Bardet-Biedl Sendromu : İki olgu ve literatürün gözden geçirilmesi

OLGU SUNUMU/CASE REPORT
Gülhane Tıp Derg 2013; 55: 321-324
© Gülhane Askeri Tıp Akademisi 2013
doi:10.5455/gulhane.8936
Bardet-Biedl Sendromu : İki olgu ve literatürün
gözden geçirilmesi
Cengiz Zeybek (*), Tarkan Mumcuoğlu (**), Süleyman Kalman (*), Faysal Gök (*),
Duygu Övünç Hacıhamdioğlu (*), Erkan Demirkaya (*)
ÖZET
Bardet-Biedl sendromu (BBS), günümüzde “siliopati” patolojileri arasında
sayılan, retinal distrofi, polidaktili, şişmanlık, hipogonadizm ve böbrek
anomalileri kardinal bulguları ile karakterize, otozomal resesif kalıtılan,
genetik şişmanlık sendromlarından birisidir. Biz burada literatür taraması
ile birlikte biri 26 aylık diğeri 16 yaşında iki olgumuzu yayınlıyoruz. İlk
olgumuzun özelliği laringeal web ve posterior üretral valv ile birlikte olması
diğer olgumuzun özelliği ise nefrotik düzeyde proteinüri gelişmesiydi.
Anahtar kelimeler: Bardet-Biedl Sendromu, laringeal web, posterior üretral
valv, proteinüri
ABSTRACT
Bardet-Biedl Syndrome : Two cases and review of the literature
Bardet-Biedl Syndrome (BBS) is an autosomal recessive disorder with
cardinal findings like that obesity, rod-cone dystrophy, polydactily, renal
anomalies and hypogonadism and assumes “ciliopathy” pathology today
and also is one of the genetic obesity syndromes. We presented here two
cases that one of them is 26 months old and the other is 16 years old. The
first featured with laryngeal web and posterior urethral valve and the second
with nephrotic range proteinuria.
Key words: Bardot-Biedl syndrome, laryngeal web, posterior urethral valve,
proteinuria
* Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Pediatrik Nefroloji BD
**Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Göz Hast. AD
Ayrı basım isteği: Cengiz Zeybek, Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Pediatrik
Nefroloji BD
E-posta: zeybekcengiz@yahoo.com
Makalenin geliş tarihi: 25.06.2011 • Kabul tarihi: 02.01.2012 • Çevrim içi basım tarihi: 30.12.2013
Giriş
Bardet-Biedl sendromu (BBS), klinik ve genetik
heterojenisite ile karakterize nadir otozomal resesif
bir hastalıktır (1).
İlk olarak 1865’de Laurance ve Moon, görme
bozukluğu ve öğrenme güçlüğü ile karakterize şişman
bir kız çocuğunu bildirdiler (2). 1920’lerde, birbirinden
habersiz iki araştırmacı, George Bardet ve Artur Biedl,
bu triada ilave olarak polidaktili ve hipogenitalizmi
eklediler (3, 4). Bu bulgular BBS’nun kardinal
bulguları olarak kaldı. Zamanla sendroma yeni
belirti ve bulgular ilave oldu. Sendromda en önemli
mortalite nedeni polikistik böbrekler iken en önemli
morbidite nedeni şişmanlığa bağlı Tip 2 diabetes
mellitus, hipertansiyon ve hiperkolesterolemidir (5).
Biz burada, biri 26 aylık erkek, diğeri 15 yaşında
kız iki olgumuzdan bahsedeceğiz :
Olgu 1
26 aylık erkek hasta 5360 gr ağırlığında miad
ve sezaryan ile doğdu. Anne-baba arasında akraba
evliliği mevcut değildi. Antenatal mesane rüptürü ile
doğumdan hemen sonra vezikostomi yapıldı ve halen
vezikostomilidir. Beş aylık iken yapılan sistoskopide
posterior üretral valv saptandı. Doğumundan itibaren
ses kısıklığı mevcut olan hastada 8 aylık iken
yapılan laringoskopide laringeal web saptandı. Ses
kısıklığı halen devam etmektedir. Hastamız halen
konuşamamakta ve oturamamaktadır. Hipospadi
mevcuttur. Onsekiz kg ağırlığında (%97 üzeri) ve 93
cm (%75-90) uzunluğunda, vücut kitle indeksi 20.8
kg/m2, tansiyon arteriyel 90/50 mmHg, üre 29mg/
dl, kreatinin 0.57mg/dl, kreatinin klirensi 89.7 ml/
dk/1.73m2 (Schwartz förmülüne göre) ve idrar dansitesi
daima 1015’in altında idi. Yirmialtı aylık iken yapılan
böbrek ultrasonunda sağ böbrek alt kutupta 4 mm’ lik
321
taş, böbrek manyetik rezonans görüntülemede (MRG)
bilateral lobulasyon izlenmiştir. Şişmanlık, üriner ve
böbrek anomalileri, gelişme geriliği, her iki ayakta
mevcut olan polidaktili varlığı ve poliüri-polidipsi
nedeniyle hastaya Bardet-Biedl sendromu tanısı
konmuştur. Halen retinal distrofi saptanmamıştır.
saat, kreatinin klirensi 49 ml/dk/1.73 m2 olup hafif
mental geriliği mevcuttu. Olgumuza steroid tedavisi
başlamadık. Onun yerine almakta olduğu enalapril
tedavisini yeniden düzenledik. Bu tedaviden iki ay
sonra proteinüri 11.4 mg/m2/saate, dokuz ay sonra
6.9 mg/m2/saate geriledi.
Olgu 2
Onaltı yaşında kız hasta 1800 gr ağırlığında,
normal vajinal yol ile miad olarak doğdu. Anne-baba
arasında amca çocukları evliliği mevcuttu. Doğumda
her iki ayak parmaklarında polidaktili mevcuttu.
Yirmi aylık iken yürüyebilen hasta konuşmayı ancak
4 yaşında başarabildi. Hızlı kilo alımı 3 yaşından sonra
gelişmeye başladı. Yine 3 yaşından itibaren grand-mal
epilepsi gelişen hastada epilepsi 5 yaşına kadar devam
etti. Epilepsi, valproik asit tedavisi ile kontrol altına
alındı. Ailesi tarafından 5-6 yaşlarında hastada gece
körlüğü fark edildi. Yine bu dönemde kontrol amaçlı
yapılan böbrek MRG’de sağ atrofik böbrek, her iki
böbrekte 5-10 mm’lik kistler ve bilateral lobulasyon
saptandı (Şekil 1). Hastada mevcut göz bulguları
(retinitis pigmentoza), şişmanlık, böbrek anomalileri
ve polidaktili nedeniyle Bardet-Biedl sendromu tanısı
kondu.
Hastanın yapılan refraksiyon muayenesinde
her iki gözde -3.75 diyoptri miyop astigmatizma
tespit edildi. Görme keskinliği her iki gözde tashihli
3/10 düzeyindeydi. Ön segment muayenesi tabii
olarak değerlendirildi. Oftalmoskopik muayenede
(Şekil 2) her iki göz optik disk hafif düzeyde soluk
renkte olup perifer retinada retina pigment epitel
dejenerasyonuna bağlı tuz-biber görünümü ve
tek tük kemik korpüskülü tarzında pigmentasyon
izlenmekteydi.
Yapılan elektroretinografi (ERG) testinde skotopik
ve fotopik yanıtlar kaydedilemeyecek düzeyde
patolojik olup retinal distrofi ile uyumluydu.
Olgumuzda 13 yaşından itibaren proteinüri
gelişmeye başladı ve en son durumda proteinüri
nefrotik düzeye ulaşmıştı. Ancak hipoalbuminemi
ve hiperlipidemi mevcut değildi. Yapılan böbrek
biyopsisinde 2 adet glomerül alınabildi. Işık ve
immunfloresan mikroskopi bulguları normaldi.
Teknik nedenlerle elektron mikroskopi incelemesi
yapılamadı. Hastanın bu dönemde boy 153 cm (%1025), ağırlık 83 kg (%97 üzeri), vücut kitle indeksi
35.4 mg/m2, tansiyon arteriyel 150/90 mmHg, üre
30 mg/dl, kreatinin 1.3 mg/dl, proteinüri 49 mg/m2/
Tartışma
Sendrom, otozomal resesif kalıtım özelliğinden
dolayı, doğal olarak akraba evliliğinin yüksek olduğu
ya da coğrafi olarak izole yerlerde daha sık karşılaşılır.
Nitekim ikinci olgumuzda amca çocukları evliliği
mevcuttu.
Sendromun tek in utero işareti hegzadaktili ve
diffüz hiperekoik ve/veya kistik böbreklerdir (6).
Olgularımızda bu bulguya rastlayamadık. Ancak bu
bulgu sabit bir bulgu olmayıp diğer bulguların geç
322 • Aralık 2013 • Gülhane Tıp Derg
Şekil 1. Sağ göz fundus fotoğrafında (A) perifer retinada tuz-biber görünümü ve pigmentasyonlar izlenmektedir. Sol göz fundus fotoğrafında optik disk soluk görünümde ve üst nazal periferik retinada pigmentasyonlar izlenmektedir.
Şekil 2. Sağ atrofik böbrek, bilateral kistler ve bilateral lobulasyon
Zeybek ve ark.
saptanmasından dolayı BBS genellikle geç çocukluk
çağında saptanır.
Retinal distrofi, vakaların %90’ında görülür.
Retinal distrofi hastaların çoğunda 5 yaşın altında
aşikar değildir. Biz de ilk olgumuzda retinal distrofi
saptayamadık ancak ikinci olgumuzda gece körlüğü
5-6 yaşlarından itibaren gelişmeye başladı. Retinal
disfonksiyonun ilk işareti gece körlüğüdür. Hayatın
ilk dekadında hastalığın tipik görüntüsü olan retinitis
pigmentosa hastaların bir kısmında görülür iken ikinci
dekadda hemen hemen bütün hastalarda görülür .
Retinitis pigmentosa, retinal distrofinin alt tipidir (7).
Elektroretinogram (ERG) anormallikleri, 14 ay gibi
küçük çocuklarda bile saptanabilir fakat bizim de ilk
olgumuzda olduğu gibi 5 yaş altında önemli oranda
retinal distrofi belirgin değildir ve ERG’ ye uyum zaten
iyi olmadığı için çok şart olmadıkça 4 yaşına kadar
ertelenmelidir. BBS’da görmenin prognozu kötüdür.
Vakaların çoğunda hayatın ilk dekadında progresif
görme kaybı olur ve 20’li yaşlarda körlük gelişir (8).
Polidaktili sıklıkla ya dört ekstremitede birden
ya da sadece alt ekstremitelerde rastlanır (5). Her
iki olgumuzda da alt ekstremitelerde polidaktili
mevcuttu.
Hastaların doğum kilosu genellikle normaldir
fakat hayatın ilk yılından sonra hızlı kilo alımı başlar.
Bu kilo alımının nedeni metabolik anormalliklerden
ziyade hiperfajidir. Hipotalamusda doyma merkezinde sorun olduğu sanılmaktadır. Şişmanlık
çocukluk çağında başlar ve yaşın ilerlemesiyle şiddeti
artar (9). Bu bulguya paralel olarak ilk olgumuzda
şişmanlık hafif düzeylerde ancak ikinci olgumuz
morbid obesite sınırlarındaydı.
BBS’da böbrek anormallikleri nadir olmayarak
görülür. Bir çalışmada 57 hastadan 26’sında (%46)
yapısal anomalilere rastlanmıştır (5). BBS da
rastlanan yapısal renal anomaliler şunlardır : Fetal
lobulasyon (%12), diffüz kortikal skarlaşma (%12),
kalikseal yumrulaşma (%10), parankimal kistler
(%10), vezikoüreteral reflü (%9), displastik böbrekler
(%5), unilateral böbrek agenezisi (%4), mesane
obstrüksiyonu (%4), hidronefroz (%4), at nalı böbrek
(%2), böbrek taşı (%2), ektopik böbrek (%2).
Bu yapısal anomalilerin klinik belirtileri,
azalmış idrar konsantrasyon kapasitesi, renal
tübüler asidoz, tubuler proteinüri, aralıklı glikozüri,
hiperaminoasidüri ve hipertansiyondur. Bu yapısal
anomalilerin komplikasyonları ise renal taş ve
Cilt 55 • Sayı 4
vezikoüreteral reflüdür. Vazopressine dirençli idrar
konsantrasyon defektine bağlı poliüri ve polidipsi,
çocukluk çağında tanınan en erken klinik semptom
olduğu bildirilmiştir (5). Bizim de olgularımızda renal
konsantrasyon defekti ile lobulasyon ve ilk olgumuzda
da böbrek taşı ve hiperaminoasidüri mevcuttu.
Putoux, BBS’da glomerüler proteinüri görülmediğini bildirmekle birlikte (10) biz ikinci olgumuzda
nefrotik düzeyde proteinüri saptadık. Yaptığımız
literatür taramasında BBS’da nefrotik düzeyde
proteinüri gelişen sadece bir olgu saptayabildik
(11). Tabel ve arkadaşlarının bildirdiği 15 yaşındaki
bu olguda böbrek biyopsisinde fokal segmental
glomeruloskleroz (FSGS), laboratuar incelemede
hipoalbuminemi ve hiperlipidemi saptanmış ve
olgu steroid tedavisine cevap vermiştir. Bizim kendi
olgumuzda böbrek biyopsisi ve nefrotik sendroma
yönelik laboratuar sonuçları normaldi. Şişmanlık
ile FSGS birlikteliği ve FSGS de sklerizasyonun
jukstamedüller glomerüllerden başladığı iyi bilinir
(12). Kendi olgumuzda belki daha derin bölgelerden
yapılan biyopsilerde FSGS saptayabilecektik.
Literatür taramamızda BBS ile posterior üretral
valv birlikteliğini de sadece bir olguda saptayabildik
(13).
Alton ve McDonald, BBS’li hastaların %32’sinin
üremiden öldüğünü bildirmişlerdir. Bu hastalarda
böbrek lezyonları varlığında tek başarılı tedavi
seçeneği, diyaliz ve transplantasyondur (14).
Muhtemelen “siliopati”nin en karakteristik
görüntüsü bizim de ikinci olgumuzda saptadığımız
gibi kistik böbrekler olup etiyolojisinde aberran silier
foksiyon yatar. Siliopatilerin böbrek patolojileri,
normal görünümlü böbreklerde rastlanan idrar
konsantrasyon bozukluğundan kistik displastik
böbreklere kadar geniş bir yelpazede seyreder (15).
BBS’de otolaringolojik anormallikler olarak,
sensorinöral işitme kaybı, konuşma anormallikleri,
oral ve dental anormalliklere ilave olarak bifid
epiglottis de bildirilmiştir (16). Ancak literatür
taramamızda, ilk vakada görülen laringeal web varlığı
ile BBS birlikteliğine rastlayamadık.
Sonuç olarak, BBS, şişmanlık olgularında akla
gelmeli ve teşhis konulduktan sonra mortaliteden
sorumlu olduğu için böbrek fonksiyonları yakından
izlenmeli, nefrotik düzeyde proteinüri gelişebileceği
akılda tutulmalıdır.
Bardet-Biedl Sendromu • 323
Kaynaklar
1. Katsanis N, Lupski JR, Beales PL. Exploring the
molecular basis of Bardet-Biedl Syndrome. Human
Molecular Genetics, 2001; 10(20):2293-2299
2.Laurence JZ, Moon RC. Four cases of retinitis
pigmentosa occurring in the same family accompanied
by general imperfection of development. Ophthalmol
Rev 1866;2:32–41
3. Bardet G. Sur un syndrome d’obesite congenitale avec
polydactylie et retinite pigmentaire (contribution a
l’etude des formes cliniques de l’obesite hypophysaire)
University of Paris 1920
4. Biedl A. Ein Geschwisterpaar mit adiposo-genitaler
Dystrophie. Dtsch Med Wochenschr 1922; 48:1633
5. Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, et. al. New criteria for
improved diagnosis of Bardet–Biedl syndrome: results
of a population survey. J Med Genet 1999;36(6):437–
446
6. Cassart M, Eurin D, Didier F, et al. Antenatal renal
sonographic anomalies and postnatal follow-up of renal
involvement in Bardet–Biedl syndrome. Ultrasound
Obstet Gynecol 2004; 24(1):51–54
7. Fulton AB, Hansen RM, Glynn RJ. Natural course of
visual functions in the Bardet-Biedl syndrome. Arch.
Ophtalmol. 1993;111:1500-1506
8. Klein D, Ammann F. The syndrome of Laurence-MoonBardet-Biedl and allied diseases in Switzerland. Clinical,
324 • Aralık 2013 • Gülhane Tıp Derg
genetic and epidemiological studies. J Neurol Sci. 1969;
9: 479–513
9. Grace C, Beales P, Summerbell C, et. al. Energy
metabolism in Bardet–Biedl syndrome. Int J Obes Relat
Metab Disord 2003; 27(11):1319–1324
10. Putoux A, Attie-Bitach T, Martinovic J, et al. Phenotypic
variability of Bardet-Biedl syndrome: focusing on the
kidney. Pediatr. Nephrol. 2012 27;7:7-15
11.Tabel Y, Akın İM, Karadağ N, et al. Case Study of
Bardet-Biedl Syndrome with fetal lobulation and
focal segmental glomerulosclerosis. Turkish Journal of
Endocrinology and Metabolism 2008;12(1):32-34
12. Niaudet P, Boyer O. Idiopathic Nephrotic Syndrome in
Children : Clinical Aspects. In: Avner ED (ed). Pediatric
Nephrology. 6nd ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg
2009:667-702
13.Valavi E, Ansari MJ, Ahmadzadeh A. Bardet-Biedl
Syndrome in a child with chronic kidney disease Saudi
J. Kidney Dis. Transpl. 2009; 20(3):454-457
14.Langer RM, Foldes K, Szalay L, et al. Laurence-MoonBardet–Biedl syndrome for kidney transplantation at the
age of 57 years. Transplant Proc.2005; 37(10):4223–4224
15.
Gunay-Aygun M. Liver and kidney diseases in
ciliopathies. Am. J. Med.Genet. C. Semin. Med.Genet.
2009; 151C(4):296-306
16.Urben SL, Baugh RF. Otolaryngologic features of
Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. Otolaryngol.
Head Neck Surg. 1999; 120 (4):571-574.
Zeybek ve ark.