kalsiyum metabolizma bozuklukları

KALSİYUM METABOLİZMA
BOZUKLUKLARI
KALSİYUM
Kalsiyum fizyolojisinde 4 faktör rol oynar.
1)PTH
2)Vit D
3)PTH related protein(pTHrP)
4)Kalsitonin
Magnezyumda
PTH sekresyonu ile etkileşim içindedir.
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
Ca+2
OD HİPOKALSEMİ
CaSR (kalsiyum duyarlı
reseptör=calcium sensing
receptör)
Paratiroid glandı
PTH
PTH1 R
GS
ALFA,BETA,GAMA
Target hücre
FAMİLYAL BENİGN HİPERKALSEMİ
K.Hipoparatiroidi(X e bağlı veya Otozomal
resesif)
.DGS
.Hipoparatiroidizm
.Poliglandüler otoimmün hastalık
.Mitokondrial myopatiler
.Cerrahi
•
.Otoimmün hipoparatiroidi
•
.Demir yüklenmesi
•
.Familyal sendrom(Kenney-Coffey,
Sanyad-Sakati
PARATHORMON
4 paratiroid glandı mevcuttur
a) Üst (4.brakial ark)
b)Alt (3.brakial ark)
84 aa lik bir polipeptit hormon ve kromozom 11 deki gen tarafından kodlanır.
Paratiroid Bezinde:
1)Prepro-PTH(Granüllü ER)115 aa
2)ProPTH(ER) 90 aa
3)PTH(golgi sekretuar vesiküllerde ) 84 aa
İlk 34 N terminal aminoasit tam aktive için gereklidir.Geri kalan molekülün
fonksiyonu bilinmiyor.
PTH delta = 1-2 dakika İlk 34 aa lik PTH ''intakt PTH'' olarak ölçülür.
•
•
•
•
1) Fizyolojik dozdayken kemiklerde osteoblast aktivitesini
arttırır.Hipokalsemide ise ana doku osteoklastlardır,aktiviteyi arttırır.
2) Nefronda proksimal tubulde pasif olarak Ca resorbsiyonunu
sağlar.1 alfa hidroksilazı aktive eder.Aktif D vitamini,PTH ,distal
nefrondan Ca ve Mg transsellüler reabsorbsiyonunu sağlar.Fosfat
ekskresyonunu arttırır.
3) PTH aşırı fosfat ekskresyonuna izin verir.Böylece kemik
rezorbsiyonu ile Ca,
HCO3 ve aminoasit ekskresyonunu arttırır.
•
•
•
Paratiroid hormon sekresyonu adenilat siklaz
sistemi yolu ile olur.
PTH reseptörü aracılığıyla hedef hücrede
etkisini gösterir.
CasR başlıca paratiroid
glandı,böbrek,kemik,kıkırdak ve diğer
dokularda bulunur
•
•
•
CasR
PTH salınımı paratiroid bezindeki PTH salan hücrelerin membranları
üzerinde yerleşmiş olan kan Ca düzeyini tarayan CasR tarafından
kontrol edilmektedir.Bu protein bir G proteini ile ilişkili Ca
reseptörüdür ve PTH salgısını, kan Ca düzeyi arttığında baskılar.
OD hipokalsemi CasR aktive gen mutasyonlarından
kaynaklanır.Sürekli aktive olduğunda hipoparatiroidi ve hipokalsemi
oluşur.CasR aktive edici mutasyonlar böbrek dış medüller K kanal
fonksiyonlarını inhibe ederek Bartter-like Sendroma yol açar.Bu
durumda hipopotasemik metabolik
alkaloz,hiperreninemi,hiperaldosteronizm ve hiperkalsiüri
hipokalsemi gelişir.
CaSR aktivasyonu
Adenilat siklaz aktivasyonu ve cAMP artışı
Gprotein aktivasyonu
PTH degradasyonu
•
•
•
Plazma kalsiyum konsantrasyonu CasR tarafından belirlenir.CasR tarafından
plazma iyonize Ca idamesi ayarlanır.
Mg da CasR'e bağlanır ve kalsiyum gibi PTH sekresyonunu etkiler.Şiddetli
Mg eksikliği PTH salınımını engeller. Çünkü Adenilat siklaz G proteinine
bağlanırken Mg bağımlıdır.
•
CasR mutasyonları
•
a)İnaktive mutasyon(Kalsiyuma duyarsızlık)
•
b)Aktive mutasyon(Kronik hipokalsemi=OD hipokalsemi)Bartter-like Nefropati
•
İnaktive CasR mutasyonu(PTH artar):
•
Ca duyarsızlığı nedeniyle kalsiyum seviyesi artar.Renal tubuluslerde reseptörler mevcuttur
ve renal kalsiyum ekskresyonu azalır.
Çocukluk Çağı Hipokalsemileri
1)CasR bozuklukları
2)Paratiroid gland bozuklukları :
. Familyal izole hipoparatiroidi(X e bağlı)
.OR izole hipoparatiroidi
.OD hipoparatiroidi
.HDR sendromu
.Kearns-Sayre sendromu
.Melas sendromu
.DiGeorge sendromu
.CATCH 22 sendromu(kardiyak anomali, anormal yüz, timus hipoplazisi, yarık
damak, hipokalsemi)22. Kromozomun uzun kolunda mikrodelesyon
.Kenny-Caffey;Sanjad-Sakati sendromu
.APECED(Poliglandüler otoimmün hastalık Tip 1)
.Gland destrüksiyonu
.Paratiroidektomi(tiroid cerrahi sonrası)
.Demir yüklenmesi(Talasemi majorde gereken multipl transfüzyonlar sonrası)
3)PTH ve PTHrP reseptör bozuklukları
Blomstrand's kondrodisplazi: OR geçişli Kemik yaşı hızlanır,kondrosit
maturasyonu artar,ossifikasyon artar.
4)Hipomagnezemi


Mg: CaSR için bir liganddır.Mg seviyesi düşünce PTH artar ve hipokalsemiye benzer
semptomlar oluşur.Hipomagnezemi(<0.5 mmol/L; < 1 mEq/L) PTH salınımını inhibe
eder.Bu inhibisyon başlangıçta inkomplettir. 0,4 -0,6 mEq/L ' ye düşünce PTH
tamamen inhibe olur.Hafif hipomagnezemide başlangıç fazı esnasında PTH
seviyeleri hafif yükselir ancak PTH rezistansı gelişince hipokalsemi derinleşir.
Hipomagnezemi :
Bozulmuş Mg emilimi
Artmış üriner kayıp
Renal tubuler fonksiyon defekti
Renal tubuler hasar ile oluşur

Tedavide Mg seviyesini normale getirmek gerekir ki PTH inhibisyonu engellensin.
IM Mg %50 MgSO4.7H2O
Yoğun vasodilatasyon etkiden dolayı IV infüzyondan(2 mmol/ml; 4 mEq)
kaçınılmalıdır.Kardiyak aritmide yaratabilir.Mg gliserofosfat oral verilebilir
HİPOKALSEMİNİN TANIMI ve BELİRTİLER
Serum ionize Ca 1.8 mmol/L(veya 7.2 mg/dl) altına inene kadar semptom
görülmeyebilir.
Semptomlar: Kas spazmları,çekilmeler,ağrı
Apne
. Korpopedal spazm
.Stridor
.Jeneralize kasılma
.Epilepsi
.Chovestek Trousse belirtis
.Lenste kalsifikasyon
.Yumuşak doku kalsifikasyonu
.Basal gangliyon / frontal lob kalsifikasyonu
•
Kalsiyum Metabolizması Bozukluğu ile Gelen Hastada Yapılacak
Araştırmalar
•
•
•
•
Serum Ca,P,ALP,Albümin,25OHD,PTH,1 alfa 25(OH)2 D
Kan gazı, genetik anormalliklerde genetik analiz, PTHrP, kemik turnover
markerleri
Radyoloji ve nükleer tıp: El bilek filmi, iskelet taramaları, renal USG,
CT(kalsifikasyon için), Paratiroid gland lokalizasyonu için SestamIBI
görüntülemesi
•
İdrar : Ca,P,Kreatinüri, Ca/Cr oranı, Fosfat ekkresyonu, GFR
•
Kemik turnover markerleri
KONJENİTAL HİPOPARATİROİDİ
Transkripsiyon faktörleri gelişimlerini etkiler.Bu faktörlerden sorumlu gen
mutasyonlarında KONJENİTAL HİPOPARATİROİDİZM oluşur.Ayrıca ilişkili bazı
hastalıklarda oluşabilir.
. Sağırlık
. Renal anomali(HDR <sendromu)
. CATCH 22 kompleks (Digeorge Sendromu)
Paratiroid hormon Rezistansı
Psödohipoparatiroidizm tip Ia(otozomal
dominant)
tip Ib
tip Ic
tip II
•
•
Psödohipoparatiroidi Tip Ia; Albright'ın
herediter osteodistrofisinde;
PTH cAMP'i aktive edemez bu nedenle
PTH verildiğinde cAMP artışı olmaz.İdrarda
fosfat atılımı artmaz.Bu olgularda adenilat
siklaz enzim sistemiyle çalışan TSH,LH,FSH ve
glukagon gibi hormonlarda da rezistans olabilir
= jeneralize hormon rezistansı(belirgin bir
fenotip vardır)
•
Albright'ın Herediter Osteodistrofisi
•
•
Kısa boy,yuvarlak göğüs yapısı,obezite
•
Mental retardasyon
•
Brakidaktili(4 ve 5. metakarpal kemik kısalığı)
•
Hipokalsemi,yumuşak doku ve bazal gangliyonlarda kalsifikasyon
•
Lentiküler katarakt
•
Psödohipoparatiroidi tip Ib de ise böbrekte
PTH a direnç vardır ve bu olgularda PTH
zerkinden sonra üriner cAMP artışı olur.Ancak
fosfatüri gözlenmez.Albright'ın herediter
osteodistrofisindeki fenotip(AHO) yoktur.Çoğu
olguda normal Gs aktivitesi saptanmıştır.
•
Psödohipoparatiroidi tip Ic de ise Gs alfa
aktivitesi normaldir.Ancak PTH a cAMP yanıtı
azalmıştır.AHO kliniği vardır.Pekçok hormona
direnç sözkonusudur.Reseptör-adenilat siklaz
sistem defektidir.
•
•
Psödohipoparatiroidi tip II de ise PTH a
normal nefrojenik cAMP yanıtı vardır ancak
fosfatürik yanıt anormaldir.Tip Ia'nın fenotipi
yoktur.
Psödopsödohipoparatiroidizm de ise PTH a
üriner cAMP yanıtı normaldir. Hipokalsemi,
hiperfosfatemi yoktur.Serum PTH
normaldir.AHO kliniği vardır.Diğer hormon
rezistansı bulunabilir.
TİPLER
Hipokalsemi
Hiperfosfatemi
Ia
PTH a
cAMP
yanıtı
PTH
düzeyi
azalmış
artmış
+
Ib
azalmış
Normal
Normal
Diğer
Hormon
Rezistansı
+
+
+
-
-
-
-
-
-
+
+
-/+
artmış
+
Psödopsöd
o
AHO
kliniği
artmış
+
II
Gs alfa
Normal
-
HİPERKALSEMİ
ETYOLOJİSİ
A)Hiperparatiroidizm
Primer(Adenom,OD,HÇT Sendromu)
Sekonder,tersiyer
Multipl endokrin neoplaziler
CaSR mutasyonları
Maternal hipoparatiroidiye sekonder
Ektopik PTH
üretimi
Asıl alt
başlık stilini düzenlemek için tıklatın
B)PTH / PTHrP Reseptör İnaktive Edici Aktive Mutasyonlar
Jansen Sendromu(aktive mutasyon)
Blomstrand kondrodistrofisi(inaktive mutasyon)
C)Vitamin D İntoksikasyonu
D)Ektopik Vitamin D Sekresyonu
Granülomatöz Hastalıklar
E)Subkutan Yağ nekrozu
F)Williams ve Williams-like Sendromu
G)İmmobilizasyon
H)Tirotoksikoz
I)Malignensilere sekonder
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
HİPERKALSEMİ
Ca konsantrasyonu 12 mg/dl üzerindedir.
Gelişme geriliği
Kusma
Kabızlık
Hipotoni
Letarji
İştahsızlık
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
Abdominal
ağrı
Böbreklerde renal tübüllerin konsantrasyon defektinden
kaynaklanan poliüri ve polidipsi vardır.
Nefrokalsinozis gözlenebilir.
Psikiyatrik bozukluk görülebilir.
HİPERPARATİROİDİZM(HP)
Primer :Paratiroid bezinde
Sekonder :Hipokalsemiye yol açan
kompansatuar
Tersiyer :Paratiroid bez otonomitesi
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
Primer Hiperparatiroidi
Paratiroid glandlarında hiperplazi veya adenoma
Sporadik veya kalıtımsal kökenli tümörler
Asıl alt başlık
stilini
düzenlemek için tıklatın
Tümör supressör
gen
mutasyonu
Pth gen mutasyonu
MEN Sendromları Tip 1,Tip2a, 2b, Tip 3 olarak ayrılır.
MEN tip 1
Paratiroid bez(%90)
Endokrin pankreas(%40)
Ön hipofiz(%30)
Adrenokortikal ve karsinoid tümörler, lipom, anjiom,fibrom ,kollogenom
oluşabilir.Etyolojisinde MEN1 geninde inaktive mutasyondur.Bu gen;11q13 de
lokalizedir.
Bu gen normalde tümör supressör protein olan ''Menin''i kodalar.
MEN sendromlarının üç ayrı formu vardır.
Men 2a :
Paratiroid tümörleri
Tiroid tümörü(Medullar ca)
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
feokromasitoma
Men 2b :
Feokromasitoma
Mukozal nörofibroma
İntestinal otonomik ganglion disfonksiyonu
Üçüncü varyantta sadece meduller tiroid Ca bulunmaktadır.
FAMİLYAL BENİGN HİPERKALSEMİ(FBH)
KALSİYUM-DUYARLI RESEPTÖR BOZUKLUKLARI(CasR)
Daha çok hipokalsemi nedeni olmasına rağmen görülebilir.
Familyal benign hiperkalsemi veya familyal hipokalsiürik hiperkalsemi OD bir
durumdur.
Hiperkalsemi genelde 10 yaştan önce ortaya çıkar.
Çoğu asemptomatiktir.Bazen hafif semptom özellikle hayatın ilk yıllarında
belirebilir.
Pankreatit nadir bir komplikasyonudur.
PTH normal
biyolojik
aktiviteye
sahiptir.
Asıl alt
başlık stilini
düzenlemek
için tıklatın
Plazma Mg hafif yüksektir,üriner kalsiyum atılımı hiperkalsemi derecesine
rağmen uygunsuz olarak düşüktür ve nefrokalsinozis gelişmez.
Tedavi genelde gerekmez.
Familyal benign hiperkalsemiye benzer bir durumda CasR bloke edici
antikorların varlığıdır.Bu durum sekonder hiperparatiroidizme yol açar.Bu durum
ile primer hiperparatiroidi arasındaki temel fark hiperkalsiürinin olmayışıdır.Mg
seviyesinin yüksekliği ve normal PTH düzeyleridir.

Hiperparatiroid-Çene sendromu
Otozomal dominant geçer.
Paratiroid adenomu,karsinomu ve mandibula/maxiller çene
tümörü bulunur.Bu tümörler fibro-osseöz yapıdadır.
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
FAMİLYAL İZOLE PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Genetik anomali açık değildir ancak MEN1, FBH ve nadiren HÇS varyant
olarak gözlenir.
PARATİROİD KARSİNOMASI
Adenomdan ayırmak zordur.Metastaz yaparsa ayırt edilebilir.tüm
olgularda retinoblastoma (Rb) geninde alellik delesyon gözlenir.Genin
(13q14) Rb lokusunda en azından birinde heterozigotluk kaybı tüm
paratiroid ca'larda vardır.
Tüm paratiroid adenomları Rb protein(pRb) için pozitivite gösterir.Oysa
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
kanserlerde yoktur.
Hiperparatiroidizmin tedavisinde; Tümörde cerrahi eksizyobn
gerekir.Cerrahi öncesi hiperkalseminin kontrolü gerekir.Bunu içinde
furosemidle fosforlu diürez yapılır.Plazma kalsiyumunu normal düzeye
indirmede ve düzenlemede Bifosfonat(pamiodronat 0.5 mg/kg/gün 2-3
gün) etkilidir.
PTH1R Bozukluğu .
Jansen Sendromu:
OD geçişlidir.
Neonatal periyodda belirgin hiperparatiroidizm kliniği vardırç.PTH ve PTHrP tayin
edilemez. PTH/PTHrP mutasyonları neden olur.Otoaktivasyon sözkonusudur.Boy
kısalığı kondrosit proliferasyonun anormal regülasyonuna bağlıdır.Tedavisi
zordur.Bifosfonat kullanılır.
Subkutan Yağ Nekrozu
Doğum asfiksisinde ortaya çıkabilir.Doğumdan sonra birkaç hafta içinde
hiperkalsemi gelişir ve hiperkalsiüri,nefrokalsinozis eşlik eder.
Etyolojide makrofajların içindeki uygunsuz 1 alfa Ohlaz enzim aktivasyonu
Asıl alt sorumludur.Serum
başlık stilini düzenlemek
için25(OH)2D
tıklatın konsantrasyonları artar.
hiperkalsemiden
1 alfa
Birkaç hafta içinde kendini sınırlayan bir durumdur.
Ca ve D vitamin kısıtlaması,steroidler ve bifosfonatlar verilir.
Sarkoidoz,granülomatöz hastalıklar(tbc,kedi tırmığı hastalığı)
D vitamini intoksikasyonu
Aşırı süt tüketimi gibi durumlarda da hiperkalsemi gözlenebilir.
D vitamini intoksikasyonu en sık hiperkalsemi nedenidir.
İdiyopatik İnfantil Hiperkalsemi(IIH)
Yüksek doz Vit D alan annelerden doğmuş infantlarda gözlenebilir.bazı
olgularda yoğun vitamin D düzeyi olmasa da hiperkalsemi devam
edebilir.
Williams Sendromu
Williams-like Sendromu
Hipertansiyon
Şaşılık
Radyo-ulnar
sinositoz
Asıl alt
başlık stilini düzenlemek için tıklatın
Özel yüz görünümü
Hiperkalsemi
kardiyak anomaliler ile karakterizedir.Elastin geninde mutasyon kaybı
oluşu ile Williams-like Sendromundan ayırt edilir.
Williams Sendromu
OD veya sporadik
Elfin face; cin-peri yüzü,malar hipoplazi,periorbital dolgunluk,açık ağız
görünümü,iskelet anomalileri(radyo-ulnar sinositoz)
İnfant döneminde hiperkalsemi
subvalvüler aortik stenoz
Periferik pulmoner stenoz
Büyüme geriliği
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
7q11.23 de mikrodelesyon
Tedavide: Düşük Ca diyeti ve süt(locasol)
Prednizolon
Bifosfonatlar
İmmobilizasyon
Bazı malignensiler de olguların 0.4% ünde gözlenir.
Lösemi
Hodgkin,nonhodgkin
Asıl alt başlıklenfoma
stilini düzenlemek için tıklatın
Solid tümörler
Rabdomyosarkom
Hepatoblastom
Nöroblastom
Anjiosarkom
Malignensi ile ilişkili hiperkalsemide PTHrP aşırı salınımına bağlı oluşur.
55. İki aylık bir bebek sepsis nedeniyle yatırılıyor.
Öyküsünden 1 aylıkken büyük arter transpozisyonu
için ameliyat olduğu ve yenidoğan döneminde
hipokalsemik konvülsiyon geçirdiği öğreniliyor.
Bu bebek için en olası tanı aşağıdakilerden
hangisidir?
A) Bruton hastalığı
B) DiGeorge
Asıl altsendromu
başlık stilini düzenlemek için tıklatın
C) Wiskott-Aldrich sendromu
D) Hiper-IgM sendromu
E) Ataksi telanjiektazi aralık 2008
55. İki aylık bir bebek sepsis nedeniyle yatırılıyor.
Öyküsünden 1 aylıkken büyük arter transpozisyonu
için ameliyat olduğu ve yenidoğan döneminde
hipokalsemik konvülsiyon geçirdiği öğreniliyor.
Bu bebek için en olası tanı aşağıdakilerden
hangisidir?
A) Bruton hastalığı
B) DiGeorge
Asıl altsendromu
başlık stilini düzenlemek için tıklatın
C) Wiskott-Aldrich sendromu
D) Hiper-IgM sendromu
E) Ataksi telanjiektazi aralık 2008
37. Çocuklarda aşağıdaki ilaçlardan
hangisinin uzun süreli kullanımında
osteoporoz beklenen bir yan
etki değildir?
Asıl alt başlık stilini düzenlemek için tıklatın
A) Tiroksin
B) H2 reseptör antagonistleri
C) Heparin
D) Siklosporin
E) Antikonvülsanlar
B
37. Çocuklarda aşağıdaki ilaçlardan hangisinin uzun
süreli kullanımında osteoporoz beklenen bir yan
etki değildir?
A) Tiroksin
B) H2 reseptör antagonistleri
Asıl alt başlık stilini
için tıklatın
C) Heparin
D)düzenlemek
Siklosporin
E) Antikonvülsanlar
2009 ekim