m pr Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992 KANTİTATİF FARMAKO-EEG Dr. M ehm et ÖZET Bu yazıda psikiyatri bilim inin e lind e b u lu n a n ve g lo b a l d e n g e teorilerinin etkinliğine p a ra le l b ir şekilde ö n e m i gün g e ç tik ç e a rta n b ir klinik ve araştırm a m etodolojisi olara k Bil­ gisayarla EEG ve o n a bağlı olara k K a n tita tif Farm ako EEG (Q u a n tita tiv e Pharm aco-EEG : QPEEG) konu edilm ektedir. Ve şu hususlar üzerinde d u ru lm a kta d ır : 1. İnsan n o rm a l ve a n o rm a l davranışları be yin fonksiyon­ ları ve b u fonksiyonlarda m e y d a n a ge le n değişm elerle izah edilebilir. 2. EEG insan be yin fonksiyonlarının sürekli ve spo ntan bir şekilde a n a liz e d ile b lim e si için ku lla n ıla b ile ce k ö n e m li b ir vasıtadır. 3. İnsan psikopatolojisi üzerinde etkisi o lan b ü tü n ila çla r EEG d e anlam lı değişiklere s eb ep olurlar. 4. EEG değişiklikğinin şekli ile psikotropik ilacın terap ötik spektrum u arasında yakın b ir ilişki vardır. 5. Tek d o zd a n sonra m e y d a n a ge le n EEG değişiklikleri ile m ultipl do zd a n sonra o lan lar birbirine ç o k benzerler. 6. K onvansiyonel EEG d e h e rh a n g ib ir psikiyatrik fe n o ­ m e n e spesifik p a te rn tesp it e d ile m e z a m a EEGnin kantifikasyonu b ö yle b ir imkanı sağlar. Kemal ARIKAN* era b le in flue nce o f the g lo b a l b a la n c e theories a b o u t u n ­ derstanding the subtle aspects o f n o rm al a n d a b n o rm a l hu­ m an behavior. In this study, follow ing points will b e h ig h lig h te d ; 7. H um an b e h a v io r a n d its devia tions a re re la te d to hu­ m an brain function a n d its changes. 2. EEG is an im p o rta n t m e th o d fo r re c o rd in g s p o n ta n e ­ ous a n d continous brain function. 3. A ll drugs e ffe c tiv e in h u m a n p s c h o p a th o lo g y p ro ­ d u c e significant alterations in s c a lp -re c o rd e d EEG. 4. There a re close correlations b e tw e e n th e ty p e o f EEG c h a n g e s a n d th e th e ra p e u tic s p e c tru m o f p s y c h o tro p ic drugs. 5. R e m arkab le smiiarities exist in th e q u a lity o f EEG a l­ terations in d u c e d b y th e adm inistration o f single a n d m ulti­ ple drug dosages. 6. No p a th o g n o m o n ic c o n v e n tio n a l EEG findings h a v e b e e n esta blished fo r c e rta in p s y c h o p a th o lo g ic a l states. But, b a s e d on system atic studies using c o m p u te r a n a lyze d EEG, this c o u ld b e crea te d. Key Words : EEG, Computerized EEG, Quantita­ tive Pharmaco-EEG, Psychopharmacology. Bull. Clin. Psychopharm 2 : 3 ( 18-21 ), 1992 Anahtar Kelimeler : EEG, Komputerize EEG, Kantitatif Farmako-EEG, Psikofarmakoloji. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 2: 3 (18-21), 1992 SUMMARY Quantitative Pharmaco-EEG-I This a rtic le is c o n c e r n e d w ith the c o m p u te riz e d EEG a n d Q u a n tita tiv e P h a rm a c o EEG m e th o d o lo g ie s co n sid ­ e re d as diagnostik a n d research tools in the field o f psychia­ try. They h a v e a g ro w in g interest in p a ra lle l with the consid­ TARİHÇE Meşhur ilaçların pekçoğu şans eseri olarak keşfedilmişlerdir. Daha sonra bunların farmakolojik profilleri hayvan modelleri üzerinde yapılan deney­ lerle açığa çıkarılmaya çalışılmıştır. Hayvanlar üzerinde benzer etkilere sahip olan ilaçlar belli gru­ plara ayrılmış, ve insan üzerinde de aynı etki oluşacağı varsayılarak ileri klinik deneylere geçilmiştir. Bu modelin, anlaşılacağı üzere sayısız zayıf nokta­ ları bulunmaktadır. Herşeyden evvel, hayvandan * Psikiyatri Uzmanı, İ.Ü. Cerrahpaşa tıp Fakültesi A.B.D. İSTANBUL 18 (I) Kantitatif Farmako-EEG/ARIKAN elde edilen farmakolojik profillere dayanarak ilaçların insan üzerindeki psikoaktif etkilerini önceden kestirmek güvenilirlik ve geçerlilik bakımında soru işaretleriyle dolu bir çabadır. Ayrıca bu model değişik terapötik özellikleri olan alışılmadık ve yeni psikoaktif ilaçlar hakkında bilgi vermekte yetersiz kalmaktadır. Şu çok iyi bilinmektedir k i; psikiyatrik hastalıkların sebebe yönelik tedavileri, altta yatan sebep açıkça bilinmedikçe (ani ve rahatsız edici hayat olayları gibi psişik travmalara bağlı veya deliryum, demens vb. or­ ganik etyolojiye dayanan psikiyatrik sendromlar vs. hariç) mümkün değildir. Ancak, gerek biyolojik ve gerekse psikolojik teorilere dayanan sayısız araştırma neticelerine göre, etyolojisi açıkça bilinmeyen dav­ ranış bozukluktan kökenini beyinde yer alan biyokimsasal ve/veya psikolojik denge sistemlerindeki pato­ lojik değişmelerden almaktadır. Dolayısıyla davranış bozuklukları ve tedavisini anlam aya yönelik araştıramalarda insan beyin fonksiyonları üzerinde çalışma yapmak gerçekçi bir çıkış noktasıdır. Bu sahada çalışan bütün bilim adamlar tarafından çok iyi bilindiği üzere, EEG, insan beyin fonksiyon­ larının araştırılmasında kullanılanlar içinde devamlılık arzeden, en güvenilir, en geçerli, en kolay, noninvaziv ve en ekonomik bir metodolojik vasıtadır. Yeni keşfedildiği sıralarda, 1936'dan itibaren şizofrenik ve şizofrenik olmayan insanların beyin fonk­ siyonlarındaki farklılıklar EEG vasıtasıyla müşahade edilmiştir (1,2,3,4). Ancak dönemin sayısız teknik pro­ blemleri nedeniyle, bu gözlemler teyit edilememişti. Aradan seneler geçtikten sonra 1977'de, bir Türk bilimadamı olan, Mithat Turan İTİL, EEG paternlerini bil­ gisayarla analiz ederek yetişkin şizofrenler, şizofrenik çocuklar, şizofren insanların çocukları (şizofreni için yüksek risk populasyonu) ile sağlıklı insanlar arasındaki farkları sistemli bir şekilde ortaya koymayı başarmıştır (5). Bu gelişme açıkça, bütün dünya bilim çevrelerinin kabul ettiği üzere, klinik elektrofizyolojide bir dönüm noktasıdır. Daha sonra, anksiyete ve depresyonda kantitatif EEG paternlerinin sağlıklı kontrol grubuna gvre istatistik olarak anlamlı farklılıklar gösterdiği or­ taya konmuştur (6). Bu sahadaki en büyük proje ise bugünlerde Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) tarafından organize edilmektedir. Bu proje WHO/Mental Health Division tarihinin en büyük ve geniş kapsamlı projesi olarak bilinmektedir. Bu çalışmada dünyanın yaklaşık 35 ülkesinde birer elektrofizyoloji ünitesi kurulmak­ tadır. Buralarda toplanan kantitatif EEG paternleri analiz edilmektedir. Sonuçta 4 majör psikiyatrik feno­ mende (şizofreni, depresyon, anksiyete, demans) beyin fonksiyonlarında ortaya çıkan spesifik deviasyonlar araştırılmaktadır. Kalitatif EEG Paternleri ile İlaçların Sınıflandırılması Davranışlar üzerinde etkisi olan ilaçların EEG de değişiklikğe sebep olduğu ilk defa 1937 senesinde Berger tarafından müşahade edilmiştir. Ardından buna benzer gözlemler diğer araştırmacılar ta ­ rafından da rapor edilmiştir, bunların çoğu insülin, ve anestezik etkisiyle hasıl olan EEG değişikliklerine dair çalışmalardır (7, 8). Elektrokonvulsif tedavi etkisi ile or­ taya çıkan anlamlı EEG değişmeleri (9) ve davranış bozukluklarındaki düzelmelere paralel olarak seyr­ eden EEG paternleri (10) bu arada sayılması gereken önemli bilimsel gelişmelerdir. İlk klasik psikotropik ilaç olarak kabul edilen klorpromazinin keşfi ile farmakolojide EEG çalışmaları sis­ tematik bir hale gelir. Klorpromazinin EEG üzerindeki etkisi ilk kez 1954 senesinde Bente ve İtil tarafından rapor edilmiştir (11). Hızlı aktivitede azalma, yavaş alfa ritmi dahil tom yavaş aktivitelerde artm a şeklinde tarif edilen bu pateme klorpromazin tipi re­ aksiyon adı verilmiştir, buna ilave olarak antipsikotik etki bakımından klorpromazine oranla daha potent olduğu bilinen piperazin grubu fenotiazinlerin EEG üzerinde yaptığı etkinin kalite olarak klorpromazine benzediği ancak oluşturduğu değişikliklerin kantitesinin ondan daha fazla olduğu gösterilmiştir (12). Bu müşahedeye göre, bir antipsikotik, EEG alfa oranında ne kadar artışa yol açarsa o kadar fazla bir potense sahiptir. Fenotiazin grubu psikotropik ilaçlar için İtil ta­ rafından EEG de meydana getirdikleri değişiklikler dikkate alınarak bir klasifikasyon yapılması öngörülmüştür (13). Bununla, dokuz yıl sonra, 1970 tari­ hinde, ilaçların klinik etkileri dikkate alınarak yapılan klasifikasyon (14) arasındaki benzerlik gerçekten çok dikkat çekicidir. 1964 senesinde İtil ve ekibi bi-ve tri-siklik antidepresanlar ile yaptıkları çalışmalarda EEG paternlerine dayanan klasifikasyonlarını daha da genişlettiler (15). Antidepresanların oluşturduğu karakteristik EEG değişikliklerinin alfa azalması ve hızlı ve yavaş frekan­ sların artması şeklinde tezahür ettiğini gösterdiler. Bu­ nun arkasından, 1968 senesinde aynı ekip tarafından anksiyolitik klasifikasyonu yapıldı (16). Bütün bu kalitatif sınıflamaların klinik sınıflamalarla ve farklı ekipler tarafından yapılanların kendi ara­ larında uyum göstermelerine rağmen yine de bilimsel olarak çok mühim bazı zayıf noktaları vardı. Birincisi herkes verileri aynı spesifik bir yoldan toplamıyordu. İkincisi bulguların tekrarlanabilir olması ve istatistik metotlarla değrelendirilebilmeleri için gereken kan­ titatif veriler yoktu. EEG'nin Kantitatif Analizi 1937 senesinde ilk kez analog frekans analizer ile EEG traseleri kantifiye edilmeye çalışılmıştır. 1963 sen­ esinden itibaren Fink ve Ulette psikotropik ilaçların EEG üzerindeki etkisini araştırmak gayesiyle "analog power spectrum" metodunu uygulamışlardır. Aynı sene başka bir ekip, Goldstein ve arkadaşları EEG kantifikasyonu için amplitüd integrasyon metodunu 19 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992 denemişlerdir. Bütün bu gelişmelerden sonra 1967 senesinde ilk defa Fink, Shapiro ve İtil EEG kantifikasyonunda dijital kompüter metotlarını başarıyla kul­ lanmışlardır. Günümüzde power spectrum ve period analizi ayrı birer m etot olarak rutinde kullanılarak toplanan verilere dayanmaktadır. Bu programa göre bir EEG de şu veriler analiz edilmektedir; 1. Ortalama absolüt amplitüd, 2. Amplitüd variabilitesi (Drohocki), 3. Ortalama absolüt frekans, 4. Absolüt frekans deviasyonu, 5. Sekiz primer dalga için, ayrı ayrı, sarfedilen za­ man yüzdesi, 6. Primer dalga ortalaması, 7. Primer dalgadan elde edilen sekiz ilk derivasyon için, ayrı ayn, sarfedilen zaman yüzdesi, 8. İlk derivasyon ortalaması Kompüter bu verileri 10-20 saniyelik örnekler ha­ linde almakta ve yukarıda anlatılan 22 rakamı analiz etmektedir. Herbir örnek için 'sampling rate’ i 312 points/sec olarak ayarlanmaktadır. Bu şekilde predrug ve postdrug değerler elde edilmekte ve herbir denek ve total populasyon bu iki zaman içinde elde e d ile n ra k a m la r ku lla n ıla ra k İstatistiksel değerlendirmelere tabi tutulmaktadır. Aynı analizler reaksiyon zamanı ölçülerek yürütülen CEEG dataları kullanılmak suretiyle tekrarlanmaktadır, ilaç profilleri ise predrug (veya plasebo) ve postdrug (veya plasebo) değerlerinin t-istatistikleri yapılarak elde edil­ mektedir. Kantitatif farmako-EEG (Quantitative Pharmaco EEG; QPEEG) Birtek minimal oral dozdan sonra açığa çıkan EEG değişikliklerinin bilgisayarla kantifiye edilebilir hale gelmesi kuşkusuz EEG kullanılarak yapılan psikotropik ilaç çalışmalarında en mühim dönüm noktasıdır. Bu gelişmeye sebep olan hadise bir tek doz diazepam ve amitriptilinin oral yolla verilmesinden üç saat sonra EEG de meydana getirdiği istatistik olarak anlamlı değişikliklerin kantifikasyonunun başarılmasıdır. Bu müşahede yeni bir metodun gelişmesine yol açmıştır (17): Kantitatif Farmako-EEG (Quantitative Pharmaco-EEG) QPEEG. Son yirmi yıl içerisinde bu m etot klinikte kullanılan hemen bütün ilaçların (250 den fazla) psikotropik özelliklerinin anlaşılmasında bir vasıta olarak kul­ lanılmaktadır. Bu şekilde ; 1. İlaçların insan beyin fonksiyonları üzerindeki kantitatif etkileri, bu etkilerin doz-zaman ilişkisi ile plasebodan farkı ve 2. Bir ilacın psikotropik etkinliğinin önceden kesti­ rilmesi mümkün olmaktadır (Bu am aca, çalışılan ilaçtan elde edilen CEEG profilinin bilinen ilaç profil­ leri ile mukayese edilmesiyle ulaşılmaktadır). 20 QPEEG metodolojisinde kullanılan elektroensefalografi aleti ve o sırada elde edilen kağıt üzerindeki çizgiler her ne kadar tipik bir EEG yi andırır ise de bu işi klinikte teşhis amcaylı kullanan bir teknisyen ya da hekim kantifiye edilen 22 veriye analiz edemez. Bu verilere, mesela 20 Hz den fazla frekanslar ve am­ plitüd variabilitesi dahildir ki konvansiyonel yani gözle yapılan değerlendirmelerde tespiti dahi imkansızdır. Bu metodoloji de dikkat edilmesi gereken birkaç önemli husus şunlardır; 1. Doz: Ancak tek terapötik dozdan sonra anlamlı bir EEG değişikliği beklenir. Eğer bir değişiklik yok ise bu iki anlama gelebilir. Ya ilaç o dozda etkili değildir ya da o ilacınm psikotropik bioavailiabilitesi yoktur (18, 19). Tecrübelere göre bir ilacın sebep olduğu periferik yan etkiler o ilaca bağlı olarak gelişen EEG değişikliklerinden önce vuku buluyor ise muhtemelen o ilaç terapötik değere sahip olmayacaktır. 2. Vak'a: Genel olarak MSS üzerinde etkili olan ilaçlara verilen cevap ile yaş, kilo ve boy arasında bir ters orantı vardır. Kadınlar erkeklere göre daha fazla duyarlıdır. Gelişmekte olan ülke populasyonu gelişmiş ülke grubuna göre aynı dozda verilen ilaca daha fazla bir EEG değişiklikği ile cevap vermektedir. Kro­ nik şizofrenlerde, kronik alkoliklerde ve psikoaktif drug bağımlılarında, bir anksiyolitik ya da antipsikotik ilacın EEG değişikliğine yol açabilmesi için normalin bir hayli üstünde bir dozda tatbik edilmesi gerekmek­ tedir. 3. EEG incelemesinin süresi: Oral single doz ank­ siyolitik ve antidepresif uygulamasını takiben 1 ila 6 saat arasında EEG değişiklikleri gözlenir. Kronik anti­ psikotik uygulaması ise maksimum etkinliğini (Maksi­ mum yavaşlam a ) ilk bir haftanın sonunda göstermektedir. Altıncı veya sekizinci haftanın sonun­ da ise yavaşlamanın azaldığı ve alfa oranının arttığı tespit edilir. Anksiyolitikler birinci haftada bazan belir­ gin bir yavaşlamaya yol açabilir, ancak daha sonra karakteristik olarak hızlı ve ritmik bir aktivite ortaya çıkar. 4. Minimum Teknik Ortam : Yine tecrübeye göre ilaçları pekçoğu 16 cps dan daha yüksek EEG fre­ kanslarına yaptıkları tesirle birbirinden ayrılırlar. Bilin­ diği gibi klinik amaçlı EEG makinalarında yüksek fre­ kanslar filtre edilmektedir. Dolayısıyla ilaç etkisinin değerlendirilebilmesi ancak yüksek frekansların filtre edilmediği ortamlarda mümkündür. EEG değişiklikleri ile davranış bozuklukları arasında yakın bir ilişki vardır. Mesela, yüksek voltaj yavaş dalga oranındaki bir artış şuur bozukluğuna işaret edebilir. Yine , yavaş aktivitelerde meydana gelen bir artma, hızlı frekansta bir azalma ve yavaş alfa ritminin artması kronik şizofrenide bir global yıkım işaretidir. Buna bir başka örnek, 20-40 cps ritmik beta aktivitesindeki artış ile anksiyetedeki iyileşme arasında yakın bir korelasyon vardır. Ancak bütün bunlar sübjektif ve tecrübeye dayanan gözlemlerdir. Dolayısıyla EEG nin diagnostik am açla kullanılabilir Kantitatif Farmako-EEG/ARIKAN hale gelmesi ancak onun kantifikasyonu ve hasta populasyonun normal kontrol grubuyla istatistiksel metotlara dayanan mukayeseleri ve elde edilecek t-profillerinin analiziyle mümkündür. Bu suretle CEEG, psikiyatride kullanılabilecek tek objektif vasıtası ol­ maya adaydır (20). KAYNAKLAR 1. Berger H. On the electroencephalogram of man, Twelfth report. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankeiten 106 : 165-87,1937. 2. Lemere F. The significance of individual differ­ ences in the Berger rhythm. Brain 59 :366-375,1936. 3. Davis PA. Evaluation of the electroencephalo­ grams of schizophrenic patients. Amer. J. Psych 96 :851-60, 1940. 4. Gibbs FA. Cortical frequency spectra of schizo­ phrenic, epileptic and normal individuals. Trans Amer. Neurol. Assoc. 65 :141-144,1939. 5. İtil TM. Qualitative and quantitative EEG findings in schizophrenia. Schizoprenia Bulletin. 3 :61-79,1977. 6. İtil TM, Arıkan MK. Clinical CEEG/DBM Findings with a New Antidepressant: Dothiepin. Accepted to be published in the issue of Volume 8, # of the Journal of Integrative Psychiatry, 1992. 7. Hoagland H., Cameron DF., Rubin MA, The delta index of the EEG in relation to insulin treatment of schizophrenia. Psychol. Res. 1 :196,1937. 8. Roth M. Changes in the EEG under barbiturate anaesthasia produced by electro-convulsive treat­ ment and their significance for the theory of ECTaction. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 3 : 261, 1951. 9. Fink M. Unified theory of action of physiodynamic therapies. J. Hillside Hosp. 6:197,1957. 10. Fink M. Unified theory of action of physiodynamic therapies. J. Hillside Hosp. 6:197,1957. 11. Bente D, İtil TM. Zur wirkung des phenothiazinkörpers Megaphen auf das menschliche hirnstrombild. Arzneimittel-Forschung. 4 :418-423,1954. 12. İtil TM. Les modifications electroencephalographiques pendant le traitement chronique par les differents derives de la phenothiazine. Rev. Lyon Med. 74:171,1960. 13. Itil TM. Elektroencephalographische Befunde zur klassifikation neuro und thymoleptischer Medikaments Med. Exp. 5:347-363,1961. 14. Arnold OH, Coliard J, Deniker P, Ginestet D, Hippius H, İtil TM. Labhardt F. Feeds A. Montanini R, morozov G, simon P, Villeneuve A. Definition and classification of neuroleptics. The Neuroleptics, Mod­ ern Problems of Pharmacopsychiatry Vol. 5. Basel/ Munich, Paris/New York, Karger, pp. 141-147,1970. 15. Itil TM. Elektroencephalographische studien bei psychosen und psychotropen medikamenten. Ahmet Sait Matbaası, İstanbul, 1964. 16. Itil TM. Electroencephalography and pharma­ copsychiatry. In Clinical Psychopharmacology. Mod­ ern Problems of Pharmacopsychiatry Vol 1. Freyhan FA, Petrilowitsch N, and Pichot P (eds). Basel-Karger, New York : pp. 163-194., 1968. 17. Itil TM. Quantitative Pharmaco-Electroencephalography. In Psycotropic Drugs and the Human EEG, modem Problems of Pharmacopsychiatry. Vol. 8 Itil TM (ed.).. New York : basel-karger, pp. 43-75,1974. 18. Itil TM. The discovery of pschotropic drugs by computer-analyzed cerebral bioelectrical poten­ tials (CEEG). Drug Development Reseach 1:373-407, 1981. 19. Itil TM, Cabana B, Punch E, Songar A, Eralp E. Es­ tablishing bioavailability following single doses of two generic products of diazepam relative to valium us­ ing both standard plasma levels and computer ana­ lyzed electroencephalography measurements. IntegratPsy. 3:25-41,1985. 20. İtil TM, Mucci A. Eraip E., Dynamic Brain Map­ ping Methodolgy and Application. Int. J. Physiology. 10:281-91,1991.