Siroz hastalar›nda propranololün renal hemodinamik etkileri

Tan›sal ve Giriflimsel Radyoloji (2004) 10:230-233
10:
ABDOMEN RADYOLOJ‹S‹
ARAfiTIRMA YAZISI
Siroz hastalar›nda propranololün renal
hemodinamik etkileri: Doppler US ile
de¤erlendirme
Hasan Özcan, Suat Kemal Aytaç, Banu Ya¤murlu, Ahmet Erten
AMAÇ
Sirotik hastalar›n tedavi protokolünde yer alan
propranololün renal hemodinamik etkilerini, Doppler ultrasonografi ile rezistivite indeks profiline bakarak saptamak.
GEREÇ VE YÖNTEM
Otuzalt› sirozlu ve asiti olan hasta (dekompanze
grup), 39 sirozlu ancak asiti bulunmayan hasta
(kompanze grup) ve renal ve hepatik fonksiyonlar›
tümüyle normal olan 25 kontrol çal›flmaya dahil
edildi. BUN (kan üre azotu) ve serum kreatinin de¤erleri baz al›nd›¤›nda tüm olgularda böbrek fonksiyonlar› normal s›n›rlarda idi. Tüm olgular›n renal
rezistivite indeksleri, propranolol tedavisi öncesi ve
sonras›nda Doppler US ile hesapland›.
BULGULAR
Dekompanze grupta renal rezistivite indeks de¤erleri di¤er gruplara göre belirgin yüksekti (p<0.05).
Propranolol tedavisi sonras›nda kompanze grupta
rezistivite indeks de¤erleri düflerken, dekompanze
grupta art›fl oldu¤u dikkati çekti (p<0.05). Kontrol
grubunda ise istatistiksel olarak anlaml› olmayan
hafif bir yükselme mevcuttu.
SONUÇ
Sirozlu olgularda renal disfonksiyonun, böbrek
fonksiyon testlerinin dahi normal oldu¤u erken dönemde saptanmas› Doppler ultrasonografi ile
mümkün olabilir. Renal yetmezlik, hepatik transplantasyon aç›s›ndan risk oluflturdu¤u için, erken
dönemde tespit edilmesi önemlidir. Doppler ultrasonografi, ilaçlar›n renal hemodinami üzerindeki
etkilerini saptamada yararl› noninvazif bir yöntemdir.
Anahtar kelimeler: ● Doppler ultrasonografi ● böbrek yetmezli¤i ● karaci¤er sirozu ● propranolol
H. Özcan (E), S. K. Aytaç, B. Ya¤murlu
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dal›,
Ankara
A. Erten
Ankara Numune Hastanesi, Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara
Gelifli: 29.06.2004 / Revizyon ‹ste¤i: 10.08.2004 / Kabulü: 20.08.2004
230
●
Eylül 2004
S
iroz hastalar›nda, kardiyak debi ve plazma hacminde art›şa rağmen, vazodilatasyona bir cevap olarak presör sistemlerin devreye girmesine bağl› total periferik vasküler direncin art›ş› ile karakterli dolaş›m bozukluğu beklenir (1). Portal hipertansiyon ile ortaya
ç›kan splanknik vazodilatasyon periferik vasküler direncin başlang›çtaki düşüşünde rol oynayan en temel faktördür. Cevap olarak arteryel vazokonstriksiyon gelişmesi kaç›n›lmaz olup renal arteryel direncin art›ş› ve nihayetinde renal kortekste hipoperfüzyon ile sonuçlan›r (1-3). Bu
durumun erken saptanmas› prognoz ve tedavi planlanmas› aç›s›ndan
önemlidir. Renal disfonksiyona zemin haz›rlayan bu direnç art›ş›n›n
Doppler ultrasonografi (US) ile ortaya konmas› mümkündür, zira renal
rezistivite indeksi (RI), laboratuar verilerinden çok daha önce yükselir
(4).
Propranolol, portal venöz bas›nc› düşürdüğü ve renin sekresyonunu
bask›layarak özofagiyal varis kanamas› riskini azaltt›ğ› için sirotik hasta grubunda terapötik bir ajan olarak kullan›lmaktad›r (3). Bu çal›şma,
propranololün farkl› klinik formlardaki siroz hastalar›n›n böbreklerindeki farkl› etkilerini Doppler US ile belirlemek için yap›lm›şt›r.
Gereç ve yöntem
Yetmişbeş sirozlu ancak renal fonksiyonlar› tümüyle normal hasta
grubu çal›şmaya dahil edildi. Yaş dağ›l›m› 40-60 (ortalama ±
SD=48.5±8) olup hastalar›n 51’i erkek, 24’ü kad›nd›. Kontrol grubu ise
yaşlar› 18-53 aras›nda değişen (ortalama±SD= 38±11) 15 erkek, 10 kad›n olmak üzere karaciğer ve böbrek hastal›ğ› olmayan sağl›kl› kişilerden oluşuyordu.
Tüm olgulara karaciğer biyopsisi yap›lm›ş olup siroz sebebi hepatit
(B ve C virüslerine bağl›) (66 hasta), kriptojenik (1 hasta), alkolizm (1
hasta) ve Wilson hastal›ğ› (1 hasta) olarak s›ralan›yordu. Child-Turcotte s›n›flamas›na göre hastal›ğ›n derecesi 21 hastada A grubu, 18 hastada B grubu, 36 hastada ise C grubu idi. C grubundaki hastalarda asit pozitif, A ve B grubunda negatifti. Çal›şmaya dahil olan tüm hastalarda
portal hipertansiyon ve hepatopedal portal ak›m yan› s›ra, evre 4-5 özofagus varisi mevcuttu. Geçirilmiş gastrointestinal kanama veya portal
ven trombozu öyküsü yoktu. Propranolol kullanma aç›s›ndan bir kontrendikasyon bulunmuyordu. Hastalar uygulama hakk›nda bilgilendirildi ve her birinden kişisel onay al›nd›.
Tüm hastalarda serum kreatinin klirensi, BUN, bilirübin ve albümin
Tablo 1. Her iki böbrek parankiminden propranolol öncesi ve sonras› yap›lan ölçümlerde elde edilen RI de¤erleri (RI: rezistivite indeksi)
Grup
Dekompanze
Kompanze
Kontrol
Hasta
Propranolol sonras›
Propranolol öncesi
Propranolol etkisi
say›s›
Sa¤
Sol
Sa¤
Sol
36
39
25
0.6300±0.04
0.6081±0.03
0.5496±0.04
0.6333±0.05
0.6051±0.04
0.5316±0.04
0.6600±0.05
0.5735±0.03
0.5520±0.04
0.6660±0.05
0.5757±0.04
0.5460±0.04
RI art›fl› (p<0.05)
RI azalmas› (p<0.01)
Hafif RI art›fl› (p>0.05)
nolol öncesi ve sonras› her bir böbrek
için elde edilen RI değerleri iki eş aras› fark›n önemliliği testi (paired sample statistics) ile k›yasland›. Değerlendirici içi değişkenlik (intraobserver
variability) s›n›f içi korelasyon katsay›s› (intraclass correlation) ile hesapland›.
Grafik 1. Her bir böbre¤in, propranolol öncesi ve sonras› ortalama RI de¤erleri izleniyor. Propranololün
dekompanze grupta RI art›fl›na, kompanze grupta ise RI azalmas›na neden oldu¤u, kontrol grubunda ise
istatistiksel olarak anlaml› olmayan hafif bir art›fla yol açt›¤› izleniyor.
değerleri, protrombin zaman› ve ortalama intrarenal rezistif indeks (RI) değeri propranololün 40 mg/gün oral
uygulanmas›n›ndan hemen önce ve 7
gün sonra olmak üzere ölçüldü.
Tüm hastalara ve kontrol grubuna
propranolol öncesi ve propranolol
verilmesini takip eden 1. hafta
sonunda Doppler inceleme yap›ld› ve
her iki böbrekten rezistivite indeksleri
ölçüldü.
Doppler ultrasonografi; Toshiba
SSA-270 A (Toshiba-Corporation,
Tokyo, Japonya) cihaz› ile ve 3.75
MHz konveks ve sektör problar kullan›larak gerçekleştirildi. Hem spektral
pencerede hem de renk modunda değerlendirme yap›ld›.
Hastalar kontralateral dekübit pozisyonda (sol böbrek için sağ dekübit)
ya da supin pozisyonda incelendi.
Tüm kay›tlar hastalar nefes tutarken
elde edildi ve böylece respirasyon artefaktlar› minimalize edilerek intrarenal arteryel vaskülarizasyon ortaya
kondu. Örnekleme interlobar arter
düzeyinden yap›larak kan ak›m h›zlar› ölçüldü. RI değeri sistemde mevcut
bir yaz›l›m sayesinde (RI=S-D/S; S:
pik sistolik h›z, D: end-diastolik h›z)
ve her bir böbrek için 3-5 ölçümün ortalamas› olarak elde dildi. Örnekleme
hacmi aksiyel düzlemde 0.7-1.6 mm,
lateral düzlemde ise 3.3 mm seçildi ve
artefakta yol açmayacak en düşük puls
ak›m filtre ayar›, 5-40 Hz’lik skalada
kullan›ld›.
Her üç grup (dekompanze, kompanze ve kontrol) ANOVA (oneway
analysis of variance) testi ile, homojen
alt gruplar ise (her üç grup, her bir
böbrek için propranolol öncesi ve sonras›) Student-Newman-Keuls metodu
ile karş›laşt›r›ld›. Son olarak propra-
Bulgular
Her üç grubun (dekompanze, kompanze, kontrol) RI değerleri birbirinden farkl› idi (p<0.05). RI değerleri sirotik hasta grubunda kontrol grubuna
göre, dekompanze grupta ise kompanze gruba göre yüksekti (p<0.05).
Propranolol, dekompanze grupta RI
değeri art›ş›na, kompanze grupta ise
azalmaya (p<0.05) yol açt›. Kontrol
grubunda ise istatistiksel olarak anlaml› kabul edilmeyen hafif bir art›ş
söz konusuydu (p>0.05). Her bir böbreğin propranolol öncesi ve sonras›nda elde edilen ölçümleri Grafik 1 ve
Tablo 1’de tan›mlanm›şt›r.
S›n›f içi korelasyon katsay›s› ile değerlendirilen değerlendirici içi değişkenlik (intraobserver variability) sonuçlar› ise Tablo 2’de özetlenmiş olup
%1.9-3.2 aras›nda değişmekteydi ve
buna göre anlaml› değildi.
Serum kreatinin klirensi, BUN,
bilirübin ve albumin değerleri ile
protrombin zaman›n› içeren kan
parametrelerinde propranolol sonras›
dönemde anlaml› fark gözlenmedi.
Tablo 2. De¤erlendirici içi de¤iflkenlik tespiti
için yap›lan s›n›f içi korelasyon katsay›lar›
Sa¤ böbrek-propranolol öncesi
Sol böbrek-propranolol öncesi
Sa¤ böbrek-propranolol sonras›
Sol böbrek-propranolol sonras›
Tan›sal ve Giriflimsel Radyoloji
0.89
0.92
0.76
0.88
●
231
Grafik 2. Sirozlu hastalardaki hemodinamik anormalli¤in flematik özeti (PHT: portal hipertansiyon, RAA: reninanjiyotensin-aldosteron, GFR: glomerüler filtrasyon h›z›) (3 no’lu kaynaktan modifiye edilmifltir).
Tart›flma
Portal hipertansiyonu olan sirotik
hastalarda, asit patogenezinde önemli
rol oynayan renal fonksiyon anormalliklerinin görüldüğü bilinmektedir
(2,3). Olay› tetikleyen faktör, esas olarak splanknik dolaş›mda ortaya ç›kan
arterioler vazodilatasyondur (4). Bu
hemodinamik bozukluk, erken dönemde klinik olarak saptanamayan
geçici sodyum ve su retansiyonu ile
kompanze edilir. Bu durum plazma
volümünde ve kardiyak debide art›şa
yol açar. Ancak sirozun gelişimi ile
birlikte bu kompanzatuar mekanizma
dolaş›mdaki sirkülasyon homeostaz›n›
sağlamaya yetmez ve zaman içinde
kan bas›nc›n›n normal değerlerde tutulabilmesi için endojen nörohumoral
vazokonstriktör sistemler devreye girer. Bunun sonucu olarak sempatik
deşarj ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistem aktivasyonu ve antidiüretik
hormon sal›m›nda art›ş sodyum ve su
retansiyonunu artt›rarak renal perfüzyonu bozar, yan› s›ra söz konusu s›v›
fazlas›n›n asit şeklinde peritoneal boşlukta birikimi ortaya aç›kar (5,6)
(Grafik 2).
232
●
Eylül 2004
Sirozlu hastalar, asit olsun veya olmas›n, klinik olarak normal renal
fonksiyon ve laboratuar olarak normal
BUN ve serum kreatinin seviyeleri
gösterseler bile normalden terminal
evre renal yetmezliğe kadar değişen
glomerüler filtrasyon oran›na sahip
olabilirler (7). Bu nedenle sirozlu hastalarda, BUN, serum kreatinin hatta
kreatinin klirens değerleri renal yetmezliği yans›tan güvenilir parametreler değildir. Bu çal›şmada sunulan olgularda da renal fonksiyon anlam›ndaki laboratuar bulgular› tümüyle negatifti. Gri skala değerlendirme renal hasar›n gösterilmesinde genellikle yararl› değildir, zira erken dönemde, renal
fonksiyon bozukluğuna işaret eden
böbrek boyutlar›nda azalma ve parankimal ekojenite değişiklikleri beklenmez (8).
Kompleks ve invazif hemodinamik
teknikler ile sistemik vazodilatasyon,
bas›nç sistemlerindeki aktivasyon (renin-anjiyotensin-aldosteron) ve renal
perfüzyondaki bozulma (wash-out
testleri, klirens çal›şmalar›, internal
juguler ven kateterizasyonu, anjiyografi vs.) ortaya konabilirse de Doppler
sonografi, h›zl› ve noninvazif olarak
interlober, interlobüler ve arkuat arterlerin görüntülenmesini sağlar, hatta
aşikar renal yetmezlik gelişmesinden
çok önce RI değerlerindeki yükselmeyi ortaya koyabilir (9-11). Sintigrafik
renal perfüzyon çal›şmalar› negatifken dahi RI değerlerinde yükselme tan›mlanm›şt›r (12). RI değerlerindeki
yükselme plazma renin seviyesindeki
art›ş ile koreledir ve sirotik hastal›ğ›n
ciddiyetini yans›t›r (13). Her ne kadar
asit gelişimi RI değerlerinde yükselme ile birliktelik gösterse de, bu yükselme non-asitik fazda da genellikle
mevcuttur ve asitik fazda artarak devam eder (14). Bu çal›şmadaki hastalar içinde de, bu bilgiyle korele olarak,
RI değerlerinin en fazla olduğu grup
dekompanze grup idi (p<0.05).
Propranolol, sirozlu hastalarda, portal venöz ak›mda ve portal venöz bas›nçta azalmaya neden olarak gastrointestinal kanama riskini azalt›r. Ancak bu etkisinin yan› s›ra kardiyak debiyi azalt›p böbreklerden renin sal›m›n› engellediği için renal kan ak›m›n›
bask›layarak renal fonksiyon bozukluğu gelişimine predispozisyon yaratabilir (15,16). Bu çal›şmada propranololün dekompanze hasta grubunda RI
değerlerinde art›şa yol açt›ğ› ortaya
konmuştur. Şaş›rt›c› bulgu ise renal
vasküler rezistans›n dekompanze
grupta stabil olduğu hatta azalma göstermesidir. Bu veriler ile, dekompanze
gruptaki hastalarda propranololün
kullan›m›n›n renal RI değerlerini artt›rarak böbrek yetmezliğine zemin haz›rlamas› nedeni ile kontrendikasyon
yaratt›ğ› söylenebilir. Propranololün
dekompanze ve kompanze gruptaki
bu ters etkisinin sebebi tam anlaş›lamasa da, asitin intraabdominal bas›nç
ve hemodinamikler üzerine olan etkisi
sorumlu tutulmaktad›r (17).
Renal perfüzyon sirozlu hastalar›n
kardiyak debilerindeki değişikliklere
direkt bağl› değildir, ancak bu renal
hemodinamik etkilerin mekanizmas›
tam olarak ortaya konamamaktad›r.
Hepatik hastal›ğ› olmayan kişilerde
renal sirkülasyon, propranolol varl›ğ›nda renal vazokonstriktif etkiye yol
açan alfa adrenerjik tonusa bağl›d›r
ve bu etkiyle vasküler rezistansta art›ş
görülür. Sirozlu hasta grubunda ise
bu vazokonstriktif etki yoktur. Plazman›n renin ve anjiyotensin II aktivitesinde bask›lanma veya prostaglandinler gibi vazoaktif maddelerin sal›m› renal sirkülasyonun idamesinden
sorumlu olabilir ve bu nedenle bu tip
hastalarda propranolol sonras› RI değerlerinde azalma bu vazokonstriktör
sistemlerin bask›lanmas›na ve intrarenal düzeydeki adaptif vazodilatasyona
bağlanabilir
Özet olarak; bu çal›şmadaki veriler
Doppler sonografinin renal fonksiyon
bozukluğunu, laboratuar testlerin bozulmas›ndan çok önce RI değerleri
üzerinden saptayabidiğini göstermektedir. Doppler ultrasonografi renal
disfonksiyon gelişme riski bulunan
nonazotemik hastalar›n tespitine olanak tan›yan noninvazif bir yöntem
olarak karş›m›za ç›kmaktad›r (5,18).
RI değerlerinin bu hastalar›n sürvisinin belirlenmesinde de yeri olduğu
bildirilmektedir (19). Doppler sonografinin diğer bir avantaj› da bu çal›şmada propranololde olduğu gibi, baz›
ilaçlar›n renal hemodinamikler üzerine olan etkilerini göstermesidir. Bu
nedenle propranololün etkilerini orta-
Kaynaklar
8. Platt JF, Ellis JH, Rubin JM, DiPietro MA,
Sedman AB. Intrarenal arterial Doppler
sonography in patients with non-obstructive renal disease: correlation of resistive
index with biopsy findings. AJR Am J
Roentgenol 1990; 154:1223-1225.
9. Colli A, Cocciolo M, Riva C, Martinez E.
Abnormal renovascular impedance in
patients with hepatic cirrhosis: Detection
with Duplex US. Radiology 1993;
187(2):561-563.
10. Platt JF, Marn CS, Baliga PK, Ellis JH,
Rubin JM, Merion RM. Renal dysfunction
in hepatic disease: early identification with
renal Duplex Doppler US in patients who
undergo liver transplantation. Radiology
1992; 183(3):801-806.
11. Sacerdoti D, Bolognosi M, Merkel C, Angeli P, Gatta A. Renal vasoconstriction in
cirrhosis evaluated by duplex Doppler US.
Hepatology 1993;17(2) 220-224.
12. Abdallah AF, Bakr AM, El-Haggar M,
Amer T. Renal hemodynamic changes in
children with liver cirrhosis. Pediatr Nephrol 1999;13(9):854-858.
13. Al-Kareemy EA, Sobh MA, Muhammad
AM, Mostafa MM, Saber RA. Renal
dysfunction in liver cirrhosis: renal duplex
Doppler US vs. scintigraphy for early identification. Clin Radiol 1998; 53(1):44-48.
1. Fernandez-Seara FJ, Prieto J, Quiroga J, et
al. Systemic and regional hemodynamics
in patients with liver cirrhosis and ascites
with and without functional renal failure.
Gastroenterology 1989; 97:1304-1312.
2. Epstein M, Schneider N, Befeler B. Relationship of systemic and intrarenal hemodynamics in cirrhosis. J Lab Clin Med 1977;
89(6):1175-1187.
3. Gentilini P, Laffi G. Pathophysiology and
treatment of ascites and hepatorenal
syndrome. Baillieres Clin Gastroentrol
1992; 6(3):581-607.
4. Iwao T, Oho K, Sakai T, et al. Splanchnic
and extrasplanchnic arterial hemodynamics in patients with cirrhosis. J Hepatol
1997; 27(5):817-823.
5. Arroyo V, Gines P. Renal function abnormalities in cirrhosis. Eur J Gastroenterol
Hepatol 1991; 3(10):714-720.
6. Rivolta R, Maggi A, Cazzaniga M, et al.
Reduction of renal cortical blood flow assessed by Doppler in cirrhotic patients with
refractory ascites. Hepatology 1998;
28(5):1235-1240.
7. Papadakis AM, Arieff AI. Unpredictability
of clinical evaluation of renal function in
cirrhosis. Am J Med 1987; 82:945-952.
ya koymak aç›s›ndan, bu tedaviyi alan
tüm sirozlu hasta grubunda monitörizasyon amaçl› kullan›labilir.
EFFECT OF PROPRANOLOL ON RENAL HEMODYNAMICS IN PATIENTS WITH
CIRRHOSIS: ASSESSMENT WITH DOPPLER US
PURPOSE: To determine the renal resistive index profile in cirrhotic patients before
and after propranolol treatment and assess the effects of propranolol on renal
hemodynamics.
MATERIALS AND METHODS: Thirty-six patients with cirrhosis and ascites
(decompensated group), 39 patients with cirrhosis but no ascites (compensated
group) and 25 patients with normal renal and hepatic functions (control group) were
studied. All had normal blood urea nitrogen and serum creatinine levels. The renal
resistive index was calculated in all patients before and after oral propranolol
treatment.
RESULTS: Resistive index was significantly higher in the decompensated group
(p<0.05) than in other groups. After propranolol treatment, resistive indices
decreased in the compensated patients (p<0.05) but increased in the decompensated
group (p<0.05). There was a slight but statistically insignificant increase in the
control group.
CONCLUSION: In patients with cirrhosis renal failure is a significant risk factor for
liver transplantation. In these patients, Doppler sonography provides early detection
of renal dysfunction even before renal function tests are abnormal. Doppler
sonography is a useful noninvasive method to evaluate the effects of drugs on renal
hemodynamics.
Key words:
●
Doppler ultrasonography
●
kidney failure
●
liver cirrhosis
●
propranolol
Tani Girisim Radyol 2004; 10:230-233
14. Koda M, Murawaki Y, Kawasaki H.
Renovascular resistance assessed by color
Doppler ultrasonography in patients with
chronic liver diseases. J Gastroenterol
Hepatol 2000;15(12):1424-1425.
15. Bataille C, Bercoff E, Pariente EA, Valla
D, Lebrec D. Effects of propranolol on
renal blood flow and renal function in
patients with cirrhosis. Gastroenterology
1984; 86:129-133.
16. Rector VG, Reynolds TB. Propranolol in
the treatment of cirrhotic ascites. Arch
Intern Med 1984; 144:1761-1763.
17. Caldwell CB, Ricotta JJ. Changes in visceral blood flow with elevated intraabdominal pressure. J Surg Res 1987;
43(1):14-20.
18. Platt JF, Ellis JH, Rubin JM, Merion RM,
Lucey MR. Renal duplex-Doppler ultrasonography: a non- invasive predictor of
kidney dysfunction and hepatorenal failure
in liver disease. Hepatology 1994;
20(2):362-369.
19. Maroto A, Gines A, Salo J, et al. Diagnosis
of functional kidney failure of cirrhosis
with Doppler sonography: prognostic
value of resistive index. Hepatology 1994;
20:839-844.
Tan›sal ve Giriflimsel Radyoloji
●
233