Ilac Etkilesimleri
advertisement
İlaç Etkileşimleri Dr. Hakan Harputluoğlu İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji BD - Malatya İlaç Etkileşimleri • İlaç İstenmeyen Etkileri • Yılda 2 milyonun üzerinde ciddi olgu • Yılda 100.000 ölüm • 4. önde gelen ölüm nedeni Institute of Medicine, National Academy Press, 2000 Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200–1205 Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87–94 İlaç Etkileşimleri • Tüm ilaç yan etkilerinin %20-30’u – Yaşlılarda %80’lere kadar • İlaç geliştirme fazları sırasında genellikle tanımlanmıyor • İlacın yaygın kullanımı ardından tanımlanıyor Kohler GI, Int J Clin Pharmacol Ther 2000 İlaç Etkileşimleri • Bu etkileşimler nedeniyle piyasadan çekilme • Önlenebilir ilaç istenmeyen etkilerinin %3-5’ini oluşturur • ABD’de 6. önde gelen ölüm nedenini oluşturur Kohler GI, Int J Clin Pharmacol Ther 2000 İlaç Etkileşimleri Terminolojisi İlaç A B A+B A+B A+B Yanıt 5 5 10 (Sumasyon) 50 (Sinerjism) 2 (Antagonism) İlaç Etkileşimleri Kemoterapötik Etkinlik Toksisite Kemoterapi ile ilişkili ilaç kullanımı Kanser dışı ilaç kullanımı İlacın yanıtı ve yan etkisi ilişkisi Yan etki Yanıt İlacın yanıtı ve yan etkisi ilişkisi Diğer ilaçlar Doz Tanı Çevre Hasta uyumu Yan etki Yanıt Yaş Sağlık durumu Diyet Yaşam biçimi Genetik İlaç Etkileşimleri • Bir ilacın diğer bir ilacın metabolizması üzerine etkisi sonucu ilaç yan etkileri ortaya çıkar • Potansiyel olarak toksisite veya tedavide yetersizlik gelişir. • Birçok durum ilaç etkileşimine yol açabilir. • Bu nedenle tedavi planlanması aşaması en önemli süreçtir. Kemoterapotiklerin Olumsuz Yönde Etkileşme Potansiyeli Yüksek • Terapötik aralık küçük • Doz-yanıt eğrilerinin eğimi yüksek • Hasta yaşı ileri (KC, böbrek fonksiyon bozukluğu, komedikasyon) • Malnutrisyon En Fazla Etkileşme Gösteren İlaçlar • Antiasitler • Simetidin • Digoksin • Varfarin • Teofilin • Ketokonazol ve diğer azoller Farmakolojik İlaç Etkileşimleri Farmasötik Farmakokinetik Farmakodinamik Genellikle parenteral yolla verilen ilaçların aynı anda verilmesiyle (çökme vs.) Emilim, dağılım metabolizma, atılım Farmakolojik etki düzeyindeki etkileşimler (sinerjizmantagonizm) Farmasötik • Kimyasal bozunma ya da çökme: – Mesna + Cisplatin (Kovalen bağlanma) – Mitomisin + Dextroz çözeltisi – Taksanların ve 5FU çökmesi Farmakokinetik • Emilim: – Mide pH’sında, mide boşalma süresinde değişiklik, kimyasal girişimler ör: tetrasiklin + demir • Dağılım: – Plazma proteinlerine bağlanma Ör:oad • Metabolizma: – Enzim indüksiyonu-inhibisyonu • Atılım: – Hepatik klirens, böbreklerden atılım Emilim • Çoğu ajan IV verildiğinden farmakokinetikte absorbiyonun yeri sınırlı • Yeni oral ajanlar ve TKI • Yiyecekle oral kullanılan ajanın farmakokinetik etkileşimi – İlacın kimyasal formulasyonu – GI fizyoloji – Yiyeceğin tipi ve miktarı ile ilişkili Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006 Emilim • Yiyecek-İlaç etkileşimi-farmakokinetik: – Gecikme – Azalma – Artma – Etkilenmeme Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006 Emilim Oral Ajanların Absorbsiyonu • Barsak duvarında yer alan Sitokrom P450 enzimleri (özellikle CYP3A) de absorbsiyonda önemli • İlaç-gıda, ilaç-bitkisel ajan, ilaç-ilaç etkileşiminde intestinal CYP aktivitesinde inhibisyon ya da uyarıcı etki yapan ajanlar ilaç etkisini değiştirebilirler • Greyfurt suyu – İntestinal CYP3A4 inhibe ederek çeşitli ilaçların bioyararlanımını artırmaktadır Felodipine farmokokinetik ve farmakodinamiği üzerine greyfrut suyunun etkisi Hours after Dose Hours after Dose Dresser GK et al Clin Pharmacol Ther 2000;68(1):28–34 Farmakokinetik-Dağılım • Çoğu ilaç plazma proteinlerine bağlanıyor – Albumin – Alfa 1-asid glikoprotein – İmmunoglobulinler • Biyolojik aktif ilaç plazma proteinlerine bağlı olmayan ilaçtır – Kan protein komponentlerine bağlanma ilaç aktivitesini azaltıyor Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006 Farmakokinetik-Dağılım • Paklitaxel, etoposide gibi yüksek oranda proteine bağlanan antikemoterapötikler, yüksek oranda proteine bağlanan warfarin gibi diğer ilaçlarla etkileşeceği teorik olarak düşünülebilir – Ancak önemi net değil – Genel ilaç etkisini pek degiştirmiyor Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006 Farmakokinetik-Metabolizma • Metabolizmanın ana organı; karaciger • İlaçlar, gıdalar, bitkiseller, CYP enzimi induksiyon ya da inhibisyonu yaparlar Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006 Metabolizması Sonucu • İnaktif ürünler • Aktif metabolitler – Ana ilaca benzer – Ana ilaçdan aktif – Yeni etki – Toksik metabolitler Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research Metabolizmanın Fazları • Faz I – Oxidation/Reduction/Hydrolysis • Faz II – Konjugation Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research Metabolizma: Mikrozomal Enzimler • Sitokrom P450 CYP3A • Flavin mono-oxygenase (FMO3) Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research Metabolizma: Mikrozomal Enzimler Evans & Relling Science 2006 Hepatik Metabolizmaya Bağlı İlaç Etkileşimleri • Hemen tümü Faz I enzimleri düzeyindedir • Sıklıkla sitokrom P450 enzimleri… Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research Sitokrom P450 Enzim Sistemi • Sistem özellikleri • Baskın olarak hepatositlerde ve ince bağırsak hücrelerinde yerleşmiştir • Pek çok çeşit ilaç için ilk biyotransformasyon fazını gerçekleştirir – – – – Oksidasyon Hidroksilasyon Demetilasyon Dealkilasyon Sitokrom P450 Enzim Sistemi • CYP (sitokrom 450) izoenzimleri olarak adlandırılan sistem 30’dan fazla bileşenden oluşur. • Her izoenzim daha sonra normal rakamlar ile gösterilen bir aile ve alt aile (büyük harf) ve gen (normal rakam) olarak tanımlanır CYP1A 2 Sitokrom P450 Enzim Sistemi • İlaç metabolizmasında en önemli izoenzimler – – – – – CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Sitokrom P450 CYP3A İnhibitörler İndükleyiciler • • • • • • • • • • • • • Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Simetidin Klaritromisin Eritromisin Troleandomisin Greyfurt Suyu Karbamazepin Rifampin Rifabutin Ritonavir St. John’s wort Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research Sitokrom P450 Enzimi Aracılı Metabolizma • Siklofosfamid • Taksanlar • Etoposid, irinotekan • Aromataz inhibitörleri • Vinka alkalodileri • Gefitinib, erlotinib Hastalar Arası Farklılıklar • İlaç metabolizmasında rol oynayan enzimlerde genetik polimorfizm • Normal enzim fonksiyonu (wild-type genotip) • Polimorfizm: – Azalmış enzim ekspresyonu – Artmış enzim aktivitesi Tamoksifen • CYP sistemi ile metabolik konversiyon gerektirir • CYP2D6 enzimi ile aktive olur CYP2D6 polimorfizmi CYP2D6 Tamoksifen Endoksifen Gende mutasyon: Yavaş biotransformasyon Gen multiplikasyonu: Çok hızlı (ultrarapid) CYP2D6 Genotipi ve Endoxifen Konsantrasyonu Jin Y, JNCI 2006 CYP2D6 Genotipi Relaps Free Survival Overall Survival Selektif Serotonin Reseptör İnhibitörleri ve Tamoxifen • CYP2D6 enzimini inhibe ederek tamoxifen etkisini azaltır (Fluoksetin, paroksetin) İlaç-Hastalık Etkileşimleri • • • • • • Karaciğer Hastalıkları Böbrek Hastalıkları Kalp Hastalıkları ( karaciğer kan akımı) Akut myokard infarktüsü? Akut viral infeksiyon? Hipo- ya da hipertiroidizm? Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research İlaç-Bitkisel İlaç Etkileşimleri • Sarı kantaron (St. John’s wort) – – – – İndinavir Siklosporin Digoksin …… Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research After St. John’s Wort Böbrek Yetmezliğinde Doz Ayarlaması İlaç 30-60 10-30 < 10 Paklitaksel > 60 ml/dak 100 100 50-100 - Dosetaksel 100 100 ? ? Etoposid 100 75 50 - Gemsitabin 100 Sisplatin 100 ? Doksorubisin 100 100 50-100 Siklofosfamid 100 100 ? İfosfamid 100 Karboplatin AUC KC fonksiyon bozukluğunda doz ayarlaması CYP1A2 Antineoplastikler Cyclophosphamide Docetaxel Doxorubicin Etoposide 5-Flurouracil Flutamide Irinotecan Lomustine Paclitaxel Tamoxifen Vinblastin Vincristine Vinorelbine CYP2D6 CYP3A4 Sitokrom P450 Sistemiyle Etkileşen (Substrat,inhibitor, inducer ) Onkolojik Destek Tedavi İlaçları CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 Codeine Onkolojik Destek Tedavi İlaçları Dexromethorphan Dexropropoxyphene Fentanyl Granisetron Morphine Ondansetron Oxycodone Pamidronate Pethidine Ropivacaine Tramadol Zoledronic acid Naproxen CYP1A2 CYP2D6CYP3A4 Immunosupresanlar Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus Onkolojik İlaçlar Destek ve Diğer Tedavi İlaçları • Steroidler sitokrom CYP3A4’ü indükleyerek – – – – Etoposid Vinka alkoloidleri İrinotekanın plazma düzeylerinin azalmasına İfosfamidi aktive ederek etkisinin artmasına neden olabilirler • Salisilatlar bazı ilaçların renal tubular sekresyonunu azaltarak etkinliklerini arttırır – Metotreksat – Topotekan – İrinotekan Onkolojik İlaçlar Destek ve Diğer Tedavi ilaçları • Yüksek doz C vitamini idrarı asitleştirir – Özellikle yüksek doz metotreksat ile birlikte kullanılırsa akut böbrek yetersizliği yapabilir • Mannitol ve furosemid platinlerin üriner atılımını azaltarak, plazma konsantrasyonlarını arttırır, nefrotoksisiteyi azaltır CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2 Carbamazepine Gabapentin Phenobarbitone Nörolojik İlaçlar Phenytoin Pimozide Ropinirole Selegiline CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2 Psikiatrik ilaçlar Alprazolam Amitriptyline Barbiturates Clomipramine Diazepam Fluoxetine Fluvoxamine Haloperidol İmipramine Moclobemide Paroxetine Sertraline St.John’s wort Tranylcypromine Trazodone Venlafaxine Onkolojik ilaçlar Nörolojik / Psikiatrik ilaçlar • Antikonvulzif (fenitoin,fenobarbitol) ilaçlar CYP3A4 enzimini indükleyerek CYP3A4 ile metabolize olan ajanların plazma düzeylerini düşürerek antineoplastik etkilerini azaltır – Taksanlar – Vinka alkaloidleri – İrinotekan • İfosfamidi aktive edebilirler • Valproik asit glukronil transferazı inhibe ederek irinotekanın plazma düzeyini arttırır Onkolojik ilaçlar ve Nörolojik / Psikiatrik ilaçlar • Doksorubisin ve vinblastin sitokrom CYP2D6 ile metabolize oldukları için trisiklin antidepresanlarla ve selektif serotonin reuptake inhibitörlerle etkileşebilirler • Cisplatin lityumun renal klirensini azaltarak toksik etkisini arttırır • Fenobarbital, nitrozüre’ lerin sitokromlar tarafından metobolize olmalarını indükleyerek etkinliklerini azaltabilir CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2 Kalp-Damar Sistemi İlaçları Amiodarone Amplopidine Captopril Diltiazem Flecainide Fluvastatin Indoramin Irbesartan Lisinopril Losartan Mexiletine Nicardipine Nifedipine Phenytoin Propranalol Qoinidine Sildenafil Simvastatin Ticlopidine Valsartan Verapamil Warfarin Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları • Bazı onkolojik ilaçların kendilerinin bizzat kardiotoksik olduğu unutulmamalı – – – – – – Adriamisin Trastuzumab 5FU Mitoksantron Paklitaksel Yüksek doz siklofosfamid Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları • QT aralığını uzatan ilaçlar fatal aritmi yapabilir – Tropisetron – Dolasetron • Doksorubisin ve vinblastin sitokrom CYP2D6 ile metabolize oldukları için antiaritmiklerle etkileşebilirler Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları • Antikoagulan ajanlar – Heparin, adriamisinle birlikte verildiğinde heparinin antikoagulan etkisi azalır – Warfarin ile proteine bağlanma özelliği yüksek olan paklitaksel, 5FU, ifosfamid, kapesitabin, karboplatin ve etoposid, gibi ajanlar etkileşerek birbirlerinin etkilerini arttırabilirler CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2 Gastrointestinal Sistem İlaçları Cimetidine Famotidine Omeprazole Pantoprazole Ranitidine Onkolojik İlaçlar Sindirim Sistemi İlaçları • Metotreksat, pantoprazol ile birlikte kullanıldığında şiddetli kas ve kemik ağrısı görülebilir • Simetidin mikrozomal enzimlerle metabolize olan antineoplastiklerin klirenslerini azaltarak etkinliklerinin / yan etkilerinin artmasına yol açabilir • Simetidin, 5-FU’nun hepatik metabolizmasını azaltarak etkinliğinin artmasına sebep olabilir Onkolojik İlaçlar Romatizmal İlaçlar • Allopurinol ksantin oksidazı inhibe ederek 6Merkoptopürinin kan düzeyini arttırır. Kombine kullanılımda 6-Merkoptopürin dozu %25-30’a indirilmelidir • Salisilatlar; metetreksat, topetekan ve irinotekanın renal tubuler sekresyonunu azaltarak etkinliklerini arttırır Onkolojik İlaçlar Romatizmal İlaçlar • NSAİ ilaçlar ( ketoprofen, indometasin) methatreksat ve cisplatinle birlikte verilince toksik etkileri arttırır (letal olabilir) • Allopurinol, siklofosfamidin renal ekskresyonunu azaltarak etkisini artırabilir • Salisilatlar, metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasını azaltarak etkisini arttırabilir Onkolojik İlaçlar Antimikrobiyal ilaçlar • Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve klaritromisin sitokrom CYP3A4’ü inhibe ederek – Etoposid, vinka alkoloidleri ve irinotekan’ın plazma düzeylerinin artmasına – İfosfamidin aktivasyonunu azaltarak ise ifosfamidin etkisinin azalmasına yol açar • Rifampisin sitokrom CYP3A4’ü indükleyerek etoposidin, vinka alkoloidlerinin ve irinotekanın plazma düzeylerinin azalmasını, ya da ifosfamidi aktive ederek etkisinin artmasını sağlayabilir • Penisilinler; metotreksat, topotekan ve irinotekanın renal tubular sekresyonunu azaltarak etkinliklerini arttırır Onkolojik İlaçlar Antimikrobiyal ilaçlar • Itrakanazol vinkristin ile birlikte verildiğinde nörotoksisite artmaktadır • Oral antiviral sorivudine Oral floroprimidinler özellikle oral tegafur ile verildiğinde ölümcül olabilir • Trimetoprim sulfometaksazol, klormistetin ve tetrasiklin; metotreksatın plazma konsantrasyonunu toksik düzeylere çıkarabilir • Aminoglikozid antibiyotikler; cisplatin, bleomisin ve metotreksatın nefrotoksik etkisini arttırırlar Antimetabolitelerin İlaç Etkileşimleri • 5-FU ile sinerjistik etkili ajanlar – Metotrexat, timidin, sisplatin, hidroksiüre, dipiridamol • 5-FU ile antagonistik etkili ajanlar – Urasil • 5-FU fenitoin ve warfarin klirensini azaltarak bu ilaçların toksisitelerini arttırır Taksanların İlaç Etkileşimi Paklitaksel: • Doksorubisin, metoteraksat, vinorelbine, vinblastin, bleomisin önce verilmelidir • Platinler, 5FU sonra ifosfamid (24 saat sonra) verilmeli • Herceptin ile aditif etkili • Etoposid ile antagonist, • Topotekan ile zayıf sinerji Taksanların İlaç Etkileşimi Dosetaksel: • • • • • • Etoposid ile antagonistik Cisplatin ile aditif Carboplatinle, vinorelbine, Herceptin ile sinerjistik Doksorubisin/epirubisin (AUC) düzeyini arttırır Capecitabine sonra verilmeli Gemsitabin sonra verilmeli Kemoterapötik Antiemetik Etkileşimi • Özellikle serotonin antagonistleri • Benzer farmakodinamik etkili ajanlar farklı farmakokinetik etki gösterebiliyorlar: – Granisetron: CYP aktivitesini inhibe etmiyor – Ondansetron: CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP3A5’i inhibe ediyor (İn vitro) • Ancak etkileşimin klinik önemi net değil Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006 Kemoterapotik-Antiemetik Etkileşimi • Cisplatin ve Cyclophosphamide ile ondansetron arasinda CYP-mediated farmakokinetik ilişki tanımlanmış • Ancak ondansetron cisplatin ya da cyclophosphamide içeren yüksek dereceli emetojenik protokollerde standard olarak kullanılıyor; İstenmeyen etki şu ana kadar tanımlanmamış Gilbert C, Cancer Chemother Pharmacol 1998 Cagnoni PJ, BMT 1999 Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri • Echinacea: İmmünsuppresiflerle etkileşebilir. • Keten tohumu (linum usitatissum): – Yüksek fiber içerik nedeniyle lipid ve bazı ilaçların absorbsiyonunu azaltır. – Östrojen agonist veya antagonistlerinin etkisini azaltabilir. – Teorik olarak tamoxifen, raloksifen, hormon replasman tedavisinde ve endojen östrojenlerin etkini azaltabilir. Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri • Kırmızı yonca (trifolium pratense), izoflavone biochanin A içerir. – Laboratuvar testlerinde bu maddenin östrojen reseptörlerine bağlandığı tesbit edilmiştir. – Özel in vivo etkiler karakterize edilememiştir. – Biochanin A estrojen agonisti veya antagonisti olarak davranabilir. – Tamoksifen, raloksifen, hormon replasman tedavisi veya diğer östrojenik ilaçların etkilerini modüle eder. Bitki, Vitamin ve Minerallerle Tedavilerde ilaç etkileşimleri • Sarı kantaron(st.john’s worth – Hypericum perforatum) – Narkotik ve selektif serotonin reuptake inhibitörlerinin (SSRI) etkilerini artırır. – Fotosentetik ilaç, alkol ve melatoninlerin yan etkilerini artırır. – Laboratuvar çalışmalarında MAO inhibisyonu, SSRİ inhibisyonu ve artmış melatonin yapımı bildirilmiş. – Buna göre, bildirilen vaka olmamasına rağmen tyramin içeren yiyecek alımı kesilmeli Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri • Hayat meyvası-Beşparmakotu (vitex agnuscactus) – Prolaktini stimüle ederek annesütü yapımını artırabilir. – Seks hormonlarıyla etkileşim nedeniyle doğum kontrol hapları ve diğer hormonoterapilerle alınmamalı. Türkiye deneyimi • Başkent Üniversitesi Adana Hastanesi HaziranTemmuz 2012 tarihlerinde poliklinik ve serviste takip edilen 571 hasta. • İlaç etkileşimleri ‘’Interaction Checker’’ programı ile (www.mims.com) ile değerlendirilmiş. • İlaç etkileşim oranı yatan hastalarda %61, poliklinik hastalarında %41 • %9 minor, %87 orta %2,5 ciddi etkileşim Beşen A. ve ark, Uzmanlık Tezi, 2012, Adana
