diyalize giren son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda serum ürik
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi III. İç Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Doç.Dr. Refik Demirtunç DİYALİZE GİREN SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİKLİ HASTALARDA SERUM ÜRİK ASİT SEVİYESİ İLE KORONER KALSİYUM SKORU ARASINDAKİ İLİŞKİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Uzmanlık Tezi Dr.Fatih Demircan İstanbul 2009 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan hocam; 3. Dahiliye servisi Klinik Şefi Sn. Doç.Dr. Refik DEMİRTUNÇ’a, Rotasyonlarım süresince deneyimlerinden yararlandığım Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şefi Sn Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ’a, Biyokimya ve Klinik Biyokimya Klinik Şefi Sn Dr. Sacide ATALAY’a, Dr.Siyami Ersek Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Sn. Tanju ULUFER’e, Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi. Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Kliniği Şefi Sn Doç.Dr Benan ÇAĞLAYAN’a, Tezimin hazırlanması sırasında yardımlarından dolayı Sn Dr. Güven Yılmaz’a, Sn. Dr.Semiha Ayaydın Kaplan’a, değerli ağabeyim ve başasistanımız Dr. Mehmet Ali Tarım’a, asistanlığım süresince beraber çalıştığım uzmanlarım ve asistan arkadaşlarıma, Servisimizin bütün hemşire ve personeline; Her zaman yanımda olan aileme teşekkürlerimi sunarım. Dr. Fatih Demircan KISALTMALAR SVH : Sol Ventrikül Hipertrofisi İKH : İskemik Kalp Hastalığı AMI : Akut Miyokard Enfarktüsü KBY : Kronik Böbrek Yetmezliği SDBY : Son Dönem Böbrek Yetmezliği LVH : Sol Ventrikül Hipertrofisi KAH : Koroner Arter Hastalığı KVH : Kardiyovasküler Hastalık HT : Hipertansiyon DM : Diyabetes Mellitus HD : Hemodiyaliz AKS : Akut Koroner Sendrom ÇKBT : Çok Kesitli Bilgisayarlı Tomografi LDL : Düşük Dansiteli Lipoprotein AST : Aspartat Amino Transaminaz ALT : Alanin Amino Transferaz İÇİNDEKİLER 1- GİRİŞ VE AMAÇ 1 2- GENEL BİLGİLER 1 A) KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ 1 B) KORONER ARTER HASTALIĞI 1 C) ÇOK KESİTLİ BT VE KALSİYUM SKORU 1 D) ÜRİKASİT VE METABOLİZMASI 1 3- MATERYAL ve METOD 1 4- BULGULAR 1 5- TARTIŞMA 1 6- ÖZET 1 7- KAYNAKLAR 1 1-GİRİŞ VE AMAÇ Son dönem böbrek hastalığına ulaşan bireylerde, ölümlerin yarısından fazlası kardiyovasküler sistem hastalığından köken almaktadır. Bu hasta grubunda kardiyak hastalık görülme riski, normal popülâsyona göre 20 kat fazladır. Kardiyovasküler mortalite, batı dünyasındaki ölümlerin başta gelen sebeplerindendir (1). Sadece primer risklerin azaltılması stratejisi, kardiyovasküler mortaliteyi gerçek bir şekilde azaltabilirken, hastane tedavisi sınırlı sayıda hastaya yardımcı olabilmektedir (2). Koroner arter duvarında oluşan kalsifikasyon, koroner aterosklerozun kesin bir göstergesidir (3) Aterosklerozun kesin tanısını ve şiddetini gösteren bir tanı yöntemi yoktur. Kalsiyum skoru herhangi bir kardiyak hadise gelişmeden, koroner aterosklerotik hastalığı önceden tespit edilebilmektedir. Hem koroner damarlardaki ve kalp kapaklarındaki mevcut kalsifikasyonu, hem de ileride olabilecek patolojileri (koroner stenoz, kalp kapak disfonksiyonu) gösterir. Bu verilere göre hekim riskli hastaları daha yakın takibe alır. Gelecekteki kardiyak hadise olasılığı aterosklerotik hastalık ispatı ile yakın ilişkili olduğundan, koroner arter kalsifikasyonu miktarı ve dağılımının saptanması, kardiyovasküler riski önceden belirlemede önemli bir bilgidir. Birçok çalışmada koroner kalsiyum varlığının, asemptomatik hastalarda 3-5 yıl içinde ciddi kardiyak olayların yüksek prediktif değerde prognostik bir parametresi olduğu saptanmıştır(8). Elektron demeti tomografisi (EDT) ile multislice BT teknolojileri koroner kalsifikasyonun saptanmasında noninvazif, pratik güvenli, tehlikesiz, hassas yöntemler olarak klinik kullanıma girmişlerdir (4,5,6). İşlem multidedektörlü tomografi ile yapıldığından kesit alanına giren bölgedeki tüm patolojileri (tümör, lenfadenopati vs) göstererek erken tanıda yardımcı olur. Ürik asit, insanlardaki pürin yıkımı sonucunda meydana gelen son üründür ve koroner arter hastalıklarının minör risk faktörlerinden birisidir. Daha önce yapılmış çalışmaların birçoğunda yüksek serum ürik asit düzeyleriyle koroner arter hastalıkları arasındaki ilişki ortaya konmuş ve farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bazı çalışmalarda hiperüriseminin koroner kalp hastalıkları için bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır (7). 1 Biz bu çalışmamızda kronik böbrek yetmezliği olan ve hemodiyalize giren hastalarda koroner kalsiyum derecesi ile serum ürik asit seviyesini karşılaştırarak, koroner iskemide risk faktörü olan ürik asitin, aynı zamanda aterosklerozda bir marker olup olmadığını incelemeyi düşündük. 2 2-GENEL BİLGİLER A) KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ Kronik böbrek yetmezliği (KBY), çeşitli hastalıklara bağlı olarak nefronların progresif ve geri dönüşümsüz kaybı ile karakterize bir sendromdur. Glomerüler filtrasyon hızındaki (GFR) azalmanın süresi 3-6 aydan daha uzundur. GFR, genellikle yıllar içinde giderek azalır ve bu azalma, altta yatan nedene göre büyük değişiklik gösterir. Böbrek yetersizliği olan bir olguda; üç aydan uzun süren azotemi, uzun süreli üremik belirti ve bulgular, renal osteodistrofi belirti ve bulguları, anemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, idrar sedimentinde geniş silendirler ve radyolojik incelemelerde bilateral küçük böbrekler kronik hastalık göstergeleridir(10). Bu özellikler KBY’ni akut böbrek yetmezliğinden ayırır. Klinik açıdan KBY, asemptomatik böbrek fonksiyonu azalmasından üremik sendroma kadar uzanan değişen bir spektrum gösterir. Aslında böbrek yetersizliğinin evreleri birbiri içine girmiş olup kesin sınırlarla ayrılması mümkün değildir. Ancak, fonksiyonel değişiklik derecesine göre evreleme klinik ve tedavi planlanması açısından faydalıdır (9). Kronik böbrek yetersizliğinin erken evresinde sadece böbreğin fonksiyonel rezervinde azalma vardır. Böbreğin ekskresyon, biosentetik ve regülatuvar fonksiyonları genellikle iyi olduğu için klinik belirti veya bulgu yoktur. Orta evrede, yani böbrek yetersizliğinde azotemi oluşur ve bazı klinik belirtiler ortaya çıksa da (anemi v.b) hastalar genellikle asemptomatiktir. Ancak, enfeksiyon, hipovolemi, obstrüksiyon veya nefrotoksik ilaç kullanımı gibi araya giren akut stresler hastayı hızla üremik tabloya sokar. Reversibl faktörlerin giderilmesi ile hasta sıklıkla eski durumuna döner. İleri evreye ulaşmış böbrek yetmezliğinde GFR 20-25 ml/dk’nın altına düşmüştür. Böbreğin ekskresyon, biyosentez ve regülâsyon fonksiyonlarının büyük ölçüde bozulması, klinik belirti ve bulguların (persistan halsizlik, noktüri, gibi) ortaya çıkmasına neden olur. Son dönem böbrek yetersizliğinde, böbrek fonksiyonlarının ileri derecede kaybı sonucunda giderek artan azotemi ve hemen hemen her organ sistemi ile ilgili belirti ve bulgular ortaya çıkar. Terminal dönemde ortaya çıkan bu klinik sendrom, üremi olarak tanımlanır (9). 3 ETİYOLOJİ VE PATOGENEZ KBY birçok nedenle gelişebilir. Bu nedenlerin sıklığı ülkelere göre değişmektedir. ABD’de son dönem böbrek yetersizliğinin % 39’unu diabetes mellitus, % 26’sını hipertansiyon ve % 11’ini glomerulonefrit oluşturmaktadır (11). Türkiye de SDBY nedenleri ile ilgili en sağlıklı veriler Türk Nefroloji Derneği tarafından elde edilmiştir. Ülkemizde KBY saptanan olgularda kronik böbrek yetersizliğine götüren ilk üç neden kronik glomerulonefrit, diyabet ve hipertansiyon olarak bulunmuştur (12). Özellikle son yirmi yılda KBY’nin etiyolojisinde rölatif bir değişme olmuştur. Hâlbuki geçmişte KBY’ ye götüren en sık sebep, glomerulonefrit iken günümüzde ise sıklıkla altta yatan etiyolojiler diyabetik ve hipertansif nefropatilerdir. Glomerulonefritlerden korunma ve etkin tedavi, özellikle diyabetik ve hipertansiyonlu kişilerde azalmış mortalite etiyolojideki değişimin anahtar noktalarıdır. Genellikle ömrün uzaması ve azalmış erken kardiyovasküler mortalite de keza KBY’li hastaların ortalama yaşını artırmıştır. Yaşlılarda KBY’nin en sık sebebi hipertansiyondur. Gelişmiş ülkeler ile gelişmekte olan ülkeler arasında etiyolojik nedenlerin sıklığı ile ilgili olarak ortaya çıkan fark bu şekilde açıklanabilir. Canlılarda böbrek dokusunda azalma olduğu zaman geri kalan nefronlarda bir adaptasyon meydana gelir. Her evredeki adaptasyonun derecesi klinik ve biyokimyasal anormalliklerin yaygınlığını belirler. Böbrek fonksiyon kaybı minimal iken (<%60), fizyolojik adaptasyon tamdır. GFR’nın normalin %20’sinin altına inmesi ile birlikte, progresif anoreksi, bulantı ve kusma, tuz retansiyonu, asidoz, uykusuzluk, anemi, kas yorgunluğu ve kan basıncında yükselme görülebilir. Yapısal olarak insanlarda GFR’nın normalin %50 altına inmesiyle, renal hasara yol açan etmen inaktif hale gelse bile progresif bir fonksiyon kaybı başlar(13). Sağlam kalan nefronlarda büyüme ve glomerüler filtrasyon hızında artış görülür. Tek bir nefrondaki GFR artışı (hiperfiltrasyon) hastanın yaşamı için iyi olmasına rağmen geride kalan nefronların yaşam süresini azaltır. Hiperfiltrasyonun olduğu nefronlarda intrakapiller basınç artmıştır, bu durum glomerüllerin tedrici olarak skleroza gitmesinde temel faktördür. 4 Bununla beraber, hiperfiltrasyon tek başına patolojik glomerülosklerozu ve interstisiel fibrozisi başlatmaya yeterli değildir. Nörojenik faktörler ve hipertansiyon da progresif renal hasarda rol oynar. KBY’deki hipertansiyon oluşumundaki temel faktör, sempatik sinir sistemini aktive eden anjiotensin II ve nitrik oksid düzeylerindeki artıştır. Sistemik kan basıncı yüksekliğinin devamı böbrek yetersizliğinin fonksiyonel stabilitesini zaman içinde olumsuz etkileyerek irreversibl renal hasara neden olur (13). TEDAVİ SEÇENEKLERİ Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda renal replasman tedavileri; hemodiyaliz (HD), periton diyalizi ya da renal transplantasyondur (9). SDBY bulunan hastalar her üç tedaviden de zaman içerisinde yararlanmak durumunda kalabilirler. Diyaliz yarı geçirgen bir membran aracılığı ile hastanın kanı ve uygun diyaliz solüsyonu arasında sıvı- solid değişimini esas alan bir tedavi şeklidir. Diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensibi vardır. Diffuzyon, konsantrasyon farkına bağlı olarak solütlerin yer değiştirmesi, ultrafiltrasyon ise hidrostatik basınç ile birlikte suyun ve suyu takiben solütlerin membranın diğer tarafına hareketidir (14). SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİKLİ HASTALARDA KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR KBY hastalarında metabolik bozukluklar bir süre sonra, klinikte en belirgin olarak, hasta morbiditesi ve mortalitesinden sorumlu tutulan kardiyovasküler sorunlara yol açar. Aslında, diyalizden kaynaklanan mortalite çok faktörlü bir sorundur. Diyalizin süresi, membran türü, su kalitesi gibi diyaliz faktörleri, hastanın diğer hastalıkları ve aldığı ilaçlar, yaş, cins, etnik köken gibi hasta faktörleri ve böbrek hastalığının türü, hipertansiyon, anemi, üremik internal ortam, hiperparatiroidizm, iki diyaliz arası fazla sıvı alımı ve AV fistül veya greft varlığı gibi faktörler mortaliteyi etkilemektedir (15). Anemi, uzun bir süre, bir risk faktörü olarak görülmemiştir. Sol ventrikül hipertrofisi (LVH), koroner kalp hastalığının şiddetlenmesi ve periferik arter hastalığının söz konusu olduğu bir klinik tablo, kronik anemiyi izler (16). Anemi, diyaliz tedavisine başlayan 5 hastalarda LVH ve ekokardiyografik anormalliklere yolaçarak, kalp yetmezliği ve ölümle sonuçlanmaktadır (15,16). Sol ventrikül biçim, boyut veya fonksiyon bozuklukları diyaliz hastalarının %70-80'inde bulunur. Diyaliz hastalarında, ekokardiyografik LV hipertrofisi bağımsız risk faktörü olarak yüksek mortaliteyle ilişkilidir (15). Kardiyovasküler hastalıklar (KVH), ölüm nedenleri arasında ilk sırada gelmektedir. Diyaliz hastalarında KVH’ lardan yıllık ölüm oranı genel popülâsyona oranla önemli ölçüde yüksektir. Diyaliz hastalarında ölümlerin yaklaşık olarak yarısı KVH’ındandır. Bu hastaların hastanelere yatış sebeplerinin yaklaşık üçte birini de KVH’lar oluşturur (17). Diyaliz hastalarında yaş, cinsiyet, ırk ve diyabet gibi gruplara ayrılarak genel popülâsyonla karşılaştırıldığında KVH’lara bağlı ölüm oranı yaklaşık 10-30 kat daha yüksektir (18). Koroner revaskülarizasyon prosedürleri ve konjestif kalp yetersizliği epizotları gibi nedenlere bağlı hastaneye yatış oranları da artmıştır. Diyalize yeni başlayan hastalarda, KVH’ların yüksek prevelansı kronik böbrek hastalarında prediyaliz fazın yüksek kardiyak risk fazı olabileceğini akla getirmektedir. Bu artmış riske SDBY’nin etiyolojisinde bulunan DM ve HT da katkıda bulunmaktadır (19). LVH ve KAH böbrek yetersizliğinin çok erken safhalarında oluşabilmektedir. Orta yaşlı erkeklerde yapılan bir toplum çalışmasında serum kreatinin konsantrasyonundaki orta derecede bir artış (>130 mmol/L) yaşla ayarlanmış rölatif risk oranı, KAH için 1.5 kat, inme için de 3 kat arttığı bildirilmiştir (20). Böyle bir ilişki renal disfonksiyonun artmış KVH riskine neden olmasından veya KVH’ların (kalp yetersizliği veya renal arter stenozu ) renal disfonksiyona neden olmasından ya da bazı faktörlerin (DM, HT gibi) hem renal disfonksiyona hem de KVH’lara neden olmasından kaynaklanabilir (19). İskemik kalp hastalığı genellikle KAH’ nın bir sonucudur fakat HD hastalarının %27’sinde ateroskleroz dışı nedenlerle meydana gelir. Ateroskleroz dışı nedenlerle meydana gelen İKH altta yatan KMP, küçük damar hastalığı ,HT, DM veya kalsiyum –fosfat birikimlerine neden olduğu azalmış kapiller dansite ve anormal myosit bioenerjisi ile ilişkilidir (20). KAH teşhisinde altın standart koroner anjiyografidir. Koroner anjiyografi kararı böbrek hastalığı olmayanlardaki kriterlere göre verilmelidir. Ancak kontrast 6 maddenin dozu en aza indirilmeli ve reziduel renal fonksiyonların kaybolmaması için önlemler alınmalıdır (21). Bu hastaların anjiografik değerlendirmesi yapıldığında KAH prevelansının daha yüksek olduğu bildirilmiştir. SDBY olan ve HD tedavisi planlanan hastalar üzerinde yapılan anjiografik çalışmada, hastaların yaklaşık %65’inde önemli koroner darlık (%70’in üzerinde) olduğu tespit edilmiştir (22). Otopsilerde diyaliz hastalarının yaklaşık %25’ inde, MI dikkati çekmiştir (21). SDBY olan hastalarda mortalitenin %20-30’undan konjestif kalp yetersizliği sorumludur. Diyaliz hastalarında kalp yetersizliğinin önlenmesi, sıkı extrasellüler sıvı ve hipertansiyon kontrolü gerektirir. SDBY hastalarının %30’unda ölüm nedeni olarak, aritmilere bağlı ani ölüm saptanmıştır. HD hastalarında EKG anormallikleri geniş varyasyonlar göstermekte olup, bu hastalarda HD’ in bizzat kendisi EKG de değişikliklerin ve aritmilerin nedeni olarak görülmektedir. Kompleks aritmiler sıklıkla diyalize başladıktan sonra ortaya çıkmakta ve diyaliz sonrasında da en az beş saat kadar sürekliğini korumaktadır. Bu da aritmilerin HD ile ilişkilendirilebileceğini göstermektedir (23). KRONİK BÖBREK YETMEZLİKLİ HASTALARDA KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİ 1-Hipertansiyon KBY hastalarının %60-90'ninda diyalize başlamadan önce hipertansiyon mevcuttur (24,25). Hipertansiyonun patogenezinde sempatik sistem ve renin anjiotensin aksının aktivasyonu, artmış ekstraselluler sıvı hacmi ve vazokonstriksiyon rol oynar (26-27). KBY'de arterial hipertansiyonun diğer nedenleri arasında vazodilator prostaglandinler (28) ve nitrit oksit üretiminin azalması ile vazokonstriktor olan plasma endotelin seviyesinin yüksekligi sayılabilir (29). Aynı zamanda KBY'de ekstraselluler sıvı hacminin yüksek olması da kardiyak debiyi artıran nedenlerden biridir (30). 2- Diyabetes Mellitus (DM) Diyalize başlayan hastaların yaklaşık %30'u diyabetiktir (30). Tip1 ve tip 2 diyabet, KAH için çok kuvvetli risk faktorüdür (31). Diyabetik hastalarda KAH riskini arttıran faktorler arasında lipoprotein bozuklukları, tromboz ve plaklarda 7 yırtılma sıklığına ek olarak endotel disfonksiyonu da sayılabilir (32). Diyabet aterosklerozun normal seyrini kolaylaştırır ve hızlandırır. Koroner arterlerin büyük kısmında yaygın aterosklerotik değişikliklere ek olarak diyabetik hastalarda bu plakların yırtılması ve tromboz oluşumu daha sık izlenmektedir (32). Tip 2 diyabetiklerdeki insülin direnci hiperinsulinemiye neden olur. Yapılan çeşitli prospektif çalışmalarda hiperinsulineminin koroner arter hastalığı (KAH) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (32) Insulin rezistansının sonucunda ortaya çıkan lipoprotein metabolizması bozuklukları KAH'ın gelişmesinde önemli rol oynamaktadır. Ortalama olarak 35 yıl önce yapılan bir çalışmada plazma insülin seviyesi ile triglisirid (TG) konsantrasyonu arasında önemli bir ilişki tesbit edilmiştir (33). Daha sonra yapilan çalışmalarda da insulin rezistansı ile birlikte seyreden artmış plazma insülin konsantrasyonlarının karaciğerde VLDL-TG sekresyonunu arttırdığı bildirilmiştir. Bilindiği üzere plazma trigliserid konsantrasyonlarındaki artış da koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörüdür (33). Diyabetik hastalarda nefropatinin mevcudiyeti KAH sıklığını arttırmaktadır. Aynı zamanda KAH mortalitesi, proteinürisi olan hastalarda (>300 mg/gün) proteinürisi olmayanlara kıyasla 10 kat daha fazladır (32). 3-Sol Ventrikul Hipertrofisi Sol ventrikul hipertrofisi (SVH) son evre böbrek yetmezliğinin en önemli komplikasyonlarındandır. Sol ventrikül duvar kalınlığı ve kitlesi, diyaliz tedavisi boyunca progresif olarak artarken ,sistolik fonksiyonlar genellikle normal kalır. SVH'nin en önemli nedeni hipervolemiden dolayı artmış kardiyak yük ve yüksek periferik vasküler dirençtir (34). Antihipertansif tedaviye rağmen uzun süre devam eden hipertansiyon, kronik anemi, üremiye bağlı metabolik asidoz ve kalsiyum-fosfor dengesizliği de SVH'sinin oluşmasında katkıda bulunur. SVH nedeniyle koroner arterlerde darlık olmasa bile koroner vasküler rezistansın artması myokard iskemisine zemin hazırlar (35). 8 4-Hiperlipidemi Hiperlipidemi, KBY ve HD hastalarında genel populasyona kıyasla daha sık görülür.Bu hastalarda en sık görülen lipid bozukluğu hipertrigliseridemidir ve genellikle HDL düşüklüğü ile birlikte izlenilir. Bunun en önemli nedeni lipoprotein lipaz ile çok düşük dansiteli lipoproteinlerin (VLDL) yıkımında gelişen bozukluktur (36). Ayrıca bu hastalardaki diüretik ve beta-blokör kullanımı ile oluşan karnitin eksikliği hiperlipideminin diğer nedenleri arasındadır (37-38) 5-Kalsiyum ve Fosfor Metabolizmasi Bozukluğu ve Hiperparatiroidi Sekonder hiperparatiroidi, diyaliz hastalarının pek çoğunda izlenir (39). Bu hastalarda fosfor atılımında gelişen bozukluk, sekonder hiperparatiroidi patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Hiperfosfateminin, iyonize kalsiyum ile kompleks oluşturarak serum kalsiyum seviyesini düşürmesi sonucunda paratiroid hormon salgılanması uyarılır. Ayrıca böbrekte sentezlenen D -vitaminin en aktif analoğu olan 1,25-dihidroksi vitamin D3'ün üretimi, böbrek yetmezliği nedeniyle azalarak hiperparatiroidinin gelişmesine zemin hazırlar. Üremik hiperparatiroidisi olan hastalarda aynı zamanda vitamin D ve kalsiyum reseptörlerinin de azaldığı izlenmiştir (40). Bu reseptörlerin azalması PTH salınımını 2 artırarak 2 hiperparatiroidiye neden olur (41). Yüksek Ca x P degeri ( > 60 mg /L ) kardiyak hastalığa bağlı mortalite ve morbidite için bagımsız bir risk faktörüdür. Yüksek fosfor seviyesi olanlarda yumuşak doku ve vasküler kalsifikasyon riski artmaktadır (42,43). Bu kalsifikasyon periferal ve koroner arterler ile myokardda gelişebilir (44). 6-Hiperhomosisteinemi Homosistein , sülfür içeren bir amino asit olup metiyoninin demetilasyonu ile sisteine dönüşür (45,46). Epidemiyolojik çalışmalar, toplumda hiperhomosisteineminin aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar, inme, periferik damar hastalığı ve venoz tromboz oluşumunda risk faktör olduğunu göstermektedir (47). Kronik böbrek hastalarının yaklaşık %60-70'inde ve diyalize giren son evre böbrek hastalarının %90'nında ise hafif veya orta derecede hiperhomosisteinemi mevcuttur (48-49). Böbrek fonksiyonu, plazma homosistein konsantrasyonunu belirleyen en onemli faktördür. Böbrek fonksiyonlarının 9 azalması ile birlikte, plazma homosistein konsantrasyonu yükselir (50). Serum homosistein seviyesi yüksek olan hastalarda ölümü de içeren kardiyovasküler komplikasyonlar, serum homosistein seviyesi normal olanlara göre daha sıktır (51). KBY'nin ilk dönemlerinden beri mevcut olan homosistein yüksekliği ve böbrek yetmezliğine paralel olarak artar. Bu hastalarda oluşan hiperhomosisteineminin etyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber, idrarda homosistein atılımının azaldığı gösterilmiştir (48,52). Hiperhomosisteineminin ateroskleroz oluşumunda oynadığı mekanizma tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak, hiperhomosisteineminin hem endotel disfonksiyonuna neden olarak, hem de koagulasyon sistemini bozarak protrombotik etki yaptığı bilinmektedir (47). Deneysel çalışmalarda, endotel hücre hasarının (53), artmış LDL oksidasyonunun (54), artmış trombosit agregasyonun (55), antikoagulan protein C inhibisyonunun (56) ve düz kas hücrelerindeki proliferasyonunun (57), ateroskleroz olusumundan sorumlu olduğu gösterilmiştir. 7-Anemi HD hastalannda sık görülen bir bulgu olan aneminin nedenleri arasında kronik kan kaybı, demir eksikliği, eritrositlerin yaşam süresinin azalması ve eritropoezin bozulmasi sayılabilir (58,59). Kronik anemide ,yeterli doku oksijenasyonu, atım hacmi ve kalp hızının artışı ile sağlanır. Ancak bu hastalarda kardiyak debinin normalin %20'sine kadar artması sol ventrikul hipertrofisine neden olmaktadır (60). Sonuç olarak anemi SVH gelişiminde bilinen bir risk faktörüdür ve KBY hastalarında izlenen SVH'nin en önemli nedenidir (61). Bilindigi gibi SVH ile birlikte oksijen ihtiyacı artmakta ve myokard iskemisi için bir risk faktörü oluşturmaktadır. 8-Beslenme Bozukluğu Beslenme bozukluğu ve hipoalbominemi KBY ve HD hastalarının mortalitesinde önemli rol oynamaktadır (60). Beslenme bozukluğu olanlarda ateroskleroz insidansı beslenme bozukluğu olmayan şahıslara göre daha sıktır ve bu grupta KAH riski yüksektir (60). 10 9-Enflamasyon Son yillarda CRP, fibrinojen, immunoglobulinler ve bazı akut faz proteinleri gibi dolaşımda olan enflamasyon belirleyicilerinin, ateroskleroz göstergesi olabilme ihtimali konusunda araştırmalar yapılmıştır (68). Akut koroner sendromlarda, koroner damarlarındaki darlığa neden olan yırtılmış. plaklarda, yoğun makrofaj infiltrasyonu gösteren fibroz bir kapak izlendigi bildirilmiştir (62,63). Ateroskleroz oluşumunun her aşamasına katılan immun sistem hücreleri (macrophage-derived foam cells, monocytes, activated T-lymphocytes, eosinophils) hem ateroskleroz oluşumunda hem de tromboz formasyonunda rol oynamaktadır (65). Karaciğerde üretilen ve pentamerik bir protein olan CRP'nin genel populasyonda kardiyovasküler olayların oluşumunda bağımsız bir risk faktor olduğu bilinmektedir (66-67). Ayrıca kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda da koroner arter hastalığı ile yüksek CRP arasmda ilişki bulunmuştur (68, 69). CRP'nin ateroskleroz oluşumunda nasıl bir rol oynadığı tam olarak aydınlatılmamış olmakla beraber kabul edilen hipotez, enflamasyonun endotel hasarı ve disfonksiyonu yaptığı, buna bağlı olarak lökosit ve trombositlerin aktive olup ve endotel hucrelerine yapıştığı şeklindedir. Sonuç olarak düz kas proliferasyonu ve plak formasyonu izlenmektedir (70). BÖBREK HASTALARINDA SESSİZ MYOKARD İSKEMİSİ Göğüs ağrısı olmadan myokard iskemisinin objektif bulgularının mevcudiyetine, sessiz myokard iskemisi denir. Sessiz myokard iskemisi 1900 yılların başında "angina sine dolore" olarak isimlendirilmiştir (71). Bu hastalarda koroner arter hastalığı mevcudiyetine rağmen herhangi bir semptom olmaması nedeniyle bu hastalığın prevalansının belirlenmesi çok zordur. Amerika ve Norveç'de yapılan iki büyük çalışmanın sonuçlarına göre, efor testi pozitif olan ve koroner anjiografide önemli lezyonlar saptanan asemptomatik orta yaşlardaki erkeklerde, sessiz iskeminin insidansı %2.5 olarak bulunmuştur (72,73). Sessiz myokard iskemisi KBY, HD ve böbrek nakli yapılmış hastalarda sık karşılaşılan bir sorundur. Bu olgularda diyaliz sonrasi Holter monitorizasyonda ST segment depresyonlan izlenmis, ve kronik olarak hemodiyalize giren hastaların %25'inde myokard iskemisi rapor edilmiştir (81). 11 Asemptomatik myokard iskemisinin (AMI) nedeni kesin olarak bilinmemekle beraber son yıllarda yapılan araştırmalar AMI'nin patofizyolojisinde myokardın oksijen isteğindeki artışın önemli rol oynadığını göstermiştir. B)KORONER ARTER HASTALIĞI Koroner arterlerde meydana gelen daralma ve tıkanıklıklar sonucunda, bu damarların beslediği kalp kasında kalıcı veya geri döndürülebilir hasar meydana gelebilmektedir. Günümüzde koroner arterlerde en sık görülen edinsel hastalık ateroskleroz sonrasında gelişen iskemik kalp hastalığıdır. Aterosklerotik tutulmanın en sık yerleştiği bölge sağ koroner arterin akut margin ile posterior descending dalları arasında kalan bölümdür (Crux). İkinci sıklıkta LAD’nin proximal yarısına yerleşir. Hastalığın üçüncü sıklıkta yerleştiği yer sağ koroner arterin çıkışı ile marginal dalı arasındaki segmenttir. Aterosklerotik lezyonlar karakteristik olarak çok sayıdadır ve çoğunlukla birden fazla arterde yerleşir. Koroner kalp hastalığı gelişmiş batılı ülkelerde gerek mortalite gerekse morbidite nedeni olarak ilk sırada yer alan bir hastalıktır. Gelişmiş Batı ülkelerinde bütün ölümlerin en az yarısı kardiyovasküler hastalıklara ve bunların dörtte üçü de aterosklerotik koroner arter hastalığına (KAH) bağlıdır. Amerika’da her yıl 600.000 kişi iskemik kalp hastalığından dolayı ölmekte ve bunların yarısında olay ani gelişmektedir. Genel olarak görülme sıklığı erkeklerde kadınlardan daha fazladır (4:1). Kırk yaşından önce koroner arter hastalığı görülme oranı 8:1; 40-60 yaş arası 4:1 ve 70 yaş sonrasında 1:1’dir. Erkeklerde en çok 50-60, kadınlarda ise 60-70 yaş grubunda rastlanılmaktadır. Ülkemizde de durum artık farklı değildir. Yani Türkiye’de de kalp hastalıkları ölüm nedenlerinin başında yer almaktadır (83). Ortalama yaşam süresinin uzaması ve gelişen tedavi olanakları nedeniyle daha yaşlı ve tekrarlayan kardiyovasküler olaylara açık hasta sayısı da artmaktadır. Koroner kalp hastalığı klinik olarak ortaya çıktıktan sonra uygulanan tıbbi, cerrahi ve girişimsel tedavi yöntemleri belirli olup yüksek bir maliyet getirmektedir. Bu yöntemlerin uygulanması bir bakıma konunun kolay yönünü oluşturmaktadır. Oysa yapılan çalışmalar göstermektedir ki, koroner ateroskleroz önemli ölçüde önlenebilen veya geciktirilebilen bir hastalıktır. 12 Sınıflama 1- Aterosklerotik koroner arter hastalığı (%99) 2- Non-aterosklerotik koroner arter hastalığı 1-ATEROSKLEROTİK KORONER ARTER HASTALIKLARI Koroner arter hastalıkları, inme ve periferik damar hastalıkları başlıkları altında incelenen aterosklerotik hastalıklar, arter duvarında başlayıp lümenin tıkanmasıyla sonuçlanabilen bir süreci içerir. Bunların anlaşılabilmesi için aterosklerotik hastalıkların altında yatan nedenin, yani aterom plağının, oluşumuna neden olan olayların, arter duvarında yaptığı değişikliklerin ve plağın komplike olmasını tetikleyen etmenlerin bilinmesinde yarar vardır. Yakın zamana kadar aterom plağının sadece yağ, kireç ve fibröz dokudan oluştuğu düşünülürdü. Bu yapının zaman içinde yavaş yavaş büyüdüğü, kritik bir düzeye ulaşınca klinik bozukluklara neden olduğu ve lümeni tam tıkayınca da akut değişiklikler oluşturduğuna inanılırdı. Ancak son yıllarda moleküler biyoloji ve hücre biliminde elde edilen çarpıcı gelişmeler ile durumun böyle olmadığı anlaşıldı. Artık aterom plağının dinamik ve yaşayan bir oluşum olduğu bilinmektedir. Damar duvarının yapısında bulunan hücreler, buraya göç eden kan hücreleri, bunların salgıladıkları çeşitli maddeler, infeksiyon ajanları ve bütün bu sıralananların birbirleriyle etkileşimi, aterom plağına dinamik bir özellik verir. İşte o nedenledir ki, koroner aterosklerozun gidişinin belirlenmesinde sadece aterom plağının anatomik özelliklerinin, bir başka deyişle lümeni ne kadar daralttığının bilinmesi ile yetinilmemekte, plağın ne kadar dinamik olduğunun da öğrenilmesine çalışılmaktadır. ATEROSKLEROZUN LEZYONLARI Yağlı çizgi On yaşındaki çocuklarda bile görülebilen ateroskleroz lezyonudur. Makroskopik olarak bakıldığında damar lümeninde sarı alanlar olarak görülürler. Bu görünümü, endotel altında birikmiş olan, içleri yağ damlacıkları ile dolu köpük hücreleri verir. Bu evrede, lipidlerin lezyona girişi ile çıkışı arasında dinamik bir denge vardır. Örneğin kan LDL düzeyinin azaltılması ile lezyona göç eden lipid miktarı azalırken çıkan lipid düzeyi artar ve lezyon geriler. Yerinde sadece bir 13 skatris dokusu kalır. Buna karşılık lezyona giren LDL düzeyi çıkandan fazla ise lezyon sonraki evrelere ilerler. Yağlı çizgilerin gerek koroner arterlerdeki gerekse sistemik arterlerdeki yerleşimlerinin daha ileri evredeki ateroskleroz lezyonları ile aynı olması, bu lezyonların bir bölümünün ilerlediklerinin kanıtı sayılmaktadır. Yağ çizgilerinin esas hücresel elemanı içi yağ damlacıkları ile dolu köpük hücreleridir. Bir kez köpük hücresi oluştu mu, bunun hangi hücreden kaynaklandığını söylemek güçtür. Ancak monoklonal antikorlar ile yapılan çalışmalarda bunların çoğunluğunun makrofajlar olduğu, geri kalanının ise düz kas hücreleri ve T-lenfositlerden kaynaklandığı bilinmektedir. Yaygın intima kalınlaşması İntimada, bağ dokusu ile çevrelenmiş düz kas hücrelerinden oluşan bir yapıdır. Tlenfositler, makrofajlar ve hücre dışı lipid birikintileri öbür elemanlarıdır. Fibröz plak Ateroskleroz lezyonunun en ileri biçimidir. Kireç içerir ya da trombüs ve/ve ya hemoraji ile birlikte bulunur ise komplike lezyondan söz edilir. Makroskopik olarak beyaz renklidir. Lümene doğru büyür ve lümeni kritik düzeyde daraltırsa klinik bulguların ortaya çıkmasına neden olur(84). Mikroskopik olarak bu lezyonda da büyük miktarlarda düz kas hücreleri, makrofajlar ve T-lenfositler bulunur. Bu evrede mediadan intimaya çekilen düz kas hücreleri bir fibröz başlık oluşturmak üzere dizilirler. Fibröz başlığın temel işlevi lümendeki kan ile lezyonun merkezindeki aterojenik lipid çekirdeği birbirinden ayırmaktır. Fibröz başlıktaki düz kas hücreleri ekstrasellüler matriks yapma yeteneği olan onarıcı fenotiptedir. Bir plakta fibröz başlığı onarma yeteneği bir tek bu hücrelerde vardır. Fibröz başlıkta düz kas hücrelerinin yanında kollajen fibrilleri, elastin, proteoglikanlar ve glukozaminoglikanlar bulunur. Fibröz başlığın hacminin bütün plağın hacmine oranı, ya da daha basit bir deyişle kalınlığı, oluşacak klinik durumları belirlemede en önde gelen etmendir (84).Aterosklerotik plak oluşumu şekil -1 de özetlenmiştir. 14 Plakların durağan yapıda olduğu kabul edilirse lezyonların makro ve mikroskopisine göre yapılan bu sınıflama yeterli görülebilir. Ancak ateroskleroz lezyonlarının dinamik bir yapısı olduğu bilinmektedir. Bu nedenle Amerikan Kalp Birliği (AHA) ateroskleroz lezyonlarının tipleri ve evrelerini 1995 yılında yeniden tanımlamıştır.Buna göre lezyonlar ilerleme süreci göz önüne alınarak 6 tipe ve 5 evreye ayrılmaktadırlar (85).Amerikan Kalp Birliğine göre plağın evreleri şekil-2 de gösterilmiştir. ŞEKİL 1:Aterosklerotik plak oluşumu PLAĞIN YAPISI VE OLUŞTURDUKLARI KLİNİK TABLO ARASINDAKİ İLİŞKİ Kararlı (stable) aterosklerotik plak Bir aterom plağının kararlı diye nitelendirilmesi, komplike olma riskinin düşük olduğunu anlatır.Fibröz başlığın kalınlığı plağın her bölgesinde eşit düzeydedir. Bu yapısal özellik plağa mekanik travmalara direnme yeteneği kazandırır. Plaktaki çevresel gerilme stresini azaltır. Fibröz başlık, düz kas hücresi ve kollajen bakımından zengindir. Lipid çekirdek plağın toplam hacminin %40’ından azdır. 15 Lezyondaki inflamasyon (makrofaj ve T-lenfosit) hücrelerinin sayısı azdır. Bu özellikleri taşıyan bir aterom plağı lümende kritik düzeyde daralma yapacak kadar büyürse oluşturacağı klinik tablo kararlı angina pectoristir. Ancak büyüme her zaman lümene doğru olmaz. Duvardaki yeniden biçimlenme (remodelling) ile, damar, dış çapını artırır. Bu durumda büyüme dışa doğrudur ve lümeni etkilemez. Hacim olarak büyük bir aterom plağı olsa bile, bu şekilde oluşan bir aterom plağını anjiografik olarak tanımak olanaklı olmayabilir. Şekil-2:Amerikan Kalp Derneği'ne göre plak evreleri: Şemada hem evrenin derecesi, hem de her evrede rol oynayan faktörler yer almaktadır. 16 Plağa kararlı olma özelliğini veren kalın fibröz başlığın temel elemanı düz kas hücreleridir. Düz kas hücreleri, plağın mekanik gücünü artırmakla kalmayıp, prolifere olarak ve kollajen salgılayarak yaralanmış plağın onarılmasını da sağlar (84). Kararsız (unstable; vulnerable) aterosklerotik plak Kararlı plağın aksine kolay hasar görebilecek, bir başka deyişle komplikasyon riski yüksek plaklar kararsız plak olarak nitelendirilir. Aşağıda sıralanan özellikler bu tür plakların ortak özellikleri olarak kabul edilirler: - Plağın toplam hacminin %40’ından daha büyük olan lipid çekirdek. - Çok sayıdaki inflamasyon hücreleri (makrofaj ve T-lenfosit). - Düz kas hücresi ve kollajen içeriği azalmış ince bir fibröz başlık. - Fibröz başlık üzerindeki çevresel duvar stresinde artma. Kararsız plaklar bütün aterosklerotik plakların %10-20 kadarını oluştururken, akut koroner sendromlardan sorumlu olanların %80-90 oranında bunlar olduğuna inanılmaktadır. Bir plak komplike olduğu zaman akut koroner sendromlara neden olabileceği gibi tamamen sessiz de kalabilir. İleri düzeyde koroner damar daralmasına neden olan lezyonların %70’inin komplike olup onarılmış lezyonlar olduğu saptanmıştır (84). Kararsız plakların yaralanmaya en açık bölgeleri, omuz bölgeleri diye nitelendirilen, fibröz başlığın damar duvarı ile birleştiği bölgelerdir. İnflamasyon hücreleri en yoğun olarak buralarda birikmiştir. Plağı kararsız kılan da inflamasyon hücrelerinin etkinliği ile düz kas hücrelerinin onarım hızı arasındaki dengedir. İnflamasyon hücreleri çeşitli yollarla fibröz başlıkta yaralanmaya neden olur. Makrofajlar, doğrudan doğruya dokundukları düz kas hücrelerinde apoptozisi uyarır.Fibröz başlıktaki düz kas hücreleri, media tabakasındakilerden farklı olarak yenilenmeye değil, yaşlanmaya eğilimli bir fenotiptirler. Bu özellikteki düz kas hücrelerinde mitojenik uyarı yenilenmeye değil apoptozise yol açar. Bunun yanında makrofajlar proteolitik enzimler de salgılar. Metalloproteinaz (kollajenaz, jelatinaz, stromelizin) (MMP) denen bu enzimler, fibröz başlığın kollajen matriksini parçalarlar. Aktive olmuş T lenfositlerinden de bir sitokin olan 17 INF-γ salgılanır. Bu sitokin hem düz kas hücrelerinin proliferasyonunu hem de bu hücrelerin kollajen üretimini baskılar. Bunların yanında aktive olmuş makrofajlardan salgılanan IL-1β ve TNF-α ile T-lenfositlerden salgılanan INF-γ sinerjistik etki göstererek düz kas hücrelerinin ölümüne neden olur. Yaralanarak fibröz başlığını yitirmiş olan plaktaki prokoagülan maddeler, kan elemanları ve pıhtılaşma faktörleri ile karşılaşıp trombüs oluşumunu tetikler. Adezyon molekülleri, kemotaktik proteinler (MCP-1) ve monosit koloni stimülan faktör (M-CSF) ile lezyona sürekli olarak çekilen makrofajların yaşamı, lipid damlacıkları ile dolduktan sonra apoptotik ölüm ile sonuçlanır. Parçalanan makrofajlardan saçılan MMP, proteinleri parçalarken hücre zarında mikropartiküller halinde bulunan fosfatidilserinin saçılması güçlü bir prokoagülan etkinlik gösterir. Yukarıda yazılanlardan da anlaşılacağı gibi bir aterom plağının komplike olması için ille de koroner arteri kritik düzeyde daraltacak kadar büyük olması gerekmez. Daha küçük oldukları için önceden myokard iskemisine neden olmayan ancak yukarıda sıralanan özelliklere sahip plaklar da yaralanarak akut koroner sendromlara yol açarlar. 2-NON-ATEROSKLEROTİK KORONER ARTER HASTALIKLARI Akut MI geçiren hastaların ortalama %4-7’si ve 35 yaş altındaki hastalarda bu oranın yaklaşık 4 katı, koroner anjiografi, nekropsi veya her ikisinde de gösterilebileceği gibi aterosklerotik koroner arter hastalığına sahip değildir (86). a. Kalıtsal koroner arter anomalileri b. Koroner anevrizmalar c. Koroner arter embolileri d. Koroner arter diseksiyonu e. Koroner arter spazmı f. Koroner arter travması g. Koroner arter arteriti h. Metabolik bozukluklar i. İntimal proliferasyon j. Kokain kullanımı 18 k. Myokardın gereksinim-sunum uyumsuzluğu Ateroskleros için çeşitli risk faktörleri bulunmaktadır. Bunlar reversibl (geri dönebilen) ve irreversibl (geri dönmeyen) faktörler olarak ikiye ayrılır: Reversibl: Sigara (10adet/gün), hipertansiyon, hiperkolesterolemi, fiziksel inaktivite, oral kontraseptif kullanımı, alkol, obesite. İrreversibl: İleri yaş, erkek cinsiyet, ailede erken yaşta koroner arter hastalığı hikayesi varlığı (55 yaş altı), Diabetes Mellitus, kişilik yapısı (A tipi denilen stresli kişilik) İSKEMİK KALP HASTALIKLARININ KLİNİK ŞEKİLLERİ Koroner kalp hastalığı şu klinik şekillerden biriyle karşımıza çıkabilir: 1- Kronik koroner sendromlar (Asemptomatik KAH (sessiz iskemi), kararlı angina, variant angina) 2- Akut koroner sendromlar (Kararsız angina, ST elevasyonsuz MI, ST elevasyonlu MI, ani ölüm) KRONİK KORONER SENDROMLAR Sessiz İskemi Kalbin oksijen talebi ile gelen kan arasında dengesizlik meydana gelirse myokard iskemisi ortaya çıkar. İskeminin tipik bulguları egzersizle oluşan stabil angina pectoris veya sessiz iskemi olabileceği gibi dramatik ve beklenmedik şekilde ortaya çıkan akut myokard infarktüsü de olabilir. İskeminin en sık formlarından biri ise sessiz iskemidir ve çoğunlukla erken tanınamadığı için tedavisi de gecikmektedir. İskemik kalp hastalığını gösteren belirtiler olmaksızın iskeminin objektif bulgularının varlığı belirlenirse sessiz iskemi var demektir. Sessiz iskeminin 3 tipi vardır: Tip 1- Ciddi koroner arter hastalığı ve (+) efor testi olduğu halde herhangi bir kardiak belirtisi bulunmayan hastalar bu tipe girer. Bu hastaların bir kısmı MI geçirirken bile ağrı duymazlar. 19 Tip 2- MI geçirdikten sonra spontan veya egzersiz testi ile ağrısız iskemi bulguları olan kişiler. Tip 3- Genellikle kronik stabil angina, unstabil angina veya printzmetal angina gibi bilinen şekillerde anginası olan hastalarda saptanan ve daha sık görülen sessiz iskemi ataklarıdır. Yapılan araştırmalarda erişkin orta yaşlı hastalarda belirtisiz koroner arter hastalığı görülme sıklığı %3-4 olarak bulunmuştur. MI sonrasında bu hastaların %25-50’sinde sessiz iskemi geliştiği görülmüştür. Sessiz iskemi daha ağır koroner arter hastalığı ile ve daha kötü prognozla ilişkilidir. Genelde ani ölüm riski bu hastalarda 2 kat fazladır. Özellikle cerrahi açıdan önemli olan nokta kalp transplantasyonlarında hemen tüm nöronal yollar kesildiği için ileri evrede bu hastalarda gelişen koroner perfüzyon bozukluklarında sessiz iskemi gelişmesidir. Sessiz iskemi bulunan hastalarda da temel tedavi prensipleri geçerlidir. İlaç tedavisinde beta blokerler, Ca kanal blokerleri ve nitratlar kullanılır. Vazokonstrüksiyon tabloya hakimse Ca blokerleri veya nitratlar tercih edilir. Kalp krizi sonrası hastalarda beta blokerler morbidite ve mortaliteyi azaltmada tercih edilirler. Sessiz iskemide cerrahinin rolü tam olarak belirlenememiştir. Ancak ileri koroner hastalığı bulunan ve sol ventrikül disfonksiyonu bulunan hastalarda cerrahi tedavinin yararı kesindir. Özellikle sol ana koroner hastalığı veya sol ventrikül disfonksiyonu ile birlikte ciddi 3 damar hastalığı bulunan sessiz iskemik kişilerde cerrahi tedavi yapılmalıdır. Stabil Angina Pectoris Angina pectoris sıklıkla aterosklerotik kalp hastalığına bağlı olarak ortaya çıkar. Lezyon bölgesinde veya normal damarlarda damar spazmı sonrasında da gelişebilir. Angina pectoris teşhisi esas olarak hikayeye dayanır ve çok subjektiftir. Angina sıklıkla egzersizle gelişir ve dinlenme ile yatışır. Yemek sonrası, heyecanlanma veya soğuğa maruz kalma durumlarında da angina tetiklenebilir. Hastalar genellikle anginayı ağrı olarak değil göğüste sıkışma ve basınç hissi, yanma veya hazımsızlık olarak tanımlarlar. %90 oranında sternum ortasından başlayan ve sola genelliklede sol kola ve omuza yayılan ağrı şeklinde tarif ederler. Angina kısa sürelidir ve rahatsızlık kalmadan tamamen geçebilir. 30 20 dakikadan fazla süren ağrılar nadirdir ve unstabl angina, kalp krizi (MI) veya başka bir teşhisi düşündürmelidir. Aynı zamanda bu rahatsızlığın bir önemli özelliği de nitrat preperatlarının alınması sonrasında geçmesi en azından hafiflemesidir. Bazı hastalarda göğüsteki bu basınç hissinin yanında soğuk terleme, ölüm korkusu, kusma-bulantı gibi vagal uyarının artışına bağlı semptomlar da bulunabilir. Hastaların ayırıcı tanısında; psikojenik göğüs ağrısı, hiatus hernisi veya reflü özafajiti, özafagus spazmı, perikardit, safra kesesi ağrısı vb. hastalıklar ayırt edilmelidir. Genellikle stres veya egzersizle uyarılan, nitratlar veya istirahatle hızla düzelen göğüs ağrısı, ağrı veya stres testi esnasında iskeminin EKG veya sintigrafik bulgularının saptanması, koroner angiografide majör koroner arterlerde önemli daralma veya tıkanıklıkların görülmesidir. Prinzmetal Angina Ortaya çıkaran faktörler bulunmaksızın oluşan göğüs ağrısı ve EKG de ST segment elevasyonu ile karakterize klinik bir sendromdur.Genellikle 50 yaş altındaki bayanlarda ortaya çıkar ve sabahın erken saatlerinde uykudan uyandıktan sonra oluşması karakteristiktir. Genel patolojik zeminde vasküler spazm vardır ve bu nedenle medikal tedavide Ca kanal blokerlerine iyi yanıt alınır. Angina Pectoris tedavisi: Ana tedavi prensipleri ikiye ayrılır: Akut atakların ve sonraki atakların önlenmesi. Akut Atakların Önlenmesi: Dilaltı nitrogliserin ilk seçenek ilaçtır ve 1-2 dk. içinde etkisini gösterir. Doz 3-5 dakika aralıklarla tekrar edilebilir. 3 tablete cevap vermeyen veya 20 dk.’dan uzun süren göğüs ağrıları infarktüs gelişmekte olduğunu gösterir ve dikkatli ve daha ileri tedaviye ihtiyaç olduğuna işaret eder. Sonraki Atakların Önlenmesi: Hastalarda her şeyden önce ortaya çıkarıcı faktörler belirlenmelidir. Bunlar arasında soğuk, hipertansiyon, aritmi, kuvvetli egzersiz vb. yer alır. Bunun yanında değişik ilaç seçeneklerinden biri ya da birkaçı birden tedaviye eklenmelidir(87). 21 AKUT KORONER SENDROMLAR Şekil-3: Akut Koroner Sendrom Tipleri Akut koroner sendromlar (AKS) deyimi ST elevasyonsuz myokard infarktüsü ve ST elevasyonlu myokard infarktüsü gibi akut iskemik kalp hastalıkları spektrumunu tanımlamakta kullanılır. Amerika’da akut koroner sendromlar yılda 2 milyon hastaneye yatıştan ve ölümlerin %30’undan sorumludur. Tanı ve tedavideki büyük gelişmelere rağmen halen onbinlerce insan tanıdaki gecikmeler, güçlü farmakolojik ve girişimsel tedavi stratejilerinin uygulanmasındaki başarısızlıklar ve sekonder korunma önlemlerinin uygulanmasındaki yetersizlikler nedeniyle ölmektedir(87). AKS ile başvuran hastaların başlangıç tedavisine yönelik kararlar seri EKG çekimleri ve kardiyak enzimlere göre kararsız angina veya akut MI olarak sınıflandırmadan önce alınmalıdır. İlk değerlendirmeyi kolaylaştırmak açısından hastalar EKG’de birbirini takip eden en az iki derivasyonda ≥ 1 mm ST elevasyonu olup olmamasına göre ST elevasyonlu AKS veya ST elevasyonsuz AKS olarak sınıflandırılır. Akut koroner sendrom tipleri Şekil 3 de özetlenmiştir. ST ELEVASYONLU AKUT KORONER SENDROMLAR: ST elevasyonlu AKS, prognozu erken reperfüzyon tedavisi (perkütan koroner girişim veya fibrinolitik tedavi) ile arttığı için "reperfüzyona uygun" AKS olarak da adlandırılır. Geliş EKG’sinde sol dal bloğu veya posterior MI olan hastalar da reperfüzyon tedavisinden fayda görürler. ST elevasyonlu AKS’larda en sık başvuru semptomu göğüs, boyun veya çenede baskı, yanma, sıkıştırıcı tarzda tarif edilen rahatsızlık hissidir.Semptomlar 22 30 dakikadan uzun sürer. Daha önceden angina hikayesi olmayanlarda da AKS ve buna bağlı semptomlar gelişebilir. Hastaların %50’sinde AKS gelişimini tetikleyen bir sebep vardır. Atipik semptomlarla başvurular (halsizlik, dispne, kalp yetersizliği, baş dönmesi) kadınlarda, yaşlılarda ve diyabetik hastalarda daha sıktır. ST elevasyonlu MI ile gelen hastalar reperfüzyon tedavisine uygunluk, infarktın yerleşimi ve eşlik eden mekanik, iskemik veya elektriksel komplikasyonlara göre tanımlanırlar. Tanı için birbirini takip eden en az iki derivasyonda ≥ 1 mm ST segment elevasyonunun olması gerekir. Reperfüzyon olmadığı sürece hastaların %80’inde Q dalgası gelişir. Yeni gelişen veya yeni gelişmiş olma ihtimali yüksek olan sol dal bloklu hastalar ile sol sirkumfleks arter tıkanmasına bağlı posterior MI’lı hastalar da reperfüzyon tedavisinden fayda görürler. Eğer hiperakut (dev, sivri) T dalgaları varsa reperfüzyon tedavisi hazırlanırken ST segment elevasyonunu göstermek için 15 dakika içerisinde tekrar EKG çekilmelidir. Pacemaker’ı olan hastalarda ST segment değişikliklerini değerlendirebilmek için pacemaker hızı kalbin kendi hızından daha düşük bir hıza ayarlanmalıdır. ST elevasyonlu MI’ın en sık nedeni rüptüre veya çatlamış olan aterosklerotik plak bölgesinde gelişen tıkayıcı trombüstür. Rüptürler daha çok orta derecede stenoz (<%70) olan yumuşak, lipid içeriği yüksek ve ince fibröz başlık içeren bölgelerde gelişir. Koroner reperfüzyon olmazsa subendokardiyumda başlayan nekroz epikardiyuma doğru yayılır ve bu EKG’de Q dalgasıyla temsil edilen transmural infarktüsle sonuçlanır. Aterotrombotik artıkların embolizasyonu koroner reperfüzyon sağlansa bile myokardiyal perfüzyonun ve sol ventrikül fonksiyonunun düzelmesini engelleyebilir. Daha önceden geçirilmiş MI veya angina hikayesi olmayan hastaların yapılan koroner anjiografilerinde %40’ında tek damar koroner arter hastalığı, %30’unda 2 damar koroner arter hastalığı, %15’inde 3 damar koroner arter hastalığı ve %10-15’inde anlamlı derecede olmayan daralma tespit edilmiştir. Öte yanda geçirilmiş MI veya angina hikayesi olan hastaların koroner anjiografilerinde %50 oranında 3 damar koroner arter hastalığı ve %15 oranında kritik sol ana koroner arter darlığı tespit edilmiştir. 23 Tecrübeli girişimsel kardiyolog olup olmaması ve trombolitik tedavi verilebilme uygunluğuna bağlı olarak akut reperfüzyon tedavi yaklaşımlarından birisi (perkütan koroner girişim veya fibrinolizis) önerilmektedir. Primer stent uygulaması balon anjioplastiye (PTCA) tercih edilmelidir. Ek olarak verilmesi gereken farmakolojik tedavi aspirin, heparin, beta blokerler, ACE inhibitörleri ve nitratları içermelidir. GP IIb/IIIa inhibitörlerinin rutin kullanımı da uygun gibi görünmektedir. Yapılan son çalışmaların sonuçları ST elevasyonlu MI hastalarının perkütan koroner girişim uygulanan merkezlere transferinin fibrinolitik tedavi verilmesine tercih edilmesi gerektiği doğrultusundadır. Perkütan koroner girişim uygulanan hastalarda düşük doz fibrinolitik veya GP IIb/IIIa inhibitörü kullanımı doku perfüzyonunu arttırabilir. Bu yaklaşımı değerlendiren daha ileri çalışmalar devam etmektedir. Akut MI geçiren bir çok hasta daha hastaneye gelmeden önce ve diğer %10’u hastanede izlem altındayken ölmekte ve sonuçta %25-30’luk bir mortalite oranı ortaya çıkmaktadır. Hastane ölümlerinin büyük bir çoğunluğu ilk iki gün içerisinde olmakta bu da erken girişimin önemini ortaya koymaktadır. Birinci yılda olan ölümler ise ilk 12 hafta içerisinde çoğunlukla sol ventrikül disfonksiyonu (EF<%40), semptomatik kalp yetersizliği, kompleks ventrikül aritmileri, önemli koroner arter darlığı veya sol ventrikül anevrizması olan hastalarda gerçekleşmektedir. Koroner kan akımının akut MI’ın ilk 12 saatinde sağlanıp myokardın kurtarılması, sol ventrikül fonksiyonunun korunması, daha az hastane içi komplikasyon (kalp yetersizliği, pulmoner emboli, aritmiler) gelişmesi ile sonuçlanır. Bu faydalar koroner kan akımının sağlanma zamanına bağlıdır. Koroner kan akımı semptomların başlangıcından sonraki ilk 1-2 saatte sağlanabilirse relatif hastane içi ölüm riski %50 azalır. ST ELEVASYONSUZ AKUT KORONER SENDROMLAR ST elevasyonsuz AKS’lara bağlı Amerika’da yılda 1,5 milyon hastane yatışı olmaktadır. Takip eden 3 dekadda bu sayının %50 artacağı tahmin edilmektedir. Kararsız angina istirahat anginası, yeni başlangıçlı şiddetli angina veya şiddeti artan angina olarak ortaya çıkabilir. Semptomlar ST elevasyonlu AKS’dakilere benzer şekildedir ve çoğunlukla 30 dakikadan daha az sürer. Atipik 24 başvuru şikâyetleri (halsizlik, dispne, kalp yetersizliği, baş dönmesi) kadın, diyabetik ve yaşlılarda daha sıktır. 30 dakikadan uzun süren semptomlar sıklıkla artmış kardiak enzimler ve akut MI ile ilişkilidir. ST elevasyonsuz MI angina hikayesi olanlarda olabileceği gibi daha önce hiçbir şikayeti olmayanlarda da olabilir ve %50’sinde tetikleyici bir faktör bulunmaktadır. İnfarktların %20’ye yakını doktor veya hasta tarafından farkedilmeden geçirilmektedir. Hastalar ilk olarak başvuru semptomları, EKG ve kardiak enzim değerlerine göre risk kategorilerine ayrılır (kısa dönemde ölüm veya MI gelişimi açısından yüksek, orta, düşük risk). Risk sınıflandırması yapılarak GP IIb/IIIa inhibitörleri ve erken invazif girişim tedavilerinden en çok faydayı görecek uygun hastaların seçimi yapılabilir. Akut infarktüs/iskemiler, yerleşim bölgesi, eşlik eden mekanik, iskemik, elektriksel komplikasyonlara göre sınıflandırılırlar. EKG’de hızlı rezolüsyon gösteren geçici ST elevasyonu, iskemik ST depresyonu, T dalga inversiyonu, non-spesifik ST-T değişiklikleri olabilir. Ancak EKG tamamen normal de olabilir. Bu klinik sendromlar nadiren Q dalgalı MI’a çevrilir (~%25). ST elevasyonsuz AKS’ların en sık nedeni plak rüptürü olan bölgede gelişen tıkayıcı olmayan trombüsteki platelet agregatlarının mikrovasküler embolizasyonudur. ST elevasyonlu AKS’ların aksine bir epikardiyal koroner arterin tam tıkanması nadirdir, myokard nekrozunun yaygınlığı daha azdır ve Q dalgası vakaların ancak küçük bir kısmında gelişir. Kararsız anginada semptomlar, platelet aktivasyonu ve endotel disfonksiyonuna bağlı periyodik tromboz ve dinamik vazokonstrüksiyonun yol açtığı geçici koroner kan akımı azalmasına bağlıdır. Tıkayıcı trombüs varlığı kararsız anginada %10-20, ST elevasyonsuz MI’da %20-40 ve ST elevasyonlu MI’da %80’in üzerindeki oranlarda bulunur. ST elevasyonlu MI ile karşılaştırıldığında ST elevasyonsuz MI daha çok spontan reperfüzyon, daha iyi kollateral gelişimi, ileri yaş ve daha çok eşlik eden hastalıkla (daha önce geçirilmiş MI, çoklu damar hastalığı, hipertansiyon, kalp yetersizliği, diyabet, periferik arter hastalığı) ilişkilidir. Başlangıç tedavisi hastanın risk kategorisine göre verilmelidir. Yüksek riskli hastalarda girişimsel tedaviye ek olarak verilen GP IIb/IIIa inhibitörü en iyi tedavi 25 seçimidir. Orta risk grubundaki hastalara antitrombin tedavi tek başına veya GP IIb/IIIa inhibitörü ve/veya girişimsel tedavi ile birlikte verilir. Düşük risk grubundaki hastalar kronik stabil anginalı hastalar gibi ele alınıp medikal tedavi ile ayaktan izlenir. Hastaneye yatırılan hastalara kontrendikasyon olmadığı sürece aspirin, beta bloker, nitrat, antitrombin ilaçlar verilmeli ve kardiyak monitorizasyon yapılmalıdır. Klopidogrel ve GP IIb/IIIa inhibitörü kullanımı biraz karmaşıktır. Medikal tedavi başlanan hastalar 4-6. saatlerde tekrar değerlendirilmeli ve EKG’de anlamlı ST-T değişiklikleri veya pozitif troponin tespit edilmesi durumunda perkütan koroner girişime yönlendirilmelidir. Aynı şekilde rekürren iskemi, sol ventrikül disfonksiyonu (EF<%40) gelişimi, daha önceden perkütan koroner girişim/CABG uygulanmış olması ve efor testinde yüksek risk tespit edilmesi durumunda da hastalara perkütan girişim uygulanmalıdır. ST elevasyonsuz MI’da olası olumsuz etkiler nedeniyle fibrinolitik tedaviden kaçınılmalıdır. C) ÇKBT İLE KORONER ARTERLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ ve KALSİYUM SKORU Akut koroner sendromların çoğunun kritik darlığa yol açmayan aterosklerotik plakların yırtılması sonucu geliştiği bilinmektedir(89). Bu nedenle, KAH’nin erken tanınması, hem ilerlemesinin hem de komplikasyonların engellenebilmesi açısından büyük önem taşır. Kalbin sürekli hareketi,statik görüntülenmesini teknik olarak zorlaştıran bir faktördür. Bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans (MR) görüntüleme gibi yöntemler kardiyovasküler görüntülemede değerli bilgi sağlama konusunda büyük potansiyele sahiptir(89). Elektron ışınlı (beam) tomografi (EBT)(90), çokkesitli bilgisayarlı tomografi (ÇKBT)(91,92), EKG ile senkronize görüntüleme ve rekonstrüksiyon yöntemlerinin(93) geliştirilmesi girişimsel olmayan koroner görüntülemeye olanak sağlamıştır. Bu görüntüleme yöntemleri daha hızlı volüm taraması yapabilmekte, yüksek uzaysal ve zamansal çözünürlük sağlamaktadır(94). Kesit elde etme hızı, hasta için nefes tutma süresini ve inceleme zamanını kısaltırken vasküler görüntüleme için gerekli kontrast madde 26 miktarını da azaltmıştır(93,95). Kesit sayısının 16 ve 64’e yükseltilmesi ÇKBT’de submilimetrik çözünürlüğe olanak sağlamıştır. Kontrastlı ÇKBT anjiyografi ile kalbin, submilimetrik uzaysal çözünürlük ve çift tüp-çift dedektörlü ÇKBT cihazlarının geliştirilmesiyle 83 msn’ye dek inen zamansal çözünürlük ile araştırılabilmesi, miyokard ve koroner arterlerin yüksek çözünürlükle morfolojik değerlendirilebilmesine olanak sağlamaktadır (Şekil -4). Şekil- 4:ÇKBT ile miyokard ve koroner arterlerin görüntülenmesi Çokkesitli BT ile, koroner kalsifikasyonların ölçümü yanı sıra koroner lümenin, damar duvarının ve plak morfolojisinin değerlendirilmesi mümkün olmaktadır. Bu da, akut koroner sendroma neden olabilme olasılığı kalsifik plaklara göre görüntülenmesine daha yüksek olanak olan yırtılabilir sağlamaktadır.Şekil-5”de (vulnerable) koroner plakların plağa örnek verilmiştir. Çokkesitli BT aterosklerozun invaziv olmayan görüntülenmesinde giderek daha sık başvurulan yöntem olmaktadır. Koroner BT çalışmalarının büyük bölümü EBT ile gerçekleştirilmiş olsa da, teknolojik gelişmeler ÇKBT’nin de koroner görüntülemede kullanılmaya başlamasına neden olmuştur. Çokkesitli BT’lerde her bir rotasyonda eşzamanlı birçok kesit elde etmek mümkündür. Bu sistemler yüksek temporal ve uzaysal çözünürlükte iki ve üçboyutlu görüntülemeye olanak sağlamaktadır(96). 27 Çokkesitli BT’nin kalp görüntülenmesinde başarılı kullanımı, uygun görüntüleme teknikleri ile rekonstrüksiyon yöntemlerinin uygulanmasına ve yöntemin kısıtlılıklarının uygulayıcılar tarafından bilinmesine bağlıdır(97). Kalsiyum skorlama Koroner ateroskleroz varlığının araştırılmasında duyarlılığı yüksek invaziv olmayan bir yöntemdir.(98) İnceleme kontrast madde kullanılmadan 5 saniye gibi kısa bir sürede tamamlanır. Damar duvarındaki kalsiyum, yüksek atenüasyonu nedeniyle hemen tanınır. Kalsiyum skorlama için eşik değer 90-130 HU’dur. Skorlama Agatston skorlama sistemine göre yapılır . Koroner kalsifikasyonun yokluğu, ateroskleroz ve stenotik koroner arter hastalığı olmaması lehine oldukça yüksek negatif öngördürücü değere sahiptir.(99,100) Koroner kalsifikasyonun varlığı ve derecesi ile stenotik hastalığın yeri ve derecesi arasındaki ilişki konusunda araştırmalar yapılmıştır (101); ayrıca, kararsız angina, miyokard infarktüsü, revaskülarizasyon ihtiyacı ve koroner ölüm gibi durumlar için yüksek riskli hasta grubunu belirlemedeki rolü araştırılmıştır.(102) Yaş ve cinsiyet faktörlerinin de koroner arter kalsifikasyon miktarı üzerine etkileri araştırılmıştır.(103) Meta-analizlerde, asemptomatik hastalarda saptanan koroner kalsifikasyonların yalnızca majör kardiyak olaylarda hafif artmış riske yol açtığı sonucuna varılmıştır.(104,105) Kardiyak kateterizasyonla yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda, koroner kalsiyum skorlama ölçümlerinin koroner arter stenozunu öngörmedeki rolünün orta derecede olduğu bulunmuştur. Şekil-5: Sağ koroner arterde değişik oranlarda stenoza sebep olan multipl yumuşak ve kalsifik plaklar görülüyor. 28 Kalsiyum skorunun sıfır olması anlamlı koroner arter hastalığı riskini %95 oranında dışlayabilmektedir. Koroner arter kalsifikasyon varlığı ve miktarı kalsifiye olan ve olmayan plak yükü hakkında ve kırılgan plak miktarı hakkında bir gösterge olarak düşünülebilir. Koroner arter kalsifikasyonunun derecesi bir risk faktörü olarak kontrol edilebilir ve gelecekte geleneksel Framingham risk sınıflandırması şemasına girebilir. D)ÜRİK ASİT Ürik asit, nükleer materyalin katabolizması sonucu açığa çıkan adenozin ve guanozin bazlı pürinlerin metabolizmasının son ürünüdür. İnsan organizması ürikaz (ürik oksidaz) enzimi içermediğinden bu yıkımın son ürünü ürik asittir. Vücuttaki ürik asit endojen (özellikle kas hücrelerinin nükleik asitlerinin dönüşümü ile oluşan) ve eksojen (gıdalar) kaynaklı olabilir(106).Ürik asit sentezi şekil-6’da şematize edilmiştir. Ürik asidin insan vücudundan başlıca atılım (2/3) yolu idrarladır(107). Geri kalanı gastrointestinal sistemden elimine edilir. Plazmada % 98’i sodyum ürat şeklinde serbest olarak dolaşır ve glomerüler filtrasyona tabidir; % 5’ten azı da proteine bağlıdır(107).Plazma seviyeleri hayat boyunca farklılıklar gösterir, fullterm doğan bir bebekte 310 mikrom. iken birkaç gün üçerisinde 140 seviyesine iner. İlerleyen yıllarda plazma seviyeleri cinsiyet ayırımı gözetmeksizin artar ve pubertede erkeklerde daha yüksek bulunur. Postmenopozal dönemdeki kadınlarda erkeklerle eşit düzeylere çıkar. Plazma ürat seviyelerindeki bu farklılık renal fraksiyonel ekskresyon farklılığına dayanır, çünkü sağlıklı insanda üratın renal fraksiyonel ekskresyonu kadınlarda (%12) erkeklerden (%8) daha fazladır. Özellikle çocuklarda daha yüksektir( %15-30 ). Östrojenlerin ürat renal ekskresyonu üzerine etkisi ters yöndedir. Renal ürat klirensinde genetik farklılıkların da rolünün olduğu bilinmektedir(107). Sağlıklı insanda renal transport mekanizması özellikle glomeruler tübüllerde lokalizedir. Filtrasyon ile tübüllere ulaşan total ürik asidin yaklaşık % 10’u fraksiyonel ekskresyonla idrarla atılır (en etkili ürikozürik ilaçlarla bile bu oran ancak % 30-50’yeçıkarılabilir), geri kalan % 90’ı buradan reabsorbe olur. Ürat aynı zamanda az da olsa sekrete de edilir(107). 29 Şekil-6:Ürik asit oluşumu Antioksidan Olarak Ürik Asit Ürik asit, antioksidan özelliklere sahiptir ve insan serumundaki serbest radikallerin % 60’ının temizlenmesinden sorumludur(108).Ürik asit etkin bir hücre dışı radikal tutucudur(109). Ürik asit aynı zamanda endotele granülosit yapışmasını ve peroksit ve süperoksit serbest radikallerinin serbestleşmesini uyarır. Bu yüzden lökosit aktivasyonu ile endotel üzerine zararlı etkileri olabilir, ilginç olarak yüksek serum ürik asit düzeyleri ile dolaşımdaki inflamatuar markırlar arasında yakın bir ilişki gözlemlenmiştir(110). 30 Antioksidanlar belirli durumlarda prooksidan olabilmektedir(111). Ürik asitin aterosklerotik proçesin erken safhalarında bir antioksidan gibi davrandığı ve plazma antioksidan kapasitesinin en güçlü belirleyicisi olduğu bilinmektedir(112). Bununla birlikte aterosklerotik proçesin geç dönemlerinde serum ürik asit seviyeleri kadınlarda 6 mg/dl, erkeklerde 6,5-7,0 mg/dl üstüne çıktığında bu antioksidan durum paradoksal bir şekilde prooksidan bir hale dönmektedir. Bu paradoksal durum hastalık sürecinin safhası, doku ve substrat lokalizasyonu, asidite, oksidan çevre, diğer lokal antioksidanların azalması, oksidan madde ve enzimlerin ortama salınma ve ortamda bulunma durumu gibi birçok çevresel faktöre bağlı gözükmektedir(113). Son zamanlarda Hink ve arkadaşları ürik asidin; ekstrasellüler bir enzim olan ve endotelyal ve vasküler fonksiyonun korunmasında rol oynayan süperoksit dismutaz (SOD) enziminin degradasyonunu önlediğini ortaya koymuşlardır(114). Serbest radikallere karşı ilk savunma süperoksit dismutaz enzimi ile gerçekleşir.Süperoksit dismutaz enzimi ekstrasellüler bir enzim olup süperoksit radikalini hidrojen peroksit ve moleküler oksijene dönüştürmektedir(115). Süperoksit dismutazla süperoksit radikalinin metabolize edilmesi, NO düzeylerinin ve endotel fonksiyonunun korunmasına yardım eder(116). İskemi ve Ürik Asit Myokard harabiyeti, kalbin iskemi ve reperfüzyon sırasında meydana gelen işlevsel, metabolik değişimler olup zamanında önlenmediği takdirde hücrenin geriye dönülmez biçimde zarar görmesine yol açar. Sonuçta, iskemi sırasında gerçekleşen bir dizi yıkım reaksiyonu Adenin nükleotidlerin (Adenozin ve İnozin) birikimine yol açar. İnozin, iskemide beliren en önemli nükleosid ( %80-90 ) olup, yıkımı sırasında superoksid radikallerinin ortaya çıktığına inanılmaktadır. Adenozin, kardiyak ve vasküler miyozitler tarafından sentez edilir ve salınır. Adenozinin spesifik adenozin bağlayıcı reseptörlere bağlanması, vasküler düz kasların gevşemesi ve arteriolar vasodilatasyona sebep olur. Hipoksi ve doku iskemisi olması durumunda vasküler adenozin sentez ve salınımı sonucu adenozinin dolaşımdaki konsantrasyonu belirgin şekilde artar. Kardiyak ve 31 visseral iskemi, önemli kan akış düzenleyicisi olan ve iskemiyi sınırlamakta rol oynayan adenozin oluşumunu başlatır. Lokal olarak kalpteki vaskuler düz kaslarda sentez edilen adenozin, düşük hücre içi pH ve negatif membran potansiyeli durumunda endotel tarafından hızla ürik aside çevrilerek vasküler lümene salınır. İskemi ile birlikte ATP, adenin ve ksantine indirgenir ve ksantin oksidaz üretiminde artış olur. Mevcut substratın (ksantin) ve enzimin (ksantin oksidaz) artışı, ürik asit üretiminde olduğu kadar oksidan oluşumunda da artışa yol açar(116). Ürik asit artan oksidatif stresin bir göstergesi olabilir. Ksantin oksidaz pürinlerin ürik aside yıkımında önemli bir enzimdir ve süperoksit radikallerinin önemli bir kaynağı olarak gösterilmiştir(117). Ksantin oksidazın aktivitesi iskemi ve koroner arterlerin reperfüzyonu sırasında artar(118). Koroner dolaşımda geçici koroner arter tıkanması sonucu meydana gelen hipoksi, ürik asidin dolaşımdaki konsantrasyonunun lokal olarak artmasına sebep olur (119). Artan serum ürat konsantrasyonu koroner kalp hastalığı risk artışıyla ilişkilidir(120). Bununla birlikte hiperüriseminin kan basıncı artışı, varolan iskemik kalp hastalığı, hiperlipidemi, ve antihipertansif tedavi kullanımı ile de ilgisi olduğu gösterilmiştir(120,121). Böylece serum üratın koroner kalp hastalığı gelişimindeki rolü kesinleşmemiştir. Hiperürisemi ile erkeklerdeki koroner kalp hastalığı arasındaki bağlantının üratla diğer kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki ilişkiyle bağlantılı olduğu yönündeki kanıtlar giderek artmaktadır(122,123). Yüksek serum ürik asidi kalp yetmezliği veya koroner arter hastalığı ve kardiyovasküler sorunları olan diyabetli hastalarda mortaliteyi yüksek olasılıkla önceden gösterir. Hipertansiyonlu ve hiperürisemili hastaların normal düzeylerde ürik asidi olan hastalara göre koroner arter hastalığına ya da serebrovasküler hastalıklara yakalanma oranı 3-5 kat daha fazladır(124). Hiperürisemi ve gut; obesite, hiperlipidemi, hipertansiyon ve aterosklerozla birlikte bulunur. Obesite, renal ürat klirensini azaltırken ürik asit yapımını arttırır. Hipertrigliseridemisi olan hastaların 32 %80’i hiperürisemiktir. Hipertansif populasyonda tedavi edilmemiş hastaların % 22-38’inde hiperürisemi vardır. Esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda renal ürat klirensinin düşük olduğu tespit edilmiştir(125). Anjiyografi ile koroner arter hastalığı kesinleştirilmiş olan hastalardan ürik asid düzeyi yüksek dörtte birlik kesimin, ürik asit düzeyi düşük dörtte birlik kesime göre beş kat daha fazla ölüm riski vardır. 33 3-MATERYAL VE METOD Retrospektif olarak yapılan bu çalışmaya 2005 -2007 yılları arasında kronik böbrek yetmezliği olup , Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi polikliniklerince takip edilen 30 hasta dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan 30 hastanın 14’ü erkek, 16‘sı kadındı. Olguların ortalama yaşları 52 idi. Hemodiyaliz esnasında göğüs ağrısı gelişenler, EKG’lerinde değişiklik olanlar ve çoklu risk faktörüne sahip olan yaşlı hastalar ve ileri kardiyolojik değerlendirme gerekliliği tesbit edilmiş olan hastalar çalışmaya dahil edildiler. 18 yaş altındaki hastalar, böbrek yetmezliği olmasına rağmen düzenli diyalize girmeyen hastalar, gut, malignite ve bilinen koroner arter hastalığı olan hastalar ise çalışma dışında bırakıldılar. Her hasta için bilgileri standardize etmek amacıyla, bu çalışma için hazırlanan bir form dolduruldu. Bu formlara hastaların yaş, cinsiyet, ailede koroner arter hastalığı varlığı, ek hastalık varlığı ( hipertansiyon, diyabet gibi), aynı dönemlerde yapılmış olan serum BUN, kreatinin, LDL kolesterol, ürik asit, AST, ALT, LDH, sodyum, potasyum, klor, kalsiyum, fosfor, albumin gibi biyokimyasal değerleri ve multislice BT ile yapılmış olan koroner kalsiyum skoru sonuçları not edildi. Bunun yanında hastaların fizik muayene bulguları, tansiyon arteriyel (mmHg), nabız sayısı (dakikalık), EKG örnekleri incelendi ve formlara eklendi. Koroner kalsiyum skoru içn Siemens marka 16 dedektörlü multidedektörlü bilgisayarlı tomografi kullanıldı.Çekimde EKG ile senkronize 1 milimetre , kontrassız volumetrik aksiyel kesitler alınmıştır. Sol ana koroner arter, sol anterior desending arter, sirkumfleks arter, sağ ana koroner arterde “Siemens Kalsiyum Scorlama Software” kullanılarak Agatston skorlamasına göre değerlendirilmiştir. Agatston skorlaması Tablo-1’de gösterilmiştir. Tablo 1:Agatston Skorlaması SKOR Yaş 40 altı Yaş 40-50 0 D D 1-10 O D 11-100 O-Y O 101-400 Y Y 400 üstü Y Y D-Düşük iskemi riski O-Orta iskemi riski 34 Yaş 50-60 Yaş 60-70+ D D D D O O O-Y O Y Y Y-Yüksek iskemi riski Bu skorlama sistemine göre düşük riske sahip olan hastalarda daha ileri kardiyolojik incelemeye gerek kalmazken, orta veya yüksek riskli hastalarda ise klasik anjiyografi gibi ileri kardiyolojik değerlendirme gerekmektedir. İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde ise Spearman’s rho korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi 35 4-BULGULAR Çalışmamızda retrospektif olarak 2005-2007 tarihleri arasındaki, kronik böbrek yetmezliği (KRY) olup, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi polikliniklerince takip edilen 16’sı (%53.3) kadın ve 14’ü (%46.7) erkek olmak üzere toplam 30 olgu değerlendirilmiştir. Hastaların aynı dönemli biyokimyasal değerleri baz alınarak inceleme yapılmıştır. Olguların ortalama yaşları 52.76±16.48’dir. Tablo 2: Cinsiyete Göre Ca Skoru Değerlendirilmesi Ca Skoru Kadın Erkek P Ort±SD Medyan 220,58±442,39 278,83±589,06 0,966 22,65 26,70 Mann Whitney U test Çalışmamızda, kadın hastaların ortalama kalsiyum skoru 220,58 (orta yüksek iskemi riski) iken , erkek hastaların kalsiyum skor ortalaması 278,83 (orta- yüksek iskemi riski) olarak bulunmuştur. Hem kadınlarda hemde erkeklerde koroner kalsiyum skoru orta yüksek risk grubunda oldukları bulunmuştur. Cinsiyete göre olguların Ca skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (p>0.05). Tablo 3: Ca Skoru ile Yaş, Ürik Asit ve LDL Korelasyonu Ca Skoru Yaş Ürik asit LDL R P 0,175 -0,087 -0,118 0,461 0,717 0,620 Spearman’s rho test Ürik asit: Erkek: 3.5-7.5mg/dl Kadın: 2.6-6.0 mg/dl 36 Hastalarımızın yaş ortalaması 52.76 idi. Ca skoru ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). Hastalarımızın serum ürik asit seviyeleri ortalama 6.06 mg/dl olarak bulunmuştur. Çalışmamızda Ca skoru ile serum ürik asit arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). LDL kolesterol ortalaması 101.8 mg/dl olarak bulunmuştur.Hastaların Ca skoru ile serum LDL kolesterol arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). 37 5-TARTIŞMA Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda kardiyak hastalık riski 20 kat artmaktadır. Koroner ateroskleroz, koroner arter hastalığının öncülüdür. Koroner aterosklerozun kesin bir göstergesi yoktur. Kalsiyum skorunun tespiti koroner aterosklerozun öncüsü olarak kabul edilmiştir. Kalsiyum skoru, multidedektörlü bilgisayarlı tomografi ile bakılan noninvaziv, güvenli, tehlikesiz, hassas bir yöntemdir. Kontrast madde verilmeden yapılması , renal fonksiyonları bozuk olan hastalarda da güvenle kullanılabilmesini sağlamaktadır(4,5,6). Koroner kalsifikasyon derecesinin bir risk faktörü olarak kontrol edilebileceği ve gelecekte Framingham risk sınıflandırma şemasına girebileceği düşünülmektedir. Bu verilere göre riskli hastalar daha yakın takibe alınabilir. Biz bu çalışmamızda koroner arter hastalığı için bir risk faktörü olan ürik asit ile , hemodiyalize giren KRY’li hastalardaki koroner kalsiyum skoru arasındaki ilişkiyi karşılaştırarak, ürik asit gibi kolayca bakılabilen bir parametrenin koroner aterosklerozda bir belirteç veya bir marker olup olamayacağını araştırmayı amaçladık. Çalışmamızda 16 kadın , 14 erkek hasta değerlendirilmiştir. Cinsiyete göre olguların Ca skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (p>0.05). Ca skoru ile yaş arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır(p>0.05). Ürik asit insanlarda purin yıkımının son ürünüdür. Koroner arter hastalığı için minör risk faktörüdür. Daha önce yapılmış olan çalışmalarda yüksek ürik asit düzeyleriyle koroner arter hastalığı arasındaki ilişki ortaya konmuştur(7). Brand ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ürik asit ile koroner kalp hastalığı arasında ilişkiyi göstermişlerdir(120). Bizim çalışmamızda koroner iskemi riskini gösteren koroner kalsiyum skoru ile serum ürik asit düzeyi arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır(p>0.05). On hastamızda kalsiyum skoru sıfır olarak bulunmuştur. Koroner kalsiyum skorunun sıfır olması koroner aterosklerozun tamamen yokluğunu göstermese de, yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak belirgin obstrüktif koroner lezyon (>%50 lüminal darlık) bulunma olasılığının hiç olmadığını veya çok düşük (%2) 38 olduğunu gösterir. Kardiyovasküler risk çok düşük olarak tanımlanır. Mayo Clinic’den, Breen ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, kalsiyum skoru sıfır olanlarda, anjiyografik olarak obstrüktif koroner lezyon bulunmadığı saptanmıştır (negatif prediktif değer %100) (126). Agatston ve arkadaşlarının, otopsi incelemeleri ile yaptıkları bir çalışmada ise, saptanabilir koroner kalsiyum yokluğunda, koroner arterlerde %2 oranında obstrüktif koroner lezyon bulunmuştur (negatif prediktif değer %2) (127). Üç hastamızda kalsiyum skoru 1-10 arasında bulunmuştur. Kalsiyum skoru 1-10 arasında ise ciddi obstrüktif koroner lezyon bulunma olasılığı %10’un altındadır ve kardiyovasküler risk düşüktür. Yedi hastada kalsiyum skoru 11-100 arasında bulunmuştur. Kalsiyum skoru 11-100 arasında ise, hafif derecede koroner arteriosklerotik hastalık gelişimi vardır ve ciddi obstrüktif koroner lezyon bulunma olasılığı %20 veya altındadır. Kardiyovasküler risk orta derecededir. Beş hastada skor 101-400 arasında bulunmuştur. Kalsiyum skoru 101- 400 arasında ise, orta derecede koroner arteriosklerotik hastalık gelişimi vardır ve bulunma olasılığı yüksek olan orta dereceli nonobstrüktif koroner lezyonların yanısıra, eşlik eden ciddi obstrüktif koroner lezyon varlığı da muhtemeldir. Kardiyovasküler risk orta-yüksek derecededir. Beş hastada ise skor >400 bulunmuştur. Kalsiyum skoru >400 ise, şiddetli koroner arteriosklerotik hastalık gelişimi vardır ve en az 1 tane ciddi obstrüktif koroner lezyon bulunma olasılığı %50’nin üzerindedir. Kardiyovasküler risk yüksek derecededir (128,129). Kalsiyum skorunun miktarına göre; kardiyovasküler sistem hastalıklarından primer korunma için genel sağlık kuralları önerilir ve "National Cholesterol Education Program" (NCEP) (130) rehberliğinde yüksek tansiyon, diyabet ve hiperkolesterolemi gibi geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri kontrol altına alınır. Hastada kalsiyum skoru >100 ise ve koroner arter hastalığı semptomları varsa, primer kardiyovasküler risk faktörlerinin agresif kontrolü yanısıra iskemik kalp hastalığının araştırılması için ileri tetkikler de istenmelidir. Eğer hasta kendi yaş grubuna göre 75 persantilin üzerinde bir kalsiyum skoruna sahipse, bir üst kalsiyum skor grubunda önerilen tedavi yöntemleri uygulanmalıdır (128). 39 National Cholesterol Education Program" (NCEP ATPIII) kriterlerine göre serum LDL yüksekliği koroner arter hastalığı için değiştirilebilir risk faktörlerindendir(130). Bu grup hastalarda hedef LDL değeri 130 mg/dl’ nin altında olması gerekmekte olup, bizim hasta grubumuzda ortalama serum LDL değeri 101 mg/dl olarak bulunmuştur. Çalışmamızda Ca skoru ile serum LDL arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır(p>0.05). Sonuç olarak multidedektörlü BT ile bakılan kalsiyum skoru noninvazif, hassas bir yöntem olması ve kontrast madde verilmeden yapılabilmesinden dolayı, böbrek yetmezliği olan riskli hastalarda güvenle kullanılabilir. Kalsiyum skoru orta ve yüksek çıkan hastalarda ileri kardiyolojik incelemeye gerek duyulmaktadır. 40 6- ÖZET Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda kardiyovasküler komplikasyonlar en önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Görülen komplikasyonları arasında en sık karşılaşılan koroner arter hastalığıdır (KAH). Koroner ateroskleroz komplike olarak, koroner arter hastalığına zemin hazırlamaktadır. Hastaların genellikle asemptomatik olması nedeniyle sadece klinik değerlendirme yeterince duyarlı değildir. Koroner arter duvarında oluşan kalsifikasyon, koroner aterosklerozun kesin bir göstergesidir (4). Kalsiyum skoru herhangi bir kardiyak hadise gelişmeden, koroner aterosklerotik hastalığı önceden tesbit edilebilmektedir. Hem koroner damarlardaki ve kalp kapaklarındaki mevcut kalsifikasyonu, hem de ileride olabilecek patolojileri (koroner stenoz,kalp kapak disfonksiyonu) gösterir. Bu verilere göre hekim riskli hastaları daha yakın takibe alır. İşlem multidedektörlü BT ile yapılmakta olup, kontrast madde verilmemesi renal yetmezliği olan bu hasta grubu için ek avantaj sağlamaktadır. Ürik asit insanlardaki purin metabolizmasının son ürünüdür ve koroner arter hastalığı ile olan ilişkisi bir çok çalışmada ispatlanmıştır. Biz bu çalışmamızda hemodiyalize giren kronik böbrek yetmezlikli hastalardaki koroner kalsiyum skoru ile serum ürik asit arasındaki ilişkiyi karşılaştırarak ürik asitin asemptomatik hemodiyaliz hastalarında koroner iskemiyi önceden belirtebilecek bir marker olup olamayacağını araştırdık. Bu çerçevede kardiyolojik olarak risk altındaki koroner kalsiyum skoru yapılmış olan hastalardan, kronik renal yetmezlik nedeni ile hemodiyalize giren otuz hasta çalışmaya alınmıştır. Bu hastaların retrospektif olarak kalsiyum skorları ve biyokimyasal değerleri gözönünde bulundurulmuştur. Çalışmamızda 16 kadın, 14 erkek toplam 30 hasta değerlendirilmiştir. Çalışmamızda, kadın hastaların ortalama kalsiyum skoru 220,58 (orta -yüksek iskemi riski) iken , erkek hastaların kalsiyum skor ortalaması 278,83 (ortayüksek iskemi riski) olarak bulunmuştur. Hem kadınlarda hemde erkeklerde koroner kalsiyum skoru orta yüksek risk grubunda oldukları bulunmuştur. 41 Cinsiyete göre olguların Ca skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (p>0.05). Hastalarımızın yaş ortalaması 52.76 idi. Ca skoru ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). Hastalarımızın serum ürik asit seviyeleri ortalama 6.06 mg/dl olarak bulunmuştur. Çalışmamızda Ca skoru ile serum ürik asit arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). LDL kolesterol ortalaması 101.8 mg/dl olarak bulunmuştur.Hastaların Ca skoru ile serum LDL kolesterol arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). Sonuç olarak bu konuyla ilgili daha uzun süreli ve daha geniş populasyonlu çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 42 7-KAYNAKLAR 1- Fox R. Trends in cardiovascular mortality in Europe. Circulation 1997; 96:3817 21. 2- Türk Kardiyoloji Derneği: Türkiye Kalp Raporu. 2000; 13-14. 3- Chambless L, Keil U, Dobson A, et al. Population versus clinical view of case fatality from acute coronary heart disease-results from the WHO Monica project 1985-1990. Circulation 1997; 96:3849-3859. 4- Blankenhorn DH. Coronary arterial calcification:A review. Am J Med Sci 1961;242:1-9. 5- Stanford W, Thompson BH. Imaging of coronary artery calcification: Its impotance in assesing atherosclerotic disease. Radiol Clin North Am 1999; 37:257-272. 6- Nieman K, van der Lugt A, Pattymana PM,de Feyter PJ. Noninvasive visualization of atherosclerotic plaque with electron beam and multislice spiral computed tomography.J Interv Cardiol 2003; 16:123-128. 7- Jakobs TF, Wintersperger BJ, Herzog P, et al. Ultra-low-dose coronary artery calcium screening using multislice CT with retrospective ECG gating. Eur Radiol 2003; 5:403-405. 8- Kroll K., Bukowski T.R., Schwartz L.M., Knoepfler D., Bassingthwaighte J.B.: Capillary endothelial transport of uric acid in guinea pig heart. Am J Physiol 1992; 262:H420-H431. 9- Akoğlu E, Süleymanlar G. Kronik Böbrek Yetersizliği, Temel İç Hastalıkları,1996: 769 776,Güneş Kitapevi 10- Kadıoğlu A, Çayan S, Semerci B, Orhan , Aşçı R, Yaman Ö, Usta Mf, Kendirci M. Erkek Reprodüktif Sistem Hastalıkları Ve Tedavisi. 2004; 184191, Türk Androloji Derneği 11- U.S. Renal Data System, USRDS 2005 Annual Data Report) 12- Türk Nefroloji Derneği-2004 Registry Of The Nephrology,Dialysis And Transplantation in Turkey 13- Brinkmann Ao, Ruiter Pe, Doesburg P, Steketee K, Berrevoets Ca, Trapman J.Mechanism Of Androjegen Receptor Activation And Function. J Steroid Biochem Mol Biol1999; 69: 307-313. 43 14- Freeman Er, Bloom Da, Mcguire Ej. A Brief History Of Testosterone.JUrol2001;165:371 373 15- Foley RN, Parfrey PS, Kent GM, Harnett JD, Murray DC, Barre PE. Serial Change in Echocardiographic Parameters and Cardiac Failure in End-Stage Renal Disease. J Am Soc Nephrol11:912-916,2000. 16- Murphy ST, Parfrey PS. The impact of anemia correction on cardiovascular disease in end-stage renal disease. Semin Nephrol 2000;20(4):350-5. 17- US Renal Data System. Annual Data Report. National Institutes of health, National Institutes of diabetes and digestive and kidney disease. Bcthesda,MD:1998 18- Samak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am.J.Kid.Dis2000;35 (suppl l):sl 17-S_31. 19- Wanna methee SG. Shaper AG, Perry IJ. Serum creatinine concentration and risk of cardiovascular disease. Stroke 1997:28 557-63. 20- Curtis MB. Parfrey PS. Reducing cardiac death rate. Seminars in dialysis.2002;15:22-24 21- Pastan SO, Mitch WE. Kalp ve böbrek hastalığı. In:Fuster V, Alexander RW, O'Rourke RA (eds): Hurst's The Heart (10 th ed). And Matbaacilik, Istanbul 2002 ss2305-2316. 22- Joki N, Hase H. Nakainura R, et all. Onset of conary arteiy disease prior to initation of haemodialysis in patients with end - stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 1997:12:718—723. 23- Gruppo Hemodialisie Patologie Cardiovascular. Multicentre cross-sectional study of ventricular arrhythmias in chronically haemodialysed patients. Lancet 1988;2:305 9. 24- Mailloux LU, Levey AS. Hypertention in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998;32(Suppl 3):S120. 25- Ritz E, Charra B, Leunissen KML ve ark. How important is volume excess in the etiology of hypertention in dialysis patients? Sem Dialysis. 1999;12:296. 26- Vertes V, Cangiano JL, Berman LB ve ark. Hypertention in end-stage renal disease. N Engl J Med. 1991:280:978. 44 27- Kim KE, Onesti G, Schwartz AB ve ark. Hemodynamics of hypertention in chronic end-stage renal disease. Circulation. 1972;46:452. 28- Cinotti GA, Pugliese F. Prostaglandins in blood pressure regulation. Kidney Int. 1988;35(suppl 25):57. 29- Shichiri M, Hirata Y, Ando K ve ark. Plasma endothelin levels in patients with uremia. Hypertention. 1990;15:493. 30- Pasten SO, Mitch WE. The heart and kidney disease. "Hurst's The Heart" (Ed Fuster VF, Alexander RW, O'Rourke RA)'da, Cilt 2, 10. baski, McGraw-Hill, New York, 2001, s. 2305-2313. 31- Schwartz CJ, Valente AJ, Srague EA ve ark. Pathogenesis of the atherosclerotic lesion: Implications for diabetes mellitus. Diabetes Care. 1992;15:1156-1167. 32- Farkouh ME, Rayfield EJ, Fuster V. Diabetes and cardiovascular disease. "Hurst's The Heart" (Ed. Fuster VF, Alexander RW, O'Rourke RA)'da, Cilt 2, 10. baski, McGraw-Hill, New York, 2001, s. 2197-2212. 33- Chen I, Reaven GM. Insulin resistance and atherosclerosis. Diabetes Reviews. 1997;5:331-340. 34- Amann K, Rychlik I, Miltenberger-Mitlen G ve ark. Left ventricular hypertrophy in renal failure. Kidney Int. 1998;54(Suppl.68):S-78 35- Takeda K, Nakamoto M, Hirakata H ve ark. Disadvantage of long-term CAPD for preserving cardiac performance: an echocardiographic study. Am J Kidney Dis. 1998;32:482-487. 36- Kaski BL. Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998;32(Suppl. 3):S142. 37- Ames RP, Hill P. Elevation of serum lipid levels during diuretic therapy of hypertension. Am J Med. 1976;61:748. 38- Lacour B, Chanard J, Haguet M ve ark. Carnitine improves lipid anomalies in hemodialysis patients. Lancet. 1980;2:763. 39- Felsenfeld AJ. Considerations for the treatment of secondary hyperparathyroidism in renal failure. J Am Soc Nephrol. 1997;8:993. 45 40- Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y ve ark. Decreased 1,25- dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest. 1993;92:1436. 41- Delmez JA, Tindira C, Grooms P ve ark. Parathyroid hormone suppression by intravenous 1,25-dihydroxyvitamin D. J Clin Invest. 1991;83:1349. 42- Kuzda DC, Huffer WE, Conger JD ve ark. Soft tissue calcification in chronic dialysis patients. Am J Pathol. 1977;86:403 43- Gold smith DG, Covic A, Sambrook PA ve ark. Vascular calcification in long-term hemodialysis patients in a single unit: A retrospective analysis. Nephron. 1977; 77:37. 44- Llach F. Cardiac calcification: dealing with another risk factor in patients with kidney failure. Sem Dial. 1999;12:293. 45- Hhayveau P, Chadefaux B, Coude M ve ark. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients. Kidney Int. 1993;43(Suppl. 41):S-72-S-77. 46- Lee HA, Choi JS, Ha KS ve ark. Influence of 5.10- methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphysm on plasma homocystein concentration in patients with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis. 1999;83:314-322. 47- Francois Madore. Uremia-related metabolic cardiac risk factors in chronic kidney disease. Seminars in Dialysis 2003;16:148-156. 48- Shemin D, Bostom AG, Selhub J. Treatment of hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis. 2001 ;38:S91-S94. 49- Bostom AG, Culleton BF. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol. 1999;10:891-900. 50- Van Guldener C, Stam F, Stehouwer CD. Homocystein metabolism in renal failure. Kidney Int Suppl. 2001 ;78:S234-S237. 46 51- Robinson K, Gupta A, Dennis V ve ark. Hyperhomocysteinemia confers an independent increased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease and is closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations. Circulation. 1996; 94:2743-2748 52- Moustapha A, Naso A, Nahlawi M ve ark. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in endstage renal disease. Circulation. 1998;97:138. 53- Wall RT, Harlan JM, Harker LA ve ark. Homocysteine induced endothelial cell injury in vitro: a model for the study of vascular injury. Thrombres. 1980;18:113-121. 54- Heinecke JW, Rosen H, Suzuki LA ve ark. The role of sulfur-containing amino acids in superoxide production and modification of low density lipoprotein by arterial smooth muscle cells. J Biol Chem. 1987;262:10098-10103. 55- Di Minno G, Davi G, Margaglione M ve ark. Abnormally high thromboxane biosynthesis in homozygous homocysteinuria. Evidence for platelet involvement and probucol-sensitive mechanism. J Clin Invest. 1993:92:1400-1406. 56- Lentz SR, Sadler JE. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine. J Clin Invest. 1991;88:1906-1914. 57- Tsai JC, Perrella MA, Yoshizumi M ve ark. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:6369-6373. 58- Drueke TB, Eckardt KU, Frei U ve ark. Does early anemia correction prevent complications of chronic renal failure? Clin Nephrol. 1999;51:1-11. 59- Silverberg DS, Blum M, Agbaria Z ve ark. Intravenous iron for the treatment of predialysis anemia. Kidney Int. 1999;55(suppl 69):S79- S85. 60- Drueke TB. Aspects of cardiovascular burden in pre-dialysis patients. Nephron. 2000;85(suppl 1):9-14. 47 61- Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD ve ark. Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy. Kidney Int. 1995;47:186-192. 62- Falk KE. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi. Br Heart J. 1983:50:127-34. 63- Lendon CL, Davis MJ, Born GVR ve ark. Atherosclerotic plaque caps are locally weakened when macrophages density is increased. Atherosclerosis. 1991;87:87-90. 64- Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2003; 00:1-12. (Baski igin bekliyor) 65- Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation. 1994;90:2126-46. 66- Ridker PM, Henekns CH, Furing JE ve ark. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000:342:836-843. 67- Mendall M, Patel P, Ballam L ve ark. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional studies. BMJ. 1996;312:1061-1065. 68- Cardiovascular risk extended evaluation in dialysis patients research group. C-reactive protein and atherosclerosis in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:2710-2711. 69- Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F ve ark. Strong association between malnutrition, inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int. 1999; 55:1899-1911. 70- Ross R. Atherosclerosis- an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115-126. 71- Colbeek EH: Angina pectoris: A criticism and a hypothesis. Lancet. 1903;i:793-795. 72- Erikssen J, Thaulow E. Follow-up of patients with asymptomatic myocardial ischemia. "Silent myocardial ischemia" (Ed. Rutishauser W, Roskamm H)'da. Springer-Verlag, Berlin. 1984;156-64. 48 73- Froelicher V, Yanowitz F, Thompson A ve ark. The correlation of coronary angiography and the electrocardiographic response to maximal treadmill testing in 76 asymptomatic men. Circulation. 1973;48:597-604. 74- Deedwania PC, Nelson J. Pathophysiology of silent myocardial ischemia during daily life: hemodynamic evaluation by simultaneous electrocardiographic and blood pressure monitoring. Circulation. 1990;82:1295-304 75- Droste C, Roskamm H. Experimental pain measurement in patients with asymptomatic myocardial ischemia. J AM Coll Cardiol. 1983;1:940-5. 76- Pederson F, Pietersen A, Madsen J ve ark. Elevated pain threshold in patients with effort-induced angina pectoris and asymptomatic myocardial ischemia during exercise test. Clin Cardiol. 1989;12:639-42. 77- Glazier JJ, Chierchia S, Brown MJ ve ark. Importance of generalized defective perception of painful stimuli as a cause of silent myocardial ischemia in chronic stable anjina pectoris. Am J Cardiol. 58:667,1986. 78- Sheps D, Adams K, Hinderliter A ve ark. Endorphins are related to pain perception in coronary artery disease. Am J Cardiol. 1987;59:523-7. 79- Sheps DS, Ballenger MN, DeGent GE ve ark. Psychophysical responses to a speech stressor: Correlation of plasma-beta endorphin levels at rest and after psychological stress with thermally measured pain threshold in patients with coronary artery artery disease. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1499. 80- Aronow WS, Mercando AD, Epstein S. Prevalence of silent myocardial ischemia detected by 24-hour ambulatory electrocardiography, and its association with new coronary events at 40 months follow-up in elderly diabetic and patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 1992;69:555. 81- Kennedy H, Wiens R. Ambulatory (Holter) electrocardiography and myocardial ischemia. Am Heart J. 1989;117:164-176. 49 82- Zuber M, Steinmann E, Hurser B ve ark. Incidence of arrythmias and myocardial ischemia during hemodialysis and hemofiltration. Nephrol Dial Transplant. 1989;4:632-634. 83- F.B. Hu, M.J. Stampfer, S.M. Haffner, et al. Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25:1129-1134 84- Kültürsay H. Koroner Kalp Hastalığı Primer ve Sekonder Korunma; Argos Yayınları, İstanbul, s.31-61, 2001 85- Grignani G, Soffiantino F. Platelet activation by emotional stress in patients with coronary artery disease. Circulation 1991; 83 (suppl II): II- 128 86- Fuster V, Alexander RW, O’Rourke RA. Hurst’s The Heart, 10th edition, McGraw Hill, 3. Cilt, s.1207-1237, 2002. 87- Califf RM. Akut Koroner Sendromların Esasları, Avrupa Kitapçılık, İstanbul, s.1-12, 2003. 88- Lown, B. Sudden cardiac death: The major challenge confronting contemporary cardiology. Am. J. Cardiol. 43:313, 1979 89- Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993;362:801-9. 90- Fayad ZA, Fuster V, Nikolaou K, Becker C. Computed tomography and magnetic resonance imaging for noninvasive coronary angiography and plaque imaging: current and potential future concepts. Circulation 2002; 106:2026-34. 91- Lipton MJ, Higgins CB, Boyd DP. Computed tomography of the heart: evaluation of anatomy and function. J Am Coll Cardiol 1985;5(1 Suppl):55S-69S. 92- McCollough CH, Zink FE. Performance evaluation of a multi-slice CT system. Med Phys 1999;26:2223-30. 93- Klingenbeck-Regn K, Schaller S, Flohr T, Ohnesorge B, Kopp AF, Baum U. Subsecond multi-slice computed tomography: basics and applications. Eur J Radiol 1999;31:110-24. 50 94- Ohnesorge B, Flohr T, Becker C, Kopp AF, Schoepf UJ, Baum U, et al. Cardiac imaging by means of electrocardiographically gated multisection spiral CT: initial experience. Radiology 2000;217:564-71. 95- Schroeder S, Kopp AF, Baumbach A, Kuettner A, Georg C, Ohnesorge B, et al. Non-invasive characterisation of coronary lesion morphology by multislice computed tomography: a promising new technology for risk stratification of patients with coronary artery disease. Heart 2001;85:576-8. 96- Hong C, Becker CR, Schoepf UJ, Ohnesorge B, Bruening R, Reiser MF. Coronary artery calcium: absolute quantification in nonenhanced and contrast-enhanced multi-detector row CT studies. Radiology 2002;223:47480. 97- Fuchs T, Kachelriess M, Kalender WA. Technical advances in multi-slice spiral CT. Eur J Radiol 2000; 36:69-73. 98- Kantarcı M, Duran C, Durur I, Ulusoy L, Gülbaran M, Önbaş Ö. Koroner arterlerin değerlendirilmesinde multi dedektör BT anjiyografi: Teknik, anatomi ve varyasyonlar. Bilgisayarlı Tomografi Bülteni 2004;8:90-8. 99- Wexler L, Brundage B, Crouse J, Detrano R, Fuster V, Maddahi J, et al. Coronary artery calcification: pathophysiology, epidemiology, imaging methods, and clinical implications. A statement for health professionals from the American Heart Association. Writing Group. Circulation 1996;94:1175-92. 100- Shemesh J, Tenenbaum A, Fisman EZ, Apter S, Rath S, Rozenman J, et al. Absence of coronary calcification on double-helical CT scans: predictor of angiographically normal coronary arteries in elderly women? Radiology 1996;199:665-8. 101- Laudon DA, Vukov LF, Breen JF, Rumberger JA, Wollan PC, Sheedy PF 2nd. Use of electron-beam computed tomography in the evaluation of chest pain patients in the emergency department. Ann Emerg Med 1999;33:15-21. 51 102- Schmermund A, Bailey KR, Rumberger JA, Reed JE, Sheedy PF 2nd, Schwartz RS. An algorithm for noninvasive identification of angiographic three-vessel and/or left main coronary artery disease in symptomatic patients on the basis of cardiac risk and electron-beam computed tomographic calcium scores. J Am Coll Cardiol 1999; 33:444 103- Arad Y, Spadaro LA, Goodman K, Lledo-Perez A, Sherman S, Lerner G, et al. Predictive value of electron beam computed tomography of the coronary arteries. 19-month follow-up of 1173 asymptomatic subjects. Circulation 1996;93:1951-3. 104- Erdoğan N, Altın L, Altunkan Ş. Elektron demeti tomografisi ile saptanan koroner arter kalsifikasyonunun yaş ve cinsiyet ile ilişkisi. Türk Tanısal ve Girişimsel Radyoloji Dergisi 2003;9:466-70. 105- O’Malley PG, Taylor AJ, Jackson JL, Doherty TM, Detrano RC. Prognostic value of coronary electron-beam computed tomography for coronary heart disease events in asymptomatic populations. Am J Cardiol 2000; 85:945-8. 106- Champe P.C., Harvey R.A .: Nucleotid Metabolism In:Biochemistry . Lippincott’s Illustrated Reviews , Lippincott Company 1994; 343-356. 107- Roch-Ramel F., Guisan B.: Renal transport of urate in humans . News Physiol Sci 1999; 14 : 80-84. 108- Maxwell SR, Thomason H, Sandler D., LeGuen C., Baxter MA, Thorpe GH., Jones AF., Barnet AH.: Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and noninsulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1997; 27:484-490. 109- Basaga H.S.: Biochemical aspect of free radical. Biochem Cell Biol 1990; 68: 989-998. 110- Leyva F., Anker S.D., Godsland I.F., Teixeira M., Hellewell P.G., Kox W.J., Poole-Wilson P.A., Coats A.J.: Uric Acid in chronic heart failure:a marker of chronic inflammation. Eur Heart J 1998; 19:1814-1822. 111- Patterson R.A., Horsley E.T., Leake D.S.: Prooxidant and antioxidant properties of human serum ultrafiltrates toward LDL:important role of uric acid. J Lipid Res 2003; 44(3) : 512-521. 52 112- Nyyssonen K., Porkkala-Sarataho E., Kaikkonen J., Salonen JT.: Ascorbate and urate are the strongest determinants of plasma antioxidative capacity and serum lipid resistance to oxidation in Finnish men. Atherosclerosis 1997, 130(1–2):223-233. 113- Naghavi M., John R., Naguib S., Siadaty MS., Grasu R., Kurian KC., van Winkle WB., Soller B., Litovsky S., Madjid M., Willerson JT., Casscells W.: pH Heterogeneity of human and rabbit atherosclerotic plaques; a new insight into detection of vulnerable plaque. Atherosclerosis 2002; 164(1):2735. 114- Hink HU., Santanam N., Dikalov S., McCann L., Nguyen AD., Parthasarathy S.,Harrison DG., Fukai T.: Peroxidase properties of extracellular superoxide dismutase: role of uric acid in modulating in vivo activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1402–1408. 115- Kehrer J.P.: Free radicals as mediators of tissue injury and disease. Crit Rev Toxicol 1993; 23:21-28. 116- Many A., Hubel C.Q.A., Roberts J.M.: Hyperuricemia and xanthine oxidase in preeclampsia, revisited. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 288–291. 117- Zweier J.L., Kuppusamy P., Lutty G.A.: Measurement of endothelial cell free radical generation: evidence for a central mechanism of free radical injury in postischemic tissues. Proc Natl Acad Sci USA, 1988; 85: 40464050. 118- Ashraf M., Samra Z.Q.: Subcellular distribution of xanthine oxidase during cardiac ischemia and reperfusion: an immunocytochemical study. J Submicrosc Cytol Pathol 1993; 25: 193-201. 119- De Scheerder I., van de Kraay A.M., Lamers J.M., Koster J.F., de Jong J.W., Serruys P.W.: Myocardial malondialdehyde and uric acid release after short-lasting coronary occlusions during coronary angioplasty: potential mechanisms for free radical generation. Am J Cardiol 1991; 68: 392–395. 120- Brand F.N., McGee D.L., Kannel W.B., Stokes J., Castelli W.P.: Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease:The Framingham Study. Am J Epidemiol 1985;121:11–18. 53 121- Selby J.V., Friedman G.D., Quesenberry C.P.: Precursors of essential hypertension: pulmonary function, heart rate, uric acid, serum cholesterol levels and other serum chemistries. Am J Epidemiol 1990; 131: 1017–1027. 122- Beard J.T.: Serum uric acid and coronary heart disease. Am Heart J 1983; 106: 397–400. 123- Yano K., Reed D.M., McGee D.L.: Ten year incidence of coronary heart disease in the Honolulu Heart Program: relationship to biologic and lifestyle characteristics. Am J Epidemiol 1984;119:653–666. 124- Alderman M.,Aiyer K.J.V.:Uric Acid:Role in Cardiovascular Disease and Effects of Losartan. Curr Med Res Opin 2004; 20(3): 369-379. 125- Erbaş T.: Purin metabolizması bozuklukları. Koloğlu S.;Endokrinoloji temel ve klinik 1996;15:769-774. 126- Bree JF, Sheedy PF, Shwartz RS, et al. Coronary artery calcification detected with ultrafast CT as an indication of coronary artery disease: works in progress. Radiology 1992; 185:435-439. 127- Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 1990; 15:827-32. 128- Janowitz WR, Agatston AS, Kaplan G, et al. Differences in prevalence and extent of coronary calcium detected by ultrafast computed tomography in asymptomatic men and women. Am J Cardiol 1993; 72:247-254. 129- Rumberger JA, Brundage BH, Rader DJ, et al. Electron beam computed tomographic coronary calcium scanning: A review and guidelines for use in asymptomatic persons. Mayo Clin Proc 1999; 74:243-252. 130- Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and, Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993; 269:3015-3023 54
