sentezini artırır • FGF 23 ü artırır • Hiperlipidemiye katkıda bulunur • Glukoz intoleransına yol açar • ………… PTH, ekstrasellüler kalsiyumun kardiyovasküler hücrelere girişini arttırır Kardiyomiyositler Düz kas hücreleri PTH PTH G1/G0 cAMP Ca girişi Schlüter K , and Piper H M Cardiovasc Res 1998;37:34-41 Ca girişi • 46 Wistar sıçanları paratiroidektomi (PTx) ve 5/6 nefrektomi (Nx); • Normal düzeyde PTH (nPTH) veya yüksek (hPTH) dozları • Fosfordan fakir diyet (pP) veya fosfordan zengin diyet (rP) diet , 8 hafta • Gruplar : • ‘Sham’: G1 (V 1 normal-fosfor diet (np)) Nefrektomi ve paratiroidektomi yapılan sıçanlar • G2 (nPTH 1 pP), G3 (nPTH 1 rP), G4 (hPTH 1 pP) G5 (hPTH 1 rP). • Biyokimyasal analiz, miyokard morfolojisi ve arteriolar morfoloji • Angiotensin II, a-actin, transforming growth factor-beta (TGF-b) • nitrotirosine, fibroblast growth factor-23 (FGF-23), fibroblast Custódio M R ve ark. Nephrol. Dial. Transplant. 2011 growth factor receptor-1 (FGFR-1) runt-related transcription factor- Nefrektomize sıçanlarda PTH nun (A) miyosit çapı, (B) fibrozis ve TGF-β ve angiotensin II ekspresyonu üzerine izole etkileri Custódio M R ve ark. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;NDT Yüksek doz PTH infüzyonu yapılan sıçanların kalsifiye koroner arterlerinden Nitrotyrosine ve FGF-23 immunohistokimyasal ekspresyonu Nitrotyrosin: bir oksidatif stres markırı (A) Nitrotyrosine ve FGF-23 negatif (G1, G2 ve G3 grupları); (B) Von Kossa ile boyanan kalsifiye koroner; (C) Kalsifiye koronerde nitrotyrosine-positif ekspresyon (G4 ve G5 grupları); (D) Kalsifiye koronerde positif FGF23 ekspresyonu G4 and G5 grupları Custódio M R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011 Koroner ve miyokard dokusunda FGFR-1 immunohistokimyasal expression . (A) FGFR-1 negatif kontrol ( (B) Kalsifiye koroner ve kardiyomiyositlerden FGFR-1-positif ekspresyonu (C) Kardiyomiyositlerden FGFR-1-positif ekspresyonu Custódio M R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011 © Koroner ve miyokard dokusunda Runx-2 immunohistokimyasal ekspresyonu Runx-2 Osteokondrogenik marker (Runt-related transcription factor-2) (A) Runx-2-negatif ekspresyon in G1 ve G2 grupları (B) Koroner ve kardiyomyosit hücrelerinin nükleuslarından Runx-2positif ekspresyon G3, G4 ve G5 grupları Custódio M R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011 Nefrektomize hayvanlarda α-actin ekspresyonu (A) Normal arter (skor 0); (B) Kalsifiye arter (skor 3); (C) α-actin eksprese eden normal arter ; (D) Az α-actin exprese eden kalsifiye arter Custódio M R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011 Vasküler kalsifikasyonda PTH ve FGF23 Düşük MA FGF Kemik remodeling Vasküler kalsifikasyon • 37 male Wistar rats kontrol grubu hariç tüm sıçanlara paratiroidektomi • P diyet+ sürekli i-PTH infüzyonu+Nefrektomi (5/6); • P diyet+ sürekli i-PTH infüzyonu + Nefrektomi (5/6); • P diyet+ sürekli i-PTH infüzyonu; • nP diyet+ sürekli i-PTH infüzyonu • nP diyet+SHAM. • 9 hafta Neves et al. Kidney International 2007 Sürekli i-PTH infüzyonu alan tüm sıçanlarda masif medial aortik kalsifikasyon Masif medial aortik Kalsifikasyon i-PTH sı çanlar (c ve d) : P diyet+ i-PTH+Nefrektomi; (e ve f) : P+ i-PTH+ Nefrektomi; (g ve h) : P+ i-PTH; (i ve j) : nP+ i-PTH (a ve b) nP+SHAM. Medial tabakada hücrelerde morfolojik değişiklik Neves et al. Kidney International 2007 Sürekli PTH infüzyonu verilen sıçanların koroner arterleri (c ve d) HP+hi-PTH+Nx; (e ve f) LP+hi-PTH+Nx; (g ve h) HP+hi-PTH; (i ve j) CP+hi-PTH; (a ve b) CP+SHAM grup Koroner arter kalsifikasyon skoru ile PTH ilişkisi 73 HD hastası Krasniak ve ark. NDT 2007 PTH nın insan umbilikal ven kord endotel hücrelerinde ileri glikolizasyon son ürünleri reseptörlerinin (RAGE) mRNA ve β actin, IL6, -Tubulin ekspresyonu üzerine etkisi Rashid ve ark Am J Physiol Renal Physiol 292, 2007 PTH RAGE mRNA ekspresyonu üzerine etkilerini protein kinaz C, cAMP üzerinden gösteriyor Calphostin C Protein kinaz inhibitörü, Rp-cAMP: cAMP inhibitörü L-NAME : NOS inhibitörü HUVEC 30 dk 50 nmol/l calphostin C, 10 μmol/l RpcAMP, veya 200 μmol/l lNAME ile karşılaştırıldı. Sonra 10−10 mol/l PTH Rashid G et al. Am J Physiol Renal Physiol 2007;292:F1215F1218 Aldosteron sekresyonu PTH PTH1R Primer hiperparatiroidi olan hastalarda Multivariate analizinde aldosteron düzeylerinin bağımsız belirleyicisi PTH N;134 hasta Brunaud ve ark. Surgery 2009 Primer hiperparatiroidi hastalarında serum aldosteron düzeyleri PTH düzeyleri ile korreledir. (0.441; 95 CI: .215 - .622; P = .0003) ( n = 62). Brunaud ve ark. Surgery, 2009, PTH ve PTH-related peptitin insan adrenokortikal hücrelerinden aldosteron ve kortizol salınımına etkileri Mazzocchi G et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 PTH/PTHrP reseptörlerinin antogonize edilmesi aldosteron salgısını azaltıyor CİP: Kortikotropin inhibiting peptit PTH/PTHrP receptor- A: PTH/PTHrP receptorAntogonisti Mazzocchi G et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 Ca, P, Kalsitriol, Mg, FGF23/klotho sistem Tubuler Na konsantrasyonu Arteriyel KB Beta adrenerjik reseptör aktivasyonu Kemikten Ca salı nı mı Ca sensing reseptör Voltaj kapı lıCa kanalları PTH/PTH-rP reseptörleri ACTH reseptörleri AT1 reseptörleri-Ang II sensitizasyonu JG hücrelerde Ca artı şı —renin artı şı Ca geri emiliminde artı ş PTH Ang II, K, ACTH ZG hücrelerinden Ca çı kı şı nda azalma ZG hücre mitekondriyal matriksinde C artı şı PTH artı şı PTH/PTH-rP reseptor MR ilişkili (nongenomik) PTH/PTH-rP reseptör aldesteron etkisiMR ilişkili aldesteron etkisi PTH/PTH-rP reseptör MR-ilişkili (nongenomik) Aldesteron etkisi Aldosteron Aldesteron, Kortizol kortizol artı şı Arteriyel sertlik Endotel disfonksiyonu Tomaschitz et al. Cardiovascular Research 2012,94 Kardiyak hipertrofi Kalp yetmezliği İnsan kalp ve böbreğinden norepinefrin salınımınına PTHreseptörleri düzenlemektedir : Sempatik aktivitede artam Potthoff et al Regulatory Peptides, 2011, Kronik böbrek Yetmezliği Sekonder hiperparatirodizm Sekonder hiperaldosteronizm Kemikten FGF23 salı nı mı Galektin 3 Kardiyak remodeling Fibrozis Direkt etki Kardiyomiyosit hipertrofisi Kardiyovasküler hastalı k Hücre içi Ca Oksidatif stres