kronik böbrek yetmezliği nedeni ile hemodiyaliz tedavisi gören

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Dr. Lütfi Kırdar Kartal
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
2. Üroloji Kliniği
Klinik Şefi: Prof. Dr. Selami ALBAYRAK
KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ NEDENİ İLE HEMODİYALİZ
TEDAVİSİ GÖREN CİNSEL DİSFONKSİYONLU ERKEKLERDE
GONADAL FONKSİYONLARIN VE TESTOSTERON
REPLASMAN TEDAVİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. M. Göksel AYKÖSE
İSTANBUL 2006
Tezimin hazırlanmasında,
Her türlü desteği için; eşime...
Eğitim hayatımın başından beri yaptıkları tüm fedakarlıklar için; anne ve babama...
Uzmanlık eğitim sürecindeki babacan tavrı ile hekimliği sevdiren ve ürolojiyi öğreten
hocam Prof Dr Selami Albayrak’a...
Sayısız iyi niyetli destekleri için; Op Dr Önder Cangüven, Op Dr Cemal Göktaş,Op Dr
Cihangir Çetinel ve Op Dr Yusuf Özlem İlbey’e...
Dostlukları ve her türlü yardımları için asistan arkadaşlarıma...
2.Üroloji Kliniği’nin tüm hemşire ve çalışanlarına...
Hemodiyaliz ünitesindeki yol göstericilerim Nef Dr Mehmet Çobanoğlu, Dr Akile
Saraçoğlu’na ve hemodiyaliz ünitesinin yardımsever hemşirelerine...
İsmini unutmuş olabileceğim tüm dostlarıma; özürlerimle birlikte...
TEŞEKKÜRLERİMİ SUNARIM...
Dr Göksel AYKÖSE
İSTANBUL 2006
2
KISALTMALAR
ACTH: Adrenokortikotropik hormon
AMS: Aging Males Symptoms Scale
ART: Androjen replasman tedavisi
Bio Tes: Biyoaktif testosteron
DHEA: Dehidroepiandrosteron
DHT: Dihidrotestosteron
ED: Erektil Disfonksiyon
FAI: Serbest androjen indeks
FSH: Folikül uyarıcı hormon
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı
GnRH: Gonadotropin salıcı hormon
hCG: İnsan koryonik gonadotropini
IIEF: International Index of Erectile Function
ISSAM: International Society for the Study of the Aging Male
LH:Lüteinleştirici hormon
MIF: Müller Kanalı İnhibe Edici Faktör
NO: Nitrik oksit
NOS: Nitrik oksit sentaz
PADAM :Partial Androgen Deficiency of the Aging Male
PRM: Parmakla rektal muayene
PSA:Prostat spesifik antijen
PTH:Parathormon
REM: Rapid eye movement
r-EPO: Rekombinan eritropetin
RIA:Radyoimmünoassey
SDBY: Son dönem böbrek yetersizliği
SHBG: Seks hormon bağlayıcı globulin
SSS: Santral sinir sistemi
TBG:Tiroit bağlayıcı globülin
TSH: Tiroit uyarıcı hormon
3
İÇİNDEKİLER
1-GİRİŞ
5
2-GENEL BİLGİLER
6
3-HASTALAR VE YÖNTEM
43
4- BULGULAR
45
5-TARTIŞMA
51
6-ÖZET
57
7-KAYNAKLAR
58
4
1-GİRİŞ
Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY), glomerüler filtrasyon hızında (GFR) ilerleyici ve
genellikle geri dönüşümsüz azalmayla karakterize fonksiyonel bir tanıdır. Etyolojide bir
çok hastalık bulunsa da diabetes mellitus, hipertansiyon ve glomerulonefritler altta yatan
temel nedenleri oluşturur. KBY’de sıvı-elektrolit dengesinin ayarlanamaması, metabolik ve
endokrin fonksiyonların yerine getirilememesi, vücuttaki her sistemi etkileyerek bir dizi
klinik sonuçlara yol açar. Yorgunluk, uyku bozukluğu, depresyon, sıkıntı, psikoz, midebarsak rahatsızlıkları, periferik nöropati, göz , kardiyovasküler, hematolojik ve nörolojik
bozukluklar görülebilir. Endokrin olarak da hiperparatiroidizm, infertilite ve seksüel
disfonksiyon gibi bir çok bozukluğa yol açar. (1,2)
Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda erektil disfonksiyon sık görülen bir
komplikasyondur. Erkek üremik hastalardaki çalışmalar erektil disfonksiyonun %20-80 gibi
bir oranda görülebildiğini belirtmektedir(3,15,48,49). KBY nedeni ile diyaliz tedavisi gören
hastalar incelendiğinde hipogonodotropik hipogonadizm sıklıkla saptanmaktadır. Ekzojen
hCG verilmesine rağmen testosteron seviyelerinin yükselmemesi, olayın temelinde
intrinsik testiküler yetersizliğin yer aldığını düşündürmektedir. Prolaktin yapımının artması
ve renal klirensinin düşmesi de erektil disfonksiyon gelişimine neden olur(3,4,5).
Bu çalışmada kronik böbrek yetmezliği nedeni ile hemodiyaliz tedavisi alan erkeklerdeki
cinsel disfonksiyonlar, bunları etkileyen faktörler ve hipogonadizm saptanan olgularda
testosteron tedavisi ile cinsel fonksiyonlardaki değişikliklerin değerlendirilmesi
amaçlanmıştır.
5
2-GENEL BİLGİLER
2.1-Kronik Böbrek Yetmezliği
7
2.1.1- İnsidans ve epidemiyoloji
8
2.1.2- Etiyoloji ve etiyopatogenez
8
2.1.3- Tedavi seçenekleri
10
2.2- Testosteron ve Hipogonadizm
16
2.2.1-Testosteron biyosentezi
16
2.2.2-Testosteron sentezinin düzenlenmesi
17
2.2.3-Testosteronun vücuttaki etkileri
20
2.2.4-Hipogonadizm
22
2.2.5-Androjenlerin cinsel fonksiyonlara etkisi
32
2.2.6-Testosteron replasman tedavisi
34
2.2.7-Cinsel fonksiyonların değerlendirilmesinde IIEF
41
6
2.1-KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ
Kronik böbrek yetmezliği(KBY), çeşitli hastalıklara bağlı olarak nefronların
progresif ve geri dönüşümsüz kaybı ile karakterize bir sendromdur. Glomerüler
filtrasyon hızındaki(GFR) azalmanın süresi 3-6 aydan daha uzundur. GFR,
genellikle yıllar içinde giderek azalır ve bu azalma, altta yatan nedene göre büyük
değişiklik gösterir. Böbrek yetersizliği olan bir olguda; üç aydan uzun süren
azotemi, uzun süreli üremik belirti ve bulgular, renal osteodistrofi belirti ve
bulguları, anemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, idrar sedimentinde geniş silendirler
ve radyolojik incelemelerde bilateral küçük böbrekler kronik hastalık
göstergeleridir. Bu özellikler KBY’ni akut böbrek yetmezliğinden ayırır. Klinik
açıdan KBY, asemptomatik böbrek fonksiyonu azalmasından üremik sendroma
kadar uzanan değişen bir spektrum gösterir. Aslında böbrek yetersizliğinin evreleri
birbirinin birbiri içine girmiş olup kesin sınırlarla ayrılması mümkün değildir. Ancak,
fonksiyonel değişiklik derecesine göre evreleme klinik ve tedavi planlanması
açısından faydalıdır(Tablo 1).
Tablo 1-Kronik Böbrek Yetersizliği Evreleri
ERKEN
Böbrek rezervinin
azalması
GFR(ml/dk)
50-80
ORTA
Böbrek yetersizliği
25-50
İLERİ
Böbrek yetmezliği
5-25
SON
Üremi
<5
Kronik böbrek yetmezliğinin erken evresinde sadece böbreğin fonksiyonel
rezervinde azalma vardır. Böbreğin ekskresyon, biosentetik ve regülatuvar
fonksiyonları genellikle iyi olduğu için klinik belirti veya bulgu yoktur. Orta evrede,
yani böbrek yetersizliğinde azotemi oluşur ve bazı klinik belirtiler ortaya çıksa
da(anemi gibi) hastalar genellikle asemptomatiktir. Ancak, enfeksiyon, hipovolemi,
obstrüksiyon veya nefrotoksik ilaç kullanımı gibi araya giren akut stresler hastayı
7
hızla üremik tabloya sokar. Reversibl faktörlerin giderilmesi ile hasta sıklıkla eski
durumuna döner. İleri evreye ulaşmış böbrek yetmezliğinde GFR 20-25 ml/dk’nın
altına düşmüştür. Böbreğin ekskresyon, biyosentez ve regülasyon fonksiyonlarının
büyük ölçüde bozulması, klinik belirti ve bulguların(persistan halsizlik, noktüri,
kemik ağrıları gibi) ortaya çıkmasına neden olur. Son dönem böbrek yetmezliğinde,
böbrek fonksiyonlarının ileri derecede kaybı sonucunda giderek artan azotemi ve
hemen hemen her organ sistemi ile ilgili belirti ve bulgular ortaya çıkar. Terminal
dönemde ortaya çıkan bu klinik sendrom, üremi olarak tanımlanır(1).
2.1.1- İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ
Kronik böbrek yetersizliği günümüzde görülme sıklığı hızla artmakta olan bir hastalıktır.
Ülkemizde yılda ortalama 15000 hastaya son dönem böbrek hastalığı tanısı konmaktadır
ve milyon nufüs başına 390 SDBY hastasının bulunduğu belirlenmiştir. Türk Nefroloji
Derneği kayıtlarına göre Türkiye’de 25000’in üzerinde hasta diyaliz tedavisi ile yaşamını
sürdürmektedir(6). Son dönem böbrek yetmezliği prevelansı, 60-75 yaş grubunda böbrek
hastalığı insidansının artması mortalite oranlarının hemen hemen sabit kalmasına bağlı
olarak geçen on yılda yaklaşık %8 artmıştır.
2.1.2- ETİYOLOJİ VE ETİYOPATOGENEZ
KBY bir çok nedenle gelişebilir. Bu nedenlerin sıklığı ülkelere göre değişmektedir.
ABD’de son dönem böbrek yetmezliğinin % 39’unu diabetes mellitus, % 26’sını
hipertansiyon ve % 11’ini glomerulonefrit oluşturmaktadır (7). Türkiye de son dönem
böbrek yetmezliği nedenleri ile ilgili en sağlıklı veriler Türk Nefroloji Derneği tarafından
elde edilmiştir. Türk Nefroloji Derneği-2004 Registry raporuna göre 2004 yılı içinde KBY
saptanan olguların etyolojik dağılımı Tablo 2’de belirtilmektedir. Ülkemizde KBY saptanan
olgularda kronik böbrek yetmezliğine götüren ilk üç neden kronik glomerulonefrit, diyabet
ve hipertansiyon olarak bulunmuştur(8).
8
Özellikle son yirmi yılda KBY’nin etyolojisinde rölatif bir değişme olmuştur. Halbuki
geçmişte KBY’ye götüren en sık sebep, glomerulonefrit iken günümüzde ise sıklıkla altta
yatan etyolojiler diyabetik ve hipertansif nefropatilerdir. Glomerulonefritlerden korunma ve
etkin tedavi, özellikle diyabetik ve hipertansiyonlu kişilerde azalmış mortalite etyolojideki
değişimin anahtar noktalarıdır. Genellikle ömrün uzaması ve azalmış erken
kardiyovasküler mortalite de keza KBY’li hastaların ortalama yaşını arttırmıştır.Yaşlılarda
KBY’nin en sık sebebi hipertansiyondur. Gelişmiş ülkeler ile gelişmekte olan ülkeler
arasında etyolojik nedenlerin sıklığı ile ilgili olarak ortaya çıkan fark bu şekilde
açıklanabilir.
Tablo 2-Kronik Böbrek Yetmezliği Nedenleri(7,8,9)
HASTALIK
TÜRKİYE(%)
AVRUPA(%)
ABD(%)
Glomerülonefrit
Diabetus Mellitus
Hipertansiyon
Polikistik Böbrek Hastalığı
14,2
22,8
18,1
4,9
13
21,2
11,8
5,7
7,8
44,7
28
2
Kronik interstitiyel nefritler
4,5
Ürolojik hastalıklar
(taş, obstrüksiyon, VUR vb.)
Renal amiloidoz
(primer veya sekonder)
Bilinen diğer nedenler
Nedeni bilinmeyen
6
2,7
2,1
5,5
22
20,2
4
Canlılarda böbrek dokusunda azalma olduğu zaman geri kalan nefronlarda bir
adaptasyon meydana gelir. Her evredeki adaptasyonun derecesi klinik ve
biyokimyasal anormalliklerin yaygınlığını belirler. Böbrek fonksiyon kaybı minimal
iken(<%60), fizyolojik adaptasyon tamdır. GFR’nın normalin %20’sinin altına
inmesi ile birlikte, progresif anoreksi, bulantı ve kusma, tuz retansiyonu, asidoz,
uykusuzluk, anemi, kas yorgunluğu, ve kan basıncında yükselme görülebilir.
Yapısal olarak insanlarda GFR’nın normalin %50 altına inmesiyle, renal hasara yol
açan etmen inaktif hale gelse bile progresif bir fonksiyon kaybı başlar.
Sağlam kalan nefronlarda büyüme ve glomerüler filtrasyon hızında artış görülür.
9
Tek bir nefrondaki GFR artışı(hiperfiltrasyon) hastanın yaşamı için iyi olmasına
rağmen geride kalan nefronların yaşam süresini azaltır. Hiperfiltrasyonun olduğu
nefronlarda intrakapiller basınç artmıştır, bu durum glomerüllerin tedrici olarak
skleroza gitmesinde temel faktördür. Bununla beraber, hiperfiltrasyon tek başına
patolojik glomerülosklerozu ve interstisiel fibrozisi başlatmaya yeterli değildir.
Nörojenik faktörler ve hipertansiyon da progresif renal hasarda rol oynar. KBY’deki
hipertansiyon oluşumundaki temel faktör, sempatik sinir sistemini aktive eden
anjiotensin II ve nitrik oksid düzeylerindeki artıştır. Sistemik kan basıncı
yüksekliğinin devamı böbrek yetmezliğinin fonksiyonel stabilitesini zaman içinde
olumsuz etkileyerek irreversibl renal hasara neden olur(10).
2.1.3- TEDAVİ SEÇENEKLERİ
Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda renal replasman tedavileri; hemodiyaliz,
periton diyalizi yada renal transplantasyondur(1). SDBY bulunan hastalar her üç
tedaviden de zaman içerisinde yararlanmak durumunda kalabilirler. Diyaliz yarı geçirgen
bir membran aracılığı ile hastanın kanı ve uygun diyaliz solüsyonu arasında sıvı-solid
değişimini esas alan bir tedavi şeklidir. Diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel
prensibi vardır. Diffuzyon konsantrasyon farkına bağlı olarak solütlerin yer değiştirmesi,
ultrafiltrasyon ise hidrostatik basınç ile birlikte suyun ve suyu takiben solütlerin membranın
diğer tarafına hareketidir(11).
Diyalizin Klinik Endikasyonları(1,5,11,12)
Akut böbrek yetmezliği,
Kronik böbrek yetmezliği (KBY olan hastalarda kreatinin klirensi 10ml/dk’nin altına
inince kronik diyaliz başlanır, ancak bazı hastalarda kreatinin klirensi bu değere
düşmeden çeşitli nedenlerle hipervolemi, hiperpotasemi, asidoz ve üremik
komplikasyonlar (perikardit, plörit, ensefelopati, üremik akciğer, bulantı, kusma, kontrol
edilemeyen hipertansiyon, kaşıntı) gelişebilir.Bu hastalar konservatif tedavi ile
düzeltilemez ise diyaliz ihtiyacı duyarlar.),
Yüksek doz ilaç alımı ve zehirlenmelerde,
10
Aşırı ve tedaviye dirençli ödem,
İleri derecede sıvı – sodyum dengesizliği (hiponatremi, hipervolemi)
Hiperpotasemi (serum potasyumunun 6.5-7 mEq/L ve üzerinde olması)
Metabolik asidoz (plazma bikarbonat 15 mEq/L ve kan pH’sı 7.15’den düşük
olması),
Kan üresinin 250-300 mg’den fazla olması,
Kan üresinin günde 100 mg veya kan potasyumunun günde 1 mEq/L’den fazla
yükseldiği katabolik durumlar,
Hiperfosfatemi,
Hiperkalsemi,
Hiperürisemi,
Metabolik alkaloz (Özel diyalizatörler kullanılarak yapılır) .
Diyalizin Göreceli Kontraendikasyonları
Diyaliz tedavisinin mutlak bir kontraendikasyonu yoktur. Ancak böbrek yetmezliğine
eşlik eden göreceli ( rölatif ) kontraendikasyonları vardır. Bunlar:
Alzheimer hastalığı,
Multi-infark demans,
Hepatorenal sendrom,
Ensefelopati ile ilerlemiş siroz,
İlerlemiş malignite.
Diyaliz Prensipleri
Diyaliz tedavisinin amacı uygun sıvı ve solüt değişimini sağlamaktır. Sıvı ve solüt
değişiminin diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensibi vardır. Diffüzyon
membranın iki yanındaki konsantrasyon farkı nedeniyle solütün konsantrasyonu yüksek
olan taraftan düşük olan tarafa hareketidir. Diffüzyon hızını ve yönünü etkileyen başlıca üç
faktör vardır:
Konsantrasyon gradienti; İki taraf arasındaki konsantrasyon gradienti arttıkça madde
alışverişi hızlanacaktır.
11
Solütlerin molekül ağırlığı ve hızı; porlardan geçen maddelerin molekülleri ne kadar
büyük ise membrandan geçen madde miktarı ve geçiş hızı o kadar azalır.
Membran direnci; yarı geçirgen membran kalınlığının artması, porların küçülmesi
veya por sayısının azalması membranların madde alışverişine karşı direncini arttırır.
Ultrafiltrasyon uygulanan basınç nedeni ile membranın bir yanından diğer yanına sıvı
transferidir. Sıvı transferine solüt transferide eşlik eder. Hemodiyalizde ultrafiltrasyon
hidrostatik basınç ile sağlanırken, sürekli ayaktan periton diyalizinde ozmotik basınç ile
sağlanmaktadır(5).
DİYALİZ YÖNTEMLERİ
PERİTON DİYALİZİ
Son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda böbrek fonksiyonlarının kesintisiz olarak,
doğal bir membranla herhangi bir kuvvete veya alete gerek duyulmadan yerine koyma
düşüncesinden periton diyalizi geliştirilmiştir. Periton boşluğundaki solüt ve su
absorbsiyonu periton zarındaki kapiller dolaşım ve lenfatikler yardımıyla olur. Periton zarı
toksik maddeleri filtre eden yarı geçirgen zar vazifesi görür(5). Periton diyalizinde vücut
ısısına kadar ısıtılmış genelde 2 litre diyaliz solüsyonu periton boşluğuna yerleştirilmiş
olan katater vasıtasıyla 10 dakika gibi bir sürede periton boşluğuna verilir. Periton diyaliz
tipine göre değişen periyotta bu solüsyonlar periton boşluğunda bekletilir. Bekleme
sürecinden yaklaşık 20 dakika içerisinde diyalizat periton boşluğundan geri alınır ve yeni
bir diyalizat tekrar periton boşluğuna verilir.Bu işlem genel olarak günde 4 kez, haftanın 7
günü uygulanır(13). Periton diyaliz hastaları için altı farklı periton diyaliz yöntemi vardır.
Bunlar; sürekli ayaktan periton diyalizi, aletli periton diyalizi, aralıklı periton diyalizi, sürekli
siklik periton diyalizi, gece periton diyalizi ve tidal periton diyalizidir. Hem hastanın sosyal
şartlarına uygun hem de periton diyalizinin gerek solüt klirensi gerekse ultrafiltrasyon
transferini en yükseğe çıkaracak olan bir periton diyaliz yöntemi seçilir.
12
Periton Diyalizinin Avantajları
Kolay uygulanabilirlik ve taşınabilirlik,
Kardiyovasküler problemi olanlarda daha iyi kan basıncı ve sıvı kontrolü sağlanması,
Rezidüel renal fonksiyonun daha iyi korunması,
Sürekli antikoagülasyona ihtiyaç duyulmaması,
Aneminin görülme sıklığı ve derinliğinin daha az olması,
Kan biyokimyasının yavaş ama etkili düzelmesi,
Çocuklar, yaşlılar, diyabetik hastalar gibi damar problemi bulunan hastalarda kolay
uygulanabilmesi,
Hepatit bulaşma riskinin az olması,
Daha serbest diyet ve sıvı alımı,
Periton Diyalizinin Dezavantajları
Artmış enfeksiyon riski (özellikle peritonit),
Yetersiz diyaliz riski,
Potansiyel protein kaybı ve malnutrisyon oluşması,
Katater yerleştirilmesine bağlı psikolojik problemler,
Hipertriglisidemi,
Artmış adinamik kemik hastalığı riski,
Özellikle yaşlı hastalarda ve çocuklarda sürekli uygulamaya bağlı bıkkınlık,
Periton Diyaliz Komplikasyonları
Periton diyaliz komplikasyonları enfeksiyon ve enfeksiyon dışı olmak üzere iki gruba
ayrılır. Periton diyalizinin enfeksiyon komplikasyonları; katater çıkış yeri enfeksiyonu, tünel
enfeksiyonu ve peritonittir. Enfeksiyon dışı komplikasyonları ise; sızıntı, herni, hidrotoraks,
sırt ağrısı, karın ağrısı, malnutrisyon ve sklerozan peritonittir.
13
HEMODİYALİZ
Hemodiyaliz, hastadan alınan kanın antikoagülasyonla vücut dışında makine
yardımıyla yarı geçirgen bir membrandan geçirilerek, sıvı solüt içeriğinin yeniden
düzenlenlenip hastaya geri verilmesi işlemidir. İlk olarak 1946 yılında Willem Koff
tarafından akut böbrek yetmezliğinin tedavisinde, 1960’lardan itibaren de giderek KBY
bulunan hastaların tedavisinde uygulanmaya başlandı. Hemodiyaliz işleminin
gerçekleştilmesi için yeterli kan akımı sağlanmalıdır (erişkinde genellikle dakikada 200600 ml). Yeterli kan akımı sağlanması için kalıcı veya gecici vasküler giriş yolu gereklidir.
Geçici vasküler giriş yolu sağlanmak için günümüzde en yaygın kullanılan yöntem çift
lümenli bir kataterin femoral, subklaviyen veya internal juguler vene yerleştirilmesidir.
Kalıcı vasküler giriş yolları ise arteriyovenöz greft ve arteriyovenöz fistüldür. Arteriyovenöz
fistül, arter ile ven arasında bir pencere açılmasıdır. Sıklıkla distalden başlayarak ön kol
ve kol kullanılır. Eğer fistül girişimi beklendiği şekilde olmuşsa (üzerine dokunulduğunda
dolgunluk ve thrill sesi alınıyorsa) hasta 3 hafta sonra hemodiyaliz makinesine bu fistül ile
bağlanabilir(14).
Hemodiyaliz işleminin üç ana birleşeni vardır.
Diyalizör (filtre),
Pompa yardımıyla kan diyalizat dolaşımını sağlayan sistem,
Solüt klirensi için belirli bir kimyasal kompozisyonda sıvı (diyalizat).
Diyalizin etkinliğini arttırmak amacı ile diyalizat ve kan akımları ters yönlüdür.
Diyalizörler Hallow fiber (içi boş kapiller) veya paralel tabakalar yapısında olabilir.
Membranların kimyasal içeriği sellüloz, substituted sellüloz, sentetik sellüloz, sentetik
olabilir. Diyaliz membranın (diyalizör) kapiller içinde hastanın kanı, kapiller arasında ise
makine tarafından hazırlanmış diyalizat bulunur. Kan akımı 300 ml/dk’da tutmak için
yeterli olan geçici ya da kalıcı damar girişiminden alınan kan yarı sentetik membrandaki
çok sayıda kapillere pompalanır. Kan akımına ters yönde sodyum klorür, asetat veya
bikarbonat ve değişken konsantrasyondaki potasyum içeren bir diyalizat diyalizöre verilir.
Membrandaki diffüzyon, üre gibi küçük molekül ağırlıklı maddelerin konsantrasyon
gradiyentine bağlı olarak kan tarafını bırakıp diyalizat tarafına hareket etmesini sağlar.
Benzer şekilde genelde konsantrasyonu 35 mEq/L olan bikarbonat kan tarafına diffüze
14
olur. Su ve sodyum klorür fazlalığının uzaklaştırılması, membran boyunca olan hidrostatik
basınca bağlı olarak ultrafiltrasyonla olur. Hemodiyaliz hastasının ortalama haftada üç
kez-dört saat diyalize girmesi gerekir(11,12).
Hemodiyalizin Avantajları
Atık maddeler vücuttan hızla ve başarı ile uzaklaştırılır,
Diyaliz ortamı hastanın diğer hastalar ile ilişki kurmasını sağlar,
Hergün değil, haftada iki veya üç kez uygulanır,
Malnutrisyon ile daha az karşılaşılaşılır,
Hastaneye yatma gereksinimin daha az olur,
Karına ait komplikasyonlarla karşılaşılmaz.
Hemodiyalizin Dezavantajları
Tedavi seansları arasında sıvı-elektrolit ve metabolik değişime bağlı olarak diyaliz
sonrası hastanın kendini iyi hissetmesi, ancak sonraki seansa kadar yavaş yavaş
tekrar kötüleşmesi sonucu olaşan rahatsızlık hissedilmektedir,
Tedavi sırasında iğneler kullanılmaktadır,
Çeşitli sıvı ve gıdaların alınmasında kısıtlanmalar vardır,
Fistül için minör cerrahi bir girişim gerekmektedir.
Hemodiyalizin Komplikasyonları
Hemodiyalizin komplikasyonları sık rastlanan ve daha az rastlanan fakat ciddi olan
komplikasyonları olarak ikiye ayrılmaktadır. Sık görülen komplikasyonları; hipotansiyon,
kas krampları, huzursuz bacak sendromu, bulantı, kusma, baş ağrısı, göğüs ve sırt ağrısı,
kaşıntı, titreme ve ateştir. Daha az rastlanan fakat ciddi komplikasyonlar; diseqikilibrium
sendromu, anafilaktik reaksiyonlar, aritmiler, kalp tamponadı, intrakranial kanama,
konvülziyonlar, hemoliz, hava embolisi ve hipoksemidir(5,11,12).
15
TRANSPLANTASYON
Transplantasyon, son dönem böbrek yetmezliğinin seçkin tedavi şeklidir. Çünkü
transplantasyon ile, diyaliz tedavilerinde olduğu gibi böbrek fonksiyonlarından bazıları
değil tamamı yerine getirilir. Ayrıca diyaliz işleminin oluşturduğu fiziksel ve psikolojik
zorluklar ortadan kalktığından yaşam kalitesi daha iyidir. Fakat transplantasyon
yapılabilmesi için alıcının hayatı tehdit eden ekstarenal komplikasyonlarının olmaması
gerekir. Primer oksalozis, tedavi edilemeyen psikoz, immünsupresif tedavi ile progresyon
gösterebilecek bir hastalığın olması transplantasyona engeldir. Diffüz damar harabiyeti
olmadığı sürece diabetes mellitus kesin kontraendikasyon değildir(1,10).
2.2- TESTOSTERON VE HİPOGONADİZM
Testosteron, androstenedion, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA)
gibi erkek cinsiyet hormonlarını içeren hormon topluluğuna androjenler denir .
Androjenler; testis, böbrek üstü bezi ve az miktarda olmak üzere overlerde yapılırlar .
DHEA ve androstenedion; adrenal korteksden en fazla salınan androjenik maddelerdir.
Androjenler kolesterolden sentezlenirler ve bu sentez hipotalamohipofizer aks tarafından
düzenlenir(14,15,16).
2.2.1-TESTOSTERON BİYOSENTEZİ
Androjenler kolesterolden sentezlenirler. Kolesterolden ilk pregnenalon meydana
gelerek sentezleme zinciri başlar. Direkt olarak asetil coA’dan da sentez edilebilir .
Androjenler 19 karbon atomlu steroid yapıda olan bileşiklerdir (17). Şekil-1’de testosteron
ve testosteron öncülü pregnenalonun kimyasal yapısı gösterilmiştir.
16
Şekil-1: A-Pregnenalon, B-Testosteron (12)
Testosteron bu topluluk içinde miktar olarak en fazla olanıdır. En etkili olanı ise hedef
dokularda testosterondan dönüşümü yapılan DHT’dur. Etkileri azdan çoğa doğru
aşağıdaki gibidir(18) :
DHEA →Androstenedion → Testosteron → DHT
Bu dönüşüm, dönüşümü katalizleyen 5α-redüktaz aktivitesi fazla olan deri ve prostat
gibi organlarda olur. Bu dönüşüm sonucu testosteronların %4’ü DHT’a dönüşür . 5αredüktaz NADPH bağımlı bir enzimdir(17). Androjenlerin bir kısmı hedef hücrelerde ve
yağ dokusunda aromataz enzimi tarafından östrojenlere çevrilir. Genel olarak tüm
androjenler karaciğerde metabolize edilirler ve 17-ketosteroid türevlerine yıkılırlar. Diğer
steroid hormonlar gibi, androjenler hücreye girerek sitoplazmik reseptörlere bağlanırlar.
Hormon reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girerek bazı genlerin ekspresyonunu
düzenler.
Testislerin ürettiği hormon miktarında yaşla birlikte önemli değişiklikler görülür. Rahim içi
hayatta ve yeni doğanda testosteron yapımı daha fazla iken; yenidoğandan sonra
androsteron yapımı baskın hale gelir. Ergenlikle testisler tekrar testosteron üretimine
başlarlar ve bu yaşam boyu devam eder. Diğer steroid hormonlar gibi testosteron da
sentezlendiğinde hemen plazmaya salınır(14). Birçok biyokimyasal maddede olduğu gibi
testosteronun biyolojik olarak etkin kısmı serbest kısmıdır. Bir plazma β-globulini özel
olarak ve yüksek bir ilgi ile, fakat sınırlı bir şekilde androjenleri bağlar ve taşır (11). Bu
protein karaciğerde yapılan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ya da testosteron-
17
östrojen bağlayıcı globulin (TEBG)’dir. SHBG testosterona sıkı bir şekilde bağlanır.
Testosteron kanda 30 dakika ile bir saat kadar taşınır. Bu geçen süreden sonra ya hedef
dokuya girer, ya da yıkım ürünlerine parçalanarak metabolize edilir. SHBG yapımını
östrojen uyarır. Bundan dolayı kadınlarda iki kat fazladır. Ayrıca bazı karaciğer hastalıkları
ve hipertiroidizm de SHBG yapımını artırır. Androjen yapımı ilerleyen yaş veya
hipotiroidizm ile azalır. Ayrıca albumin ve kortizol bağlayıcı globulin de bir miktar
testosteron bağlayabilir. Fakat burada albumin ve testosteron birbirine zayıf olarak
bağlanır(15,17,18) . SHBG ve albumin yaklaşık olarak %97 ile %99 arasında testosteron
bağlar.Bundan dolayı serbest ve biyolojik aktif testosteron toplam miktarı %3 ile %1
arasındadır (19). SHBG’nin başlıca görevi, serumdaki serbest kısmı belli bir miktarda
tutmaktır. Testosteron östrojenden daha fazla ilgiyle SHBG’e bağlanır. Bundan dolayı
SHBG düzeyindeki değişiklikler serbest testosteron miktarını serbest östrojenden daha
fazla etkiler.
2.2.2- TESTOSTERON SENTEZİNİN DÜZENLENMESİ
Normal erkeklerde dolaşımdaki major serum androjeni, hemen hemen tamamen
testiküler orjinli olan testosterondur. Fizyolojik koşullarda testislerdeki leyding (interstisiel)
hücreleri, testiküler androjenlerin major kaynağıdır. Leydig hücreleri kolesterolden
testosteron sentez etmek için, hipotalamohipofizer aks tarafından uyarılırlar. Hipotalamus,
değişik beyin bölgelerinden gelen eksitatör/inhibitör uyarılar ve seks hormonlarının feed
back kontrol mekanizması altında, pulsatil olarak median preoptik alandaki nöronlardan
Gonadotropin Salgılayıcı Hormon (GnRH) salgılar. Noradrenalin, nöropeptid-Y ve
glutamat, GnRH salgılanmasını artırırken; dopamin, serotonin, gaba ve β-endorfin inhibe
etmektedir. Hayvan deneyleri, bütün bu düzenleyici mekanizmalardan en güçlü olanının
seks hormonlarını feed back etkisi olduğunu göstermiştir(14).
Hipotalamustan pulsatil GnRH salgılanması, hipofizin ön lobundan(adenohipofiz)
luteinizan hormon(LH) ve folikül stimülan hormon(FSH) salgılanmasına ve ayrıca GnRH
reseptörlerinin sayısında artışa neden olur. Bunun tersine sürekli GnRH verilmesi, LH ve
FSH salgılanmasında ve GnRH reseptör sayısında azalmaya yol açar. LH, testiste
18
intertisyumdaki leydig hücrelerini etkileyerek testosteron salgılanmasını uyarır. LH’ya göre
daha düşük amplitütlü olmakla birlikte, bu salgılanma da pulsatil tarzdadır. Testosteronun
maksimum plazma düzeyi genellikle sabah saat 8 civarında, en düşük plazma düzeyi ise
genellikle akşam saat 20 civarında olmaktadır. Yaşlanma ile sirkadiyen ritim bozulmaya
başlar. FSH ise sertoli hücrelerini uyararak spermatogenezi artırır, inhibin ve androjen
bağlayıcı protein sentezini sağlar(20).
Testisten salgılanan testosteron SSS’ ne girebilir ve hem hipotalamustan GnRH
salgılanmasını, hem de hipofizden LH salgılanmasını inhibe eder. Sertoli hücrelerinden
salınan inhibin, direkt gonadotrop hücrelerden FSH salgılanmasını inhibe eder. Aktivin’de
sertoli hücreleri tarafından salınır ve hipofiz düzeyinde FSH salınımını uyarır.
Testosteronun FSH salgılanması direkt inbitör etkisi yoktur, GnRH üzerinden inhibe edici
etki ortaya çıkar. Hipotalamohipofizer-gonadal aks kompleks bir sistem olup aynı
zamanda diğer hormonal ve metabolik değişimlerden de etkilenir(20,21).
Hipotalamohipofizer-gonadal aksın temel yapısı aşağıdaki şemada gösterilmiştir:
Şekil 2- Hipotalamohipofizer-gonadal aks(20)
19
2.2.3-TESTOSTERONUN VÜCUTTAKİ ETKİLERİ
Serbest Testosteron, pasif yada kolaylaştırılmış difüzyona uğrayarak hücre zarını
geçerek sitoplazmaya girer. Hedef hücre içinde hücre içi reseptöre bağlanır. Birçok hücre
sitoplazması testosteronu DHT’na çeviren 5α-redüktaz içerir. DHT ve testosteron için tek
reseptör vardır; fakat DHT’un reseptöre bağlanma ilgisi daha fazladır. Androjen etkisinin
meydana gelebilmesi için reseptör-hormon kompleksinin hücre çekirdeğine giderek ilgili
kromatine bağlanıp, hormon cevabını ortaya çıkaracak protein sentezini başlatması
gerekir(Şekil 3). DHT-reseptör kompleksi, testosteron-reseptör kompleksinden daha fazla
ilgi ile kromatine bağlanır. Bu DHT’nun niçin daha güçlü bir androjen olduğunun bir
izahıdır. Testosteron, toplam RNA miktarını artırarak protein sentezini artırır(16,22).
Şekil 3-Testosteronun DHT’a dönüşümü ve hücresel etkileri
Androjenlerin fetal ve prepubertal dönemde erkek seksüel organlarının gelişimi ve
farklılaşması üzerine olan etkileri net olarak bilinmektedir. Bu dönemde penil dokuda
yüksek oranda androjen reseptörü bulunmaktadır (23). İntrauterin 6. haftada prolifere olan
çölom epiteli içine göç eden primordiyal germ hücreleri ile gonadal doku oluşmaya başlar.
Eğer, embriyonal genetik yapıda Y kromozomu var ve bu nedenle gonadal farklılaşma
testis yönünde ise 8. haftada sertoli ve leydig hücreleri oluşur. Sertoli hücrelerinden
salınan Müllerien Kanal İnhibe Edici Faktör (MIF) aracılığı ile paramezonefrik kanallar
farklılaşırken, leydig hücrelerinden salınan testosteron aracılığı ile mezonefrik kanal
20
uyarılır ve erkek genital yapı gelişmeye başlar. Testosteronun DHT’a dönüşümü ile dış
genital organlar uyarılır (16).
Etkileri
Androjenler, özellikle Testosteron ve DHT aşağıdaki olaylarda yer alır :
 Fetal hayatta testislerin skrotuma inmesini sağlar,
 Spermatogenez sürecinde yer alır,
 Erkek tip psikoloji gelişimini sağlar,
 Testosteron, erkek fetüsün ve erken çocukluk dönemi normal gelişimi için gereklidir,
 Ergenlik döneminde olan değişikliklerden sorumludur. İkincil seks karakterlerinin
(penisin büyümesi; gırtlak ve kaslı yapının gelişmesi; yüz, kasık ve koltukaltı
kıllanmanın oluşması; cildin koyulaşması) ortaya çıkmasını sağlar,
 Anabolik etkileri vardır. Pozitif nitrojen dengesi yapar. Bu özelliğin sporcular
tarafından kötü kullanımı mevcuttur,
 Kemiklerde kalsiyum depolanmasını artırır. Kemik kalınlığı ve kuvvetini artırır. Bu
özelliği ileri yaşlarda erkeklerde görülen osteoporozda kullanılmasını sağlamıştır,
 Temel metabolik hızı artırır,
 Kırmızı kan hücrelerinin yapımı artırır,
 Böbrek distal tübüllerinde sodyum tutulumunu artırır. Fakat bu etkisi diğer steroid
(örneğin aldosteron) hormonlara kıyasla daha azdır,
 Böbrek, androjenler için ana hedef dokulardandır.Bu hormonlar çeşitli enzimlerin
yapımını aktive ederek, böbrekte genel bir büyümeye yol açar,
 DHT ve testosteron; östradiol ile birlikte prostat dokusunda fazla bölünmeye yol
açarak, iyi huylu prostat hipertrofisine yol açabilir.
Testosteron Metabolizması:Testosteron metabolizması başlıca iki şekilde olur (17) :
1-17.karbon pozisyonunda yükseltgenme : Çoğu dokuda meydana gelir. Neticede 17ketosteroidler meydana gelir.Bunlar genellikle az aktif yada aktif olmayan yapılardır.
2-Çift bağ ve 3-ketondaki indirgenme: Daha az etkindir.Neticede aktif ürün DHT
meydana gelir.
Testosteronun en önemli metabolik ürünü DHT’dur. DHT plazma testosteronun yaklaşık
onda biridir. Küçük bir kısmı aromatizasyon ile östradiole dönüşür. Bunlar karaciğerde
21
glukuronid ve sülfatla konjuge edilerek suda çözülebilen maddelere dönüştürülürler .
Yıkım ürünleri ya safra ile bağırsağa, ya da böbrekten idrara atılırlar .
2.2.4-HİPOGONADİZM
Erkek hipogonadizmi; testis tarafından testosteron salgısının veya spermatozoa
üretiminin veya her ikisinin yetersizliği olarak tanımlanır. Başlıca primer ve
sekonder
olarak
ikiye
ayrılır.
hipogonadizm(=hipergonadotropik
hipotalamik
veya
Kabaca
testiküler
hipogonadizm)
hipofizer
yetmezlik;
olarak
yetmezlik
primer
adlandırılırken,
ise
sekonder
hipogonadizm(=hipogonadotropik hipogonadizm) olarak adlandırılır(15,16).
Arnold Berthold, 1849 yılında kastrasyon sonrasında oluşan psikolojik ve
davranışsal değişimlerin testislerden salınan bir madde ile bağlantılı olabileceğini
düşünmüştür. Berthold, horozlarda kastrasyon sonrasında ibik ve gıdıklarında
regresyon olduğunu, kastre edilen horozların testislerini tekrar karın boşluğuna
yerleştirdiğinde bu regresyonun gerilediğini bildirmiştir. Daha önceki yıllarda
testislerin etkilerini sinirler yolu ile yaptıklarına inanılırken, Berthold’un bu
çalışması sinirlerin olmayan testislerin kan yolu ile etki gösteren bir madde
aracılığı ile etkili olduğunu göstermiştir. Böylece testis endokrinolojisinin temelleri
atılmıştır(24).
Hastalarda klinik belirtiler hipogonadizmin başlangıç zamanına bağlıdır.
Prepubertal
androjen
yetersizliği;
ufak
testis
ve
penis,
sekonder
seks
karakterlerinde ve iskelet sisteminde anomali, uzun ekstremite boyu, hipospadias
ve infertilite ile kendini gösterir. Puberteden sonra ise temel belirtiler libido
azalması, erektil disfonksiyon, vücut kıllanmasında değişiklik, kemik ve kas
kitlesinde azalmadır.
Hormon testleri için kan örnekleri diürnal ritm nedeni ile sabah 8-10 saatleri
arasında alınmalıdır. Epizodik salınım en çok LH ölçümünü etkiler, çünkü LH daha
hızlı şekilde metabolize olur. Sabah alınan tek örneğe ait sonuç ile klinik bulguların
22
uyuşmadığı durumlarda 15 dakika ara ile 3 örnek alınarak sonuçların ortalamasının
tanı için kullanılması önerilmektedir(17). Serum testosteron düzeyi düşük, ancak
LH düzeyi normal olan olgularda, akromegalisi olan hastalarda ve prolaktinoma
şüphesi var ise prolaktin düzeyine de bakılmalıdır. Orta dereceli prolaktin
yüksekliği stres, böbrek yetmezliği, tiroid fonksiyon bozukluğu, santral etkili
antihipertansif
yada
psikotropik
ilaç
kullanımı
durumlarında
da
görülür.
Hipogonadotropik hipogonadizm düşünülen olgularda ACTH, TSH ve GH gibi diğer
hipofizer hormonlara da bakılmalıdır(25).
Kanda testosteronun yaklaşık %98’lik bölümü proteinlere (%60’ı Seks Hormonu
Bağlayan Globulin-SHBG’ne, %38’i Albumin’e ) bağlı olarak taşınır. Biyolojik olarak aktif
olan geri kalan %2’lik kısımdır. Testosteron için normal sınırlar 300-1000 ng/dl olarak
belirtilmektedir. Serbest testosteron için 6,5 ng/dL ve biyolojik olarak aktif testosteron için
ise 110 ng/dL’de alt sınır olarak alınabilir(26). Albumin ve SHBG seviyelerine bakılarak
biyolojik olarak aktif testosteron seviyesinin hesaplanması daha doğru sonuçlar verir(19).
Vermeulen ve arkadaşları tarafından ortaya konan hesaplama geniş kabul görmüştür ve
ilgili hesaplama işlemi internet ortamında kolaylıkla yapılabilmektedir(http://www.issam.ch/
, www.androloji.org.tr ). Ayrıca serbest androjen indeksi [Free androjen index (FAI)],
biyolojik olarak aktif olan testosteron miktarını değerlendirmek için kullanılan basit bir
orandır. Total testosteronun SHBG’e oranıdır. Bu oran daha sonra 100 ile çarpılır. Burada
total testosteron ve SHBG nmol/L biriminde ifade edilir. Bozulmuş androjen durumlarını
belirlemede klinik önemi gösterilmiş bir orandır (27).
Hipotalamohipofizer-gonadal aks fonksiyonlarının kontrol edilmesi amacıyla
GnRH
ve
HcG
stimülasyon
testleride
önerilmemektedir.
23
yapılabilir.
Rutin
kullanımları
Hipogonadizmin etyolojik nedenlerle göre sınıflanabilir(4,15,16,28):
1.Primer Hipogonadizm (Hipergonadotropik Hipogonadizm)
Klinefelter Sendromu (47 XXY seminifer tubuli disgenezisi)
Bilateral anorşi
Leydig hücre aplazisi
Kriptorşidizm
Noonan sendromu
Erişkin leydig hücre yetersizliği (travma,enfeksiyon,ilaçlar
radyasyona sekonder)
2.Sekonder Hipogonadizm (Hipogonadotropik Hipogonadizm)
Panhipopituitarizm
İzole LH yetersizliği (Fertil Önük Sendrom)
LH ve FSH yetersizliği
•Normal koku alma ile
•Hiposmi veya anosmi ile
* Prader-Willi Sendromu
* Laurance-Moon-Biedl Sendromu
* Serebellar Ataksi
* Biyolojik olarak inaktif LH
3.Androjen Etkinliğindeki Bozukluklar (Androjen rezistansı)
Komplet androjen rezistansı (Testiküler Feminizasyon)
İnkomplet androjen rezistansı
•Tip I: Reinfenstein Sendromu
•Tip II: 5α redüktaz eksikliği
4.Spesifik Endokrin Hastalıklar
 Hipotalamo-hipofizer hastalıklar
 Adrenal Hastalıklar
 Hiperprolaktinemi
 Poliglandüler Otoimmün Hastalıklar
 Diabetus Mellitus
5.Kombine Nedenler
Yaşlılık
Kronik Böbrek Yetmezliği
Siroz
Orak Hücreli Anemi
Nutrisyonel Hastalıklar
24
veya
Primer hipogonadizmde ya Leydig hücrelerinden testosteron üretimi ya da
seminifer tubuluslardan sperm üretimi ya da her ikisini birden etkileyen testiküler
bir defekt mevcuttur. Fizik muayenede testisler değerlendirilemeyebilir veya atrofik
olarak değerlendirilir. Bu hastalarda azalmış testosteron düzeyi veya sperm üretimi
primer hipogonadizmi akla getirirken yüksek gonadotropin seviyeleri tanıyı
destekler.
Klinefelter Sendromu
Klinefelter Sendromu her 1000 erkekte bir gözlenen kromozomal bir bozukluktur. En az
X kromozomu fazladır (XXY en sık).
Karyotip
İnsidans
47,XXY
1/1000 erkek
48,XXXY
1/25,000 erkek
Diğerleri (48,XXYY,49,XXXYY, mozaik)
1/10,000 erkek
Mozaik karyotip tüm hasta bireylerin % 15’ idir . Fazla kromozom % 50 vakada baba
kaynaklıdır.
Klinik bulgular
İnce uzun yapı
Araknodaktili
Jinekomasti
Kadın tipi yağ dağılımı
Hipogenitalism
İskelet displazisi ve skolyoz
Dirsek displazisi
5. parmakta klinodaktili
Genellikle puberte gecikmesi nedeniyle başvururlar daha önce fark edilmesi mümkün
olmaz. Çoğu sorun testosteron yokluğuna bağlı olarak meydana gelir. Etkilenmiş
bireylerde hafif düzeyde IQ geriliği gözlenebilir. Ancak bu etkilenim meslek edinme ve
normal toplumda yaşamayı engelleyecek düzeyde değildir. Pasif, bağımlı, endişeli
25
bazılarında saldırgan kişilik yapısı sık gözlenir. X kromozomu sayısı arttıkça diğer bulgular
ve zeka geriliği ağırlaşır (XXXY veya XXXXY).
Sekonder hipogonadizmde ya hipotalamusta ya da hipofizde patoloji mevcuttur. Her iki
durumda da gonadotropinler yetersiz salgılanmaktadır. Hipofiz fonksiyonları hipofiz
ameliyatları, enfarktüs, tümör, radyasyon ya da enfeksiyon hastalıklarından etkilenebilir.
Hipofizer hastalığın puberte öncesi dönemde başladığı hastalarda, genellikle fertilite
değerlendirmesinden önce büyüme geriliği, gecikmiş puberte ya da adrenal ve tiroid
yetmezliği nedenleriyle tanı konulur. Hipofiz tümörü bulunan erişkin hastalarda önde gelen
belirtiler infertilite, erektil fonksiyon bozukluğu, görme alanı bozuklukları ve şiddetli baş
ağrısıdır. Hipofizer hastalığın puberteden sonra başladığı hastalarda normal erkek
sekonder seks karakterleri genellikle mevcuttur. Konjenital hipofiz hastalığı olan erkekler,
birlikte adrenal yetmezliği yoksa, ergenliğe girerler ve az miktarda düz pubik kıllanma
görülür. Fizik muayenede küçük, yumuşak testisler gösterilebilir. Bu, tubüler ve peritubüler
skleroz gelişmiş, testislerin küçük ama sert olarak palpe edildiği primer testiküler
yetmezlikli olgulardaki durumun tersidir.
Hipofizer hastalıklı çoğu erkekte tipik olarak plazma testosteron seviyeleri düşük ya da
alt sınıra yakın, gonadotropinler ise düşük bulunur. Ancak, gonadotropinler için normal
değer, özellikle LH için, oldukça düşüktür. Bu nedenle, serum testosteronunun çok düşük
olduğu normal LH düzeyine sahip olgular şüpheyle karşılanmalı ve hipofiz-gonad aksının
daha ileri incelemesi yapılmalıdır. Normal ya da düşük LH ile birlikte görülen sınırda
serum testosteron değeri normal de olabilir, çünkü testosteron pulsatil salgılanır ve düşük
görülen değeri aslında en alt değerini ifade etmektedir. Diğer hipofizer hormonların ve
endokrinolojik fonksiyonların, adrenal ve tiroidin değerlendirilmesi eğer klinik bulgular
spesifik bir endokrinopatiyi düşündürüyorsa yapılmalıdır.
İzole Hipogonadotropik Hipogonadizm
Diğer hipofiz fonksiyonlarının normal olduğu durumlarda gonadotropin yetmezliği
görülebilir. Bu durum Kallmann sendromu (anosmi ile birlikte seyreden konjenital
hipogonadotropik hipogonadizm) ya da idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizme bağlı
olarak ortaya çıkabilir. Kallmann sendromu genetik olarak heterojen bir hastalık olup, X'e
26
bağımlı, otozomal dominant ya da otozomal resesif geçiş gösterir. En yaygın olanı, LH
salgılatıcı hormon sekrete eden nöronların medial bazal hipotalamusa göçünü
yönlendirmekten sorumlu olduğu düşünülen bir nöron adezyon molekülünü kodlayan
KAL1 genine haritalanmış, X'e bağımlı formdur. Hastalıkla uyumlu olarak komplet ya da
parsiyel anosmi bulunur. İnmemiş testis ve jinekomasti sıktır, ve etkilenen erkeklerin
yaklaşık %50'sinde mikropenis görülür. Esas hormonal bozukluk, sekonder testiküler
yetmezliğe neden olan hipotalamustan GnRH sekresyonundaki yetersizliktir.
Kraniyofasiyal asimetri, yarık damak, tavşan dudak, renk körlüğü, konjenital sağırlık ve
böbrek anomalileri gibi diğer konjenital multipl anomaliler ile birlikte bulunabilir. Pubertal
gelişimin gecikmesi sendromun esas bulgusudur ve hastanın medikal değerlendirmeye
başvurmasının en yaygın nedenidir. İnmemiş testis ve mikropenis varsa, bazen çocukluk
çağında da tanı konabilir. Epifiz plaklarının androjen-bağımlı kapanmasında gecikme
olması nedeniyle, kol ve bacak boyları vücut boyundan daha uzun olabilir. Ayrıca, testisler
prepubertal görünümde olup genellikle boyları 2 cm'den daha küçüktür. Puberte öncesi
erkeklerde Kallmann sendromunu seksüel maturasyon gecikmesinden ayırt etmek zor
olabilir. Ailede Kallmann sendromu hikayesi bulunması ya da somatik orta hat defektleri
ve/veya anosmi varlığı, puberte öncesi tanıda yardımcı olur. Pubertenin ilk belirtisi
testislerin büyümesidir. Eğer testis büyümüşse, hastada hipogonadotropik hipogonadizm
değil, gecikmiş puberte söz konusu demektir.
Gecikmiş puberte bulunan normal erkelerde, sık kan örnekleri alındığında pulsatil LH
salınımının varlığı ortaya çıkar. Kallmann sendromlu hastalarda böyle pulsatil salınım
görülmez. Böyle hastalarda GnRH stimülasyon testinde gonadotropinlerde ya hiç
yükselme olmaz ya da anlamsız bir yükselme izlenir. Ama tekrarlayan GnRH
enjeksiyonları hipofizi çalıştırmaya başlatarak her iki gonadotropinde de yükselmeyle
sonuçlanır. Benzer yanıt şekli puberte öncesi erkek çocuklarda da bulunur. Son olarak,
5000 IU hCG'yi takiben, prepubertal ve pubertal çocuklarda testosterondaki yükselme
Kallmann sendromu bulunan hastalara göre daha fazla artış gösterir. Testosteron ile
androjen replasmanı, Kallmann sendromlu genç erkeklerin virilizasyonu için yeterli
tedaviyi sağlar. Ancak, tedavide dışarıdan androjen verilmesi intratestiküler testosteron
üretimini baskılar. Dolayısıyla, bu tedavi şekliyle spermatogenez ve testiküler büyüme
27
uyarılamaz. Önceden androjenlerle tedavi verilmiş olması, daha sonra yapılacak
gonadotropin tedavisine yanıtı bozmaz.
Fertil Önük Sendrom
FSH seviyesi normal olan bazı hastalarda nadir de olsa izole LH yetmezliği
görülmektedir. Bu erkeklerde değişik derecelerde önük vücut yapısı, büyük testisler ve
içerisinde çok az spermatozoa taşıyan ejakulat volümünde azalma vardır. Plazma
testosteron ve LH seviyeleri düşük, ama FSH normal sınırlardadır. Testis biyopsisi
germinal epitel maturasyonunu gösterir. Ancak, LH uyarısındaki yetmezlik nedeniyle,
Leydig hücreleri belirgin olmayabilir. hCG tedavisinden sonra serum testosteronunda
yükselme olması, böyle hastalarda Leydig fonksiyonunun normal işlediğini dökümante
eder. Minimal derecede spermatogenezi desteklemeye yetecek kadar intratestiküler
testosteron üretilebilmektedir. Ama periferal androjen düzeyindeki yetersizlik nedeniyle,
virilizasyon gelişmemektedir.
İzole Folikül-Stimüle Edici Hormon Eksikliği
Bu nadir hastalıkta testis volümleri, virilizasyon gelişimi, LH ve testosteron seviyeleri
normaldir. Ama FSH eksikliğinden dolayı oligospermi ya da azoospermi ortaya çıkar.
Böyle olgularda hMG verilmesinin spermatogenezi etkin biçimde uyardığı gösterilmiştir.
Günümüzde tercih edilen tedavi rekombinant insan FSH'sıdır.
Hipogonadotropik Hipogonadizm Olan Diğer Konjenital Sendromlar
Prader-Willi sendromu; obezite, kaslarda hipotoni, mental retardasyon, el ve ayaklarda
küçüklük, boy kısalığı ve hipogonadizm içerir. Ailevi eğilim vardır. Prader-Willi
sendromunun lokusu kromozom 15q11-q13'de lokalizedir. Nedeni delesyon ya da
uniparental dizomidir. Tanıda PW71 DNA probu kullanılır. Prader-Willi sendromlu
hastalarda GnRH salgılanmasındaki eksiklik nedeniyle LH ve FSH yetmezliği ortaya çıkar.
Tedavisi Kallmann sendromundakine benzer. Böyle hastalarda çok sayıda anomali
bulunması nedeniyle, klinik olarak infertilite sıklıkla bir problem oluşturmaz.
28
Benzer tablo Laurence-Moon-Bardet-Biedl sendromunda da bulunur. Bunlarda
hipogonadotropik hipogonadizim, retinitis pigmentoza, polidaktili ve hipoamnezi görülür.
Hipogonadizmin testis veya hipotalamohipofizer aks haricinde androjen reseptör veya
postreseptör düzeyindeki bozukluklarda da oluşabilir. Androjen reseptörlerinin fonksiyon
bozuklukları erkek psodöhermafroditizminin en sık tanımlanabilen nedenini oluşturur. Bu
hastalar tipik olarak 46 XY karyotipe, testislere, komplet eksternal feminizasyondan
ambigius genitaliaya kadar uzanan fenotipik değişiklikler gösteren infertil erkeklerdir.
Klinikte bulgular reseptör bozukluğunun şiddeti ile değişiklik gösterse de patofizyoloji
benzerdir. Androjen reseptör bozuklukları komplet/inkomplet androjen rezistansı
olarak ikiye ayrılır.
Komplet Androjen Rezistans(İnsensitivite) Sendromu (Testiküler
Feminizasyon)
Komplet Androjen Rezistans(İnsensitivite) Sendromu klinik olarak 46 XY
karyotip, bilateral testisler, dişi görünümlü eksternal genital yapı ve Müllerien
yapıların yokluğu ile karakterizedir. Bu durum 1/20000-60000’lik bir insidansa
sahiptir ve X’e bağlı olarak kalıtılır. Bu sendroma normal reseptör sayısının
azalması, reseptöre bağlanmanın olmaması, kalitatif olarak anormal reseptörlerin
olması, steroid reseptör kompleksinin ayrışma oranının artması gibi farklı
bozuklular birlikte neden olur.
Bu hastalar azalmış aksiller ve pubik kıllanma dışında normal dişi fenotipe
sahiptirler. Tanı postpubertal hastada amenore, pubik kıllanmanın yokluğu ya da
testis içeren inguinal herniler gibi klinik veya hormonal bulgularla konur. 47 XY
karyotip ve normal erkek androjen ve gonadotropin düzeyleri konfirme edilir. Pelvik
ultrason incelemeleri Müllerien dokunun yokluğunu doğrular. Vaginal muayenede
serviksin olmadığı ve vaginanın kör sonlandığı saptanır.
Günümüzde komplet androjen rezistansı olan tüm hastalarda beyin dokusunda
da androjen rezistansı olması nedeniyle dişi cinsiyet seçimi yapılmaktadır.
Yaklaşımda önemli olan gonadektominin optimal zamanının belirlenmesidir.
29
Testisler dişi fenotipi destekleyen hormonal kaynaklar oldukları için puberte
tamamlanana kadar testisler in-situ bırakılır. Puberte sonrası orşiektomi yapılarak
siklik östrojen/progestin tedavisine başlanır. Kısa vaginalı hastalara vaginoplasti
gerekebilir.(10)
Reifenstein Sendromu
Parsiyel androjen rezistansı olan heterojen bir sendromdur. Klasik fenotip
perineoskrotal hipospadias, kriptorşidizm, rudimenter wolf kanalı yapıları,
jinekomasti ve infertiliteye sahip erkektir. Hastalık X’e bağlı kalıtılır. Normal
fonksiyon gösteren androjen reseptörleri azalmıştır veya bağlanma afinitesinde
azalma mevcuttur. Tedavisi ambigius genitalia derecesine göre bireysel olarak
planlanır.
5α-redüktaz eksikliğide otozomal resesif kalıtılan değişken fenotipik özellikler
gösteren ve parsiyel androjen reseptör rezistansı olan bir durumdur.(10)
Erkekte geç başlayan hipogonadizm
Erkeklerde orta yaşlardan ileri yaşlara doğru bazı fizyolojik fonksiyonlarda yavaş yavaş
azalmalar olur. Bu durum klinik belirti ve bulgu olarak; seksüel ilgide azalma, erektil
disfonksiyon, depresif ruh hali, kaslarda ve kemik kitlesinde azalma olarak karşımıza
çıkar. Bu değişiklikler tedavi edilmemiş hipogonadizmli hastalarda gözlenenlerle
benzerdir. Bu nedenle yaşlanan erkeklerdeki klinik değişikliklerin serum düzeyindeki
azalma ile ilişkili olduğu varsayılmaktadır. Bu konu ‘Massachusetts Male Aging Study’
çalışmasından beri daha çok ilgi çekmeye başlamıştır. Belki daha da dramatik olan,
testosteron seviyesindeki düşmeye, SHBG’deki artışın eşlik etmesidir. Böylece
testosteronun düşüşünün fizyolojik etkileri ağırlaşır. Yaşa bağlı androjen düzeyindeki
azalmanın klinikle ilişkisi ise tartışmalıdır(29). Ayrıca bu yaş grubunda testosteron
tedavisinin prostat hiperplazisi ve kanseri sıklığını artırması potansiyel yan etkileridir.
Ancak andropoz veya PADAM (Partial Androgen Deficiency of the Aging Male) olarak
varsayılan hastalara testosteron replasman tedavileri günümüzde savunulmaktadır
(4,15,16,22,26). Türk Androloji Derneği literatürde farklı adlandırmalar kullanılan bu
30
sendrom için “Erkekte geç başlayan hipogonadizm” isimlendirmesini önermektedir(26).
Son yıllarda yaşlı erkek populasyonun artması ve tanı kriterlerinin belirginleşmesi ile bu
konuya giderek artan bir ilgi söz konusudur.
Yaşlılıkla birlikte total testosteron miktarı azalmakta ve bu azalma 50 yaşından sonra
yıllık %0,4-1 seviyelerinde olmaktadır. Bu azalmaya bağlı olarak 60 yaş altında
biyokimyasal hipogonadizm %7 oranında görülürken 60 yaş üzerinde bu oran %20’ye
çıkmaktadır. Esas değişim seks hormonu bağlayıcı protein miktarındaki yıllık %1,2’lik
artışla bağlı olarak bioavailable testosteron miktarında %1,2’lik azalış ile
gerçekleşmektedir(30). Bu nedenle serbest testosteron veya bioavailable testosteron
miktarının ölçümü/hesaplanması daha doğru olacaktır. Hipogonadizm için bioavailable
testosteron seviyeleri esas alındığında 60 yaş üzerinde biyokimyasal hipogonadizm
görülme oranı %70’lere ulaşmaktadır(26). Yaşlı erkelerdeki endokrin patolojilerde sadece
seks hormonlarına odaklanmak yanlış olur. Yaşla birlikte testosteron eksikliğine bağlı bir
takım belirtiler ortaya çıksa da diğer hormonlardaki azalmada bir çok değişikliğe yol açar.
Örneğin puberteden sonra salınmaya başlanan büyüme hormonu(GH) her 10 yılda %14
oranında azalmaktadır. Bu hormondaki azalmada hipogonadizme benzeyen klinik
bulgulara neden olabilir. GH uygulamasını savunan çalışmalar olmuştur, ancak
uygulamanın zor oluşu ve yüksek maliyeti nedeniyle yaygınlaşmamıştır(31).
Yaşlı erkekler için normal testosteron sınır değerleri tespit edilmemiştir. Genel olarak
yayınlarda uygulandığı ve ISSAM tarafından kabul edildiği gibi genç erkekler için normal
kabul edilen testosteron ortalama değerinden 2 standart deviasyondan fazla sapma yaşlı
erkekler için de hipogonadizm için sınır sayılabilir. Bu durumda değerlendirmede total
testosteron için sınır 319 ng/dL, serbest testosteron için 6,5 ng/dL ve biyolojik olarak aktif
testosteron için ise 110 ng/dL olarak alınabilir(26).
Erkeklerdeki geç başlayan hipogonadizmde klinik bulgular: (16,32)
1. Cinsel istek ve ereksiyon kalitesinde, özellikle gece ereksiyonlarında azalma,
2. Entelektüel aktivitede azalma, uzaysal algılamada bozulma, yorgunluk, depresyon ve
sinirliliğin eşlik ettiği duygudurum değişiklikleri,
3. Kas kitle ve gücünde azalma ile ilişkili yağsız vücut kitlesinde azalma,
31
4.Vücut kıllarında azalma ve cilt değişiklikleri,
5. Kemik mineral dansitesinde osteopeni ve osteoporoza kadar gidebilen azalma,
6.Viseral yağda artış.
Geç başlayan hipogonadizmin başlangıcı, hızı ve derinliği kişiler arasında büyük
değişiklikler göstermektedir. Bu sendromun tanısı için klinik ve biyokimyasal tablonun
birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir. Bunun nedeni, yaşlanma ile klinik belirtilerin
özgünlüğünü kaybetmesidir. Sendroma ait sık karşılaşılan semptomların daha iyi bilinmesi
ile hastaları standart olarak değerlendirme amacıyla sorgulama formları geliştirilmiştir.
Günümüzde klinik tanının konulması için en sık kullanılan sorgulama formu “AMS”dir
(Aging Males' Symptoms Scale) . Bu form türkçeye çevrilmiş, geçerliliği ve güvenilirliği
Türk Androloji Derneği tarafından değerlendirilmiştir(26,33).
Erkek fizyolojisi üzerinde hipogonadizm ciddi hatta bazen hasar verici etkiler gösterir.
Bulgu ve belirtilerin tanımlanması oldukça zordur. Hastaların depresif hali, kas hacmindeki
düşüş ve idrak süresinde azalma genellikle yaşlanmanın bir sonucu olarak değerlendirilir.
Erkek hipogonadizmine libido kaybı, kas, vücut kitlesi, kemik dansitesi ve cinsel
fonksiyonda azalma eşlik eder. Konsantrasyon güçlüğü, aktivitelere ilginin azalması, uyku
bozuklukları, irkilmeler ve depresyon durumu gibi davranış değişiklikleri olabilir. ABD’de
rapor edilen osteoporotik kırıkların %20’si erkeklerde meydana gelmektedir ve bunların
çoğunda hipogonadizm mevcuttur. Ayrıca, testosteron replasmanının yaşlı erkeklerde
büyüme hormonu seviyelerini de iyileştirdiği ve kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı da
ileri sürülmüştür.
2.2.5 ANDROJENLERİN CİNSEL FONKSİYONLARA ETKİSİ
Seksüel ilgi ve performans, uzun zamandan beri normal androjen seviyeleri ile
ilişkilendirilmiş ve bunun sonucunda erektil disfonksiyon tedavisinde, androjenler ayırıcı
tanı yapılmadan kullanılmışlardır. Ereksiyon fizyolojisinin zamanla daha iyi anlaşılması ile
yeterli seksüel ilgi ve ereksiyonun, azalmış serum testosteron düzeylerinde de
sürdürülebileceği anlaşılmıştır. Hipogonadizmde ortaya çıkan cinsel disfonksiyonlar
32
sadece hormonal yetersizliğe değil aynı zamanda emosyonel durum ve penisin
nörovasküler yapısına da bağlıdır.
Ratlarda yapılan bazı çalışmalarda, kastrasyonun, penil arteriyel kan akımını azalttığı,
venöz kaçağı arttırdığı ve kavernöz sinir uyarılmasına bağlı gelişen ereksiyon yanıtını
azalttığı bildirilmiştir. Ayrıca, ratlarda kastrasyonun penil düz kas hücrelerinin α-adrenerjik
yanıtını ve korpus kavernosum hücrelerindeki apopitozisi artırdığı, tavşanlarda ise
trabeküler düz kas oranını azalttığı gösterilmiştir. Kastre edilmiş hayvanlarda, penil nitrik
oksit sentaz(NOS) aktivitesinin de azaldığı saptanmıştır.
Ciddi ve uzun süreli hipogonadizmi olan hastalarda gece uykusunda ‘rapid eye
movement’ (REM) dönemindeki ereksiyonlar ortadan kalkarken, uyanıklık döneminde
erotik stimülasyon ile oluşan ereksiyonların korunduğu saptanmıştır. Hipogonadizm,
erektil aktivitedeki bu değişikliğe ilave olarak, seksüel düşünce ve koitus sıklığında da
azalmaya neden olur. Normal nokturnal ereksiyonların devamı için eşik testosteron
düzeyinin 200 ng/dl olduğunu belirten yayınlarda mevcuttur(34). Diğer taraftan, yapılan
bazı çalışmaların sonuçları da, androjenlerin asıl etkilerinin libido üzerine olduğu,
ereksiyonu direkt olarak etkilemedikleri yönündedir.
Erektil disfonksiyonun testosteron ile ilişkisi özellikle ‘Massachusetts Male Aging
Study’de ortaya konmuştur. Bu çalışmada testosteron ED prevalansı ile istatistiki
korelasyonu saptanan hormonlardan biridir(35). Ayrıca özellikle DHEA’nun ereksiyonun
vasküler endoteliyal ve düz kas hücrelerindeki reseptörler aracılığı ile etkilediğine ait
görüşlerde mevcuttur. ART ile erektil fonksiyonlardaki değişimle ilgili farklı yayınlar
olmasına rağmen, son dönemde tek tedavi olarak fosfodiesteraz tip-5 inhibitörlerinin
yetersiz olduğu hipogonadal erkelerde, fosfodiesteraz inhibitörlerine testosteron ilave
edilmesinin marjinal bir sinerjistik etki oluşturduğu ortaya konmuştur(36).
33
2.2.6 TESTOSTERON REPLASMAN TEDAVİSİ
Anabolik androjenik steroidler, eskiden beri anemi, osteoporoz, kas atrofileri, kansere
bağlı kaşeksi ve HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanılmakta iken, son dönemde özellikle
erkekte geç başlayan hipogonadizme olan ilgi artışı sonrasında testosteron replasman
tedavisi üzerinde çok durulan bir konu haline gelmiştir. İdeal hormon replasman tedavisi
doğal hormonun mükemmel bir benzerini kullanarak, 24 saatlik süre içerisinde fizyolojik
hormon düzeylerini sağlayan bir doz şeması ile eksik hormonu yerine koymayı
hedefler(37).
Tiroid ve kortikosteroid hormonların yerine konmasını tersine, androjen replasman
modaliteleri hala tam olarak tatminkar değildir. Son dönemde kullanılmaya başlanan
preparatlar ile anlamlı gelişmeler sağlanmasına karşın, testosteron replasmanının
geleneksel formlarının farmakokinetiği ve farmakodinamiği, testisler tarafından üretilen
serum androjen profilini oluşturmada yetersizdir. Bu durum testosteron verilmesine ait
rapor edilen yan etkiler ile görülmektedir. Bu yan etkiler; testosteron, 5-alfa
dihidrotestosteron(DHT) veya aromatizasyon sonucu oluşan östrojenin fizyolojik sınırlar
dışındaki yüksek yada düşük düzeyleri neticesinde oluşmaktadır(37).
Androjen replasman tedavisinde kullanılan preparatlar tablo 3’de belirtilmiştir:
Tablo 3- Testosteron Preparatları(26)
34
Enjektabl Testosteron Preparatları:
En yaygın kullanılan farmakolojik formülasyonlar intramuskuler olarak verilen uzun
zincirli yağlı depo formundaki testosteron esterleridir(testosteron enanthate ve testosteron
cypionate). Enjektabl formların temel dezavantajları enjeksiyondan sonra gelişen, 48-72
saat sonra en üst düzeyine ulaşan suprafizyolojik testosteron seviyelerine neden
olmalarıdır. Bunu takip eden 10-14 gün içinde hastaların testosteron seviyeleri sürekli
düşer ve normalin alt sınırına veya subfizyolojik seviyelere kadar geriler. Suprafizyolojik
seviyeler LH ve FSH supresyonuna yol açarken, takip eden testosterondaki düşüş
hastaların duygu durumlarında iniş çıkışlara ve genel iyilik hissinde kötüleşmeye yol
açmaktadır. Enjeksiyon formları sirkadiyen ritmi taklit etmez. Bunun yanında her 2 ila 4
haftada bir yapılan derin kas enjeksiyonları bu uygulama yolunun diğer bir dezavantajıdır.
Uzun etkili testosteron esterleri(testosteron busilat) 4-6 ay aralıklarla yapılabilir, ancak
özellikle yaşlı hastalarda kullanımı, ciddi yan etki durumunda ilacın hemen kesilmesinin
mümkün olmaması nedeniyle önerilmemektedir. Enjektabl formların en büyük avantajı
ester formların maliyetinin düşüklüğüdür(22).
Oral Testosteron Preparatları:
Oral formlarında ise en büyük problem bu preparatların büyük oranda karaciğerde ilk
geçiş yıkımına uğramalarıdır. Moleküler olarak değişime uğramamış testosteron
preparatları kullanıldığında karaciğerde gerçekleşen ilk yıkım etkisini aşıp anlamlı serum
testosteron seviyelerine ulaşılabilmesi için 200 mg gibi yüksek dozlara çıkılması
gerekmektedir ki bu karaciğer üzerine toksiktir. İlk yıkım etkisini azaltmak amacıyla
geliştirilmiş olan alkillenmiş formlar ise karaciğer üzerine karsinojenik etkiye
sahiptirler(32). Oral alınan testosteronun karaciğer tarafından yıkımını engellemek için
yağda eriyebilen testosteron undecanoate üretilmiştir. Yağda eriyebilmesi nedeniyle bu
preparat barsak lenfatik yolu ile dolaşıma ulaşmakta ve böylece hem ilk geçiş
metabolizmasından kurtulmakta hem de karaciğer toksisitesi az olmaktadır. Emiliminin
yağa bağlı olması nedeniyle yemek ile beraber alınması gerekmektedir ve yemeklerin
içerdikleri yağ miktarına bağlı olarak emilimi değişmektedir. Testosteronun maksimum
35
plazma konsantrasyonuna genelde 2-3 saatte ulaşılır. Fakat 6-8 saat sonra plazma
düzeyleri tedavi öncesi düzeylere iner. Bundan dolayı günde 2-3 defa verilmelidirler.
Diğer bir oral preparat olan dihidrotestosteron derivesi mesterolone, aromatize olup
östradiole dönüşememektedir ve bu nedenle suboptimal tedavi olarak kabul edilmektedir.
Biyokimyasal yapılarında alkil grubu nedeniyle hepatotoksiktirler. Hiçbir oral preparat
sirkadiyen testosteron ritmini taklit edememektedir fakat dikkatli bir zamanlama ve
dozlama ile bu sorun aşılabilir.
İmplant formlarının hem çok uzun süreli etkileri ile gerektiğinde tedavinin hemen
sonlandırılamamasına neden olduklarından hem de uygulama için kalın bir trokar
gerektirdiklerinden yaygınlık kazanmamıştır.
Transdermal Testosteron Preparatları:
Skrotal testosteron yapışan bantları ise sürekli skrotal bakım gerektirmektedir ve
yapılması genellikle problemli olmaktadır. Bunun yanında skrotal ciltteki yüksek 5 alfa
redüktaz aktivitesi nedeniyle testosteron konsantrasyonuna orantısız şekilde çok yüksek
dihidrotestosteron seviyelerine neden olmaktadır.
Non-skrotal testosteron yapışan bantları hem sirkadiyen ritmi taklit ederler, hem kolay
kullanılabilirler, hem de fizyolojik sınırlar içerisinde kalan testosteron seviyeleri ile
virilizasyonu sağlarlar ve kemik dansitesini arttırırlar. Emilim eğrisinin belirgin bir şekle
sadık kalması avantajları olarak görülmektedir. İçeriklerindeki emilimi arttırıcı ajanlar
nedeniyle %60’lara varan sıklıkta ve %9 hastanın tedaviyi bırakmasına neden olacak
kadar şiddetli cilt reaksiyonlarına yol açmaktadırlar. Uygulama bölgesinin triamsinolon
içeren kremlerle korunması alerji oranını azaltmaktadır.
Testosteron jelleri non-skrotal yapışan bantlara benzer şekilde sirkadiyen ritmi taklit
ederler, kolay uygulanırlar ve güvenlidirler. Bunun yanında özellikle daha seyrek cilt
reaksiyonuna neden olduklarından daha düşük yan etki oranlarına sahiptirler. Enjeksiyon
formlarına göre gonadotropinleri daha az ve normal değerlere düşecek kadar baskılarlar.
Sadece 100 mg dozunda kullanıldıklarında SHBG seviyesini düzeyinde düşüşe neden
olurlar. Jeller hakkındaki en ciddi şüphe kullanan kişinin çevresindekilere kontaminasyon
olasılığıdır. Bu konuda literatürde birçok sporadik bildiri bulunsa da yapılmış tek kontrollü
36
çalışmada içeriklerinde bulunan alkol buharlaşıp testosteron jeli kuruduktan sonra temas
eden kişilerde anlamlı serum seviyelerine ulaşacak bulaşmanın mümkün olmadığı
görülmektedir.
Geliştirilmekte olan bazı diğer preparatlar ülkemizde henüz kullanılmaya
başlanılmamıştır. Bu preparatlardan bukkal mukozaya yapışan biyoadhezif form ve
testosteron undecanoat’ın uzun etkili enjektabl formu en dikkat çekici olanlarıdır.
Farklı testosteron formlarının uygulamaları sonrası oluşan plazma konsantrasyonları
aşağıdaki grafiklerde karşılaştırılmıştır:
Tablo 4- Testosteron Preparatları ve Plazma Konsantrasyonları
Erektil disfonksiyon nedeniyle androjen replasman tedavisi verilen 16 çalışmayı temel
alan meta-analiz verilerine göre testosterona cevap yaklaşık %57’dir. Testosteronun
enjektabl ve oral uygulanımları arasında etki bakımından anlamlı bir fark görülmeyip
enjektabl uygulama ile %51, oral uygulama ile %53 ereksiyonda düzelme bildirilmiştir.
Transdermal testosteron uygulamasının ise %80 ereksiyonda düzelme sağladığı ve daha
etkili olduğu belirtilmiştir(38).
37
Hormon tedavisine çeşitli nedenlerle başlanabilir ve tedavi çoğunlukla ömür boyu sürer.
Bu beraberinde bu hastaların ömür boyu takip edilmesi gerekliliğini getirir. Takip her
hastanın tedaviye başlama nedenine göre bireysel olarak düzenlenmelidir. Örneğin
osteoporoz nedeniyle tedaviye başlanılan hastada düzenli kemik dansite ölçümü önem
kazanırken seksüel disfonksiyon nedeniyle tedavi edilmekte olan hastada sorgulama
formları daha önemlidir. Bu özel takip seçimleri dışında uzun süreli androjen yerine koyma
tedavisinin olası yan etkileri dikkate alınarak 6 alanda (Karaciğer, lipid profili,
kardiyovasküler sistem, eritropoez, prostat, uyku bozuklukları ve sosyal davranış ile
duygudurum) her hastanın takip edilmesi gerekmektedir(26,32). Ayrıca fertilite beklentisi
sorgulanmalıdır. Testosteronun tedavi sırasında ortay çıkacak fizyolojik sınırlar üzerindeki
değerleri, LH ve FSH baskılanması ve sonuçta infertiliteye yol açar. Özellikle uzun etkili
parenteral testosteron preparatlarının yan etkisi olarak memelerde hassasiyet ve
jinekomasti görülebilir(10).
Testosteronun karaciğer üzerine olan etkileri:
Sarılık, karaciğer fonksiyonlarında bozulma ve hepatik tümörlere ait hemen tüm
yayınlar bugün artık seyrek olarak kullanılan alkillenmiş oral preparatlara aittir. Buna
rağmen androjenlerin hepatik toksisitesi üzerine ciddi şüpheler mevcuttur. Hangi
testosteron formu kullanılırsa kullanılsın tedavi başlangıcında karaciğer fonksiyonlarının
kontrolünün yanında tedavi başlandıktan sonra ilk yıl 3 ayda bir ve takip eden yıllarda
senelik karaciğer fonksiyonlarının takibi önerilir.
Testosteronun kan yağları ve kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri:
Testosteron eksikliğinde lipid profilinin olumsuz etkilendiği ve HDL oranları düşerken
trigliserid oranının yükseldiği bilinmektedir. Tromboksan A2 ve trombosit agregasyonunda
artış da oluşabilir(39). Bunun yanında androjen yerine koyma tedavisi ile fizyolojik
testosteron seviyelerinin sağlanmasının lipid profili üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir.
Kardiyovasküler sistem hakkında ise özellikle son dönemde yayınlanan araştırmalarda
androjenlerin koroner arter hastalığı üzerine olumlu etkileri ve androjen yetmezliğinin
damar hastalıkları üzerine olumsuz etkileri bildirilmesine rağmen testosteron yerine
38
koyma tedavisinin sonuçları ve mekanizması net olarak aydınlatılamamıştır ve bu konuda
çelişkili yayınlar mevcuttur. Androjen tedavisi ile oluşabilecek sıvı retansiyonun
kardiyovasküler sistem üzerine olası olumsuz etkisi nedeniyle özellikle kardiyak açıdan
risk taşıyan hastalarda testosteron yerine koyma tedavisinde dikkatli davranılması
gerekmektedir.
Tedaviye başlamadan önce açlık lipid profili tespit edilmeli ve tedavi süresince 1 yıldan
uzun olmayan aralıklarla lipit seviyeleri kontrol edilmelidir(32).
Testosteronun prostat üzerine olan etkileri:
Normal prostat dokusu açık bir şekilde androjene bağımlıdır. Androjen yerine koyma
tedavisinin prostat volümünde ve obstrüktif semptomlarda artışa neden olmadığı kanısı
yaygın olsa da prostat boyutlarında ve PSA düzeyinde yaklaşık %15’lik artışa neden
olduğunu belirten yazarlar da mevcuttur. Obstrüktif semptomları olan hastalarda akut
üriner retansiyon gelişebilmektedir. Bu nedenle bu hastalarda tedavi öncesi
obstrüksiyonun cerrahi giderilmesi sağlanmalıdır. 40 yaşını aşmış tüm hastalarda ilk yıl 3
ayda bir ve takiben yıllık PSA ve parmakla rektal muayene önerilmektedir. Eğer bu
tetkiklerde bir patoloji saptanırsa hasta transrektal ultrason eşliğinde biyopsiye
yönlendirilmelidir(32). Yedi klinik çalışmada replasman tedavisi alan 461 hastanın
sonuçlarını değerlendiren Rhoden ve Morgentaler prostat kanseri belirleme hızını % 1
olarak tespit etmiştir. Saptanan prostat kanseri yakalama hızı normal sağlıklı erkelerdeki
oranlara çok yakındır ve güncel kanıtlar androjen replasman tedavisinin prostat kanseri
riskinde bazal düzeyin üzerinde kayda değer bir risk oluşturmayacağını
düşündürmektedir.(40)
Düşük testosteron düzeyinin prostat kanserine karşı koruyucu olabileceği görüşü
hipogonadal erkeklerde saptanan kanser yakalama oranları sonrasında terkedilmiştir.
Ayrıca, düşük testosteron düzeyi daha yüksek dereceli kanserler,tanı sırasında daha
yüksek evre ve daha kötü klinik sonlanımlarla da ilgili bulunmuştur(41,42). Prostat kanseri
tanısı alarak radikal prostatektomi yapılan hastalarda serum testosteron düzeyi düşük
olanların pozitif cerrahi sınır ve tümör rekürrensi açısından riskli olduğu da
saptanmıştır(43).
39
Türk Androloji Derneği kırk yaş üzeri hastalarda tedaviye başlamadan önce prostat
açısından parmakla rektal muayene ve PSA ölçümü önermektedir. Tedavi başlandıktan
sonra bu değerlendirmelerin ilk sene 3 ayda bir ve takip eden dönemde yıllık olarak
tekrarlanması gerekir. Parmakla rektal muayenede veya PSA ölçümünde şüpheli bir
sonuçla karşılaşıldığında hasta transrektal ultrason eşliğinde prostat biyopsisine
yönlendirilmelidir. Prostat kanseri veya meme kanseri şüphesi olan hastalarda androjen
yerine koyma tedavisi kesin olarak kontrendikedir(26).
Testosteronun davranış ve duygudurum üzerine olan etkileri:
Androjen yerine koyma tedavisi genel kural olarak duygudurumda iyileşmeye yol açar.
Çok seyrek de olsa özellikle suprafizyolojik seviyelerde testosteron seksüel saldırgan
davranış şekli gelişmesine yol açabilir ve bu durumda doz ayarlamasına veya tedavinin
kesilmesine gidilmelidir.
Testosteronun hematolojik etkileri:
Testosteron hem kemik iliğine direkt etkisi hem de böbreklerden eritropoetin
salgılanmasını arttırması nedeniyle eritrositoz ve hemoglobin artışına neden olur. Morley
ve ark., 3 aylık tedavinin sonunda ortalama hematokrit değerinin %42’den %49’a
yükseldiğini bildirmişlerdir(44). Eritrosit kitlesindeki artış, özellikle yaşlı hastalarda
kardiyovasküler riskleri artırabilir. Hematokrit düzeyi %51’i aştığında flebotomi ve doz
ayarlaması, %54’ü aştığında ise tedavinin kesilmesi önerilir(26,32).
Testosteron ve uyku apnesi:
Uyku apnesi nedenleri arasında hipogonadizm sayılmasına rağmen testosteron yerine
koyma tedavisinin de uyku apnesini arttırıcı etkisi mevcuttur. Yeterli klinik bilgi
olmadığından bu hasta grubunda androjen yerine koyma tedavisi sırasında dikkatli
olunması önerilmektedir.
40
Türk Androloji Derneğinin ART için önerdiği takip şeması aşağıda verilmiştir:
Tablo 5- ART Takip Şeması
Androjen replasman tedavisinin yeterliği genel iyi olma halinde, ruhsal durumda, cinsel
ilgi ve cinsel aktivite üzerindeki değişim ile değerlendirilebilir. Hemoglobin ve hematokrit
düzeyleri mantıklı diğer bir indeks sağlayabilir. Başka bir açıklamanın bulunamadığı
anemi varlığı yetersiz yerine koymayı işaret edebilir. Pek çok faktör tarafından belirlenen
kemik mineral dansitesi, ART’nin bir göstergesi olarak dikkate alınabilir. Fakat kemik
mineral dansitesindeki değişiklikler yavaştır ve her 2 yılda birden daha sık kemik mineral
dansitesi ölçümü genellikle bilgi verici olmayıp gereksizdir.
2.2.7-CİNSEL FONKSİYONLARIN DEĞERLENDİRİLMESİNDE IIEF
Erektil disfonksiyonu olan bir erkeği ele alırken ayrıntılı ve net sonuçlara götürecek
tanısal değerlendirme son dönemlere kadar mevcut değildi. Anamnez ve fizik muayenenin
erektil disfonksiyon tanısında %95 duyarlılığı bildirilse de özgünlüğü %50'dir. ED
fizyopatolojisi anlaşıldıkça tanısal değerlendirmede ilerlemeler kaydedilmeye başlanmıştır.
Amerika Birleşik Devletleri National Institute of Health(NIH) Konsensüs toplantısına göre
erektil işlev bozukluğu yakınması olan bir erkeğin değerlendirilme protokolü; cinsel öykü,
fizik muayene, laboratuar testleri ve psikososyal değerlendirmeyi içermelidir. NIH
toplantısında bu konu tartışılmış ve objektif bir değerlendirme yönteminin geliştirilmesinin
gerekliliği üzerinde durulmuştur (45). Bunun sonucunda 1997 yılında Raymond Rosen ve
arkadaşları tarafından International Index of Erectile Function (IIEF) oluşturularak
41
yayınlanmıştır. Geniş ölçekli, uluslararası, çok merkezli klinik çalışmalarda kullanım için
geçerli olduğu gösterilmiştir(46). Bu form Türk Androloji Derneği tarafından Ereksiyon
İşlevi Uluslararası Değerlendirme Formu (EIUD) adıyla Türkçeleştirmiş ve geçerlilik
çalışmaları yapılmıştır. On beş sorusu olan IIEF erkek cinsel işlevinin beş alanını
değerlendirmektedir. Bunlar erektil fonksiyon(6 soru), orgazmik fonksiyon(2 soru), cinsel
istek(2 soru), cinsel ilişki tatmini(3 soru) ve genel tatmindir(2 soru) (Tablo 6).
Tablo 6- IIEF Sorularının Cevap Alanları ve Toplam Skorları
Erkek Cinsel fonksiyonları IIEF Alanları
Alan
Sorular
Toplam Skor
Erektil Fonksiyon
1,2,3,4,5,15
1-30
Orgazmik Fonksiyon
9,10
6-10
Cinsel İstek
11,12
2-10
İlişki Tatmini
6,7,8
6-15
Genel Tatmin
13,14
2-10
Yapılan çalışmalarda kontrol ve hasta grupları arasındaki bazal skorların
karşılaştırılmasına dayanarak, IIEF'nin ED'nu olan/olmayan erkekleri ayırmada ve verilen
tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılmaya elverişlidir. IIEF'de 6 sorudan oluşan
erektil fonksiyon alanının (maksimum skor 30) ED'nin ağırlığını hafif, hafif-orta, orta veya
ağır dereceli olarak sınıflamada güvenilir bir ölçüt olduğu gösterilmiştir. Bu sorulara verilen
yanıtlar puanlanarak (hiç yada hemen hemen hiç: l, nadiren:2 ,bazen:3, çoğunlukla :4 ve
her zaman:5) puan olacak şekilde toplanır ve aşağıdaki tabloya göre değerlendirme
yapılır(4)(Tablo 7).
Tablo 7- IIEF Skorlarına Göre ED Sınıflaması
Erektil Fonksiyon Alan Skoru
Erektil Disfonksiyon Sınıflaması
6-10
11-16
17-21
22-25
Ağır
Orta
Hafif-Orta
Hafif
26-30
Erektil Disfonksiyon Yok
42
3-HASTALAR VE YÖNTEM
Bu çalışma Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hemodiyaliz
Ünitesi ve hastanemiz hizmet alanındaki özel bir diyaliz merkezinde Mart 2006 ile
Eylül 2006 tarihleri arasında kronik böbrek yetmezliği nedeni hemodiyaliz tedavisi
alan
toplam
102
erkek
hastanın
prospektif
olarak
değerlendirilmesi
ile
gerçekleştirildi. Çalışma öncesinde yerel etik komiteden izin alındı.
Çalışmaya dahil edilme kriterleri:
Kronik böbrek yetersizliği nedeni ile en az 6 aydır hemodiyaliz tedavisi alıyor
olmak
Cinsel fonksiyon bozukluğu mevcudiyeti(IIEF’e göre)
Testosteron ve SHBG düzeyleri göz önüne alındığında hipogonadizm tanısı
almış olmak
Cinsel fonksiyonların devamı ve değerlendirilebilmesi için düzenli cinsel
partneri olmak
Daha önce ürogenital sistem cerrahisi geçirmemiş olmak
Daha önce hormonal medikal tedavi kullanmamış olmak
Bütün erkek hastalar kronik böbrek yetersizliği ve hemodiyalizin üriner sistem, endokrin
sistem ve cinsel işlevler üzerine olan etkileri konusunda bire bir görüşmelerle
bilgilendirildi. Bu aşamada 6 hasta uyum problemi nedeniyle çalışma dışında bırakıldı.
Çalışmaya katılmak istediğini belirten hastalardan, standart onay formunu bilgilendirme
sonrasında imzalamaları istendi. Hastaların yaşı, diyalize girdikleri süre ve haftalık diyaliz
sayısı kaydedildi. Ek hastalıklar, kullanılan ilaçlar, ürolojik yakınma, libido, haftalık cinsel
ilişki sayısı, ereksiyon ve ejekülasyon problemleri sorgulandı. Fizik muayene sonrasında
tüm hastalardan 15 soruluk IIEF formunu doldurmaları istendi. Sabah 8-10 saatleri
43
arasında hastalardan aç karnına 8 ml kan alınarak tam kan sayımı, üre, kreatinin,
albumin, AST, ALT, kolesterol, LDL, HDL,VLDL, trigliserid, PSA, FSH, LH, prolaktin, total
testosteron,östrojen, PTH bakıldı. Her hastadan alınan kanın 1 cc’lik serumu ayrıldı ve eş
zamanlı SHBG bakılması için -18°C’de saklandı. Toplama sürecinin sonunda serumlar
çözüldü, tüm serumlar aynı gün içerisinde Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Biyokimya Laboratuvarında İmmulite 2000 (DPC:Diagnostic Products
Corporation, Los Angles, USA) hormon analizör cihazında çalışıldı. Yöntem olarak,
immünoassey yöntemlerden olan kemilüminesans kullanıldı. DPC firmasına ait, L2KSH2
katalog numaralı SHBG kiti kullanıldı.
Hipogonadizm saptanan olgular tedavi grubuna dahil edildi. Tedavi grubuna alınacak
hastalarda prostat ca şüphesinin olmaması (Şüpheli PRM veya PSA>2,5) ve hematokrit
düzeylerinin 45’den yüksek olmaması şartı arandı. Androjen replasman tedavisi (50 mg
testosteron içeren jel, günde 1 defa) başlandı. İlacın ilk uygulaması hastanede yapıldı,
hasta ilacın kullanımı ve olası yan etkileri ile ilgili bilgilendirildi. Hastaların hemodiyaliz
nedeniyle rutin yapılan aylık tam kan sayımı ve biyokimyası incelemelerine ilaveten her ay
testosteron düzeyine, 3 ayda bir de SHBG ve PSA düzeylerine bakıldı. Aylık visitlerde
hastalar değerlendirildi, ayrıca cinsel fonksiyonlardaki değişimi değerlendirme amacı ile
1., 3. ve 6. aylarda hastalardan IIEF formları tekrar doldurmaları istendi.
İstatistiksel Analiz
Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows 10.0 istatistik paket programı
kullanıldı. Karşılaştırmalarda tekrarlayan ölçümlerde varyans analizi ve bonferonni testi,
wilcoxon testleri ve pearson korelasyon analizi kullanıldı, p<0.05 anlamlı kabul edildi.
44
4-BULGULAR
Ortalama yaşları 48(18-81yıl) olan 96 erkek hasta değerlendirildi. Hastalar
ortalama 4 yıldır (6 ay-16 yıl) kronik böbrek yetmezliği nedeni ile hemodiyaliz
tedavisi görmekteydi. Böbrek yetmezliği etyolojisinde 19 hastada glomerülonefrit,
10 hastada hipertansif nefropati, 9 hastada diabetus mellitus, 4 hastada obstrüktif
nefropati, 2 hastada polikistik böbrek hastalığı, 1 hastada Alport sendromu, 1
hastada amiloidoz ve 1 hasta da FMF saptanmıştı. 46 hastada(%48) böbrek
yetmezliğine ait etyolojik neden saptanamamıştı(Tablo 9).
Çalışmaya dahil edilen 96 hastanın 90’ında IIEF skorlarına göre farklı
derecelerde ED mevcuttu. Hastaların %15,6’sinde hafif derecede, % 41,6’sında
hafif-orta derecede, %18,7’sinde orta derecede, %17,7’sinde ağır derecede ED
saptandı. 6 hastada(%6,25) ED yoktu (Tablo 8). Haftalık cinsel ilişki sıklığı
ortalama 1’di(0-4) ve ED derecesi ile korale olarak azalıyordu.
Tablo 8- Çalışma Grubunda IIEF Göre ED Derecesi
%
. n:96
40
35
30
25
20
15
10
5
0
ED
YOK HAFİF HA ORTA AĞIR
FİFORTA
45
ED yok
50
45
40
Hafif
35
30
25
20
HafifOrta
Orta
15
10
5
0
İleri
N
G
. n:96
P
N
D
P
TN
H
Tablo 9- KBY Etyolojilerine Göre ED Dereceleri
Etyolojik nedenlere göre erektil disfonksiyon oranları hesaplandı. Diyabet harici
gruplarda belirgin fark yok iken, diyabetik hastaların tamamında orta ve ileri
derecede ED mevcuttu(Tablo 9).
10 hastada(%10,4) biyokimyasal değerlendirmeler neticesinde(Bio Tes<110
ng/dL) hipogonadizm tespit edildi. Bu hastaların hepsine kısmi ya da tam ED
mevcut idi. Hastaların IIEF-T skorları ile biyoaktif testosteron düzeyleri arasında
zayıf pozitif korelasyon vardı(r=0,406). Ayrıca total testosteron ile yaş arasında zayıf
negatif korelasyon mevcuttu(r=-0,296).
60
IIEF-T Skoru
50
40
30
20
10
0
. n:96
50
100 150 200 250 300 350 400 >400
Bioaktif Testosteron
Tablo 10-Testosteron Düzeylerine Göre IIEF
46
(ng/dL)
IIEF sorgulama formundaki 11 ve 12. sorular cinsel isteği yani libidoyu
değerlendirmek için kullanıldı. IIEF-Sİ skorları ile hastaların biyoaktif testosteron
düzeyleri arasında zayıf pozitif korelasyon vardı(r=0,338).
Tablo 11- Biyoaktif Testosteron Düzeylerine Göre IIEF-Sİ
500
(ng/dL)
Bio Tes
400
300
200
100
0
. n:96
0
2
4
6
IIEF-Sİ Skoru
8
10
Hipogonadizm saptanan 10 hasta tedavi grubuna alındı. Hastalara medikal tedavi
başlama dönemi öncesinde bir hasta kardiyovasküler problemler nedeni ile
kaybedildi ve tedavi grubundan çıkarıldı. 9 hastaya testosteron replasman tedavisi
başlandı. Tedavi öncesinde haftalık ortalama cinsel ilişki sayısı 0,39’du.
Tedavi grubuna alınarak transdermal testosteron jel verilen 9 hastanın tamamı
6 aylık izlem dönemini tamamladı. Hastaların testosteron düzeyleri birinci aydan
itibaren
normal
seviyeye(total
testosteron:575
ng/dL,
bioaktif
testosteron:
293ng/dL) çıktı. Aylık takiplerde 1 hastada testosteron düzeyinin suprafizyolojik
değerler üzerine(1173 ng/dL) çıktığı görüldü. Bu hastanın 1 hafta sonra yapılan
değerlendirmesinde testosteron seviyesi normal saptandı. Hastaların hiçbirinde
tedaviyi bırakmayı gerektirecek yan etki gözlenmedi. IIEF skorlarında ve haftalık
cinsel ilişki sayılarına 1.aydan itibaren anlamlı artış elde edildi(p<0.05). Tedavi ile
başlangıçta normale göre yüksek olan SHBG, FSH ve LH seviyeleri anlamlı
şekilde düşerken PSA düzeyinde anlamlı değişiklik saptanmadı(p<0.05, p<0.01).
Hematokrit düzeylerinde 6 ayın sonunda ortalama %10,4’lük artış görüldü.
47
Tablo 12- Aylara Göre IIEF ve Laboratuvar Verileri
Başlangıç
1.ay
3.ay
6.ay
IIEF-E
7,56
11,56
11,78
12,78
IIEF-T
20,00
28,11
28,56
30,89
H.İ.S.
0,39
1,11
1,22
1,44
SHBG
73,68
35,56
30,67
26,78
Tot.Tes.
288,7
575,33
597,89
573,67
Bio.Tes
94,56
293,33
312,11
340,44
Fre. Tes
5,772
11,32
13,02
13,111
ALB
3,678
3,900
3,83
4,144
FSH
23,27
9,09
8,32
7,47
LH
25,32
11,46
8,911
10,478
PRL
62,78
62,22
57,88
58,68
PSA
0,756
0,756
0,767
0,789
HCT
32,46
32,67
34,93
35,84
CR
10,73
9,44
9,82
9,41
48
(ng/dL)
500
35
450
30
400
25
350
300
20
250
15
200
10
150
100
5
50
0
0
0
2
.n:9
4
6
0
8
2
4
.n:9
Bio.Tes
Tablo 13- Tedavi İle Bio Tes Değişimi
6
IIEF-T
8
IIEF-E
Tablo 14- Tedavi ile IIEF Skorlarının Değişimi
10
3
ng/ml
2
5
1
0
0
.n:9
2
4
6
0
8
0
2
4
6
.n:9
PSA
.n:9
Tablo 15- Tedavi ile PSA Değişimi
H.İ.S.
Tablo 16- Tedavi ile HİS Değişimi
49
8
Çalışma grubundaki hastalardan birinde anlamlı PSA yüksekliği saptandı.
Hastaya yapılan prostat biyopsisinin patolojik incelemesi benign olarak raporlandı.
Çalışma grubunda olup hipogonadizm saptanmayan hastalardan ED yakınması
olanlar poliklinik izlemine alındı.
Prolaktin seviyeleri çalışma
ve tedavi grubunda benzer şekilde yüksek
bulundu. Prolaktin düzeyi ile IIEF düzeyleri arasında istatistiki ilişki yoktu. Tedavi
grubunda ortalama prolaktin düzeyi 62,78 ng/ml idi (Normal sınır:2,5-17 ng/ml).
Testosteron replasman tedavisi ile prolaktin seviyesinde küçük bir düşüş olsa da
bu düşüş istatistiki olarak anlamlı bulunmadı.
90
ng/ml
70
PRL
50
30
10
0
2
4
6
8
.n:9
Tablo 17- Tedavi İle Prolaktin Düzeyi Değişimi
Hastalar ortalama 1 yıldır hemodiyalize giriyordu. Diyaliz süresi ile IIEF-E ve
IIEF-T skorlarında belirgin ilişki yok iken diyalize uzun süreden beri giren
hastalarda IIEF-Sİ ve HİS anlamlı şekilde düşüktü(r=0,24).
50
5-TARTIŞMA
Kronik böbrek yetmezliğinde sıvı-elektrolit dengesinin ayarlanamaması,
metabolik ve endokrin fonksiyonların yerine getirilememesi vücuttaki her sistemi
etkileyerek bir dizi klinik sonuçlara yol açar. Yorgunluk, uyku bozukluğu,
depresyon, sıkıntı, psikoz,
mide-barsak rahatsızlıkları, periferik nöropati, göz ,
kardiyovasküler, hematolojik ve nörolojik bozukluklar görülebilir. Farklı nedenlerle
ortaya çıkan endokrin değişiklikler de infertilite ve seksüel disfonksiyonların
oluşumuna zemin hazırlar(47). Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda erektil
disfonksiyon
çalışmalar
sık
erektil
görülen
bir
komplikasyondur.
disfonksiyonun
%60-86,4
gibi
Erkek
bir
üremik
oranda
hastalardaki
görülebildiğini
belirtmektedir(3,48). Neto ve arkadaşları 118 hemodiyaliz hastasını IIEF formu ile
değerlendirmiş, %24,6 hafif, %35,4 orta, % 25,4 ağır dereceli erektil disfonksiyon
saptamışlardır(49). Rosas ve arkadaşları hemodiyaliz hastalarında %45 oranında
ciddi erektil disfonksiyon bildirmişlerdir(50). Bizim çalışmamızda hastaların
%93’ünde ED mevcuttu. ED hastaların %15,6’sinde hafif derecede, % 41,6’sında
hafif-orta derecede, %18,7’sinde orta derecede, %17,7’sinde ağır derecedeydi. ED
derecesi KBY etyolojisinde diyabet olan hastalarda artıyordu. Bu bulgular
diyabetin böbrek yetmezliğinden bağımsız olarak ED açısından önemli bir risk
faktörü olması ile açıklanabilir.
KBY’li hastalar cinsel işlev bozukluklarını kendilerini en çok rahatsız eden ve en fazla
bilgilendirilmek istedikleri beş temel sorundan biri olarak görmektedir(51). Günümüzde
diyaliz tedavisinin yalnızca yaşam süresini uzatmak amacıyla değil, aynı zamanda yaşam
kalitesini geliştirmek bakış akışıyla uygulanması gerektiği görüşü ağırlık kazanmıştır.
Rosas ve arkadaşları erektil disfonksiyonun hemodiyaliz hastasının yaşam kalitesi
etkileyen önemli faktörlerden biri olduğunu göstermişlerdir(52). Bu nedenle cinsel
disfonksiyonların tedavisi önemlidir. Palmer cinsel disfonksiyonların sıklıkla multifaktöriyel
olduğunu belirtmiştir(3). Böbrek yetmezliği olan hastalarda genellikle total testosteron,
51
serbest testosteron ve dihidrotestosteronun plazma seviyesi düşükken SHBG düzeyi
genellikle normaldir. Testosteronun hem üretiminde bir azalmanın hem de klirensinde bir
artışın olduğu düşünülmektedir(3). Nefrektomi yapılan ratlardan izole edilen Leydig
hücrelerinin in vitro şartlarda testosteron üretimin azaldığı ve gonadotropin bağlama
yeteneğinin düştüğü bulunmuştur. Bu bulgu, üreminin testislerde de primer fonksiyon
bozukluğuna yol açtığını düşündürmektedir(53). Ekzojen hCG verilmesine rağmen,
testosteron seviyelerinin yükselmemesi, olayın temelinde intrinsik testiküler yetersizliğin
yer aldığını düşüncesini destekler. Sertoli hücrelerinden salgılanan inhibin de KBY’de
artmıştır. Bazı çalışmalar da, kanda yüksek oranda bulunan PTH’ın testosteron düzeyinin
azalmasında önemli rolü olduğunu ileri sürmüştür. Sekonder hiperparatiroidizm ve artmış
PTH, testiste kalsiyum birikimine neden olur ve sonrasında testosteron üretimi ve
serbestleştirilmesi azalır. Çinko eksikliğinin de testosteron düzeyini düşürdüğü, çinko
replasmanı ile testosteron düzeylerinde artış, FSH ve LH düzeylerinde azalma, potens ve
libido da artış bildiren çalışmalar da mevcuttur(54). Sıçanlarda oluşturulan üremi
sonrasında, seksüel bozuklukta düşük testosteron seviyelerinin etkili olabileceği ve
testosteron düzeyindeki düşüşün intratestiküler çinko seviyesi ile ilişkili olduğu öne
sürülmüştür. Eritrositlerdeki L-Arginin/Nitrik oksit(NO) yolağının incelendiği çalışmalarda,
üreminin NO biyoyararlanımını azalttığı gösterilmiştir(55). Kavernozal şeritlerin kullanıldığı
tavşan modelinde; kronik üreminin, sinir ve endotele bağlı gelişen kavernozal düz kas
gevşemelerini bozduğu, buna karşın NO donörleri ile oluşan gevşemelerin korunduğu
gösterilmiştir. Pürinerjik sistemle ilgili gevşeme cevapları değişmemiştir. Bu bulgularda
üremide endojen NO’in üretim ve biyoyararlanımının azaldığını göstermektedir(56). Kronik
üremi oluşturulan hayvan modellerindeki bulgular fonksiyonel NO eksikliğinin ED’nin
vasküler yan etkilerinden sorumlu olabileceğini göstermektedir. NO substratının(L-Arginin)
biyoyararlanımında, nitrik oksit sentetaz(NOS) izoformlarının ekspresyonunda azalma,
kronik böbrek yetersizliğinde arttığı bilinen reaktif oksijen türleri ile NO’in hızla yıkılması ve
NOS inhibe eden üremik toksinlerin birikmesi gibi çeşitli mekanizmaların, fonksiyonel NO
eksikliğine neden olduğu sanılmaktadır(57).
52
Literatürde hemodiyaliz hastalarındaki hipogonadizmin prevalansı ile ilgili bilgiler
genellikle cinsel disfonksiyonlara ait epidemiyolojik rakamlarla örtüştürülmektedir(3,58,59)
Ancak böbrek yetmezliği etyolojisinde en azından % 25’lik paya sahip diabetus mellitusun
cinsel disfonksiyonlarla yakın birlikteliği ve cinsel disfonksiyonların multifaktöriyel etyolojik
yapısı göz önüne alındığında cinsel disfonksiyonlara ait epidemiyolojik rakamların
hipogonadizm için kullanılamayacağı açıktır. Bizim serimizde %93’lük ED oranı
saptanmışken, hipogonadizm oranı % 10,4’dür. Hipogonadizmin doğru tanısı için SHBG
ölçümü ve biyoaktif testosteron hesaplaması yapılmıştır. Biyoaktif testosteron seviyesi ile
düşük IIEF-Sİ, IIEF-E, IIEF-T ve HİS ilişkilendirilmiştir. Özellikle libido ile ilişkili olan IIEFSİ skorlarının testosteron ile korelasyonu hipogonadizm açısından anlamlıdır. Bu hastalar
cinsel disfonksiyonları olmasına rağmen hekime başvurmamışlardır. Libido kaybına
bağlanabilecek bu davranış şekli aynı zamanda böbrek yetmezliğine bağlı vücut imajının
bozulması veya sıklıkla eşlik eden depresyona da bağlanabilir.
Literatür ile çelişen hipogonadizm sıklığı nedeniyle yapılan geriye dönük
değerlendirmede hastaların parenteral L-Karnitin tedavisi aldığı görülmüştür.
Karnitin, β-hidroksi4-N-trimetilamonyobutanoat yapısında olan, memeli metabolizmasında
enerji üretimi ve organik asitlerin detoksifikasyonunda ve mitokondri membranından uzun
zincirli yağ asitlerinin transportunda görev alan temel bir taşıyıcıdır(17). Hemodiyaliz
hastalarında intradiyalitik hipotansiyonu azalttığı, myokardı koruduğu, anemi oluşumunu
engellediği, kas gücü ve egzersiz kapasitesini olumlu etkilediği bildirilmektedir. Uzun
zincirli yağ asitlerinin mitokondri içine girişini kolaylaştırdığı ve enerji üretimi için gerekli
olduğu ispatlanmıştır. Yağ asitleri beyin hariç bütün dokularda enerji üretim maddesi
olarak kullanılır; iskelet ve kalp adalesinde başlıca yakıt hizmeti görür. Primer sistemik
karnitin yetersizliği, L-Karnitin seviyesinin plazma alyuvar ve dokularda düşük olması ile
tanımlanmıştır. Bu sebeple enerji üretiminde yağ asitlerinin yeterli kullanılamaması
sonucu enerji açığı ortaya çıkar ve metabolik denge bozulur; serbest yağ asitleri ve
trigliseridlerde artma, ketogenezde azalma, karaciğer ve kaslarda yağ infiltrasyonu ortaya
çıkar. Ciddi kronik karnitin yetersizliği hipoglisemi, ilerleyici kas kuvvetsizliği, hipotoni,
letarji, hepatomegali, beynin dejeneratif hastalığı, hepatik koma, kardiyomegali, konjestif
kalp yetmezliği, kalp durması, nörolojik bozukluklar ve çocuklarda büyüme ve gelişme
53
noksanlığı ile birlikte olabilir(60). Primer miyopatik karnitin yetersizliği L-Karnitin
seviyesinin kaslarda düşük, plazmada normal olması ve kaslarda yağ birikimi ile birlikte
hafiften ciddiye ilerleyici kas kuvvetsizliği görülmesiyle tanımlanmıştır. Sekonder karnitin
yetersizliği, değişik durumlarla ilişkili olarak oluşabilir (genetik metabolik kusurlar,
sonradan ortaya çıkan tıbbi durumlar, kronik hemodiyalizde olduğu gibi tedavi sonucu) ve
hemen hemen primer yetmezliklerle aynı klinik görünüme sahiptir(60,61).
L-Karnitinin, üroloji literatüründe özellikle sperm hareketliliğini artırması ile ilgili olarak
infertilitede kullanımı bildirilmiş ise de libidoyu artırdığı, cinsel disfonksiyonlarda düzelme
sağladığı ve testosteron düzeyini artırabileceği de belirtilmektedir. L-Karnitinin testosteron
düzeyine etkisi olmadığını belirten çalışmalarda mevcuttur(62,63,64). L-karnitin,
testosteron seviyesi, libido ve cinsel fonksiyonlar arasındaki karışık ilişki nedeni ile
hemodiyaliz hastalarındaki hipogonadizmin sıklığının ve hangi faktörlerden etkilendiğinin
daha net ortaya konması için prospektif,randomize, kontrollü çalışmalara gereksinim
olduğu açıktır.
Anemi böbrek yetmezliğinde sık ortaya çıkar. Aneminin indüklediği hipoksi nedeniyle,
erektil dokunun kontraktil elemanlarının yapılarında da değişiklikler oluşabilir. Morales ve
arkadaşları KBY ve anemisi olan hastalarda, rekombinant insan eritropoetini ile aneminin
düzeltilmesinin hayat kalitesi ve erektil disfonksiyonda da iyileşme sağladığını
göstermişlerdir(65). Ayrıca r-EPO tedavisi ile LH ve FSH düzeylerinin azaldığı, prolaktin
seviyelerinin azaldığı, testosteron düzeyinin ise arttığı gösterilmiştir(66). Bizim serimizde
testosteron replasmanı ile hematokrit değerlerinde görülen % 10’luk artış da cinsel
fonksiyonlardaki düzelme sürecine yardımcı olmuş olabilir.
Böbrek yetmezliği ile prolaktin yapımının artması yanında renal klirensinin düşmesine
bağlı olarak ta hiperprolaktinemi ortaya çıkar. KBY’de oluşan hiperprolaktinemi, L-Dopa
ve dopamin ile inhibisyona oldukça dirençlidir. Prolaktin LH miktarını ve 5α-redüktaz yolu
ile dihidrotestosterona dönüşümü azaltır. Hiperprolaktineminin bromokriptin ile tedavisi de
cinsel fonksiyonlarda düzelme sağlayabilir(67). Hemodiyaliz hastalarının yaklaşık
%30’unda jinekomasti görülür. Genellikle diyaliz süresi ilişkilidir. Muhtemelen yükselmiş
54
prolaktin seviyesi, artmış östrojen /androjen oranı gibi nedenlerden kaynaklandığı
düşünülmektedir(3). Bizim verilerimizde de prolaktin düzeyi hemodiyaliz hastalarında
anlamlı derecede yüksekti. Testosteron replasman tedavisi sonrasında prolaktin
düzeylerinde istatistiki olarak anlamlı olmayan hafif bir düşüş görüldü. Prolaktin
düzeylerindeki yükseklik hemodiyaliz süresi ile ilişkili olarak belirginleşiyordu.
Testosteronun cinsel istek, ilgi ve motivasyondaki etkileri açık olarak tanımlanmış fakat
erektil fonksiyondaki rolü halen tartışmalıdır. Hipogonadizmli erkeklerde serum
testosteronunun normale getirilmesi bazı çalışmalarda erektil fonksiyonda sadece kısa
süreli düzelme ve cinsel memnuniyet sağlamıştır. Birçok çalışmada, düşük bazal
testosteron seviyeleri olan erkeklerde testosteron tedavisi ile cinsel fonksiyonda düzelme
tespit edilmiştir. Normal bazal testosteron seviyeleri olan erkeklerde testosteron tedavisi
ile yapılan çalışmaların bulguları ise karışıktır(68,69,70). Hemodiyaliz hastalarında ise
testosteron tedavisi anemi üzerine olan etkisi nedeniyle geniş kabul görmüştür. Bizim
çalışmamızda biyoaktif testosteron düzeyine göre hipogonadizm tanısı alan ve tedavi
grubuna dahil edilen 9 hastaya transdermal testosteron jel ile replasman tedavisi verildi.
Testosteronun jel formunun seçilme nedeni kolay uygulanabilirlik, yüksek etkinlik oranı ve
komplikasyon halinde etkilerin kısa sürede normale dönmesi idi. Wang ve arkadaşları 163
hipogonadizm tanısı almış erkek üzerinde yaptıkları çalışmada jel formda testosteron ile
yapılan replasman tedavisi sonrasında seksüel isteğin, seksüel aktivite sıklığının, genel
psikolojik iyilik halinin arttığını; vücut yağ oranının da azaldığını göstermişlerdir. Altı hasta
PSA seviyesi ve işeme yakınmaları nedeniyle takip edilmiş, 30 haftalık tedavi sonrasında
1 hastaya TUR-P yapılmış, PSA seviyelerinde yükselme olan 3 hastaya biyopsi
sonrasında prostat ca tanısı konmuştur. En sık görülen yan etki ise cilt lezyonlarıdır(71).
Bizim tedavi grubumuzdaki hastaların 6 aylık izlemlerinde IIEF-T skorlarında yaklaşık 10
puanlık artış sağlandı. Haftalık ilişki sıklığında belirgin artış görüldü. Takip döneminde
hasta memnuniyetsizliği nedeniyle tedaviyi bırakma isteği veya tedaviyi kesmeyi
gerektirecek yan etki görülmedi. İki hastada cinsel fonksiyonlarda belirgin düzelme
görülmedi. Bu hastaların biri 73, diğeri 76 yaşındaydı. Genç hastalarda testosteron
replasmanının cinsel fonksiyonlarda daha belirgin düzelme sağlayacağı öngörüsü ile daha
geniş hasta gruplarında yapılacak çalışmalara gereksinim olduğu kanaatindeyiz.
55
Prostat ve testosteron ilişkisi düşünüldüğünde böbrek yetmezlikli olgularda özellikle diyaliz süresi arttıkça mutlak bir sonuç haline gelen anüri hastaların LUTS yakınması ile üroloji polikliniklerine gelişini engeller. Hipogonadizmin böbrek yetmezliğinde sık olduğu,
hipogonadizm zeminin gelişen prostat kanserlerinin daha agresif ve cerrahi sonrasında
pozitif cerrahi sınır oranlarının yüksek olduğu düşünüldüğünde hemodiyaliz hastalarının
taşıdığı risk açıktır(43). Bu nedenle bu hastaların ve hemodiyaliz hekimlerinin PSA kontrolleri konusunda bilinçlendirilmeleri gereklidir. Bizim çalışma grubumuzda 1 hastada PSA
yüksekliği vardı, biyopsi yapıldı ve BPH tanısı ile izleme alındı. Tedavi grubunda ise testosteron replasmanına rağmen PSA düzeylerinde anlamlı yükselme olmadı.
Çalışma grubundaki etyolojik değerlendirmede hastaların %46’sında nedenin
bilinmediği tespit edildi. İstanbul merkezli bir çalışma sahasından elde edilen verilerimiz
gerek Türk Nefroloji Derneği gerekse ERA - EDTA verileri ile çelişmektedir(6,7,8,9). Türk
Nefroloji Derneği 2004 Registry Raporunda etyoloji bilinmeyen hemodiyaliz hastası
oranını % 22 olarak belirtmiştir. Aynı dönemde Amerika Birleşik Devletleri böbrek
hastalıkları bilgi sisteminde etyolojisi bilinmeyen hemodiyaliz hastası oranı %4’dür(7).
Nedeni bilinmeyen hastaların büyük çoğunluğunun glomerülonefrite sekonder gelişen
böbrek yetmezlikleri olduğu bilinmektedir. Böbrek yetmezliğinin sinsi ve progresif şekilde
diyalize giden sürecini geciktirme ve hatta bazı durumlarda geri döndürmek mümkündür.
Nedene yönelik incelemelerin ve tedavilerin planlanması aynı zamanda toplumsal bir
görevdir. Zira hemodiyaliz böbrek yetmezliğinin en pahalı ve zahmetli tedavi şeklidir.
56
6-ÖZET
Kronik böbrek yetmezliğinde sık görülen cinsel disfonksiyonların değerlendirildiği
çalışmamızda hastaların %93’ünde ED mevcuttur. Libido ve haftalık ilişki sıklığı çalışma
ve tedavi gruplarında azalmıştır. Böbrek yetmezliğinin etkisi ile ortaya çıkan endokrin
değişiklikler değerlendirilmiştir. Çalışma grubumuzda hipogonadizm % 10.4 sıklıkta
görülmüştür. Hastaların L-karnitin tedavisi alıyor olması ve L-karnitinin libido, testosteron
seviyesi ve cinsel fonksiyonlara etkisi ile ilgili farklı bilgilerin bulunması bu hasta grubunda
yeni çalışmalara olan ihtiyacı ortaya koymuştur. Prolaktin düzeylerinde de beklenildiği gibi
orta dereceli yükseklik mevcuttur. Erektil disfonksiyonun % 93 gibi yüksek bir oranda
görülmesine rağmen hipogonadizmin olguların %10’unda saptanmış olması, böbrek
yetmezliğindeki cinsel disfonksiyonların büyük oranda gonadal disfonksiyona
bağlanamayacağını göstermektedir. Diyabetik hastaların tamamında orta ve ağır dereceli
erektil disfonksiyon tespit edilmiştir.
Tedavi grubuna alınan hipogonadizm tanılı hastalar transdermal testosteron jel ile
tedavi edilmişlerdir. Tedavi süresince herhangi bir yan etki görülmemiş testosteron
seviyesinin artışına paralel olarak cinsel fonksiyonlarda da düzelme sağlanmıştır. PSA
düzeylerinde testosteron replasmanı yapılan 6 aylık dönemde önemli değişiklik
saptanmamıştır.
Hastaların %46’sında böbrek yetmezliğinin etyolojisi bilinmemektedir. Medikal ve
sosyal açıdan oluşturduğu problemler göz önüne alındığında böbrek yetmezliğinin
sonuçlarını değil nedenlerini tedavi etmek toplum yararınadır.
57
7-KAYNAKLAR
1.Akoğlu E, Süleymanlar G. Kronik Böbrek Yetersizliği, Temel İç Hastalıkları,1996: 769776, Güneş Kitapevi
2.Erek E. Nefroloji. Böbrek Yetmezliği, 1995:258-294
3.Palmer Bf. Sexual Dysfunction İn Uremia. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1381–1388
4.Kadıoğlu A, Başar M, Semerci B, Orhan İ, Aşçı R, Yaman Ö, Çayan S, Usta Mf, Kendirci M.
Erkek Ve Kadın Cinsel Sağlığı. 2004 Türk Androloji Derneği
5.Daugirdas Jt, Blake P, Ing T. Diyaliz El Kitabı. 2003 Güneş Kitapevi
6.Türk Nefroloji Derneği , Merkezden Gelen Bilgiler 2003
7.U.S. Renal Data System, USRDS 2005 Annual Data Report(http://www.usrds.org/)
8.Türk Nefroloji Derneği-2004 Registry Of The Nephrology ,Dialysis And Transplantation İn
Turkey
9.ERA - EDTA Registry Annual Report 2003
10.Walsh P.C, Retik A.B, Vaughan E.D, Wein A.J: Campbell Urology, 8th Edn.
11.Akpolat T, Utaş C, Süleymanlar G: Nefroloji El Kitabı. 3. Basım;2002; 328-329, Nobel Tıp
Kitabevi, İstanbul
12.Arık N: Nefroloji Kitabı. Birinci Baskı, 2001 ;Deniz Matbacılık, İstanbul
13.William L, Henrich, M.D.:Principles And Practice Of Dialysis. 2th Edn., 1999;180-234,
Wolter Kluwer Company, Philodelpia, London, Tokyo,
14.Guyton A, Hall J: Textbook Medikal Physiology. Hayrunisa Ç,10th Edn, 2001; 1220-1242,
Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul
15.Nieschlag E, Behre H. Testosterone; Action, Deficiency, Substitution. 3th Edition, 2004; 228, Cambridge University Press, Cambridge
16.Jockenhövel F, Male Hypogonadism. 2004; Unı-Med, Germany,
17.Murray R, Granner D, Mayers P, Rodwell V. Harper’ın Biyokimyası. 22.Baskı, 1993; 648665, Barış Kitapevi
18.Katzung B, Trevor A. Pharmacology; Appleton&Lange,1993; International Edition,
19.Vermeulen A, Verdonck L, Kaufmann Jl. A Critical Evaluation Of Simple Methods Fort He
Estimation Of Free Hormones İn Serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3666
58
20.Kadıoğlu A, Çayan S, Semerci B, Orhan İ, Aşçı R, Yaman Ö, Usta Mf, Kendirci M. Erkek
Reprodüktif Sistem Hastalıkları Ve Tedavisi. 2004; 184-191, Türk Androloji Derneği
21.Nieschlag E, Behre Hm. Andrology: Male Reproductive Health And Dysfunction, 2th
Edition, 2000; Springer, New York,
22.Lue TF, Basson R, Rosen R, Gıulıano F, Khoury S, Montorsi F. Seksüel Tıp; Erkek Ve
Kadında Seksüel Fonksiyon Bozuklukları, 2006; 347-371. İstanbul Medikal Yayıncılık.
23.Brinkmann Ao, Ruiter Pe, Doesburg P, Steketee K, Berrevoets Ca, Trapman J.
Mechanism Of Androjegen Receptor Activation And Function. J Steroid Biochem Mol Biol
1999; 69: 307-313.
24.Freeman Er, Bloom Da, Mcguire Ej. A Brief History Of Testosterone. J Urol 2001;165:371373
25.Bain J, Langevin R, D’costa M, Sanders Rm, Hucker S: Serum Pituitary And Steroid
Hormone Levels İn The Adult Male: One Value İs A Good As The Mean Of Three. Fertil Steril
1988; 49: 123-126
26.Kadıoğlu A, Atan A, Cangüven Ö, Gürkan L, Özgök Y. Yaşlanan Erkekte Geç Başlayan
Hipogonadizm; Tanı, Tedavi Ve Takip Kılavuzu, 2004;Türk Androloji Derneği
27.Vankrieken L.Testosterone And The Free Androjen Index; www.dpcwep.com
28.Bremmer WJ. Clinical Andrology. Endoc And Metab Clin Of North America. 1994; 23:749773,
29.Christ-Crain M, Mueller B, Gasser Tc, Kraenzlin M, Trummler M, Huber P, Meier C. Is
There A Clinical Relevance Of Partial Androgen Deficiency Of The Aging Male? J Urol. 2004
Aug;172(2):624-7.
30.Leifke E, Gorenoi V, Wichers C, Von Zur Muhlen A, Von Buren E, Brabant G.Age-Related
Changes Of Serum Sex Hormones, İnsulin-Like Growth Factor-1 And Sex-Hormone Binding
Globulin Levels İn Men: Cross-Sectional Data From A Healthy Male Cohort. Clin Endocrinol .
2000 Dec;53(6):689-95.
31.Karin Ph. Growth Hormone İn Anti-Aging Medicine: A Critical Review. Aging Male. 2003
Dec; 6(4): 257-263
32.Nieschlag E, Swerdloff R, Behre Hm, Gooren Lj, Kaufman Jm, Legros Jj, Lunenfeld B,
Morley Je, Schulman C, Wang C, Weidner W, Wu Fc; International Society Of Andrology
(ISA); International Society For The Study Of The Aging Male (ISSAM); European
59
Association Of Urology (EAU).Investigation, Treatment And Monitoring Of Late-Onset
Hypogonadism İn Males. Isa, Issam, And Eau Recommendations. Eur Urol. 2005 Jul;48(1):14.
33.Moore C, Huebler D, Zimmermann T, Heinemann LA, Saad F, Thai Do M. The Aging
Males' Symptoms Scale (AMS) As Outcome Measure For Treatment Of Androgen
Deficiency. Eur Urol. 2004 Jul;46(1):80-7
34.Granata AR, Rochira V, Lerchl A: Relationship Between Sleep-Related Erections And
Testosterone Levels İn Men. J Androl 1997; 18:522-527
35.Feldman Ha, Goldstein I, Mckinlay JB, Hatzichristou DG, Krane RJ. Impotence And İts
Medical And Psychosocial Correlates İn Men Aged 40–70: Results Of The Massachusetts
Male Aging Study. J Urol. 1994; 151:54–61.
36.Shabsıgh R, Kaufman Jm, Steıdle C, Padma-Nathan H.Randomized Study Of
Testosterone Gel As Adjunctive Therapy To Sildenafıl İn Hypogonadal Men With Erectile
Dysfunction Who Do Not Respond To Sildenafil Alone. J Urol. 2004;172, 658–663
37.Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 8.Basım. 2.Cilt; 1998;13641374. Hacettepe-Taş Kitapçılık,
38.Jaın P, Rademaker A, Mcvary K. Testosterone Supplementation For Erectile Dysfunction:
Results Of A Meta-Analysis. J Urol 2000:164(2): 371-375
39.Ajayi A, Mathur R Halushka PV. Testosterone İncreases Human Platelet Thromboxane A2
Receptor Density And Aggregation Responses. Circulation 1995;91: 2742-2747
40.Rhoden El, Morgentaler A. Risk Of Testosterone-Replacement Therapy And
Recommendations For Monitoring. N Engl J Med 2004; 350: 482-492
41.Isom-Batz G, Bianco Fj JR, Kattan M, Mulhall J, Lilja H, Eastham J. Testosterone As A
Predictor Of Pathological Stage İn Clinically Localizedprostate Cancer.J Urol 2005
Jun;173(6):1935-7
42.Hoffman, M. A., Dewolf, W. C. And Morgentaler, A.: Is Low Serum Free Testosterone A
Marker For High-Grade Prostate Cancer? J Urol, 2000;163: 824
43.Teloken C, Teodo´ Sıo Da Ros C, Caraver F, Weber F, Cavalheıro A, Grazıottın T. Low
Serum Testosterone Levels Are Associated With Positive Surgical Margins In Radical
Retropubic Prostatectomy: Hypogonadism Represents Bad Prognosıs In Prostate Cancer. J
Urol 2005; 174, 2178–2180.
60
44.Morley JE, Perry HM, Kaiser E. Effects Of Testosterone Replacement Therapy İn Old
Hypogonadal Males: A Preliminary Study. J Am Geriatr Soc 1993; 41:149-152
45.NIH Consensus Development Panel On Impotence. JAMA 1999; 270: 83-90
46.Rosenb RC, Riley A, Wagner G, The International İndex Of Erectile Dysfunction(IIEF): A
Multidimensial Scala For Assement Of Erectile Dysfunction. Urology 1997; 49:822-829
47.Marumo K, Muraı M. Aging And Erectile Dysfunction: The Role Of Aging And Concomitant
Chronic İllness. World J Urol 2001; 8: S50–S57
48.Carson CC, Patel MP. The Epidemiology, Anatomy, Physiology, And Treatment Of
Erectile Dysfunction İn Chronic Renal Failure Patients. Adv Ren Replace Ther. 1999
Oct;6(4):296-309
49.Neto AF, Rodrigues MA, Fittipaldi JA, Moreira ED. The Epidemiology Of Erectile
Dysfunction And İts Correlates İn Men Chronic Renal Failure On Hemodialysis İn Londrina.
Int J Impot Res 2002; 14 Suppl 2: 19-26
50.Rosas SE ,Joffe M , Franklın E , Strom BL,Kotzker W , Brensınger C , Grossman EB ,
Glasser D , Feldman HI. Prevalence And Determinants Of Erectile Dysfunction İn
Hemodialysis Patients. Kidney İnternational 2001; 59:2259-2266
51.Ünlüoğlu G , Özden A , İnce E ; Diyaliz Hastalarının Bilgilendirilme Gereksinimleri Türk
Nefroloji Diyaliz Ve Transplantasyon Dergisi 1997; 3-4:125
52.Rosas S, Joffe M, Franklın E, Strom BL, Kotzker W, Brensınger C, Grossmane, Glasser
DB, Feldman HI.Association Of Decreased Quality Of Life And Erectile Dysfunction İn
Hemodialysis Patients. Kidney International, Vol. 64 ;2003: Pp. 232–238
53.Yamamoto Y, Sofikitis N, Miyagawa I. Effects Of Chronic Renal Failure On HypothalamoPituitary-Testicular Axis Function And Fertility İn Rats.Int J Urol. 1996 Nov;3(6):484-90.
54.Mahajan SK, Abbasi AA, Prasad AS, Rabbani P, Briggs WA, Mcdonald FD. Effect Of Oral
Zinc Therapy On Gonadal Function İn Hemodialysis Patients. A Double-Blind Study. Ann
Intern Med. 1982 Sep;97(3):357-61
55.Mendes Rıbeıro AC, Brunını M, Ellory JC, Mann GE. Abnormalities İn L-Arginin Transport
And Nitric Oxide Bio-Synthesis İn Chronic Renal And Heart Failure. Cardiovasc Res 2001;49:
697-712
61
56.Bagcıvan I, Kılıçarslan H, Saraç B, Gökçe G, Yıldırım S, Ayan S, Sarıoglu Y. The
Evaluation Of The Effects Of Renal Failure On Erectile Dysfunction İn A Rabbit Model Of
Chronic Renal Failure. Bju Int. 2003 May;91(7):697-701.
57.Kaufman JM, Hatzichristou DG, Mulhall JP, Fitch WP, Goldstein I. Impotence And Chronic
Renal Failure: A Study Of The Hemodynamic Pathophysiology. J Urol. 1994 Mar;151(3):6128.
58.Procci Wr, Goldstein DA, Adelstein J, Massry SG: Sexual Dysfunction İn The Male Patient
With Uremia: A Reappraisal. Kidney Int 1981;19: 317–323.
59.Leavey SF, Weitzel WF: Endocrine Abnormalities İn Chronic Renal Failure. Endocrinol
Metab Clin North Am. 2002 Mar;31(1):107-19.
60.Calvanı M, Benattı P, Mancınellı A, D'ıddıo S, Gıordano V, Koverech A, Amato A, Brass
Ep.Carnitine Replacement İn End-Stage Renal Disease And Hemodialysis. Ann N Y Acad
Sci. 2004;52:1033
61.Riley, SJ, Rutherford PA. Low Serum Carnitine Levels İn Haemodialysis Patients:
Relationship With Functional Activity Status And To İntra-Dialytic Hypotension . Clin. Nephrol.
1997; 48: 392–393.
62.Marquıs N, Frıtz I. Effects Of Testosterone On The Distribution Of Carnitine,
Acetylcarnitine, And Carnitine Acetyltransferase İn Tissues Of The Reproductive System Of
The Male Rat. J Biol Chem 1965; 240: 2197-2200
63.Lenzi A, Sgro P, Salacone P, Paoli D, Gilio B, Lombardo F, Santulli M, Agarwal A, Gandini
L. A Placebo-Controlled Double-Blind Randomized Trial Of The Use Of Combined LCarnitine And L-Acetyl-Carnitine Treatment İn Men With Asthenozoospermia. Fertil Steril.
2004 Jun;81(6):1578-84.
64.Cavallini G. Male İdiopathic Oligoasthenoteratozoospermia. Asian J Androl. 2006
Mar;8(2):143-57.
65.Schaefer F, Van Kaick B, Veldhuis JD, Stein G, Scharer K,Robertson WR, Ritz E.
Changes İn The Kinetics And Biopotency Of Luteinizing Hormone İn Hemodialyzed Men
During Treatment With Recombinant Human Erythropoietin. J Am Soc Nephrol 1994;
5:1208–1215
66.Wespes E, Schulman C. Venous İmpotence: Pathophysiology, Diagnosis And Treatment.
J Urol. 1993 May;149(5 Pt 2):1238-45.
62
67.Vircburger MI, Prelevıc Gm, Peric LA, Knezevıc J. Testosteron Levels After Bromocrıptıne
Treatment İn Patients Undergoıng Long-Term Hemodialysis . J Androl 1985; 6(2):113-116
68.Morales A, Johnston B, Heaton Jp, Lundie M. Testosterone Supplementation For
Hypogonadal İmpotence: Assessment Of Biochemical Measures And Therapeutic Outcomes.
J Urol. 1997 Mar;157(3):849-54.
69.Glina S. Erectile Dysfunction and Testosterone. The Journal of Men's Health & Gender,
2004 Dec; 1(4): 407-412
70.Akıra T, Kıyomi M, Yasuhıro M, Tohru T, Mınoru K, Atsushı I, Masami T, Akıhıko O.
Bioavailable Testosterone with Age and Erectile Dysfunction. J Urol 2003; 170(6):2345-2349
71.Wang C, Cunnıngham G, Dobs A, Iranmanesh A, Matsumoto A, Snyder P, Weber T,
Berman N, Hull L, Swerdloff R. Long-Term Testosterone Gel Treatment Maintains Benefical
Effects on Sexual Function and Mood, Lean and Fat Mass, and Bone Mineral Density in
Hypogonadal Men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(5):2085-2098
…
63