Uzmanlık Tezi Dr. Ergün ŞİMŞEK İSTANBUL

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
HAYDARPAŞA NUMUNE
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
2. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
ŞEF: UZM. DR. REFİK DEMİRTUNÇ
DEKOMPANSE KALP YETERSİZLİĞİNDE
LEVOSİMENDAN VE DOBUTAMİN’İN
QT DİSPERSİYONU ÜZERİNE ETKİSİ
Uzmanlık Tezi
Dr. Ergün ŞİMŞEK
İSTANBUL - 2008
TEŞEKKÜR
Uzmanlık
eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan
hocalarım; 2. Dahiliye Servisi Klinik Şefi Sn. Dr. Yıldız BARUT’a, Sn. Doç. Dr. H.
Mehmet SÖKMEN’e, 3. Dahiliye servisi Klinik Şefi Sn Dr. Refik DEMİRTUNÇ’a, ;
Rotasyonlarım
süresince
deneyimlerinden
yararlandığım
Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şefi Sn Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ’a,
Biyokimya ve Klinik Biyokimya Klinik Şefi Sn Dr. Sacide ATALAY’a, Dr. Siyami
Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji
Klinik Şefi Sn. Dr. Tanju ULUFER’e, Dr. Lütfü Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, Göğüs Hastalıkları
ve Tüberküloz Kliniği Şefi Sn Doç. Dr. Benan
ÇAĞLAYAN’a;
Tezimin hazırlanması sırasında yardımlarından dolayı Sn Dr. Dursun
DUMAN’a,
Asistanlığım süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım uzmanlarım; Sn.
Dr. Ali ÖZDEMİR’e, Sn. Dr. A. Tayfun KESKİN’e,
Asistanlığım süresince beraber çalıştığım asistan arkadaşlarıma,
Servisimizin sorumlu hemşiresi Sn. Varidet DAYANÇ’a, bütün hemşire ve
personeline;
Her zaman yanımda olan aileme teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Ergün ŞİMŞEK
2
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ ............................................................
4
GENEL BİLGİLER .........................................................
6
MATERYAL VE METOD ..............................................
59
BULGULAR ....................................................................
61
TARTIŞMA VE SONUÇ.................................................
65
ÖZET ......................................................................
69
KAYNAKLAR ................................................................
71
3
GİRİŞ
Kalp yetersizliği (KY), kalp fonksiyonlarının akut yada kronik bozulmasına bağlı
olarak gelişen semptomlar kompleksidir. Kardiyak atım hacminin dokuların metabolik
ihtiyacını karşılayamayacak seviyede azalması, kalp yetersizliği semptomların
olusumuna neden olur. KY, sıklıkla değisik kardiyak hastalıkların seyrinde, son evrede
ortaya çıkar ve önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olarak kabul edilir.
Kalp yetersizliğinin prevalansı, Avrupa ve Kuzey Amerika’yı da içeren birçok
ülkede yaklaşık % 2 oranında bildirilmiştir ve bu oran ileri yaşlarda daha da artmaktadır
(1). Bir yılda, 1 milyon kişilik bir popülasyonda 3000 ile 5000 arasında yeni tanı
konulmakta ve bütün tıbbi başvuruların %20’lik kısmını KY olusturmaktadır (1).
KY’nin ilerlemesi, yaşam kalitesinin azalması, tekrar hastaneye yatışların, morbidite ve
mortalitenin artışı ile birliktedir. KY hastalarının %40’ı son 1 yıl içinde hastaneye
yatmaktadır ve bunların önemli bir kısmı akut dekompanzasyona bağlıdır. Tedavideki
gelişmelere rağmen 5 yıllık mortalite %60’a yakındır ve bu oran çoğu maliğnitenin
mortalitesinden daha yüksektir (2). Ortalama insan ömrünün uzaması ve kalp
hastalıklarının tedavisindeki gelişmeler, kardiyak hastalıkların seyrinde son evre olarak
kabul edilen kalp yetersizliği insidansında artışa neden olmuştur(3,4). Neden olduğu
mortalite ve morbiditenin yanı sıra sağlık harcamalarını arttırmasıyla ülke ekonomileri
için önemli bir mali yük olusturan sürekli takip ve ilaç kullanımıyla, hastanede yatarak
tedavi gerekliliği bu hasta populasyonunda oldukça sıktır.
Kalp Yetersizliği’nin dekompanzasyonunda tedavi diüretik, nitrat ve pozitif
inotropları içeren yoğun intravenöz tedaviden olusur. Bugüne kadar sıklıkla kullanılan
inotropik ajanlar [beta agonistler ve fosfodiesteraz III inhibitörleri (PDE III inh.)]
semptomları ve morbiditeyi azaltmalarına rağmen önemli dezavantajlara sahiptirler ve
en önemlisi mortaliteyi arttırmışlardır (5,6). Bu nedenle dekompanse KY tedavisinde,
ideal bir inotrop ajan arayışı halen devam etmektedir. Yakın zamanda kullanıma giren
ve kalsiyum duyarlaştırıcı bir inotropik ajan olan levosimendanın diğer inotropik
ajanlara göre daha etkili ve güvenilir bir tedavi olduğu öne sürülmüştür.
Levosimendanın dekompanse KY’de etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili bilgiler temel
olarak 103 hastaya levosimendan verildigi ve dobutamin ile karsılastırıldığı
Levosimendan Infusion versus Dobutamine (LIDO) çalışmasına dayanmaktadır (7).
4
Ancak tüm dünyada ve ülkemizde bu ajanla ilgili henüz yeterli deneyim ve bilgi
birikimi mevcut degildir.
ÇALIŞMANIN AMACI
Günümüzde, İleri evre kalp yetersizliğinde konvansiyonel tedaviye (Anjiotensin
Reseptör Blokeri(ARB), Diüretik, Digital, Anjiotensin Converting Enzim İnhibitörü
(ACEI)) yanıt alınamayan hastalarda Levosimendan mı yoksa Dobutaminin mi tercih
edilmesi konusu kesinlik kazanmamıştır ve her iki ilaçta kullanılmaktadır. Son dönemde
yapılan ve Levosimendan ile Dobutamin’in çeşitli kalp fonksiyonları (kardiak debi,
klinik düzelme, mortalite, elektrokardiyoğrafik bulgular vs.) üzerine etkisini
karşılaştıran çalışmalarda Levosimendanın daha avantajlı olduğu bildirilmiştir.(8,9).
Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu nedeniyle kalp yetersizliği olan
hastaların ventrikül aritmileri ve ani ölüm açısından yüksek riske sahip olduğu
bilinmektedir(10).
Deneysel ve klinik çalışmalar, ventrikül aritmilerinin gelişiminde homojen
olmayan miyokardiyal repolarizasyonun önemli bir rol oynadığını göstermiştir(11,12).
Repolarizasyon dispersiyonunun bir göstergesi olan QT dispersiyonu, ventrikül
aritmilerinin gelişimi açısından önemli bir belirteç olarak düşünülmektedir(13). Artmış
QT dispersiyonu birçok hasta ve hastalık grubunda ciddi aritmi ve ani ölüm riski ile
ilişkili bulunmuştur(14-16).
Bu çalışmamızda dekompanse kalp yetersizliği hastalarında güncel bir inotropik
ajan olan levosimendan ile dobutamin tedavilerinin, ventrikül aritmilerinin gelişimi
açısından önemli bir belirteç olan elektrokardiyografik bulgulardan QT dispersiyonu
üzerine etkisini değerlendirmeyi amaçladık.
5
GENEL BİLGİLER
KALP YETERSİZLİĞİ
Kalp Yetersizliği Tanımı ve Epidemiyoloji:
Kalp yetersizliği hemodinamik anomaliler, bozulmuş egzersiz kapasitesi,
nörohormonal aktivasyon ile hızlı progresyon gösteren ve kalbin, dokuların ihtiyacı olan
sistemik perfüzyonu sağlayamayacak düzeyde mekanik yetersizliği sonucu yüksek
mortaliteyle seyreden bir sendromdur.
Kalp yetersizliği dünyada yaklaşık 15 milyon insanı etkileyen yaygın bir
hastalıktır. Kalp yetersizliği sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. 50-60 yaş arası grupta
sıklığı %1-2 iken, 75 yaş üzerinde %10’a ulaşmaktadır. Tüm kalp yetersizliklerinin
ortalama %80’i 65 yaş ve üzerindeki kişilerde görülmektedir. Framingham çalışmasına
göre; 50-59 yaş arası her 1000 erkekte 3, 1000 kadında 2, 80-89 yaş arası her 1000
erkekte 27, 1000 kadında 22 hastada kalp yetersizliği saptanmıştır ve kadın/erkek oranı
1/3 olarak bulunmuştur. ABD’de her yıl ortalama 45.000 hastanın ölüm nedeni olarak
kalp yetersizliği bildirilmekte ve her geçen yıl bu sayı popülasyonun yaşlanması ve
kardiyovasküler hastalıklardan sağkalım oranlarının artması nedeniyle artmaktadır.
Ayrıca
hem
tıbbi
masraflar
hem
de
iş
gücü
kaybı
ekonomiyi
olumsuz
etkilemektedir(17,18).
Etiyoloji ve Patofizyoloji:
Kalp yetersizliği, kalbin dokuların ihtiyacı olan yeterli miktarda kanı
pompalayamaması veya bunu sadece yüksek doluş basınçları ile gerçekleştirebildiği bir
tablodur. Kalbin dokuların ihtiyacı olan kanı pompalayamaması; yapısal anomaliler,
yetersiz kardiyak doluş ve/veya kontraktil yetersizliğe bağlı meydana gelebilir.
Adaptasyon mekanizmaları kan volümünü, kardiyak doluş basınçlarını, kalp hızını ve
kas kitlesini artırarak normal fizyolojiyi sağlamaya çalışır. Ancak bu adaptif
mekanizmaların da katkısıyla kalbin kontraksiyon ve relaksasyon kapasitesi daha da
bozulmakta ve kalp yetersizliği hızlı ilerleme göstermektedir(18).
6
Tablo 1: Kalp yetersizliğinin mekanizmaları ve altında yatan nedenler;
______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Miyokard hasarı ile kalp yetersizliği yapanlar:
İskemik kalp hastalıgı
Kardiyomiyopatiler
Miyokardit
Ventrikül yüklenmesi:
Basınç yüklenmesi:
Sistemik hipertansiyon
Aort darlıgı
Aort koarktasyonu
Pulmoner hipertansiyon
Pulmoner darlık
Volüm yüklenmesi:
Mitral yetersizliği
Aort yetersizliği
Ventriküler septal defekt
Patent ductus arteriozus
Atriyal septal defekt
Ventrikül dolusuna karsı obstrüksiyon ve restriksiyon:
Mitral darlıgı
Atriyal miksoma
Sag ventrikül infarktüs
Konstrüktif perikardit
Kalp tamponadı
Diger:
Cor pulmonale
Tirotoksikoz
Yüksek debili kalp yetersizliği
______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
7
Konjestif Kalp Yetersizliğinin Mekanizmaları:
Familyal kardiyomiyopati: Miyositteki sarkomerik protein ve kalsiyum tutucu
mekanizmanın fetal paterndeki gen ekspresyonuna çevrilmesi (nörohormonal sitokin
anomalisi ve hemodinamik yüklenme ile) sonucu oluşan bozulmadır.
Miyositlerin kalsiyum yüklenmesi: Hemodinamik yüklenme sarkoplazmik
retikular ATPase’ın ve miyosit plazmalemmasındaki Na-Ca transporter ekspresyonunun
ve aktivitesinin azalmasına yol açar. Sonuçta sitoplazma içindeki kalsiyum miktarı artar
sistolik disfonksiyon ve relaksasyon kusuru gelişir.
Miyokardiyal hücre ölümü; Apoptozis ve Nekrozis: apoptozis programlanmış
hücre ölümüdür ve yaşlanma, iskemi, nörohümoral ve sitokin aktivitesinde artış ve
hemodinamik yüklenme sonucunda meydana gelir. İskemik miyokardiyal nekroz daha
lokalize skar oluşumuna neden olur. Yaşayan hüclerin üzerindeki artmış hemodinamik
yük ve ventriküler remodeling hücre ölümü sonucu oluşan kalp yetersizliğinin en
önemli mekanizmalarıdır.
Hemodinamik yüklenme ve sitoskeletal proteinleri kodlayan genlerde mutasyon
sonucu meydana gelen sitoskeletal anomaliler de miyosit sitoplazması ve kardiyak
remodeling üzerine olumsuz etkilerle yetmezliğe sebep olmaktadır.
Ektraselüler matriks proliferasyonu: Matriks metalloproteinaz(MMP) aktivitesinin
artışı ekstraselüler matriks proteinlerini artırır ve intersitisyel fibrozis oluşur. Fibrozis
kontraksiyon ve relaksasyon kusuruna neden olur.
Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) ve MMP inhibitörleri bu
konuda faydalı olabilirler. Sipronalaktonun etki mekanizmasında ekstraselüler matriks
turn-over’ının azalması da rol oynayabilir.
Miyokardiyal enerji ihtiyacı ve sunumu arasındaki dengesizlik: Akut iskemik
sendromlu hastalardaki kalp yetersizliği mekanizmalarından birisi de yüksek enerjili
fosfat depolarının azalmasıdır. Hipertansiyon ve aort stenozunda subendokardiyal
alanda enerji depolarında azalma gösterilmiştir. Mitral yetersizliğinde kardiyak
kreatininfosfat/adenozintrifosfat
(CP/ATP)
depolarında
noninvazif
olarak
MR
spektroskopi ile azalma gösterilmiş ve ventrikül çapları arttıkça ve ventrikül fonksiyonu
bozuldukça bu azalmanın fazlalaştığı gösterilmiştir. Ayrıca dilate kardiyomiyopatide
CP/ATP oranının multivaryant analizde yaşam beklentisinin bağımsız belirleyicisi
olduğu saptanmıştır(19).
8
Sınıflama:
1-Sebep ve sonuç ilişkisine dayanarak kalp yetersizliği çeşitli alt gruplarda
ncelenebilir.
Bunlar:
-
Sağ /Sol
-
Akut /Kronik
-
Düşük Atımlı /Yüksek Atımlı
-
Sistolik /Diyastolik
-
İskemik /Noniskemik Kalp Yetersizliği olarak sınıflandırılabilir(18).
Sağ /Sol Kalp Yetersizliği:
Konjestif kalp yetersizliğinde teori, sıvı birikiminin etkilenen boşluğun gerisinde
gerçekleşmesi üzerine kurulur. Pulmoner konjesyona bağlı semptomlar ve plevral
efüzyon öncelikli olarak sol kalp ile ilişkiliyken, pretibiyal ödem, hepatomegali, asit
daha çok sağ kalp yetersizliğinin sonucudur.
Sıvı birikimi, glomerüler filtrasyon hızının azalması ve renin anjiyotensin
sisteminin aktivasyonu sonucu gerçekleşir. Azalmış kardiyak output glomerüler
filtrasyon hızını azaltarak renin ve aldosteron salınımını artırır. Venöz konjesyon ve
azalmış kan akımı nedeniyle oluşan hepatik yetersizlik aldosteron metabolizmasını
etkileyerek aldosteronun daha da artmasına neden olur. Sonuç su ve tuz tutulumudur.
Akut/Kronik Kalp Yetersizliği:
Kalp yetersizliğinin klinik bulgularının şiddeti ve semptom gelişme sıklığı adaptif
mekanizmaların gelişebilmesi için yeterli zamanın varlığına dayanır. Örneğin öncesinde
tamamen normal olan bir kişide aniden gelişen anatomik veya fonksiyonel bir patoloji
(miyokard infarktüsü, yüksek ventrikül cevaplı taşiaritmi, infektif endokardite sekonder
kapak rüptürü) kardiyak outputta ciddi bir azalma, yetersiz organ perfüzyonu veya
etkilenen ventrikülün gerisinde akut konjestif semptomları meydana getirecektir. Ancak
aynı olaylar zaman içinde gerçekleştiğinde kardiyak remodeling, nörohormonal
aktivasyon gibi birçok adaptif mekanizma ile uzun zaman düşük kardiyak output ve
anotomik anomali tolere edilecektir.
9
Düşük/Yüksek Atımlı Kalp Yetersizliği:
İstirahatte düşük atımlı kalp yetersizliği birçok kardiyovasküler hastalık sonucu
oluşan kalp yetersizliğinin karakteristik bulgusudur (konjestif kalp yetersizliği,
hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kardiyomiyopati).
Tirotoksikoz, arteriyal-venöz fistül, anemi, Beriberi, Paget’s hastalığı gibi birçok
hastalık yüksek atımlı kalp yetersizliğine yol açabilir. Düşük atımlı kalp yetersizliği
soğuk ve siyanotik ekstremitelerle karakterizedir, nabız basıncı daralmıştır ve arter-ven
oksijen saturasyon farkı artmıştır. Yüksek atımlı kalp yetersizliğinde ekstremiteler
genellikle sıcak ve kızarıktır ve nabız basıncı genişlemiştir ve arter-ven oksijen
saturasyon farkı normaldir.
Sistolik/Diyastolik Kalp Yetersizliği:
Kalp yetersizliği kalbin pompa fonksiyonunu etkileyen sistolik fonksiyonda veya
doluşunu etkileyen diyastolik fonksiyonda bozulma sonucu meydana gelebilir. Klasik
kalp yetersizliği kasılma fonksiyonunda bozulma sonucudur. Diyastolik fonksiyon
bozukluğu sol ventrikül relaksasyonunda bozulma ve relaksasyon sürecinin ancak
yüksek intrakardiyak basınçlar altında gerçekleşebilmesidir. Bu durum geçici olarak
iskemik sebepli veya kalıcı olarak hipertrofi, depo hastalıkları veya restriktif
kardiyomiyopatide görülebilir. Sistolik kalp yetersizliğinin klinik bulguları uygunsuz
kardiyak atım ve sekonder su-tuz tutulumuna bağlıdır, diyastolik kalp yetersizliğinin
klinik bulguları yüksek ventrikül basınçları nedeniyle venöz basınçların artışına bağlı
olarak sistemik ve pulmoner konjesyon ile meydana gelir. Epidemiyolojik çalışmalar
diyastolik disfonksiyonun sistolik disfonksiyon kadar sık görülen bir patoloji olduğunu
göstermektedir. Çoğu zaman bu iki durum birlikte bulunmaktadır. Sistolik ve diyastolik
kalp yetersizliği ayrımı tedavilerindeki farklar nedeniyle önemlidir. Tanıda öykü, fizik
muayene, biyokimyasal inceleme, tele, elektrokardiyografi, ekokardiyografik inceleme,
koroner anjiyografi ve kalp kateterizasyonu bulguları birlikte değerlendirilmelidir.
Ancak buna rağmen ayrım zor olabilir. Özellikle minimal sistolik disfonksiyonla
birlikte görülen diyastolik disfonksiyon gibi durumlarda tedavi önde gelen patoloji
üzerinde yoğunlaşmalıdır.
10
İskemik/Noniskemik Kalp Yetersizliği:
Koroner arter hastalığı toplumda kalp yetersizliğinin en sık sebebidir. İskemi ve
infaktüs sonucu sağ-sol, akut-kronik, sistolik veya diyastolik kalp yetersizlikleri
meydana gelebilir. En önemli mekanizma miyokard infarktüsü ile oluşan miyokard
nekrozudur. Koroner arter hastalarında stunned ve hiberne miyokard varlığının tespiti
tedavi ile geri dönüşüm açısından önemlidir çünkü kardiyak miyositler canlı durumdadır
ve reperfüzyonla fonksiyonel iyileşme göstermektedir. Stres-ekokardiyografi, Positron
Emisyon Tomografi, miyokard sintigrafisi ayrımda yardımcı tetkiklerdir. Diğer bir
mekanizma miyokard infarktüsü sonrası patolojik remodeling sonucu gelişen iskemik
kardiyomiyopatidir. Ventrikülde anevrizma gelişimi, fibrozis, ventriküler ve atriyal
aritmiler, papiller kas iskemisi veya anuler dilatasyon sonucu oluşan mitral yetersizliği
ve nörohormonal aktivasyon gibi birçok faktör kardiyak dilatasyon ve kalp
yetersizliğine doğru ilerlemeye sebep olur.
İskemik kardiyomiyopati büyük epikardiyal koroner damarların aterosklerotik
daralması ile ilgilidir. Ancak diffüz küçük damar hastalığı da iskemiye yol açarak
miyokard disfonksiyonuna sebep olabilir. Diyabetik hastalarda epikardiyal koroner
arterlerde aterosklerotik daralma olabileceği gibi küçük damar hastalığı da olabilir.
İskemik ve noniskemik kalp yetersizliği tedavideki farklar açısından birbirlerinden
ayrılmalıdır. İskemik kalp yetersizliğinde sıklıkla geçirilmiş miyokard infarktüsü
öyküsü, göğüs ağrısı, miyokard iskemisi ve infarktüsünün elektrokardiyografik
bulguları, ekokardiyografik olarak tespit edilen duvar hareket bozuklukları ve
anjiyografik olarak epikardiyal damarlarda daralma tespit edilir.
İleri dönem kalp yetersizliği dinamik dönem olarak nitelendirilir. Bu dinamik
dönemde birçok mekanik, moleküler, immünolojik, iskemik, proaritmik, vasküler ve
müsküloskeletal kuvvetlerin semptomatoloji ve bozulmayı hızlandırdığı bilinmektedir.
Bu proçeslerin tanınması ve uygun tedavisi sonucunda miyokardiyal disfonksiyonun
progresyonunun yavaşlaması belki de geri dönüşümü mümkün olabilmektedir(20).
Yeniden Yapılanma(Remodeling):
Kalp yetersizliği, remodeling olarak tanımlanan sürecin sonucu olarak meydana
gelir. Remodeling, bölgesel veya global olabilir. Artmış ventriküler kitle ve volümleri,
ventriküler şekil değişikliği ve intersitisyel proliferasyonla karakterizedir. Sistolik
disfonksiyon sonucunda yeterli stroke volümü sağlamak amacıyla adaptif bir
11
mekanizmayla ventrikül kavitesi genişlemekte ve sonuçta düşük kontraktil fonksiyonla
yeterli stroke volüm sağlanmaya çalışılmaktadır.
Remodeling miyokardiyal ve intersitisyel kitle artışına sebep olur. Sol ventrikül
duvar kalınlığının artışı duvar stresini artırarak Laplace kanunu gereği kontraktilitede
atrışa sebep olur. Remodeling hücresel seviyede miyosit hipertrofisi, miyosit kaybı ve
intersitisyel fibrozis ile ortaya çıkmaktadır.
Miyosit hipertrofisinin başlangıç stimülasyonu mekanik gerilme iken, fibrozis
stimülasyonu hümoral orijinlidir. İn vitro çalışmalarda anjiyotensin II’nin miyositlere
toksik etkili olduğu ve kollajen depolanmasını artırdığı gösterilmiştir. Anjiyotensin II ve
aldosteronun kültüre edilmiş kardiyak fibroblastlarda kollajen stimülasyonunu artırdığı
gösterilmiştir. Miyosit hipertrofisinde etkili diğer mediyatörler ise endotelin-1,
anjiyotensin II, a-agonistler (norepinefrin) ve kardiyak büyüme faktörleridir(20).
Mekanik Etkenler:
Ventrikül çaplarında meydana gelen artış Laplace kanunu gereğince duvar stresini
artırır. Artmış duvar stresi, duvar kalınlığının artırılması ile azaltılmaya çalışılır. Ancak
bu durum ventrikülün sertliğini artırarak relaksasyon ve doluş kusuruna sebep olur.
Frank-Starling yasasına göre çalışan kalpte istirahatte normal kardiyak debi ve normal
ventriküler performans gözlenirken, egzersiz sırasında ileriye doğru kardiyak debide
belirgin artış olmadan pulmoner basınçta ciddi artış ve pulmoner konjesyon meydana
gelir.
Kalp yetersizliğinin ileri döneminde ventrikül sferik bir şekil alır. Sferizasyon
yüksek sistol sonu duvar stresi ve kas fibrillerinin anormal dağılımı sonucudur.
Ventrikül sferisitesi arttıkça kontraktilite daha da bozulur.
Fonksiyonel mitral yetersizliği, ileri dönem kalp yetersizliğinin sık karşılaşılan
bulgusudur. Mitral anuler dilatasyon, papiller kas ve duvar hareket anomalileri ve artmış
kavite sferisitesi nedeniyle meydana gelir. Sferisite artışı papiller kasların laterale
deviyasyonuna ve mitral leafletlerin koaptasyonunda bozulmaya sebep olur(20).
Koroner Arter Hastalığı:
Koroner arter hastalığı, infarktüs ile miyosit kaybı, miyokardiyal fibrozis ve
remodeling, miyokardiyal ‘stunning’ ve ‘hibernasyon’ ile kalp yetersizliğine sebep olur.
Miyokardiyal stunning, iskemik olay sonrasında koroner kan akımı sağlanmasına ve
12
irreversibl hasar oluşmamasına rağmen miyokardiyal fonksiyonların gecikmiş
toparlanması olarak tanımlanır. Hasarlanmanın serbest oksijen radikalleri ve artmış
sitosolik kalsiyum sonucu oluştuğu düşünülmektedir. Miyokardiyal toparlanma süresi
iskemik periyodun süresi ile ilişkilidir.
Hibernasyon, kronik stunning veya uzamış iskemi sonucunda gelişen ve
potansiyel olarak dönüşümlü olduğu bilinen ventriküler disfonksiyonu tanımlar.
Miyositler canlı kabul edilir ve revaskülarizasyon sonrası fonksiyonları dönüşümlüdür.
Koroner kan akımının yetersizliği derecesinde kontraktil disfonksiyon gözlenir. Kalp
dokusu iskemiye yanıt olarak enerji gereksinimini azaltır ve fonksiyonel bir adaptasyon
sürecine girer. Son zamanlarda hibernasyonun tekrarlayan stunning epizotları
sonucunda oluştuğuna dair deliller artmaktadır. Vanoverschelde ve arkadaşları bu
mekanizmayı ortaya koymuşlardır. Positron emisyon tomografi, talyum sintigrafisi ve
stres ekokardiyografi tanıda yardımcı tetkiklerdir. Revaskülarizasyonla hiberne
miyokardın fonksiyonları yerine gelmekte ve yaşam beklentisi artmaktadır(20).
Subendokardiyal İskemi:
Subendokardiyal bölgenin koroner perfüzyonundaki azalma, bu bölgenin
kontraksiyona katkısını azaltmaktadır. İleri dönem kalp yetersizliğinde taşikardi ve
duvar
stresindeki
artış
nedeniyle
miyokardiyal
oksijen
ihtiyacı
artmaktadır.
İntramiyokardiyal basınç artışı etkisini en çok subendokardiyal alanda gösterdiğinden
en fazla duvar stresi ve en çok oksijen ihtiyacı bu alanda meydana gelir.
Subendokardiyum düşük koroner akım durumunda kan akımı azalan ilk bölgedir.
Taşikardi, hem miyokardiyal oksijen ihtiyacını artırır hem de diyastol süresini kısaltarak
oksijen sunumunu azaltır. Artmış diyastolik doluş basınçları da subendokardiyal
beslenmeyi olumsuz yönde etkiler. Subendokardiyal kan akımı azalmasına bağlı olarak
fibrozis oluşur , laktat artar, kreatinin fosfat ve ATP azalır. Ventrikül çaplarının
azaltılması, koroner perfüzyon basıncının artırılması, sol ventrikül end-diyastolik
basıncının azaltılması ve kalp hızının azaltılması subendokardiyal perfüzyonu artırarak
enerji ihtiyaç-sunum dengesini düzeltebilir(20).
13
Miyosit Kaybı:
Kalp yetersizliğinde nekrozis ve apoptozis ile miyosit kaybı olur. Norepinefrin
salınımı ve anjiyotensin II ve aldosteron model sistemlerde miyosit nekrozuna sebep
olmaktadır.
Apoptozis (programlanmış hücre ölümü) hücrelerin kendi DNA’larının kendi
enzimleriyle hasarlanması sonucu ölümüyle karakterize ve enerji gerektiren bir olaydır.
Komşu hücrelerle yüzey bağlantısının kaybı, kromatin yoğunlaşması, kromozomal
DNA’nın fragmantasyonu meydana gelir. Sonuç selüler dejenerasyon ve makrofajlar
tarafından
fagositozdur.
Apoptozis
fizyolojik
olarak
organ
sistemlerinin
matürasyonunda (embriyogenez) görülür. Ancak normal şartlarda olgunlaşmış
hücrelerde gözlenmez. Kalp yetersizliğinde apoptozise sebep olan genlerde (p53) artış
mevcuttur. TNFa da apoptozisi tetikleyen sitokinlerdendir(20).
Aritmogenesis:
Ani ölüm, ACE-I ile tedavi edilen ileri dönem kalp yetersizliği hastalarında %2862 sıklıkta oluşur. Geniş infarkt alanları reentry sonucu malign aritmi oluşturmaya daha
yatkın bölgelerdir. Tek başına iskemi de aritmiye sebep olabilir. Gerek iskemik gerek se
noniskemik kardiyomiyopatide subendokardiyal iskemi zaten mevcuttur. Sol ventriküler
hipertrofi, iskemik ve noniskemik kardiyomiyopatili hastalarda artmış ani kardiyak
ölüm riskini artırmaktadır.
Aritmi mekanizmaları olarak azalmış istirahat membran potansiyeli, artmış
eksitabilite, intersitisyel fibrozis sonucu ileti yavaşlaması ve anormal intraselüler
kalsiyum tutulumu, sempatik tonusta artış,elektrolit dengesizlikleri(potasyum ve
magnezyum gibi) sorumludur(20).
Noniskemik kalp yetersizliği, sebebi iskemik olmayan kardiyak disfonksiyon
sonucu meydana gelen kalp yetersizliğini olarak tanımlanır.
Tanı kriterleri ve sınıflandırma
Kalp yetersizliğinin büyük kısmında sistolik disfonksiyon ön planda iken, çoğu
durumda sistolik ve diyastolik disfonksiyon bir arada bulunur. Kalp yetersizliği
tanısında Framingam kriterleri kullanılır.(tablo 2) Tanı 2 major yada 1 major+2 minör
kriterle konur(21).
14
Tablo 2. Framingam kriterleri
Major kriterler
Minör kriterler
Paroksismal nokturnal dispne
Ayak bileği ödemi
Boyun venlerinde distansiyon
Gece öksürüğü
Raller
Efor dispnesi
Kardiyomegali
Hepatomegali
S3 galo
Plevral efüzyon
Akut akciğer ödemi
Vital
Artmış juguler venöz basınç
azalma,
Dolaşım zamanın uzaması (>25 msn)
Taşikardi (hr>120 dk)
kapasitede
Hepatojuguler reflü
Pulmoner ödem, visseral konjesyon
Tedaviye cevap alınması(5 günde 4.5 kg daha fazla kilo
kaybı)
Fonksiyonel Kapasite:
Kalp hastalarının sınıflandırılması New York Heart Association(NYHA)
tarafından geliştirilen, semptom oluşması için gereken efor miktarını değerlendiren
skalayla yapılır. Subjektif şikayetlerden oluşan bir sınıflandırma olmasına rağmen
NYHA fonksiyonel sınıflamasının kronik kalp yetersizliğinde yaşam beklentisinin
güçlü bir prediktörü olduğu kanıtlanmıştır.
Sınıf I
Limitasyon yok. Olağan fizik aktivite
yorgunluk, nefes darlığı ve
çarpıntı gibi şikayetlere sebep olmaz.
Sınıf II Fizik aktivitede hafif kısıtlılık var. İstirahatte semptom görülmez.
Olağan fizik aktivite sonucunda minimal yorgunluk , çarpıntı , nefes
darlığı ve göğüs ağrısı olabilir.
Sınıf III Fizik aktivitede belirgin kısıtlılık var. Hasta istirahatte normal olmasına
rağmen olağan fizik aktivite dahi belirgin semptomatoloji oluşmasına
neden olur.
Sınıf IV Limitasyon olmadan hiçbir fizik aktivite gerçekleştirilememesi
konjestif kalp yetersizliği semptomları istirahatte dahi gündeme gelir.
15
ACC/AHA Kalp yetersizliği Evreleri
Evre A
Kalp yetersizliği(KY)’nin gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili komorbid
durumların olmasından dolayı kalp yetersizliği riski olan hastalar.
Böyle hastaların KY belirti ve bulguları yoktur ve KY’nin belirti ve
bulgularını hiç göstermemişlerdir. Kapakların veya ventriküllerin
yapısal veya fonksiyonel bozuklukları yoktur. Örnekler:Sistemik
hipertansiyon, koroner arter hastalığı, diyabetes mellitus.
Evre B
Kalp yetersizliği gelişimi ile kuvvetli olarak ilşkili yapısal kalp
hastalığı gelişmiş olan, ancak KY belirtisi olmayan ve KY’nin bulgu
veya belirtilerini hiç göstermemiş olan hastalar. Örnekler:Sol ventrkül
hipertrofisi;asemptomatik valvüler kalp hastalıklarında dilate olmuş
ventriküller;geçirilmiş miyokard infarktüsü.
Evre C
Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile ilşkili eskiden veya halen
belirtileri olan hastalar.
Evre D
Maksimum medikal tedaviye rağmen istirahatte belirgin kalp
yetersizliği semptomları bulunan ve özel girişimlere ihtiyaç duyan
hastalar. Örnekler:Hastaneden güvenle taburcu edilemeyen , tekrar
tekrar hastaneye yatırılan, hastanede kalp transplantasyonu bekleyen,
hastane benzeri ortamlarda bulunan, evde semptomların azalması için
sürekli intravenöz destek alan, mekanik destek cihazı ile tedavi gören
hastalar.
Bu yeni evreleme şeması büyük ölçüde kliniğe dayalıdır ve hekimlerin tedavilerini
spesifik hasta alt gruplarına daha fazla odaklanmış biçimde yönlendirmesine izin
vermektedir. Hastalar genellikle bu şemada ileriye doğru gelişme gösteriyor olsalar da
bazen D’den C’ye geçebilirler (22,23)
Klinik Özellikler
Semptomotoloji:
Kalp yetersizliğinde belirtiler etkilenen kalp boşluğu ve yetersizliğin ciddiyeti ile
doğru orantılı olarak meydana gelir.Dispne Kalp yetersizliğinin en sık semptomudur.
Egzersiz dispnesi, ortopne, paroksismal nokturnal dispne hastalığın çeşitli derecelerinde
16
görülen semptomlardır. Dispneye hemen her zaman öksürük ve hırıltılı solunum da eşlik
etmektedir.
Sol kalp yetersizliğinin ileri dönemlerinde ve sağ kalp yetersizliğinde konjestif
semptomlar görülmektedir. Hepatik konjesyon, splenomegali ve asit, künt karın
ağrısına; pretibial ödem ve alt ekstremitedeki şişlikler, ağrı, egzersiz intoleransı(Sistolik
sol ve sağ kalp yetersizliğinde meydana gelen düşük kardiyak output, iskelet kaslarının
fonksiyonu için gerekli metabolitlerin yeterli miktarda taşınamamasına ve dokulardan
uzaklaştırılamamasına neden olmaktadır) ve musküler atrofi meydana gelebilir.
Solunum kaslarında oluşan kondüsyon eksikliği de egzersiz intoleransını arttırmaktadır.
Kardiyak kaşeksi kalp yetersizlikli hastaların % 15’inde ve daha sık olarak yüksek
NYHA fonksiyonel kapasitedeki hastalarda görülür ve artmış mortalite ve morbiditeyle
ilişkilidir.
Gece saatlerinde supin pozisyonda kanın kalbe dönüşü kolaylaşır dolayısıyla
preload artar ve bu da kardiyak outputu artırarak glomerüler filtrasyonu hızlanır ve
noktüri oluşabilir. İleri dönem kalp yetersizliğinde kardiyak outputun ciddi azalması
sonucunda ise oligüri meydana gelebilir.
Özellikle ileri dönem kalp yetersizliğinde yaşlı hastalarda konfüzyon, hafıza
bozukluğu, anksiyete, uykusuzluk ve nörotik bozukluklar görülebilir. Sağ kalp
yetersizliğine bağlı konjesyon sonucu sağ üst kadran ağrısı,bulantı, kusma,
konstipasyon, karın ağrısı ve distansiyon gibi gastrointestinal semptomlar da görülebilir.
Klinik Bulgular ve Fizik Muayene:
İnspeksiyon:
Anksiyete, ikter, siyanoz, boyun venlerinde dolgunluk, solukluk, çomak parmak,
adrenerjik aktivasyon artışına bağlı soğukluk ve terleme, bacaklarda ve karında şişlik,
dekübitüs ülserleri, kaşeksi, solunum dakika sayısında artış, Cheyne-Stokes solunumu.
Palpasyon:
Kalp tepe atımının yer değiştirmesi, pretibial ödem, hepatujuguler reflü,
hepatosplenomegali, asit, A-V fistüle bağlı tril.
Perküsyon:
Asit, plevral efüzyon, kardiyomegali.
17
Oskültasyon:
S3, S4 varlığı, sistolik ve diyastolik üfürümler, perikardiyal sürtünme sesi,
akciğerde ince ve kaba raller.
Laboratuar Bulgular:
Biyokimyasal Tetkikler:
Tam Kan Sayımı: Kan hemoglobin, hematokrit değerleri kalp yetersizliği
veya semptomların sebebinin anemi olup olmadığını anlamada önemlidir. Kronik kalp
yetersizliğinde sıklıkla görülebilen infeksiyon durumunda lökositoz varlığının
belirlenmesi ve tedavi sonrası takipte de tam kan sayımı önemlidir.
Elektrolitler: Özellikle diüretik kullanımıyla meydana gelen elektrolit
anomalileri aritmojenik eğilimde artışa neden olduğu için prognoz üzerine kötü etkilidir.
Hiponatremi, hipopotasemi, hipomagnezemi, hipokalsemi ,hipernatremi, hiperpotasemi
görülebilecek elektrolit bozukluklarıdır.
Renal Fonksiyon Değerlendirilmesi: Renal yetersizlik ve nefrotik
sendrom, kalp yetersizliğine benzer semptomlarla neden olabilir. Ayrıca kronik kalp
yetersizliği ve akut dekompansasyonda hipoperfüzyona bağlı renal disfonksiyonn
gelişebilir. BUN, kreatin, glomerüler filtrasyon hızı gibi parametreler kronik ACE-I
kullanan hastaların monitörizasyonunda önemlidir.
Karaciğer Fonksiyon Testleri: Konjestif karaciğer sirozu sonrasında kan
bilirübin düzeylerinde ve karaciğer enzimlerinde artış görülebilir.
Endokrinolojik Değerlendirme: Atriyal fibrilasyonu olan ve yaşlı
hastalarda tiroid fonksiyon testleri önemlidir. Özellikle bayan hastalarda diyabet önemli
bir kalp yetersizliği sebebidir. Dislipidemi de diyabet gibi koroner arter hastalığı risk
faktörü olduğundan değerlendirilmelidir. Akut alevlenme ve dekompansasyon
durumlarında eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, fibrinojen gibi akut faz reaktanları ve
kalp yetersizliğindeki nörohormonal aktivasyonun markerleri olan atriyal natriüretik
peptid, brain natriüretik peptid, N-terminal Btip natriüretik peptid, C-tip Natriüretik
peptid, endotelin-1, TNF a, IL-1, IL-6, adrenomedüllin, norepinefrin, renin ve
anjiyotensin II gibi nörohormonların kan değerleri hastaların tedavi stratejilerinin
seçiminde ve tedaviye yanıtı takipte önemli biyokimyasal parametrelerdir.
18
Egzersiz sırasında konjestif kalp yetersizlikli tüm hastalarda plazma norepinefrin
seviyeleri yükselmektedir. 24 saatlik idrarda norepinefrin salınımı kalp yetersizliğinin
ciddiyetiyle korele olarak yükselmektedir. Deneysel kalp yetersizliği modellerinde
kardiyak sempatik sinir stimülasyonuna kalp hızı ve kontraktilite yanıtı azalmıştır.
Norepinefrin, anjiyotensin II ve arginin vazopressin damar duvarından endotelin
salınımını artırır. Endotelin ise vazokonstüksiyona sebep olur ayrıca konjestif kalp
yetersizliğinde kötü prognozla ilişkilidir.
Miyokard infarktüsü sonucu oluşturulan kalp yetersizliği deneysel modelinde
endotelin reseptör blokeri Bosentan hemodinamiyi iyileştirmiş ve yaşam beklentisini
artırmıştır.
Plazma Brain Natriüretik Peptid seviyeleri, kalp yetersizliğinde yaşam
beklentisinin altın standart prediktörü olarak bilinen ejeksiyon fraksiyonuna göre daha
üstün görülmektedir ve kalp yetersizlikli hastaların teşhis, risk değerlendirmesi ve
takibinde faydalı bir biyokimyasal parametredir.
Natriüretik peptidler kalp yetersizliği tanısında yardımcı olarak kullanılabilirler.
Kalp yetersizliği tanısında önerilen değerler Brain natriüretik peptid >100pg/ml , NTproBtip natriüretik peptid>125pg/ml(<75 yaş), 450pg/ml(>75 yaş) dir. Natriüretik
peptidlerin negatif prediktif değerleri daha anlamlıdır(%90 dan daha fazla). Bu nedenle
dispne
yakınmasıyla
başvuran
hastaların
kardiyak
sebepli
olup
olmadığının
dışlanmasında çok daha değerlidir(17).
Kalp yetersizliğinde birtakım sitokinlerin over-ekspresyonu da önemli rol oynar.
Tümör Nekroz Faktör a(TNFa) ve interlökin-1(IL1) seviyeleri artmıştır(20).
Akut kalp yetersizliğinde sempatoadrenal aktivasyon adaptif bir mekanizma olsa
da kronik kalp yetersizliğinde ek miyokard hasarına neden olur. Bristow ve arkadaşları
kalp yetersizliğinde B1 adrenerjik reseptörlerin down- regüle olduğunu göstermiştir. Bu
durum yetersizlikli kalbin sempatik sinir uyarısına azalmış duyarlılığını göstermektedir.
Sempatik sinir sistemi ve reninanjiyotensin- aldosteron sistemi aktivasyonu periferik
vazokonstrüksiyona sebep olur. a blokaj ve ACE inhibisyonu egzersiz sırasındaki
normal kan akımını sağlayamaz. Nitrik oksit üzerinden işleyen asetilkolin bağımlı ve
akım bağımlı (flow mediated) vazodilatasyonun bozulduğu gösterilmiştir. Bu
anomaliler aterosklerotik riski olmayan hastalarda da görülmektedir.
19
Kalp yetersizliğinde plazma seviyeleri yükselen nöroendokrin faktörler şunlardır;
Norepinefrin
Epinefrin
Renin aktivitesi
Anjiyotensin II
Aldosteron
Arginin vazopressin
Nöropeptid Y
Vazoaktif intestinal peptid
Prostoglandinler
Atriyal natriüretik faktör
Interlökin-1
Endotelin
B-Endorfin
Kalsitonin geni ile ilgili peptid
Growth hormon
Kortizol
TNF-alfa
Nörokinin A
Substans P
Adrenomedüllin
BNP ve NT-proBNP
Interlökin-6
Akciğer Grafisi: Kardiyomegali, sol ventrikül diyastol sonu basıncı 15
mmHg’nın üzerinde olan hastaların %46’sında tespit edilen en sık radyolojik bulgudur.
Pulmoner venlerin belirginleşmesi, intertisiyel gölgelerde belirginleşme, Kerley A ve B
çizgileri, plevral efüzyon konjestif kalp yetersizliği’nin radyolojik bulgularıdır. Ayrıca
P-A akciğer grafisi dispnenin kardiyak veya pulmoner sebeplerinin ayrımında da
önemlidir.
Elektrokardiyografi:
Kalp
yetersizliğinde
altta
yatan
etiyolojik
sebebi
belirlemede önemlidir. EKG altta yatan iskemik kalp hastalığı, sol ventrikül hipertrofisi,
sağ ventrikül hipertrofisi , perikardiyal efüzyon, infiltratif kalp hastalığı, interventriküler
ileti anomalileri ve taşiaritmileri belirlemede faydalıdır. İntraventriküler ileti
gecikmeleri, QRS süresi, QT süresi, T dalgasının durumu prognozla ilişkili EKG
bulgularıdır. Kaba ve ince dalgalı AF embolizasyonaçısından medikal tedavi seçiminde
önemlidir. Elektrolit anomalilerinde meydana gelecek EKG değişiklikleri tanı ve
tedavinin takibinde faydalıdır.
Akciğer Fonksiyon Testleri: Kalp yetersizliği ve akciğer hastalıkları genelde
birlikte seyrettiği için bu hasta grubunda rutin akciğer fonksiyon testleri
önerilmemektedir. Ancak sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal olan ve
semptomların kardiyak kaynaklı olmadığı düşünülen hasta grubunda faydalıdır.
Egzersiz Testi: Egzersiz testi, pik egzersizde oksijen ihtiyacının tespiti,
fonksiyonal kapasitesinin belirlenmesi ve EKG yanıtının değerlendirilmesi açısından
önemlidir. Pik oksijen ihtiyacı 14 ml/kg/dak altında olan ve /veya yaşa göre beklenen
egzersiz kapasitesi %50’nin altında olan hasta grubunda prognoz kötüdür ve kalp
transplantasyonu için belirleyici olarak düşünülebilir.
20
Ekokardiyografi: Ekokardiyografik inceleme kalp yetersizliğinin teşhisinde ve
takibinde yaygınlığı, kullanım kolaylığı, cost efektifliği ve zararsız ultrason dalgası
teknolojisinden temel alması nedeniyle şüphesiz en faydalı laboratuar incelemesidir. İki
boyutlu, M-mode, spektral ve renkli Doppler, 3-D ve doku Doppler incelemeler
sonucunda kalp yetersizliğinin ciddiyeti, altta yatan etiyolojik faktörler ve prognozu
hakkında önemli bilgiler sağlanmaktadır.
Ventrikül duvar hareket bozuklukları, biventriküler hipertrofi, konjenital kalp
hastalıkları, infiltratif kalp hastalıklarının belirlenmesi, kapak hastalıklarının tespiti, sağ
ventrikül
patolojilerinin
belirlenmesi,
perikardiyal
efüzyon,
diyastolik
kalp
yetersizliğinin teşhisi ve takibinde ekokardiyografik inceleme önemlidir.
Dobutamin stres ekokardiyografi bozulmuş sol ventrikül sistolik fonksiyonunun
eşlik ettiği aort darlığının tanı ve tedavi planlamasında faydalı bir tetkiktir.
Koroner Anjiyografi ve Kateterizasyon: Koroner arter hastalığı kalp
yetersizliğinin en sık sebebidir. Etiyolojik faktörler arasında iskeminin tespiti önemlidir.
Ventrikülografik incelemeyle ejeksiyon fraksiyonu tespiti ve kalp kateterizasyonu ile
elde edilecek basınç ölçümleri ventrikül performansını ortaya koymaya yardımcı olur.
Akut miyokard infarktüsü komplikasyonlarının değerlendirilmesinde ve intrakardiyak
şantların belirlenmesinde de sol ventrikülografi önemlidir. Kapak hastalarının teşhisinde
hemodinamik inceleme ve transplantasyon düşünülen hastaların tespitinde koroner
anjiyografi ve sağ/sol kalp kateterizasyonu önemlidir. Konjenital kalp hastalıklarında
elde edilen hemodinamik veriler, şant oranları ve ek patoloji varlığının tespiti de bu
hasta grubunda önemlidir.
Elektrofizyolojik Monitörizasyon: Senkop, presenkop ve resüsitasyondan geçen
hasta grubunda aritmi tespiti açısından elektrofizyolojik tetkikler önemlidir. Kalp
yetersizliği hastalarında ventriküler aritmiler çok sık olmakta ve bu hastaların
%50’sinde ani kardiyak ölüm meydana gelmektedir. Özellikle holter moniterizasyonu
ve elektrofizyolojik inceleme ile saptanan ventriküler aritmilerin tedavisinde ICD
kullanılmasıyla prognozda sağlanan iyileşme ayrıca antiaritmik medikasyonun seçimi
ve medikal tedavi altındaki hastaların takibi bu tür ileri incelemelerin önemini
artırmaktadır.
Endomiyokardiyal Biyopsi: Sistemik hastalık nedenli kardiyomiyopatiden
şüphelenilen hasta grubunda faydalıdır. Miyokarditte düşük diyagnostik kapasitesi
21
nedeniyle rutin olarak önerilmemektedir. Transplantasyon hastalarında rejeksiyon
takibinde önemlidir. Aritmi ve perforasyon gibi komplikasyonlara yol açabilir.
Prognoz:
Tüm kalp yetersizlikli hastalarda 5 yıllık yaşam beklentisi yaklaşık % 50
civarındadır. İleri dönem kalp yetersizliğinde ise yıllık mortalite % 30-40 coranındadır.
Kalp yetersizliğinde ölümün %90’dan fazla sebebi kardiyovasküler kaynaklıdır. En
önde gelen ölüm sebepleri ise kötüleşen kalp yetersizliği (dekompansasyon) ve ani
kardiyak ölümdür(20). MERIT-HF fonksiyonel sınıfı NYHA sınıf II olan hastalar daha
çok (%64) ani ölüm ile kaybedilirken fonksiyonel olarak NYHA sınıf IV olan hastaların
ölüm nedeni daha çok (%33) pompa yetersizliğidir.
Mortalite ile ilgili faktörler:
Klinik faktörler; Erkek cinsiyet, Koroner arter hastalığı varlığı, Yüksek NYHA
fonksiyonel sınıfı, Düşük egzersiz kapasitesi, Yüksek istirahat kalp hızı, Düşük sistolik
arteriyal basınç, Daralmış nabız basıncı, Persistan S3 varlığı, Cheyne- Stokes solunumu,
Kardiyak kaşeksi, istirahatte kullanılan oksijen miktarında azalma.
Hemodinamik faktörler ; Düşük sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, düşük sağ
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu,düşük sol ventrikül stroke work index,yüksek sol
ventrikül dolum basıncı,yüksek sağ atriyal basınç,düşük sol ventrikül sistolik
basıncı,düşük ortalama arteriyal basınç,düşük kardiyak indeks,azalmış egzersiz kardiyak
output ,artmış sistemik vasküler rezistans.
Biyokimyasal faktörler ; Artmış plazma norepinefrin, artmış plazma renin,
artmış plazma arginin vazopressin,artmış plazma atriyal ve brain natriüretik peptid,
artmış plazma endotelin-1,artmış plazma interlökin-1,artmış plazma interlökin- 6,artmış
plazma TNFa, azalmış serum sodyum,azalmış serum potasyum ve total potasyum
deposu,azalmış serum magnezyum,artmış NTproB-tip natriüretik peptid.
Elektrofizyolojik faktörler ; Sık ventriküler ekstrasistol varlığı,Nonsustained
ventriküler taşikardi,Ventriküler taşikardi,Atriyal fibrilasyon) olarak belirlenmiştir.
Kronik Stabil Kalp Yetersizliğinde Akut Dekompansasyon
Sebepleri:
Nonkardiyak
-
Önerilenlere uymamak (tuz, sıvı, ilaç)
22
-
Yakın zamanda reçete edilen diğer ilaçlar (amiodaron harici diğer
antiaritmikler, beta-blokerler, NSAİ, verapamil, diltiazem)
Alkol kullanımı
Böbrek disfonksiyonu (aşırı diüretik kullanımı)
Enfeksiyon
Pulmoner embolizm
Tiroid disfonksiyonu (örneğin, amiodaron)
Anemi (gizli kanama)
Kardiyak
-
Atriyal fibrilasyon
Diğer supraventriküler veya ventriküler aritmiler
Bradikardi
Mitral veya triküspid regürgitasyonunun ortaya çıkması veya kötüleşmesi
Miyokardiyal iskemi (sıklıkla semptomsuz) Miyokardiyal enfarktüsü de kapsar
Aşırı ön yük azalması (diüretik+ACE inhibitörleri)
Koruma:
Koroner
arter
hastalığının
kalp
yetersizliğinin
en
sık
sebebi
olduğu
düşünüldüğünde koroner arter hastalığı yönünde için yapılacak primer ve sekonder
koruma kalp yetersizliğinin gelişme sıklığını azaltacaktır. Bu amaçla kullanılan aspirin,
statinler, ACE-I, beta blokerler gibi ilaçlar, diyet ve yaşam stili modifikasyonu kalp
yetersizliği görülme sıklığını azaltacaktır. Akut romatizmal ateş profilaksisi ve infektif
endokardit profilaksisi gelişebilecek kapak disfonksiyonuna bağlı kalp yetersizliği ve
akut mekanik komplikasyonları önlemede önemlidir.
Progresyonun Engellenmesi:
Son 20 yılda konjestif kalp yetersizliği tedavisindeki en önemli ilerleme sol
ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonunun, remodeling süreciyle ilerlemesini
engelleyen ilaçların bulunmasıyla gerçekleşmiştir. Anjiyotensin II, aldosteron,
katekolaminler, endotelin ve proinflamatuar sitokinlerin kanda anormal seviyelerde
dolaşmasının miyokard kaybını ve disfonksiyonunu ve intertisiyel fibrozisi artırdığı
bilinmektedir. Bunun sonucunda ise progresif sol ventriküler dilatasyon, patolojik
hipertrofi ve ileri sistolik ve diyastolik disfonksiyon meydana gelmektedir. Reninanjiyotensin-aldosteron sistemi inhibitörleri, beta blokerler ve fibrozisi engelleyen
ilaçlar bu kötü yönlü remodelingi engelleyerek daha ileri bozulma ve ventriküler
disfonksiyonun önüne geçmektedir.
Yaşam Beklentisinin Uzatılması:
ACE
inhibitörleri,
Beta
blokerler
(metaprolol,carvedilol,bisoprolol)
ve
sipronalakton ve hidralazin isosorbiddinitrat ile yaşam süresinde artış kanıtlanmıştır.
23
Ancak konjestif kalp yetersizliğinde mortalitenin %40-50 oranında sebebi ani kardiyak
ölümdür. Ani ölümün ventriküler fibrilasyon nedeniyle oluştuğu düşünülse de miyokard
infarktüsü, sinüs nod ve ileti anomalilerine veya hemodinamik anomalilere yanıta bağlı
bradiaritmiler de ani ölüm sebebi olabilir. Beta blokerler bu mekanizmaları etkileyerek
ani ölüm insidansını %40-50 oranında azaltmaktadır. Antiaritmik ilaçlar proaritmojenik
etkileri nedeniyle etkili bir tedavi seçeneği olamamaktadır. Seçilmiş hasta gruplarında
koroner revaskülarizasyon, intrakardiyak defibrilatörler, biventriküler pacing, kalp
transplantasyonu ile sürvi artırılabilmektedir.
TEDAVİ
Farmokojik olmayan tedavi
Genel tavsiye ve ölçümler
Hastanın ve ailesinin eğitimi(24).
Kilo kontrolü (Hastalara düzenli aralıklarla kendilerini tartmaları, 3 günde 2
kilodan fazla kilo artması gibi beklenmedik kilo alımında konsülte edilmeli, diüretik
dozu ayarlanmalıdır.
Besinsel ölçümler-Sodyum
Na+ tuzu yerine başka şeyler kullanılmalı fakat bunların potasyum içerebileceği
hakkında uyarılmalıdır (24).
Sıvılar
İleri kalp yetersizliği olanlarda hiponatremi olsun ya da olmasın sıvı alımı
kısıtlanmalıdır. Sıvı kısıtlanmasının tam miktarı halen net değildir. İleri evre kalp
yetersizliğinde 1.5-2 lt sıvı kısıtlaması önerilir (25).
Alkol
Orta düzeyde alkol alımına izin verilir. Alkolik kardiyomiyopatiden şüphelenilen
olgularda alkol tüketimi engellenmelidir(25).
Obesite
Kronik kalp yetersizliğinin tedavisi aşırı kilolu ve obeslerde kilo vermeyi de
kapsar (26, 27).
Anormal kilo kaybı
İleri evre kalp yetersizliği olan hastaların yaklaşık %50’sinde klinik ya da
subklinik malnutrisyon mevcuttur. Total vücut yağının kaybı ve zayıf beden kütlesi
kardiyak kaşeksi olarak adlandırılan kilo kaybına eşlik eder.Kardiyak kaşeksi, azalmış
24
yaşam süresi için önemli göstergedir. Anormal kilo kaybı olasılığı şu durumlarda
düşünülmelidir.
(a)
tartı ideal kilonun %90’ından az ise ya da,
(b)
istem dışı olarak en az 5 kg veya daha önceki 6 ayda non-ödematöz normal
kilonun %7.5.’undan fazla kilo kaybı ve /veya beden kütle indeksinin
(kilo/boy 2) 22kg.m²’den az olması
Tedavinin amacı non-ödematöz kiloya ulaşmaktır, tercihen yeterli fiziksel egzersiz
ile kas kütlesinin artırılmasıdır. Bulantı, dispne veya şişkinlik hissi nedeniyle azalmış
gıda alımı olduğunda küçük, sık yemekler endikedir.
Sigara İçme
Sigaradan her zaman korkutulmalıdır. Sigarayı bırakma konusunda yardım
kullanma için desteklenmelidir, bu destekler arasında nikotin replasman terapisi de
olabilir (28).
Seyahat Etme
Fazla yükseklik veya çok sıcak ya da nemli yerlerden uzak durulmalıdır. Uzun
uçak uçuşları problemlere (örn.dehidratasyon, ekstremitelerde aşırı ödem, derin ven
trombozu) neden olabilir, hastalar uyarılmalıdır. Diüretiklerin ve vazodilatatörlerin
kullanımı sıcak nemli iklimlerde aşırı sodyum ve sıvı kaybı olgularına neden olabilir
(28).
Cinsel Aktivite
Eğer uygunsa cinsel aktiviteden önce dilaltı nitratların kullanımı ve major
duygusallıktan kaçınılması tavsiye edilmelidir. NYHA sınıf 2 olan hastalar orta risk
altındadır. Sınıf 3-4 cinsel aktivite ile tetiklenen kardiyak dekompansasyon için yüksek
risklidir(28).
Aşı Hakkında Tavsiye
Kalp yetersizliği olan hastalarda aşının etkilerinin dökümante kanıtı yoktur.
Pnömokok ve influenza aşıları kalp yetersizliğini kötüleştirebilen solunum yolu
enfeksiyonlarının insidansını azaltabilir(29).
İlaç Tavsiyesi
Bütün ilaçların istenilen etkileri ve yan etkileri açıklanmalıdır. Kullanılmaması
gereken ya da dikkat edilmesi gereken ilaçlar:
1. NSAİİ
2. Sınıf 1 antiaritmikler
25
3. Kalsiyum antogonistleri
4. Trisiklik antidepresanlar
5. Kortikosteroidler
6. Lityum
İstirahat
Stabil kronik kalp yetersizliğinde istirahat mutlak değildir. Hastanın klinik durumu
düzeldikçe aktif mobilizasyon yapılabilir.
Egzersiz
Zorlu izometrik egzersizler, yarışmacı, zor sporlarda uzak durulmalıdır. Eğer hasta
çalışıyorsa değerlendirilmeli ve devamı hakkında tavsiye verilmelidir (30).
Egzersiz Eğitimi
Pekçok klinik ve mekanik çalışmalar bazı randomize araştırmalar düzenli
egzersizin fiziksel aktiviteyi %15-25 artırabildiğini semptomları ve stabil sınıf 2 ve 3
kalp yetersizliği hastalarının yaşam kalitesi algılarını artırdığını göstermiştir (30).
Farmokolojik Tedavi
Kronik Kalp Yetersizlikli Hastaların Tedavisinde Kullanılan İlaçlar:
-
Diüretikler Tiyazidler
Loop diüretikleri
Potasyum tutucu ajanlar
Renin-anjiyotensın-aldosteron
Sistem inhibitörleri ACE inhibitörleri
AT reseptör blokerleri
Aldosteron antagonistleri
Beta adrenerjik reseptör blokerleri Kardiyoselektif beta blokerler
Nonselektif beta blokerler
Dijital glikozidleri
Direkt vazodilatatörler İnorganik nitratlar
Hidralazin
Kalsiyum kanal blokerleri
Vazodilatatör prostaglandinler
Natriüretik peptidler
Nörohormonal inhitörler
İntravenöz pozitif inotropik ajanlar Dobutamin
Fosfodiesteraz inhibitörleri
Dopamin
Sitokin inhibtörleri Endotelin antagonistleri
Nötral endopeptidaz inhibitörleri
TNF-alfa inhibitörleri
Destek tedavi Antitrombotik ajanlar
Antiaritmik ilaçlar
26
-
Diğer Nesiritid
Levosimendan
ACE İnhibitörleri
ACE inhibitörleri anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüsümünden sorumlu olan
enzimi inhibe ederek etki gösterir. Daha önce de belirtildigi gibi KY hastalarında
kardiyak debinin azalması ile sempatik sinir sistemi ve renin-anjiyotensin sistemi (RAS)
aktive olur. Bu aktivasyon sonucunda sistemik vasküler direnç ve afterload uygunsuz
olarak artar, kardiyak performans daha da bozulur ve kısır bir döngü baslar. Sempatik
sistemin ve RAS’nin uyarılması ile proksimal ve distal tübüllerden su ve sodyum
emilimi artar, vazokonstrüktör etki ile arteryel ve venöz tonda artıs görülür, sonuçta
preload ve afterload artar. ACE inhibitörleri kullanımı ile su ve sodyum reabsorbsiyonu
azalır; potent vazokonstrüktör ajan olan anjiyotensin II'nin inhibisyonu ile arteryel ve
venöz vazodilatasyon olusur, sistemik vasküler direnç azalır. ACE inhibisyonu ile
bradikinin yıkılımı da azalır ve bradikinin düzeyi ve bradikininin stimüle ettigi
prostaglandin ve nitrik oksit sentezi artar. Bu maddeler de vazodilatasyona ve natriüreze
katkıda bulunurlar. Sonuçta preload ve afterload azalması ile dolus basınçları azalır,
kardiyak debi artar.
Pek çok deneysel ve klinik çalışmada ACE inhibitörlerinin sol ventrikül
disfonksiyonunun progresyonu üzerine yararlı etkileri olduğu gösterilmiştir. ACE
inhibitörlerinin ağır KY hastalarının prognozu üzerine etkilerini araştıran "Cooperative
North Scandi-navian Enalapril Study (CONSENSUS)" çalışmasında semptomatik
durumu NYHA sınıf IV olan toplam 253 hasta, kullandıkları konvansiyonel tedaviye ek
olarak enalapril maleat veya plasebo gruplarına randomize edilmis ve altı ay sonunda
enalapril kullanan grupta plasebo grubuna göre tüm nedenlere bağlı mortalitede %27
azalma izlenmiştir (31).
Ayrıca, enalapril kullanan hastaların NYHA sınıflarında düzelme görülmüş, kalp
boyutlarında ise anlamlı oranda küçülme saptanmıştır. Enalapril tedavisinin KY
hastalarındaki mortalite ve morbidite üzerine etkilerini arastıran "Studies of Left
Ventricular Dysfunction (SOLVD)" çalışmasında hafif-orta şiddette KY olan hastalar
(NYHA sınıf II-III) izlenmiştir (32). Hastalar kullandıkları konvansiyonel tedaviye ek
olarak plaseboya veya enalapril maleata randomize edilmişlerdir. Çalışma sonunda
toplam ölümlerde %16, kardiyovasküler ölümlerde %18, progresif KY’ne bağlı
ölümlerde
ise
%22
risk
azalması
saptanmiştir.
KY’ne
bağlı
ölüm
ve
27
hospitalizasyonlarda ise %26 risk azalması bulunmustur. SOLVD araştırmacıları
tarafından enalaprilin asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda
mortalite ve morbidite üzerine olan etkilerini araştırmak için yapılan çalışmada ise
hastalar ortalama 37.4 ay izlenmis, sonuçta toplam mortalitede %8, kardiyovasküler
nedenlere bağlı mortalitede %12, semptomatik KY gelişme oranlarında ise %37 azalma
saptanmiştir. Kalp yetersizliğine bağlı hospitalizasyon plasebo grubunda %12.9 olarak
bulunurken, enalapril grubunda bu oran %8.7 olarak bulunmuştur (33).
Bu çalışmaların ışığında ACE inhibitörleri KY tedavisinin en önemli ilaç
grubundan birisi olmuştur. Kalp yetersizliği tedavisinde enalapril etkisini, ACE
inhibitörleri kullanılmadan önce KY tedavisinde vazodilatör tedavi olarak kullanılan
hidralazin-izosorbid dinitrat kombinasyonu ile karşılaştıran "Vasodilator Heart Failure
Trial II (V-HeFT II)" çalışmasında NYHA sınıf II ve III grubundaki hastalar enalapril
maleata veya hidralazin26 izosorbid dinitrat gruplarına randomize edilmişler ve
ortalama 2.5 yıl boyunca izlenmişlerdir (34). Sonuçta iki yıl sonunda mortalite riskinde
azalma enalapril grubunda kombinasyon grubuna göre %28 daha fazla bulunmuştur.
ACE inhibitörlerinin "remodelling" üzerine etkilerini araştırmak için post-MI
döneminde bu ilaçlar kullanılarak (MI sonrası ilk bir hafta içerisinde başlanarak) klinik
çalışmalar yapılmıs ve tedavinin mortalite ve morbidite üzerine olan etkileri izlenmiştir.
Bu çalışmalardan kaptopril ile yapılan "Survival and Ventricular Enlargement (SAVE)"
çalışmasında birinci yıl sonunda %18, ramipril ile yapılan "The Acute Infarction
Ramipril Efficacy (AIRE)" çalışmasında birinci yıl sonunda %22, trandolapril ile
yapılan "Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE)" çalışmasında birinci yıl sonunda
%16 mortalite azalması izlenmiştir (35-37).
Bu çalışmalar sonucunda ACE inhibitörlerinin, anjiyotensin II'nin kardiyovasküler
sistem üzerine hücresel düzeyde olan zararlı etkilerini (kardiyomiyosit hipertrofisi,
kardiyomiyosit apopitozu, fibroblastlara olan mitogenik etki, presinaptik norepinefrin
salgılanmasının kolaylastırılması) engelleyerek, kardiyak "remodelling" sürecine
olumlu etkide bulundukları ve KY hastalarında kombine ölüm veya hospitalizasyon
oranlarını azalttıkları anlaşılmıstır. ACE inhibisyonunun yararlı etkileri etyolojisi ne
olursa olsun hafif, orta veya ağır derecede semptomlar gösteren tüm KY hastalarında
izlenmiştir.
ACE inhibitörleri sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna bağlı KY bulguları
gözlenen tüm hastalara, kontrendikasyonları yoksa başlanmalıdır (38,39). Daha önce
28
gözlenen ACE inhibitörlerine bağlı yasamı tehdit eden yan etkiler (anjiyoödem, anürik
renal yetersizlik) varlığında ve fetal renal gelişim üzerine etkilerinden dolayı gebelikte,
ACE inhibitörleri kullanımı kesin olarak kontrendikedir. Düşük kan basıncı
durumlarında (sistolik kan basıncı 80 mmHg'nın altında), 3 mg/dL'nin üzerinde
kreatinin veya 5.5 mmol/L'nin üzerinde serum potasyum değerlerinde ve bilateral renal
arter stenozu varlığında dikkatle kullanılmalıdır. Düşük kan basıncı değerleri olup
kardiyojenik şok riski altında olan hastalarda, ilk önce diğer KY tedavileri ile
stabilizasyon sağlanıp daha sonra ACE inhibitörü tedavisi başlanmalıdır(38).
ACE inhibitörü preparatlarının birbirlerine karşı üstünlüğü olup olmadığı
ispatlanmamış olsa da klinik çalışmalarda mortalite ve morbidite üzerine etkinliği
kanıtlanmış ACE inhibitörlerinin kullanılması tavsiye edilmektedir, çünkü bu ajanların
hastalıgın doğal seyrini değistiren dozları bellidir.
Geniş, kontrollü çalışmalarda kullanılan dozlara göre ACC/AHA kılavuzunda
KY’de kullanılması önerilen ACE inhibitörleri ve dozları aşağıda görülmektedir (38).
3
Tablo 3. ACC/AHA klavuzunda KY’de kullanılması önerilen ACE inhibitörleri ve
dozları
İlaç
Kaptopril
Enalapril
Lisinopril
Kinapril
Perindopril
Ramipril
Fosinopril
Trandolapril
Başlangıç dozu
6.25 mg
2.5 mg/gün
2.5-5 mg/gün
5 mg/gün
2 mg/gün
1.25-2.5 mg/gün
5-10 mg/gün
1 mg/gün
Maximum doz
50 mg
10-20 mg
20-40 mg/gün
20 mg bid
8-16 mg/gün
10 mg/gün
40 mg/gün
4 mg/gün
ACE inhibitörleri ile tedaviye düşük dozlar ile başlanmalı, hasta tolere ettiği
sürece dozlar kademeli şekilde arttırılmalıdır. Tedavi başlangıcından itibaren ilk bir-iki
hafta içerisinde renal fonksiyonlar ve serum potasyum değerleri degerlendirilmeli,
özellikle daha önce hipotansif olanlarda, diyabetiklerde, böbrek fonksiyon testlerinde
bozukluk saptananlarda, hiponatremiklerde ve potasyum desteği alan hastalarda
periyodik olarak degerlendirilmelidir. Sıvı retansiyonunun ACE inhibitörlerinin yararlı
etkilerini azaltması ve sıvı deplesyonunun ACE inhibitörlerinin yan etkilerini arttırıcı
etkileri olması nedeniyle diüretikler ile hastanın sıvı durumu dikkatli şekilde
ayarlanmalıdır. Kademeli şekilde klinik çalışmalarda etkinligi kanıtlanmıs dozlara
29
çıkılmalıdır. Lisinopril ile yapılan "Assessment of Treatment with Lisinopril and
Survival (ATLAS)" çalışmasında yüksek dozlar ile hospitalizasyon riski azalmıs fakat
yüksek dozlar ile düşük dozlar arasında semptomatik durum ve mortalite açısından fark
saptanmamiştir (40). ACE inhibitörü tedavisi altında semptomatik düzelme olmasa bile,
ölüm ve hospitalizasyon riskini azalttığı kanıtlanan bu ilaçlara devam edilmelidir.
Hemodinamik olarak kararsız olan hastalarda, bu ilaçların hemodinami üzerine olan
etkileri ile diüretiklerin ve iv vazokonstrüktör ajanların etkilerini değiştirebilmeleri
nedeniyle özellikle diüretiklere dirençli vakalarda, stabilizasyon sağlanıncaya kadar bu
ilaçların kesilmesi yerinde olacaktır.
Geniş ölçekli çalışmalarda aspirinin kinine bağlı prostaglandin sentezini
azaltalarak ACE inhibitörlerinin hemodinamiye olan yararlı etkilerini azaltabilecegi
iddia edilmiştir. Ancak henüz eldeki kanıtlar günlük uygulamada iki ajanın birlikte
kullanılmamasını sağlayacak düzeyde degildir (38, 39, 41). Şüphe varsa aspirin dışı bir
antiplatelet ajan kullanılabilir (örnegin; klopidogrel).
ACE inhibitörü tedavisinin en sık gözlenen yan etkisi hipotansiyondur. Özellikle
dozların kademeli olarak arttırıldığı dönemde, hipovolemiklerde ve şiddetlii
hiponatremisi olanlarda hipotansiyon gelişme riski daha yüksektir. Tedavi sırasında
hipotansiyon gelişirse, birlikte kullanılan diüretik dozu azaltılmalı ve/veya tuz alımı
arttırılmalıdır. Tedavinin diğer sık görülen yan etkisi böbrek fonksiyonlarında
bozulmadır ve bu yan etki özellikle renal perfüzyonunun RAS’ne bağlı olduğu
hastalarda (NYHA sınıf IV veya hiponatremik hastalar) belirgindir. Risk, bilateral arter
stenozu olan veya nonsteroid antiinflamatuvar (NSA") ilaç kullanan hastalarda belirgin
derecede artmıstır. Renal fonksiyonlar genellikle birlikte kullanılan diüretik dozu
azaltılarak düzeltilebilir. Sıvı retansiyonu nedeniyle diüretik dozunun azaltılamadığı
durumlarda, kreatinin düzeylerinde hafif derecedeki yükselmeler kabul edilebilir. ACE
inhibitörü tedavisi alan hastalarda, özellikle tedavi ile böbrek fonksiyon testi
bozulanlarda, potasyum tutucu diüretik alanlarda ve oral potasyum desteği alan
hastalarda hiperkalemi açısından dikkatli olunmalıdır. Tedavi altında kinin artısına bağlı
olarak öksürük gözlenebilir, bu durumda öksürüğün pulmoner konjesyondan
kaynaklanmadığından emin olunduktan sonra hasta tolere edebildiği sürece tedaviye
devam edilmeli, tolere edemezse anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) ilaçlara
geçilmelidir.
30
Tedavi altında %1'den az sayıda hastada anjiyoödem gelişebilir, bazen bu
komplikasyon yaşamı tehdit edebilir. Böyle bir yan etkinin gözlendiği hastalarda ömür
boyu tedavi kesilmeli ve böyle hikayesi olan hastalara ACE inhibitörleri
başlanmamalıdır.
Diüretikler
Diüretiklerin sağkalım üzerine etkileri kontrollü, randomize çalışmalarda
araştırılmamış olmasına rağmen sıvı retansiyonu olduğunda ya da pulmoner konjesyon,
periferik ödem geliştiğinde bu ajanların kullanımı gereklidir. Diüretiklerin kullanımı
dispnede hızlı düzelme ve egzersiz toleransında hızlı düzelme ile sonuçlanır
(42).Diüretikler
mümkün
olduğunca
ACE
inhibitörleri
ile
kombinasyonda
kullanılmalıdır (43).
Hafif kalp yetersizliği tiazid diüretiklerle tedavi edilebilir ama kalp yetersizliği
arttıkça loop diüretikler genellikle gerekli olur. Eş dozlarda bütün loop diüretikleri idrar
çıkışında benzer artış sağlar. Şiddetli kalp yetersizliği olan hastalar genellikle loop
diüretiklerinin dozunda artış gerektirir. Bu, böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ya da
furosemidin gastrointestinal emiliminin azalması nedeniyle olabilir. İntravenöz ilaç
uygulaması ve özellikle sürekli intravenöz infüzyon diüretik direncinin gelişmesine
neden olabilir. Glomerüler filtrasyon hızı 30 ml.dak ’in altına düştüğünde tiazid
diüretikler daha az etkilidir, bu duruma kalp yetersizliği olan yaşlı hastalarda sık
rastlanır. İleri evre kalp yetersizliğinde tiazidler loop diüretikler ile sinerjik etki
gösterebilir ve kombinasyonda kullanılabilir. Bu kombinasyonun etkisi loop
diüretiklerin
dozunun
artmasıyla
oluşan
etkinlik
ve
yan
etkiler
açısından
değerlendirildiğinde daha üstündür (44).
Potayum tutucu diüretikler
Kalp yetersizliği için diüretik kullanan hastaların çoğu bir ACE inhibitörü ile de
tedavi edilecektir. Yakın zamana kadar potasyum tutucu diüretikler ile ACE
inhibitörleri potansiyel olarak tehlikeli görülmekteydi. Kontrollü çalışmalarda loop
diüretikler ve ACE inhibisyonuna yanıt vermeyen hastalarda 50-200 mg gibi diürez ve
natriüreze neden olan dozlarda spiranolakton uygulamasının hiperkalemiye neden
olmadan hızlı kilo kaybına yol açtığı gösterilmiştir. Ancak triamteren, amilorid gibi
güncel potasyum koruyucu diüretikler ve görece olarak yüksek dozlarda spiranolakton
sadece uygun ACE inhibitör tedavisine rağmen sürekli diüretik ile tetiklenen hipokalemi
31
varsa ya da ACE inhibisyonu ve düşük doz spiranolaktona rağmen şiddetli kalp
yetersizliğinde düşünülmelidir.
ACE inhibisyon tedavisine ve anjiotensin reseptör blokerleri ile replasmanına
intolerans olması da benzer kısıtlamalar ile ilgilidir. Oral potasyum takviyeleri diüretik
tedavisi sırasında vücut potasyum depolarını sürdürmede daha az etkildir. Genel olarak
bütün potasyum koruyucu diüretiklerin kullanımı serum kreatinin ve potasyumunun
tekrarlayan ölçümleri ile izlenmelidir. Bu konudaki pratik yaklaşım, tedavi başlandıktan
sonra her 5-7 günde bir serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin değerler stabil
oluncaya kadar ölçülmesidir. Bundan sonra her 3-6 ayda bir yapılabilir (45).
Aldosteron reseptör antagonistleri-spiranolakton
Önceden aldosteronun KY patofizyolojisindeki öneminin yalnızca sodyum
retansiyonunu ve potasyum kaybını arttırması olduğu, KY tedavisinde verilen optimal
dozdaki ACE inhibitörü tedavisinin aldosteron üretimini yeterince baskılayacağı
düşünülmekte idi. Günümüzde, uzun süreli ACE inhibitörü tedavisi altında hem
anjiyotensin II hem de aldosteron moleküllerinin kaçış fenomeni gösterdikleri
bildirilmiştir (46).
Aldosteron düzeyleri KY hastalarında, artan üretimden ve bozulan hepatik
klerenste dolayı normal düzeyin 20 katına ulasabilir (46,49). Anjiyotensin II ve
aldosteron konsantrasyonlarının sürekli yüksek seyretmesi endotel disfonksiyonu ve
oksidatif stres artımı yolu ile anormal vazomotor reaktiviteyi ve baroreseptör
disfonksiyonunu arttırır. Ayrıca, aldosteronun organ fibrozisini arttırıcı etkisi de
bildirilmiştir (46).
Tüm bu bilgiler ışığında aldosteron antagonizminin KY hastalarındaki etkisini
araştırmak için 1999 yılında EF’nun %35 ve altında olduğu, ACE inhibitörü, loop
diüretiği, çogu vakada digoksin ve az bir kısımda beta-bloker tedavisi altında olan 1,663
hastanın çalısıldığı plasebo kontrollü "The Randomized Aldactone Evaluation Study
(RALES)" çalışması düzenlenmiş, toplam mortalitede %30 azalma tespit edilmiştir (47).
25 mg spironolakton kullanılarak yapılan bu çalışmada, bu düşük doz ile ventriküler
fonksiyonlarda iyileşme saptanmıs, efor kapasitesinin arttığı izlenmiştir. Hem progresif
KY’ne bağlı ölümlerde hem de ani kalp ölümüne bağlı ölümlerde azalma saptanmiştir.
Bu sonuçlardan sonra spironolakton tedavisi KY tedavisinin bir parçası olarak kabul
edilmis, 2005 yılı ACC kılavuzunda diüretik, digoksin, ACE inhibitörü ve beta-bloker
tedavisi altında halen semptomatik ağır KY olan hastalara spironolakton başlanması
32
önerilmiştir (38). Bu kılavuza göre, tedavi başlangıcında hastanın potasyum düzeyi 5.0
mmol'ün, serum kreatinin degeri ise 2.5 mg/dL'nin altında olmalıdır. Hayatı tehdit eden
bradiaritmilere neden olabilen hiperkalemi gelişme riski nedeniyle tedavi sırasında
potasyum düzeyleri yakından takip edilmeli, serum potasyum degerleri 5.0 mmol/L'nin
üzerine çıkarsa dozlar azaltılmalı veya kesilmelidir. RALES çalışmasında tedaviye bağlı
yan etkiler olarak hiperkaleminin yanında ağrılı jinekomasti de bildirilmiştir.
Spironolakton tedavisinin hafif-orta şiddetlii kalp yetersizliği hastalarındaki rolü
hakkında yeterli veri olmadığı için ACC kılavuzunda, bu hastalara rutin spironolakton
tedavisi önerilemediği belirtilmiştir.
Aldosteron antagonistlerinin "remodelling" üzerine etkisini arastırmak için
düzenlenen ve 2003 yılında yayınlanan "Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction
Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS)" çalışmasında selektif bir
aldosteron antagonisti olan eplerenon tedavisinin sol ventrikül disfonksiyonu ile
komplike olmuş (EF %40) MI sonrası mortalite ve morbidite üzerine olan etkileri
araştırılmiştir.(48) Eplerenon tedavisi alan grupta 16 aylık takip sonunda %15 mortalite
azalması bildirilmiştir. KY’ne bağlı hospitalizasyonda ise %15 azalma saptanmıştır.
Spiranolaktonun uygulanması ve dozajı
1. ACE inhibitörü/diüretik kullanımına rağmen şiddetli kalp yetersizliği olan
hastalarda düşünülür.
2. Serum potasyumu (< 5.0 mg) ve kreatinini kontrol edin. (<250 μmol.1¯¹)
3. Günlük 25 mg spiranolakton ekleyin.
4. 4-6 gün sonra serom potasyum ve kreatinini kontrol edin.
5. Eğer herhangi bir zamanda serum potasyumu > 5-5.5 mg ise dozu %50 azaltın.
Eğer serum potasyumu >5.5 mg ise sonlandırın.
6. Eğer bir ay sonra semptomlar devam ediyorsa ve normokalemi varsa dozu
günlük 50 mg arttırın. Bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol
edin.
Anjiotensin 2 reseptör antagonistleri
Anjiyotensin reseptör antagonistleri, anjiyotensin II etkilerini anjiyotensin I
reseptör seviyesinde bloke eder. Anjiyotensin II üretiminde ACE dışında başka yolların
da bulunması ve kronik ACE inhibitörü tedavisi altında gözlenen kaçıs fenomeninden
dolayı, bu ajanların RAS üzerine daha spesifik etkileri olduğu düşünülebilir. Ancak bu
ajanlar ile ACE inhibitörleri tedavisi sırasında gözlenen ve tedaviye katkısı olduğu
33
düsünülen kinin düzeyinde yükselme beklenmez. ARB grubu ilaçlarla yapılmış klinik
çalışmalardan elde edilen deneyim ACE inhibitörlerine kıyasla sınırlıdır, ancak bugüne
kadar KY hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda ARB'nin etkinliğinin ACE
inhibitörleri ile benzer olduğu, fakat üstün olmadığı saptanmıstır. Kronik KY'de ACE
inhibitörleri ve ARB kombinasyonu ise ek bir fayda saglamamiştir (38,49).
Semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalar üzerine yapılan bir çalışmada
[Valsartan in Heart Failure (Val-HeFT)], ACE inhibitörü tedavisine valsartan
eklenmesi, kombine ölüm ve kardiyovasküler olay oranlarında azalmaya, KY klinik
bulgu ve semptomlarında düzelmeye neden olmustur (50). Ancak ACE inhibitörü, betabloker ve valsartan alan grupta yan etki oranı ve mortalite artmıstır. “Candesartan in
Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)”
çalışmasında kronik KY olan hastalarda kandesartan, beta blokerler ile olumsuz
etkileşime girmediği öne sürülmüstür (51).
Bu bilgiler ışığında ACC kılavuzu, KY tedavisinde ARB'lerin ACE inhibitörlerine
tercih edilmemesini, ancak ACE inhibitörü tedavisi altında kinin metabolizmasındaki
değişikliklerden kaynaklanan, hastanın tolere edemeyeceği şiddette öksürük veya
anjiyoödem gelişmesi halinde ACE inhibitörü yerine kullanılmasını önermektedir.
Aynı kılavuzda, ARB'nin ACE inhibisyonu ile kombinasyonu hakkında yorum
yapmak için ek çalışmalara ihtiyaç duyulduğu, mevcut bilgiler ışığında ACE
inhibitörleri ile ARB yerine beta-bloker kombinasyonunun daha yararlı olduğu ifade
edilmiştir.
Geniş, kontrollü çalışmalarda kullanılan dozlara göre ACC/AHA kılavuzunda
KY’de kullanılması önerilen ARB ve önerilen dozlar aşağıda görülmektedir (38).
Tablo 4. ACC/AHA klavuzunda KY’de kullanılması önerilen ARB ve dozları;
İlaç
Kandesartan
Losartan
Valsartan
Başlangıç dozu
4 - 8 mg/gün
25 - 50 mg/gün
20 - 40 mg
Maximum doz
32 mg/gün
50 - 100 mg/gün
160 mg
Kardiyak Glikozidler
Kardiyak glikozidler atrial fibrilasyon ve sol ventriküler disfonksiyona bağlı olan
ya da olmayan herhangi bir derecedeki semptomatik kalp yetersizliğinde ventriküler hızı
yavaşlatmak amacıyla ve böylece fonksiyon ve semptomları düzeltmek için
endikedir(52). Sinüs ritminde, ACE inhibitör ve diüretik tedavisine rağmen sol
34
ventriküler sistolik disfonksiyona bağlı persistan kalp yetersizliği semptomları olan
hastaların klinik durumlarını iyileştirmek için digoksin önerilir(53). Digoksin ve
dijitoksin en yaygın kullanılan kardiyak glikozidlerdir. Farmokodinamik etkileri aynıdır
ancak farmokokinetik profilleri farklıdır. Digoksinin eliminasyonu renaldir. Buna
karşılık dijitoksin karaciğerde metabolize edilir ve böbrek fonksiyonlarına daha az
bağımlıdır, renal disfonksiyonlu yaşlı hastalarda potansiyel olarak faydalıdır (53).
Kalp yetersizliğinde digoksin için endikasyon ve birincil fayda semptomları
azaltmak ve klinik durumu iyileştirmek ve böylece sağkalıma etki etmeden kalp
yetersizliği için hastaneye yatış riskini azaltmaktır (53).
Kardiyak glikozidlerin kullanımının kontrendikasyonu bradikardi, ikinci ya da
üçüncü derece AV blok, hasta sinüs sendromu, Wolff-Parkinson-White sendromu,
hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati, hipokalemi ve hiperkalsemidir (54).
Digoksin
Kronik KY’nin uzun dönem tedavisinde digoksin; ACE inhibitörleri, beta-bloker
ajanlar ve loop diüretikleri ile birlikte kullanılır. Yarar en fazla NYHA sınıf III ve IV
olan hastalarda görülür. Bu durumlarda digital tedavisine dolaşımın yanıtı, venöz
basınçlarda ve ventrikül doluş basınçlarında azalma ve kardiyak debide artma ile
karakterizedir. Kalp hızı yavaşlar, EF’nu artma eğilimindedir. Bu etkilerin vagal
afferent sinir liflerindeki Na-K ATP ase inhibisyonuna bağlı kardiyak baroreseptör
sensitizasyonuna, dolayısıyla santral sinir sisteminden çıkan sempatik outflow'daki
azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, böbrek tübüllerindeki Na-K ATP ase
inhibisyonu ile distal tübüllere sodyum sunumu artar,bunun sonucu olarak böbrekten
renin salınımı azalır. Tüm bu gözlemler digitalin KY hastalarının tedavisinde pozitif
inotropik etkisinin yanında nörohumoral yanıtı da baskılayarak etkili olduğunu
düşündürmektedir. Normal kalpte kontraktilite arttığı için miyokard oksijen tüketimi
artarken, KY’nde digoksin tedavisi ile kalp boyutlarının küçülmesi, ventrikül duvar
geriliminin azalması ve kalp hızının düsmesi neticesinde oksijen tüketimi azalır (49).
Digoksin sempatik sinir sistemi aktivitesini azaltarak ve parasempatik sinir
aktivitesini arttırarak supraventriküler taşikardide ventriküler yanıtı yavaslatır.
Supraventriküler taşikardisi olan hastalar içinde digoksinden en fazla yarar görecek
grup, akut veya kronik AF olan semptomatik ventriküler sistolik disfonksiyonu olan
hastalardır (49,55). Bu hastalarda yüksek ventriküler hız varlığında kalbin diyastol
süresi kısalır. Sistolik disfonksiyon nedeniyle diyastol sonu basıncı artmıs sol ventrikülü
35
olan KY hastalarında diyastol süresinin kısalması, pulmoner kenar (wedge) basıncını
daha da yükselterek pulmoner konjesyon semptom ve bulgularında artışa neden olur. Bu
hastalarda digoksin ile hız kontrolü pulmoner konjesyon semptomlarının azalmasını
sağlar.
Uzun yıllar boyunca normal sinüs ritminde olan kalp yetersizlikli hastalarda
digoksinin terapötik etkisi tartışma konusu olmustur. Digoksinin KY olan hastalarda
yararlılıgını arastıran birçok klinik çalışma yapılmıstır. 1993 yılında yayınlanan
"Prospective Randomized Study of Ventricular Failure and Efficacy of Digoxin
(PROVED)" ve "Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of Angiotensin
Converting Enzyme (RADIANCE)" çalışmalarında; NYHA sınıf II-III semptomları
bulunan ve ejeksiyon fraksiyonu %35 ve altında olan hastalarda digoksinin tedaviden
kaldırılmasının etkileri arastırılmiştir (56,57).
Bu çalışmalar sonucunda digoksin tedavisi kesilen grupta ACE inhibitörü ve
diüretik tedavisinin devamına rağmen, digoksinin kesilmediği hasta grubuna göre
semptomlarda belirgin kötüleşme saptanmış, efor kapasitesi ve EF’nda belirgin düşme
izlenmiştir. 1997 yılında yayınlanan "The Digitalis Investigation Group Study (DIG)"
çalışmasında tümü sinüs ritminde olmak üzere EF %45 ve altında olan 6,800 hasta ile
EF %45'in üzerinde olan 988 hasta, aldıkları tedaviye ek olarak digoksin veya plasebo
gruplarına randomize edilmiş ve ortalama 37 ay izlenmiştir (58). Çalışma sonunda EF
% 45 ve altında olan hastalarda digoksin tedavisi ile KY’nin kötüleşmesine bağlı
hospitalizasyonda anlamlı derecede azalma görülmüş, mortalitede ve miyokardiyal
iskemi veya aritmi görülme sıklıgında plasebo ile anlamlı farklılık saptanamamiştir
(58).
Tüm bu gözlemler ışığında günümüzde ACE inhibitörü, beta-bloker ve diüretik
kullanımına rağmen halen semptomatik (NYHA sınıf II-IV) olan hastalarda ve ağır KY
(NYHA sınıf IV) olan tüm hastalarda tedaviye digoksin eklenmesi önerilmektedir
(38,59). Bu durumlarda digoksin tedavisi ile KY semptomları azalmakta, efor kapasitesi
ve kardiyak performans artmakta, KY’ne bağlı hastaneye yatışlarda azalma
görülmektedir. Tüm bu etkilerine rağmen, sağkalım üzerine digoksinin yararlı etkisi
olduğu gösterilememiştir(38, 39, 60, 61).
ACC kılavuzu tedaviye günlük 0.125 ile 0.25 mg arası dozlarla başlanmasını
önermektedir. Yetmiş yaş üzerindeki hastalarda, renal fonksiyonları bozulmuş
hastalarda veya düşük beden kitle indeksine sahip hastalarda düşük dozlar
36
kullanılmalıdır (günlük veya gün asırı 0.125 mg). Kalp yetersizliği tedavisinde yüksek
dozlara (0.375-0.50 mg) nadiren ihtiyaç duyulur. Kalp yetersizliği tedavisi için hastalara
yükleme dozu verilmesine gerek yoktur (38).
Serum digoksin seviyelerine göre doz belirlenmesinin yararı ispatlanmamıştır.
Serum digoksin düzeyi takibi ilaç toksisitesi degerlendirilmesinde degerlidir. Son
veriler, düşük serum digoksin seviyesinin (< 0.09 ng/mL) kardiyovasküler olay sıklığını
azaltmada yüksek düzeyler kadar etkili olduğunu ve düşük dozlarda toksik etkilerin
daha az gözlendiğini göstermektedir (60).
Beta-Blokerler
Kalp yetersizliğinin tanınmaya başlandıgı 100 yıl öncesinden başlayarak şiddetli
KY’nde taşikardi, kütanöz vazokonstrüksiyon, diaforez ve azalmış idrar miktarı
izlenmiş, tüm bu bulguların KY’nde artmıs olan adrenerjik aktiviteden kaynaklandığı
düşünülmüstür. Bu görüş 40 yıl önce florometrik assay KY hastalarında serum
norepinefrin düzeylerinde artışın ve kardiyak nörotransmiter depolarında azalmanın
gösterilmesi ile desteklenmiştir. Adrenerjik sistem aktivasyonunun, disfonksiyone
ventrikül üzerine pozitif inotropik etki yaptığı ve olusturduğu vazokonstrüksiyon ile
düşük kardiyak output varlığında vital organların perfüzyonuna yardımcı olduğu
düşünülmüstür. Bu hipotez kısa dönemli betabloker uygulaması ile şiddetlii KY
hastalarında hayatı tehdit edecek derecede yetersizlik bulgularının artmasının izlenmesi
ile desteklenmiştir (49).
Günümüzde adrenerjik sinir sistemi ile yetersizlikli kalp arasındaki iliskinin ilk
zamanlarda düsünüldügünden çok daha kompleks olduğu anlaşılmiştir. Kalbin kronik
olarak
artmış
adrenerjik
sistem
ile
uyarılması
hipertrofiye,
iskemiye
ve
kardiyomiyositler üzerinde büyüme ve oksidatif stres artışına yol açarak programlı
hücre ölümüne (apopitoz) neden olmaktadır (49,55,62). Ayrıca, artmıs sempatik tonus,
yol açtığı hipokalemiye egilimin de yardımı ile kardiyomiyositlerin otomatisite
özelliklerini arttırmakta, aritmi gelişmesini kolaylastırmaktadır. Tüm bu zararlı etkiler
alfa-1, beta-1 ve beta-2 reseptörleri aracılıgıyla olusturulmaktadır. Adrenerjik sinir
sisteminin disfonksiyone ventrikül üzerine olumsuz etkileri olduğu, KY hastalarında
beta-blokajın klinik seyir üzerine olan etkilerinin araştırıldığı klinik çalışmalarla da
desteklenmiştir. Orta siddette semptomatik hastaların (NYHA sınıf II-III) çalısıldıgı
geniş, randomize, plasebo kontrollü çalışmalar olan "U.S Carvedilol Heart Failure Trials
Program", "Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart
37
Failure Study (MERIT-HF)" ve "Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II)"
çalışmaları aktif tedavi grubunda gözlenen anlamlı mortalite ve morbidite azalmasından
dolayı erken sonlandırılmiştir (63-65). "The Carvedilol Prospective Randomized
Cumulative Survival (COPERNICUS)" çalışmasında şiddetlii KY olan hastalarda da
(NYHA sınıf IV) karvedilol verilen grupta anlamlı mortalite ve morbidite azalması
saptanmıstır (66).
"Carvedilol Post Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction
(CAPRICORN)" çalışmasında postinfarktüs sol ventrikül disfonksiyonu olup, ACE
inhibitörü kullanan hastalarda tedaviye karvedilol eklenmesinin etkileri araştırılmış ve
hem ACE inhibitörü hem de beta-bloker kullanan grubun en iyi prognoza sahip
oldukları gösterilmiştir (67).
Beta-bloker ajanların sol ventrikül fonksiyonları ve boyutları üzerine olan etkisi
çok olumludur. Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olan KY hastalarında sol
ventrikül "remodelling"ini ve EF’nu bu derecede iyileştirdigi gözlenen başka bir
farmakolojik ajan yoktur (49). Bu nedenle beta-bloker tedaviye herhangi bir
kontrendikasyon yoksa sol ventrikül disfonksiyonuna bağlı stabil KY bulguları gösteren
tüm hastalara, hastalık progresyonunun engellenmesi için beta-bloker başlanmalıdır
(68). Tedavinin uzun dönemde izlenen bu yararlı etkilerine rağmen tedavi
başlangıcından sonra kısa dönemde klinikte ağırlasma izlenebilir. Beta-adrenerjik
blokajın erken döneminde ilk haftalarda azalan sol ventrikül EF, dört hafta içinde
düzelir ve sonra giderek artar. Bu nedenle beta-bloker tedavisine küçük dozlarla
başlanmalı, hastanın tolerabilitesine göre doz arttırılmalıdır. Örnegin; çalışmalarda
karvedilole günde iki kez 3.125 mg, bisoprolole günde 1.25 mg, metoprolole günde 5
mg dozunda başlanıp doz giderek arttırılmıstır. Ulasılması gereken hedef dozlar olarak
çalışmalarda etkinliği kanıtlanmıs dozlar hedef alınmalıdır. Bu dozlar karvedilol için
50-100 mg/gün, bisoprolol için 5-10 mg/gün, metoprolol için 150-200 mg/gündür (69).
2005’de güncellenen ESC kronik kalp yetersizliği tanı ve tedavisi klavuzunda
nebivolol, etkinliği kanıtlanmıs beta blokerler sınıfında sınıf I, kanıt düzeyi A olarak
önerilmektedir. Başlangıçta sıvı retansiyonu olan hastalar, kısa dönemde sıvı
retansiyonu artısı ve semptomlarda ağırlaşma açısından en fazla risk altında olan
hastalardır. Bu nedenle tedaviye başlanmadan önce hastanın sıvı retansiyonu bulguları
göstermediginden emin olunmalıdır.
38
Tedavi başlangıcından sonra hastalar günlük kilo takibi ve kötülesen KY bulguları
açısından dikkatle takip edilmeli, semptomlar eslik etsin veya etmesin vücut agırlıgında
artıs gözlendiginde birlikte verilen diüretik dozu arttırılmalıdır.
Beta-bloker tedavinin başlangıcından sonra, özellikle alfa-bloker özelligi de olan
ajanların (karvedilol) kullanılmasından sonra semptomatik hipotansiyon izlenebilir.
Karvedilolün vazodilatör etkileri özellikle tedavi başlangıcından veya doz artımından
24-48 saat sonra görülür ve genellikle tekrarlayan dozlardan sonra doz değişikligi
yapılmasa bile kaybolur. Semptomatik hipotansiyon gelişme riski ACE inhibitörünün ve
beta-blokerin günün değişik zamanlarında
verilmesi ile azaltılabilir. Bu yaklaşım
etkisiz olursa ACE inhibitörünün dozu geçici olarak azaltılabilir. Bu durumda diüretik
dozu da azaltılabilir, fakat diüretik dozunun azaltılması beta-bloker tedavinin kısa
dönemdeki olumsuz etkilerinin görülme riskini arttırır.
Bu şekilde dikkatli izlem ile dozlar titre edilerek arttırılırsa hastaların yaklasık
%85'inde tedavinin kısa dönem ve uzun dönemde iyi tolere edildigi ve hedeflenen
dozlara çıkılabildigi bildirilmiştir (38). Hedef dozlara çıkıldıktan sonra tedavinin
idamesinde genellikle her hangi bir sorunla karşılaşılmaz. Hastalara tedaviye klinik
cevabın hemen gözlenmediği anlatılmalı,
semptomlarda azalma olmasa bile uzun
dönem tedavinin majör klinik olayları engellemek açısından önemi belirtilmelidir.
Tedavinin
ani
kesilmesinden,
klinik
dekompanzasyona
yol
açabileceği
için
kaçınılmalıdır.
Uzun dönem beta-bloker tedavisi altında olan hastalarda klinik bozulma izlenirse,
beta-bloker tedavinin kesilmesi kliniği daha da bozacaktır. Sıvı retansiyonu bulguları
gelişen hastalarda diüretik dozu arttırılmalı, beta-bloker tedaviye devam edilmelidir.
Eğer klinik dekompanzasyon, hipoperfüzyon bulguları ile karakterize ise veya pozitif
inotropik destek gerekiyorsa beta-bloker tedavi aşamalı olarak kesilmeli, klinik
düzeldikten sonra aşamalı olarak tedaviye tekrar başlanmalıdır.
Beta-bloker tedavi altında gelişebilecek diğer bir yan etki bradikardi veya kalp
bloklarıdır. Bu etkiler genellikle asemptomatik olmakla birlikte hemodinamiyi bozacak
oranda bradikardik olan veya ikinci veya üçüncü dereceden kalp bloğu gelişen
hastalarda dozun azaltılması, hatta tedavinin kesilmesi gerekebilir (38,68).
Yapılan çalışmalarda kullanılan dozlara göre ACC/AHA kılavuzunda KY’de
kullanılması önerilen Beta-blokerler ve dozları aşağıda görülmektedir (38).
39
Tablo 5. ACC/AHA klavuzunda KY’de kullanılması önerilen Beta-bloker ve dozları
İlaç
Başlangıç dozu
Bisoprolol
1.25 mg/gün
Karvedilol
3.125 mg
Maximum doz
10 mg /gün
25 mg, 50 mg (> 85 kg
hastalar)
Metoprolol succinate
12.5 - 25 mg/gün
200 mg/gün
Kalsiyum Antagonistleri
Genel olarak sistolik disfonksiyona bağlı kalp yetersizliğinde kalsiyum
antogonistleri önerilmez. Diltiazem ve Verapamil tipi kalsiyum antagonistleri sistolik
disfonksiyona bağlı kalp yetersizliğinde önerilmez ve beta blokerler ile kombinasyonu
kontrendikedir.
ACE inhibitörleri ve diüretikleri içeren başlangıç tedavisine ek olarak yeni
kalsiyum antagonistlerinin (felodipin, amlodipin) kullanılması sağkalım üzerinde
plasebodan daha iyi etki göstermez. Felodipin ve amlodipin ile uzun süreli güvenlik
verileri sağkalıma nötral etki gösterir, eşzamanlı arteriyel hipertansiyon veya anginada
ek tedavi olarak düşünülebilir (70, 71).
Pozitif inotropik tedavi
İnotropik ajanlar yaygın olarak kalp yetersizliği epizodlarının şiddetini
sınırlamada ya da terminal evre kalp yetersizliğinde kalp transplantasyonu için köprü
olarak kullanılmaktadır. Ancak tedavi ile ilişkili komplikasyonlar olabilir ve bunların
prognoza etkisi henüz tam olarak bilinmemektedir.
Oral inotropik ajanlar ile tekrarlayan ya da uzun süreli tedavi mortaliteyi artırır.
Güncel olarak kalp yetersizliği tedavisinde dopaminerjik ajanları önermek için mevcut
veriler yetersizdir.
Pozitif İnotropik Ajanlar
İntravenöz inotropik ajanlar kötüleşen kalp yetersizliğinin şiddetli epizodlarının
hemodinamik bozukluklarını düzeltmede kullanılmaktadır. Bu nedenle en sık kullanılan
ajan dobutamindir. Dobutaminin kullanımı ile ilişkili problemler taşiflaksi, kalp hızında
artış ve genellikle yetersiz vazodilatatör etkidir. Benzer problemler diğer cAMP bağımlı
inotroplarda da mevcuttur, örneğin amrinon, milniron veya enoksimon gibi
fosfodiesteraz inhibitörleri (71).
40
Dopaminerjik Ajanlar
Güncel olarak oral dopamin analoglarının kalp yetersizliği tedavisinde önerilmesi
için mevcut veriler yetersizdir. Kötüleşen kalp yetersizliğinin şiddetli ataklarının
hemodinamik bozukluklarının kısa süreli düzeltilmesi için intravenöz dopamin
kullanılmaktadır. Düşük dozlarda (3-5 μg/kg/dk) böbrek kan akımını artırabilir.
Kullanımı prospektif kontrollü çalışmalarda araştırılmamıştır ve progresyona etkisi iyi
ortaya konmamıştır (72).
Antitrombotik Ajanlar
Antitrombotik tedavinin kalp yetersizliği olan hastalarda atriyal fibrilasyondan
başka antikoagülasyonun kesin olarak endike olduğu vasküler olayları veya ölüm riskini
modifiye ettiğini gösteren az kanıt vardır. Atriyal fibrilasyonu olan kalp yetersizliği
hastalarında oral antikoagülanlar inme riskini azaltır. Ancak sinüs ritmi olan hastalarda
daha önce vasküler olay geçirmiş ya da intra-kardiyak trombüs kanıtları olsa bile
antitrombotik tedavinin kullanımını destekleyen kanıtlar eksiktir. Sol ventriküler
trombüslü hastalarda tromboembolik olaylar riskinin arttığını destekleyen kanıtlar azdır.
Kalp yetersizliği akut dekompansasyonu olan pek çok hastada hastaneye yatış ve
yatak istirahati gereklidir. Böyle hastalar ile yapılan randomize kontrollü çalışmalar
düşük moleküllü heparinlerin yüksek dozlarda kullanıldığında derin venöz tromboz
riskini azaltabileceğini düşündürmektedir. Başka ülkelerde yürütülen çalşmalarda
mortalitede azalma eğilimi görülmesine rağmen (pulmoner embolizmin olası
prezentasyonu) pulmoner embolizm riskinde azalma gösterememiştir. Fraksiyone
olmayan heparinlerin kullanımını destekleyen kanıtlar ve heparinler arasında
karşılaştırmalı çalışmalar yoktur. Kalp yetersizliği olan ve yatak istirahatindeki hastalar
düşük moleküler ağırlıklı heparinleri kullanmalıdır (73).
Antiaritmikler
Genel olarak kalp yetersizliğinde antiaritmiklerin kullanımı için endikasyon
yoktur.
Sınıf 1 antiaritmikler
Sınıf 1 antiaritmikler, ventriküler seviyeye proaritmik etkileri ve hemodinamiklere
ve kalp yetersizliğinin prognoza advers etkileri olabileceği için kaçınılmalıdır.
41
Sınıf 2 antiaritmikler
Beta blokerler kalp yetersizliğinde ani ölümü azaltır. Ayrıca sürekli olan veya
olmayan ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde tek başına ya da amiodoron veya
nonfarmokolojik tedavi kombine olarak endike olabilir (74).
Sınıf 3 antiaritmikler
Amiodaron, supraventriküler ve ventriküler aritmilerin çoğuna karşı etkilidir. Kalp
yetersizliği ve atriyal fibrilasyonu olan hastalarda (genişlemiş sol atriyum olsa bile)
sinüs ritmini düzeltebilir veya sürdürebilir ya da elektroversiyonun başarısını artırır ve
bu durumda tercih edilen tedavidir. Amiodaron klinik ile ilişkili negatif inotropik
özelliği olmayan tek antiaritmiktir.
Hiper ve hipotiroidizm, hepatit, pulmoner fibrozis ve nöropati gibi advers etkiler
son dönemdeki geniş, plasebo kontrollü çalışmalarda görece olarak düşük görülmesine
rağmen amiodaronun potansiyel faydalarını dengelemelidir. Düşük dozlarda (100-200
mg.gün) riski azaltabilir (74).
Levosimendan
Kalp yetersizliğinin ilerlemesi, yaşam kalitesinin azalmasına, tekrar hastaneye
yatışların artmasına, morbidite ve mortalitenin yükselmesine yol açmaktadır. Hastaların
%40’ı bir yıl içinde akut dekompansasyona bağlı olarak hastaneye yatmaktadır.
Tedavideki gelişmelere rağmen beş yıllık mortalite %60’a yakındır ve bu oran çoğu
malignitenin mortalitesinden daha yüksektir(2).
Kalp yetersizliğinin akut dekompansasyonunda diüretik, nitrat ve pozitif
inotropları içeren yoğun intravenöz tedavi uygulanır. Bugüne kadar sıklıkla kullanılan
ve semptomları ve morbiditeyi azaltan inotropik ajanların (beta-agonistler ve
fosfodiesteraz III inhibitörleri -PDE III) başta mortaliteyi artırmak olmak üzere önemli
dezavantajları vardır(5,6,75).
Akut dekompanse kalp yetersizliğinde beta-adrenerjik agonistler ve fosfodiesteraz
III inhibitörleri gibi pozitif inotropik ajanlar kısa dönemde önemli hemodinamik
yararlar sağlamasına rağmen, uzun dönemde sağkalımı olumsuz etkilemektedir. Son
zamanlarda, kalsiyum duyarlılaştırıcı ajanlar olarak bilinen ve tolere edilebilirliği ve
etkinliği klasik inotroplara eşit ya da daha üstün olduğu ileri sürülen yeni bir grup
inotrop kullanıma girmiştir.
Akut dekompanse KY tedavisinde yeni bir grup olan kalsiyum duyarlılaştırıcı
ajanlar, levosimendan, pimobendan, MCI-154, EMD-53998 ve EMD-57033’ten oluşur.
42
Bunlardan son üçü halen deneysel aşamada olan ilaçlardır(76,77). Pimobendanın klinik
kullanımına yalnızca Japonya’da izin verilmiştir.
Günümüzde klinik kullanımı en
yaygın olan ilaç levosimendandır.
Kalsiyum duyarlılaştırıcı ajanlar, cAMP ve hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu
artırmaksızın kalbin kontraksiyonunu artıran, yeni ve farklı bir inotrop grubu olarak
sunulmuştur. Bunlar arasında levosimendan inotropik ve vazodilatör etkileri olan en
güçlü ilaçtır. İlk çalışmalar levosimendanın hem kronik kalp yetersizliğinin akut
dekompansasyonunda hem de miyokard infarktüsü sonrası gelişen akut kalp
yetersizliğinde semptomları iyileştirdiğini, mortaliteyi azalttığını ve iyi tolere edildiğini
göstermiştir. Yakın zamanda sonuçları açıklanan daha geniş çaplı çalışmalarda,
levosimendan ile semptomları iyileştirmede plasebodan daha iyi, mortalite açısından ise
hem plasebo hem de dobutamine benzer sonuçlara ulaşılmış; ancak, levosimendana
bağlı aritmi sıklığında artış bildirilmiştir
Etki mekanizması:
Levosimendanın miyokardiyal kontraktiliteyi artırmadaki asıl etki mekanizması
sitoplazmik kalsiyuma kardiyak troponin-C’nin duyarlılığını artırmasına dayanır(7881). Bu etkileşim tropomiyozinde kalsiyumun tetiklediği yapısal değişiklikleri stabilize
ederek aktin-miyozin çapraz köprülerini güçlendirir. Bu inotropik etki sırasında hücre
içi kalsiyum düzeyinin artmaması en önemli özelliktir; bu sayede adrenerjik inotropların
neden olduğu hücre içi kalsiyum artışına bağlı kardiyak miyosit disfonksiyonu ve aritmi
gibi önemli yan etkiler önlenmiş olur. Levosimendan ile olan duyarlılaşma kalsiyum
konsantrasyonuna bağımlıdır ve bu nedenle kontraktil elemanlar sistolde inotropik etki
sağlarken, diyastolde kalsiyum konsantrasyonu az olacağı için diyastolik gevşeme
bozulmaz(79,80). Oysa, pimobendan ve diğer ilaçlarla sağlanan troponin-C’nin
kalsiyuma duyarlılaşması hem sistolde hem de diyastolde olmaktadır; bu nedenle, bir
yandan kontraktilite artarken diğer yandan diyastolik gevşeme bozulabilmektedir(78).
Levosimendan vasküler düz kas hücrelerindeki ATP duyarlı potasyum
kanallarının açılmasını sağlayarak arteriolar ve venöz dilatasyona neden olur(82,83). Bu
etki mekanizması koroner, pulmoner ve sistemik vazodilatasyondan sorumludur.
Ayrıca, levosimendan PDE III’ü selektif olarak inhibe eder. Diğer kalsiyum
duyarlılaştırıcıların PDE inhibisyonu terapötik dozlarda izlenirken, levosimendanın bu
etkisi yalnızca terapötik düzeyin üzerindeki dozlarda izlenmiştir(84). Levosimendan ile
oluşan kontraktil performanstaki iyileşme ve vasodilatasyon, kalbin hem önyükünü hem
43
de ardyükünü azaltır. Bu süreç miyokardın oksijen tüketimini artırmadan meydana gelir.
Ayrıca, koroner arterlerde dilatasyon yapıcı etkisi nedeniyle levosimendanın antiiskemik etkisi söz konusudur(85).
Levosimendan ve pimobendanın, dekompanse kronik KY’li hastalarda proaritmik
etki veya oksijen ihtiyacında artışa yol açmaksızın, egzersiz kapasitesini düzelttiği
gösterilmiş olmasına rağmen, bu iki ajanın klinik profili önemli farklılıklar gösterir.
PICO çalışmasının (Pimobendan in Congestive Heart Failure) bulguları pimobendanın
hemodinamik açıdan yararlı etkilerine rağmen güvenilirliğini şüpheye düşürmüştür(86).
Bu çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında aritmik olmayan ölümlerin sıklığında
anlamlı artış izlenmiştir. Bu sonuç, pimobendanın terapötik dozlarda PDE III’ü inhibe
etmesi ile ilişkilendirilmiştir.
Farmakokinetik özellikler ve eliminasyon:
Levosimendan hızlı ve doğrusal bir dağılım gösterir. Sürekli sabit dozda infüzyon
yapıldığında kararlı duruma 4. saatte ulaşır; ancak, daha hızlı etki istendiğinde yükleme
dozu infüzyonu ile plazma doruk konsantrasyonuna 12 dakika sonra ulaşılır.
Levosimendan %95-98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Eliminasyonu
konjugasyon ve ekskresyon yoluyla karaciğer ve böbreklerde gerçekleşir. Eliminasyon
yarı ömrü bir saattir. Levosimendan dozunun yaklaşık %5’i önce aktif bir metabolit olan
OR-1855’e, daha sonra da daha aktif olan OR-1896’ya asetile edilir. OR-1896’nın
oluşumu yavaştır ve doruk konsantrasyona infüzyonun kesilmesinden 1-2 gün sonra
ulaşılır; %40’ı plazma proteinlerine bağlanır ve yarılanma ömrü yaklaşık 80 saattir.
Buna paralel olarak, levosimendanın farmakolojik etkileri ilacın kesiminden sonra bir
haftaya kadar devam eder(87). Levosimendanın metabolizmasından sorumlu enzim
henüz tanımlanmamıştır; ancak, sitokrom P450’nin rol oynamadığı düşünülmektedir.
Bu nedenle, itrakonazol, warfarin ve etanol gibi ajanlarla önemli bir farmakokinetik
etkileşim izlenmemiştir. Yine levosimendanın pozitif inotropik etkisi karvedilol ve
felodipin gibi beta-bloker veya kalsiyum kanal blokerlerinden etkilenmemiştir(8890).
Klinik çalışmalar
1. Doz saptama çalışması. İskemik kaynaklı KY olan 151 hastada (NYHA sınıf
II-IV) levosimendanın terapötik dozunu tanımlamak amacıyla tasarlanan randomize,
çokmerkezli bir çalışmada dobutamin, plasebo ve etanol (levosimendan çözücüsü)
infüzyonuna kıyasla 24 saatlik levosimendan infüzyonunun etkinlik ve güvenilirliği
44
değerlendirilmiştir. Levosimendan verilen 95 hasta beş doz grubuna ayrılmıştır: 3, 6, 12,
24, 36 µg/kg yükleme dozu ardından 24 saat süreyle sırasıyla 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6
µg/kg/dk idame infüzyonu. Tedaviye olumlu yanıt, kalp debisinde %40 veya daha fazla
artış ve pulmoner kapiller kama basıncında %25 veya daha fazla düşüş olarak kabul
edilmiştir. Plaseboya %14, dobutamine %70 oranında olumlu yanıt alınırken,
levosimendana yanıt doza bağımlı şekilde en düşük dozda %50, en yüksek dozda %86
bulunmuştur. En sık yan etkiler baş ağrısı (%9), hipotansiyon (%5) ve bulantı (%4)
olarak saptanmıştır. Sonuçta, uygulanan bütün doz kombinasyonlarında levosimendan
olumlu hemodinamik etki göstermiş ve iyi tolere edilmiştir(91).
2. Doz titrasyon çalışması. Kalp yetersizliği olan 146 hastada (NYHA sınıf IIIIV) yürütülen randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada birincil amaç, 6 saatlik
levosimendan infüzyonunun hemodinamik ve semptomatik etkilerini plasebo ile
karşılaştırmak, ikincil amaç ise 24 saatlik levosimendan infüzyonunun süregelen
etkilerini değerlendirmek olarak belirlenmiştir(92). Levosimendan uygulaması üç
bölümde incelenmiştir. Birinci bölüm altı saatlik zaman dilimini içerir: 10 dakikada 6
µg/kg yüklemeyi takiben bir saatte 0.1 µg/kg/dk infüzyon sonrasında, eğer iyi tolere
edilmişse, her saatin sonunda aynı dozda yüklemeyi takiben 0.2, 0.3 ve 0.4 µg/kg/dk
infüzyonlar birer saatlik süreyle uygulanmıştır. İkinci bölümde plasebo verilmemiş ve
birinci bölümün sonunda tolere edilen en yüksek dozun yarısı dozda infüzyon 24 saate
tamamlanmıştır. Üçüncü bölümde ise, çift kör yöntemle, levosimendan hastalarının
yarısı 24 saat daha infüzyon almaya devam etmiştir. Sonuçta, levosimendanın en düşük
dozunda bile atım volümünde yaklaşık 12 ml, kardiyak indekste 0.7 l/dk/m2’lik bir artış
sağlanmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, 6. saatte levosimendan anlamlı derecede
daha yüksek oranda olumlu hemodinamik yanıta neden olmuştur (plasebo ile %17,
levosimendan ile %80). Hastalardaki semptomatik iyileşme hemodinamik iyileşmeye
paralel bulunmuştur. İnfüzyon kesildikten sonra olumlu hemodinamik yanıtların 24 saat
sonra da devam ettiği gösterilmiştir(92).
3. LIDO çalışması (Levosimendan Infusion versus Dobutamine in severe low
Output heart failure). Ejeksiyon fraksiyonu <%35, kardiyak indeksi <2.5 l/dk/m2,
pulmoner kapiller kama basıncı >15 mmHg olan, dekompanse KY’li 203 hastanın
(NYHA
sınıf
III-IV)
alındığı
uluslararası,
çokmerkezli
randomize
bir
çalışmadır.Levosimendan (103 hasta) 10 dakikada 24 µg/kg yüklemeyi takiben 0.1
µg/kg/dk infüzyon dozunda uygulanmış ve ikinci saatte hedeflenen hemodinamik yanıt
45
alınamayan hastalarda (69 hasta) infüzyon dozu iki katına çıkarılmıştır. Karşılaştırma
grubu olarak 100 hastaya dobutamin (5-10 µg/kg/dk, 24 saat) uygulanmıştır. Birincil
sonlanma noktası 24. saatteki hemodinamik yanıt (kalp debisinde >%30 artış ve
pulmoner kapiller kama basıncında >%25 azalma), ikincil sonlanma noktaları ise KY
belirti ve semptomlarındaki değişiklikler, tedavinin kesiminden altı saat sonraki
hemodinamik etkilerin takibi ve 30 günlük mortalite olarak belirlenmiştir. Sonuçta, 24
saatlik tedavi sonrasında olumlu hemodinamik yanıt alınan hasta sayısı levosimendan
grubunda anlamlı derecede daha fazla bulunmuştur (%28 ve %15, p= 0.022). Tedavinin
kesilmesinden altı saat sonra da kalp debisi ve pulmoner kapiller kama basıncındaki
değişiklikler levosimendan lehine anlamlı derecede farklılık göstermiştir. Semptomatik
açıdan levosimendan grubunda daha fazla iyileşme görülmesine karşın, aradaki fark
anlamlı bulunmamıştır. Dikkat çekici sonuçlardan biri de, dobutaminin olumlu
hemodinamik etkilerinin beta-blokerler ile belirgin derecede azalmasına karşın,
levosimendan grubunda bu olumsuz etkinin görülmemesidir(7).
LIDO çalışmasının en önemli sonucu, levosimendanın mortaliteyi azalttığının
gösterilmesidir. Otuz gün sonundaki ölüm oranı, levosimendan grubunda dobutamin
grubuna göre anlamlı derecede daha düşüktür (%7.8 ve %17, p=0.045). Geriye dönük
analizlerde, levosimendan lehine olan mortalite azalmasının 180 gün sonunda da devam
ettiği bildirilmiştir (%26 ve %38, p=0.029). Bu sonuçlar, özellikle KY için dobutaminin
kullanıldığı en büyük randomize çalışmada alınmış olması nedeniyle çok sayıda
eleştiriye neden olmuştur(93). Dobutamin ile güçlü adrenerjik uyarılara maruz kalmak,
hücre içi kalsiyumda, aritmi sıklığında ve kardiyak miyositlerde programlı hücre
ölümünde artışa neden olarak hem kısa hem de uzun dönemde olumsuz etkilere yol
açabilmektedir. Ayrıca, daha önceki çalışmalarda bildirilen dobutaminin sağkalım
üzerine olumsuz etkileri de göz önüne alınarak, levosimendanın sağkalım üzerine
olumlu etkisinin dobutamin ile karşılaştırılmasına veya tesadüfe bağlı olabileceği ileri
sürülmüştür(93).
4. RUSSLAN çalışması (Randomized Study on Safety and Effectiveness of
Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure due to an Acute
Myocardial Infarct). Akut miyokard infarktüsü sonrasındaki beş gün içinde
dekompanse KY gelişen 504 hastanın alındığı çokmerkezli, randomize, plasebo
kontrollü bir çalışmadır. Levosimendan dört farklı rejimde, altı saatlik infüzyonla
uygulanmıştır: 10 dakikada 6, 12 veya 24 µg/kg yüklemeyi takiben 0.2 µg/kg/dk
46
infüzyon veya 24 µg/kg yüklemeyi takiben 0.4 µg/kg/dk infüzyon. Birincil sonlanma
noktası önemli hipotansiyon ve iskemi oranları, ikincil sonlanma noktaları ise 14 gün
içinde dispne ve bitkinlik semptomlarındaki değişiklikler ve plasebo ile karşılaştırılan
ölüm oranı idi. Sonuçta, hipotansiyon ve iskemi, en yüksek dozda levosimendan alan
grupta daha fazla olmasına rağmen, plaseboya göre anlamlı farklılık göstermemiştir.
Levosimendan grubunda dispne anlamlı derecede daha az kötüleşmiş; ancak, bitkinlik
durumunda anlamlı fark saptanmamıştır. Yirmi dört saat sonunda, ölüm ve KY’de
kötüleşme levosimendan grubunda belirgin olarak daha az (%4 ve %8.8, p=0.04); 14.
günde bütün nedenlere bağlı ölüm sıklığı daha düşük bulunmuştur (%11.7 ve %19.9,
p=0.03). Geriye dönük analizlerde, altı ay sonunda ölüm sıklığı levosimendan grubunda
plaseboya göre, anlamlı derecede olmasa da, daha düşük izlenmiştir (%22.6 ve %31.4,
p=0.05).(94) RUSSLAN çalışması, pozitif inotrop tedavisi sonucu akut miyokard
infarktüsü sonrası mortalitenin artmadığı ilk çalışmadır(94)
5. CASINO Çalışması (Calcium Sensitizer or Inotrope or None in LowOutput Heart Failure). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%35 olan, dekompanse
KY’li 299 hastanın alındığı bu çalışmada levosimendan dobutamin ve plasebo ile
karşılaştırılmıştır.Birincil sonlanma noktaları KY’nin kötüleşmesine bağlı ölüm ve
tekrar hastaneye yatış olan çalışmaya 600 hastanın alınması planlanmış; ancak,
levosimendan kolunda sağkalımda belirgin üstünlük görülmesi üzerine çalışma 299
hasta ile erken sonlandırılmıştır. Altı aylık ölüm oranı, levosimendan grubunda hem
dobutamin (%18 ve %42, p=0.0001) hem de plaseboya göre (%18 ve %28.3, p=0.03)
belirgin derecede düşük bulunmuştur(95).
Yukarıda bildirilen çalışmalar dışında, 2005 yılının Kasım ayında yapılan
ACC/AHA toplantısında, levosimendan ile ilgili ileriye dönük iki büyük randomize
çalışmanın ilk sonuçları sunulmuştur. Bu çalışmalar ve sonuçları aşağıda özetlenmiştir:
REVIVE Çalışması (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous
Levosimendan
Efficacy).
REVIVE
çalışması,
standart
tedaviye
eklenen
levosimendanın akut dekompanse KY’nin klinik seyri üzerine etkisini standart tedaviyle
karşılaştırmalı olarak değerlendiren ilk büyük, randomize, çift kör, plasebo kontrollü
çalışmadır. Pilot çalışma olarak önce 100 hastanın alındığı REVIVE-1 çalışmasından
sonra, REVIVE-2 çalışması 600 hasta ile Amerika Birleşik Devletleri, Avustralya ve
İsrail’de yürütülmüştür. Çalışmanın birincil sonlanım noktası olarak, beş günlük sürede
levosimendan tedavisinin KY’nin semptomları ve klinik bulguları üzerindeki etkileri
47
incelenmiştir. Levosimendan infüzyonu 6-12 µg/kg yükleme sonrası, 0.1 µg/kg/dk
dozunda uygulanmış ve bir saat sonunda iyi tolere edilmiş ise 0.2 µg/kg/dk doza
çıkılarak tedavi 24 saate tamamlanmıştır. Hastalar 6. saat, 24. saat ve 5. günde genel
klinik değerlendirme sonucunda iyileşme olanlar, değişiklik olmayanlar ve kötüleşenler
olarak üç gruba ayrılmıştır. Beş gün sonunda, levosimendan grubunda daha fazla
iyileşme (%19.4 ve %14.6, p=0.015) ve daha az kötüleşme (%19.4 ve %27.2)
izlenmiştir. İkincil sonlamın noktalarından biri olan serum BNP düzeyleri açısından,
levosimendan grubunda plaseboya göre 24. saat ve 5. günde anlamlı düşüşler
izlenmiştir. Başka bir ikincil sonlanım noktası olan 90 günlük mortalite açısından ise,
levosimendan kolunda sayısal olarak daha fazla, ancak anlamlı farklılığa ulaşmayan
ölüm görülmüştür (45 ve 35 hasta). Tedaviye bağlı yan etkiler(hipotansiyon, %50 ve
%35; ventriküler taşikardi, %25 ve %17; atriyal fibrilasyon, %8 ve %2) levosimendan
kolunda plaseboya göre daha sık izlenmiştir(8).
SURVIVE Çalışması (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need
of Intravenous Inotropic Support). SURVIVE çalışması, levosimendan ile dobutamin
arasında mortaliteyi karşılaştıran, 1327 hastanın katıldığı, geniş çaplı, randomize, çift
kör bir çalışmadır. Standart tedaviye ek olarak levosimendan 12 µg/kg yükleme dozu
sonrasında 0.1-0.2 µg/kg/dk dozda 24 saat, dobutamin ise minimum 5 µg/kg/dk
infüzyon ile 24 saatten daha uzun süre verilmiştir. Birincil sonlanım noktası olan 180
günlük mortalite açısından iki grup arasında anlamlı fark izlenmemiştir (p=0.401).
Ancak, levosimendan kolunda, 180. günden geriye doğru, tedavinin uygulandığı 24
saatlik süreye yaklaştıkça mortalitenin daha iyi olduğu dikkat çekmiştir. Dobutamine
göre 31. günde %14, 5. günde %28 mortalite azalması, levosimendanın mortalite
üzerine en büyük etkisinin ilacın uygulanmasından sonraki ilk günlerde olduğunu
düşündürmüştür. İkincil sonlanımlardan biri olan BNP düzeyleri levosimendan kolunda
dobutamine göre anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Diğer ikincil sonlanım
noktalarından olan 180 günlük sürede hastane dışında yaşam süresi ve 24 saat sonunda
dispne durumunda değişiklik yönünden iki grup arasında farklılık saptanmamıştır. Otuz
bir gün içinde izlenen kardiyovasküler yan etkilerden hipotansiyon (levosimendan ile
%15.5, dobutamin ile %13.9) ve ventriküler taşikardi (levosimendan ile %7.9,
dobutamin ile %7.3) iki grupta benzer bulunurken, levosimendan kolunda atriyal
fibrilasyon (%9.1 ve %6.1) ve kalp yetersizliğinde kötüleşme (%17 ve %12.3) daha sık
izlenmiştir(9).
48
Sonuç olarak;
LIDO ve CASINO çalışmalarında, akut dekompanse KY’de intravenöz
levosimendan tedavisinin hemodinamik, semptomatik ve sağkalım yararlarının hem
dobutamin hem de plaseboya göre daha üstün olduğu ve genel olarak iyi tolere edildiği
bildirilmiştir. Sonuçları yakın zamanda açıklanan daha geniş çaplı REVIVE-2 ve
SURVIVE çalışmaları göz önünde bulundurulduğunda ise, levosimendan semptomları
iyileştirmede plasebodan daha iyi, BNP düzeylerini azaltmada hem plasebo hem de
dobutaminden daha iyi bulunmuş; mortalite açısından ise hem plasebo hem de
dobutamin ile benzer sonuçlara ulaşılmıştır. Ayrıca, bu çalışmalarda atriyal fibrilasyon
hem plasebo hem de dobutamine göre, ventriküler taşikardi de plaseboya göre daha
fazla sıklıkta izlenmiştir. . Ülkemizin de içinde bulunduğu Avrupa ülkelerinde yürütülen
levosimendanın güvenliği ve hastane içi tedavi sonlanımlarını değerlendirmek üzere
planlanmış
LEVICAR
çalışması
halen
devam
etmektedir.
Genel
olarak
değerlendirildiğinde, levosimendan akut dekompanse KY tedavisi için günümüzdeki
intravenöz inotroplar içinde en uygun tedavi seçeneklerinden birini oluşturmaktadır.
Klinik Kullanım: Endikasyonlar, Kontrendikasyonlar, Doz ve Uygulama,
Yan Etkiler
Avrupa Kardiyoloji Derneği tarafından 2005 yılında yayınlanan akut KY tanı ve
tedavi kılavuzuna göre, beraberinde konjesyon olsun veya olmasın, periferal perfüzyon
bozukluğu (hipotansiyon, böbrek fonksiyonlarında bozulma) geliştiğinde ya da uygun
dozdaki diüretik ve vazodilatör tedaviye dirençli pulmoner ödem varlığında intravenöz
pozitif inotropik ajanların kullanılma endikasyonu vardır(96). Akut dekompanse KY
tedavisinde inotropların klinik endikasyonları Şekil 1’de, önerilen dozları ise Tablo 6’de
verilmiştir. Bu kılavuzda, kardiyak sistolik disfonksiyon sonucu düşük debili KY olan
ve hipotansiyonu olmayan ciddi semptomatik hastalarda levosimendan tedavi önerisi
sınıf IIa ve kanıt düzeyi B olarak yer almıştır. Aynı kılavuzda, dobutamin tedavisi sınıf
IIa, kanıt düzeyi C; dopamin tedavisi ise sınıf IIb, kanıt düzeyi C olarak bildirilmiştir.
Büyük çalışmalara bakıldığında, NYHA sınıf III-IV, ejeksiyon fraksiyonu %30-35’in
altında, intravenöz diüretik ve nitratları da içeren yeterli medikal tedaviye rağmen ciddi
semptomatik
akut
dekompanse
KY
olan
hastalara
levosimendan
verildiği
görülmektedir(7-9,91-95). Ayrıca, levosimendanın kardiyovasküler cerrahi sonrası
gelişen KY tedavisinde de kullanıldığı bildirilmiştir(97).
49
Tablo 6. Akut kalp Yetersizliğinde kullanılan İnotroplar ve önerilen dozları
Levosimendan, ventrikül doluşu ve çıkışını etkileyen önemli mekanik
tıkanıklıklar, ciddi hipotansiyon (sistolik kan basıncı <85 mmHg) ve taşikardi, ciddi
böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi <30 ml/dk), ileri derecede karaciğer bozukluğu ve
torsade de pointes öyküsü olan hastalarda kontrendikedir. Hafif ve orta derecede böbrek
ve karaciğer hastalığı, aneminin eşlik ettiği iskemik kalp hastalığı, taşikardi veya yüksek
ventrikül hızlı atriyal fibrilasyon, devam eden koroner iskemi, etyolojisine
bakılmaksızın uzamış QTc varlığında levosimendan dikkatle ve yakın monitörizasyon
eşliğinde uygulanmalıdır. On sekiz yaşından küçük hastalarda kullanımına ilişkin
herhangi bir deneyim henüz yoktur(98).
Şekil 1:Sistolik disfonksiyona bağlı akut kalp yetersizliğinde inotropik tedavi şeması
Önerilen tedavi dozu 10 dakikada 6-24 µg/kg yüklemeyi takiben 24 saat boyunca
0.05-0.2 µg/kg/dk sürekli infüzyon şeklindedir(96-99).Tartışılan nokta, levosimendan
tedavisine başlarken yükleme dozu yapılıp yapılmamasıdır. Sürekli infüzyonla tam
50
terapötik etkinliğe yaklaşık dört saat sonra ulaşılabildiği için, yalnızca ilk iki saat içinde
hızlı etkinliğin istendiği hastalarda yükleme dozu önerilmektedir. Ayrıca, sistolik kan
basıncı <90 mmHg olan hastalarda yükleme dozundan kaçınılmalıdır(96,99). Tedavi
dozu ve süresi hastanın klinik durumuna ve tedaviye verdiği yanıta göre planlanmalıdır.
Hipotansiyon ve taşikardi oluşması halinde doz 0.05 µg/kg/dk’ya düşülür ya da tedavi
sonlandırılabilir. Eğer başlangıç dozu tolere edilmiş ve daha fazla hemodinamik yanıta
ihtiyaç duyuluyorsa infüzyon 0.2 µg/kg/dk’ya çıkarılabilir. Tedavi boyunca kan basıncı,
kalp hızı, EKG ve idrar çıkışı yakından takip edilmelidir. Levosimendanın
hemodinamik etkileri aktif metabolitlerine bağlı olarak infüzyondan sonra da devam
etmektedir. Tüm hemodinamik etkilerin süresi tam olarak belirlenememiş olsa da, kan
basıncı üzerine etkileri 3-4 gün, kalp hızına etkileri 7-9 gün devam eder. Bu nedenle,
infüzyon bitiminden sonra en az üç gün veya hasta klinik açıdan stabil olana kadar
invaziv olmayan monitörizasyon önerilir. Hafif-orta derecede böbrek ve karaciğer
bozukluğu olanlarda bu sürenin beş güne uzatılması önerilmektedir.(98)
Akut dekompanse KY ile ilgili klinik çalışmalarda levosimendan hastalar
tarafından genellikle iyi tolere edilmiştir(7,91,92,94). İlk klinik çalışmalardan birinde,
levosimendan ile tedavi edilen 972 hastada en sık bildirilen yan etkiler baş ağrısı (%8.7)
ve hipotansiyon (%6.5) olmuştur.(100) Ancak, sonuçları yakın zamanda açıklanan
REVIVE-2 çalışmasında %50, SURVIVE çalışmasında %15.5 oranında hipotansiyon
bildirilmiştir.(8,9) LIDO çalışmasında, angina pektoris, miyokard iskemisi ve hız/ritim
bozuklukları dobutamin alanlarda levosimendan alanlara göre anlamlı derecede daha
fazla izlenmiştir. Kalp yetersizliğinde kötüleşme levosimendan ile tedavi edilen
hastaların %3.2’sinde gözlenirken, bu oran dobutamin ile tedavi edilenlerde %13.1
bulunmuştur(7). Üç yüz seksen altı hastanın incelendiği 10 klinik çalışmada
levosimendan veya plasebo verilen hastalar arasında devamlı olmayan ventriküler
taşikardi açısından anlamlı fark saptanmamıştır.(101) Ancak, yine son çalışmalarda
levosimendana bağlı aritmik yan etki sıklığında artış dikkat çekmektedir(8,9). REVIVE
çalışmasında ventriküler taşikardi (%25 ve %17) ve atriyal fibrilasyon (%8 ve %2)
plaseboya göre daha fazla, SURVIVE çalışmasında da atriyal fibrilasyon dobutamine
göre daha sık (%9.1 ve %6.1) izlenmiştir.
Klasik inotropik ajanlar
Akut dekompanse KY’de kullanılan klasik inotroplar beta-agonistler (dobutamin,
dopamin) ve PDE III inhibitörleridir (amrinon, milrinon). Bu ilaçlar atım volümünü
51
artırarak kardiyak debiyi iyileştirirler. Bu etkilerini kardiyak miyositlerdeki cAMP
düzeyini artırarak sağlarlar. Bu artış hücre içi iyonize Ca+ düzeyini artırır; böylece,
daha fazla troponin-C iyonize Ca+ ile bağlanır ve sonuçta troponin-tropomiyozin
kompleksinde yapısal değişiklikler meydana gelir. Aktin ve miyozin arasındaki bağlantı
kolaylaşır ve kontraktilite artar. Ancak, kontraktilitedeki bu artış daha fazla enerji ve
oksijen tüketimi demektir(102,103). Ayrıca, artmış hücre içi kalsiyum kardiyotoksik ve
aritmojenik etki gösterir(104).
Kısa dönemde hemodinamik ve semptomatik yarar sağlamalarına karşın, uzun
dönemde mortaliteyi artırmaları bu ajanların kullanımını kısıtlamaktadır. Yirmi bir
randomize çalışmanın meta-analizinde hem beta-agonistlerin hem de PDE III
inhibitörlerinin mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir(105). PROMISE çalışmasında
(Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation) milrinon plaseboya göre
bütün nedenlere bağlı mortaliteyi %28, kardiyovasküler mortaliteyi %34, ani ölüm
riskini %69 oranında artırmıştır.(5) Oral PDE III inhibitörleri (enoksimon ve
vesnarinon) ile ilgili çalışmalar da mortalitede artış ile sonuçlanmıştır(75,106).
Klasik inotropların en önemli dezavantajlarından biri de proaritmik etkileridir.
Yakın zamanda, Burger ve ark. dobutamin verilen dekompanse KY’li hastalarda ciddi
ventriküler aritmilerin belirgin olarak arttığını bildirmişlerdir(107). OPTIME-CHF
çalışmasında (Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for
Exacerbations of Chronic Heart Failure), milrinon ile tedavi edilen iskemik olmayan
hastalarda iskemik hastalara göre sürekli ventriküler taşikardi ve ventriküler
fibrilasyonun daha fazla olduğu gösterilmiştir(108). Ayrıca, özellikle adrenerjik
agonistler olmak üzere pozitif inotroplar, miyokardın oksijen ihtiyacını artırarak
miyokard iskemisine veya malign aritmilere zemin hazırlayabilmektedir. Betaagonistlerle adrenerjik reseptörlerin uzun süre uyarılması sonucunda gelişen betareseptör down-regülasyonu da bu ilaçların başka bir dezavantajını oluşturmaktadır(109).
Dobutamin
Sıklıkla kullanılan bir ajan olan dobutamin beta adrenerjik reseptörleri üzerinden
hücre içi cAMP konsantrasyonunu arttırarak hücre içine kalsiyum girisini tetikler ve bu
yolla pozitif inotropik etki gösterir. Hücre içine kalsiyum girisinin artısı, hücrenin enerji
ihtiyacının
ve
sonuçta
miyokardın
oksijen
tüketiminin
artısına
neden
olmaktadır(91,110). Ayrıca, hücre içi cAMP ve Ca+ konsantrasyonu artısının
kardiyotoksik etki yaptıgı da bildirilmiştir.
52
(91,101,110,112).
Yüksek
hücre
içi
kalsiyum
konsantrasyonu
miyosit
elektrofizyolojisini etkileyerek yeniden giris ve ard-depolarizasyon mekanizmaları ile
aritmileri tetiklemektedir (101,112,113). Bu durum hücrenin enerji ihtiyacının ve
miyokardın oksijen tüketiminin daha da artmasına neden olmaktadır (101,112,113).
Dobutamin
kalp
yetersizliğinin
dekompanzasyon
döneminde
semptomların
iyileştirilmesinde kısa dönem için yararlı olmakla birlikte, uzun dönemde hastalıgın
ilerlemesini hızlandırdıgı, ciddi ventrikül aritmilerini tetikledigi ve ani ölüme neden
olabilecegi bildirilmiştir (108,114-118).
Dobutamin ile ilgili geniş kapsamlı olmamakla birlikte yapılan kontrollü klinik
çalışmalarda varılan sonuç dobutaminin aritmi sıklıgını arttırdıgı ve klinik sonlanımı
olumsuz etkiledigi yönündedir. Dobutaminle yapılan Flolan International Randomized
Survival Trial (FIRST) çalışmasına sınıf III-IV KY olan 471 hasta alınmıs, dobutamin
infüzyonu
uygulanan
grupla
(80
hasta)
uygulanmayan
grup
(391
hasta)
karsılastırıldıgında istenmeyen olay (dobutamin %85.4, kontrol %64.5 p=0.0006) ve altı
aylık mortalite (%70.5 ve %37.1, p=0.0001) dobutamin grubunda daha yüksek
bulunmustur (6). Çalışmada, intravenöz dobutamin uygulamasının ölüm için bagımsız
bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir.
Sınıf III-IV KY olan, tedaviye dirençli 60 hastanın alındığı randomize, kontrollü
bir çalışmada, aralıklı dobutamin uygulanan grupla plasebo grubu karşılaştırılmış;
ancak, tedaviye basladıktan sekiz hafta sonra dobutamin grubunda mortalitenin belirgin
derecede yüksek olması nedeniyle (dobutamin grubunda 31 hastanın 13'ü, plasebo
grubunda 29 hastanın 5'i) çalışma sonlandırılmiştir (115).
Başka bir çalışmada da sınıf III-IV KY olan 113 hastada dobutamin ve
nitroprussidin etkileri karşılaştırılmış, dobutamin grubunda mortalite daha yüksek
bulunmustur (116). Son zamanlarda yayınlanan ve akut dekompanse KY ile hastaneye
yatırılmıs nitrogliserin, nesiritid, dobutamin ya da milrinon uygulanmıs 65180 hastanın
geriye dönük olarak degerlendirildigi Acute Decompensated Heart Failure National
Registry (ADHERE) veritabanında, nitroprussid ve nesiritid alan hastalarda hastane içi
mortalite pozitif inotropik tedavi alan gruptan daha düşük bulunmustur (p<0.005) (117).
Bir beta-adrenerjik agonist olan dopaminin de düşük dozlarda (<2 d/kg/dk)
yalnızca dopaminerjik resep-törleri etkileyerek vazodilatasyona neden olurken, daha
yüksek dozlarda (>2d/kg/dk) beta-adrenerjik reseptörleri uyararak miyokardın
kasılmasını ve kardiyak atım volümünü artırdıgı bilinmektedir (111,118,119). Öte
53
yandan, 5 d/kg/dk'nın üzerindeki dozlarda alfa-adrenerjik reseptörleri etkileyerek
periferik direnci artırmaları nedeniyle hipotansifhastalarda yararlı olabilmekle birlikte,
sol ventrikül ardyükünü, pulmoner arter basmcını ve pulmoner direnci artırması
nedeniyle akut KY olumsuz da etkileyebilmektedir (111,119).
Akut KY olan hipotansif hastalarda pozitif inotropik tedaviye ek olarak
vazopresör tedavi de gerekli olabilmektedir. Bu amaçla dopamin dışında sık kullanılan
ajanlar epinefrin ve norepinefrindir. Epinefrin, beta-1, beta-2 ve alfa-adreneıjik
reseptörler üzerinden etki gösteren bir katekolamindir. Dobutamine yanıtsız
hipotansiyonlu olgularda sistemik ve pulmoner arter monitörizasyonu ile kullanımı
önerilmektedir (120). Norepinefrin, genellikle periferik direnci artırmak için kullanılan
ve alfa-reseptör afinitesi yüksek olan bir katekolamindir. Epinefrine göre kalp hızını
daha az artırmaktadır. Hemodinamiyi iyileştirmek için sıklıkla dobutaminle birlikte
kullanılmaktadır (120).
Beta-adrenerjik agonistlerin uzun süreli kullanımında reseptör downregülasyonu
nedeniyle hemodinamik tolerans geliştigi bilinmektedir. Bunun dışında beta-bloker
kullanan hastalarda da dobutamin etkisinin zayıf olduğu gösterilmiştir (7).
QT ARALIĞI VE QT DİSPERSİYONU
Şekil 2:Normal elektrokardiyogram
54
Q dalgasının başlangıcından T dalgasının izoelektrik hatta dönüşüne kadar geçen
süre QT aralığı olarak adlandırılır.Standart dinlenme sonrası çekilen EKG’den
kolaylıkla elde edilebilen QT aralığı her derivasyonda o lokalizasyona uyan ventrikül
myokardının depolarizasyon ve repolarizasyonunun toplam süresini yansıtır.
Erişkinlerde 0.35 ile 0.44 saniye arasında değişir. QT mesafesi kalp hızıyla
değişkenlik gösterdiği için Bazzet formülü ile düzeltilerek hesaplanır.
Bu süre;
• Elektrolit bozuklukları
• Bazı ilaçlar(antiaritmikler, psikotrop ilaçlar)
• Santral sinir sistemi hastalıkları(subaraknoid kanama, menenjit)
• Aritmiler(kronik idiyoventriküler ritim)
• İskemi
• Konjenital uzun QT sendromları
• Hipotermi
• Kalp hızı değişiklikleri
gibi nedenler ile değişebilir. Diyabetik hastalarda da otonom nöropatiye bağlı olarak QT
mesafesi uzamaktadır. QT mesafesindeki uzama, miyokard enfarktüsünden sonra
gelişen aritmilerin ve kötü prognozun tahmininde de rol oynar. Kalp yetersizliğinde ani
ölümlerle, artmış QT dağılımı arasında yakın ilişki saptanmıştır(121-123).
QT DİSPERSİYONU
İlk kez 1985’te, Campbell ve ark. bir digitizer programı kullanarak, değişik
derivasyonlardaki QT mesafeleri arasında, küçük fakat devamlı farklar bulmuşlardır
(124). Daha sonra yapılan çalışmalarda, derivasyonlar arasında QT mesafesi
değişikliklerinin kayıtlardaki artefaktlardan kaynaklanmadığı ve ventrikül toparlanma
bozukluklarının altındaki sebepleri belirlemede faydalı olabileceği yönündeki kanıtlar
gittikçe artmıştır(125).
QT dispersiyonu
12 derivasyonlu EKG’de ölçülen en uzun ve en kısa QT
aralığının farkı olarak tanımlanmaktadır(126).
QTd=QTmax –QTmin
QT aralığı her derivasyonda o lokalizasyona uyan ventriküler miyokardının elektriksel
aktivasyon ve istirahat toplam süresini verir; kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir.
Kalp hızının artması(taşikardi) QT aralığının kısalmasına neden olurken, hızın azalması
55
azalması (bradikardi) QT uzamasına neden olur. Bu nedenle QT süresinin beklenen
değerlerde olduğunu veya anormal olarak uzadığını söylemek için kalp hızı
hesaplanmalıdır.Çeşitli formüllerle QT aralığı kalp hızına göre düzeltilebilir.QTc
(düzeltilmiş-corrected QT) kalp hızı dikkate alınarak ve bazı formüllerde ortalama kalp
hızı 60 /dakikaya göre düzeltilmiş QT değeridir. Düzeltilmiş QT (corrected QT:
QTc)EKG üzerinden hesaplanmış bir değerdir ve en sık olarak 1918 yılında tanımlanan
Bazett formülü ile hesaplanabilir(127).
Bazett Formülü:
QTc=QT / √RR.
Bazett formülü yüksek kalp hızlarında QT aralığında çok az bir düzeltme yaptığı
için yoğun eleştirilere maruz kalmaktadır. Hodges ve arkadaşlarının formülü giderek
daha geniş kabul görmektedir(128,129).
Hodges Formülü:
QTc=QT +1.75 (hız-60)
Bu iki formülden başka da QTc hesaplama formülleri vardır. Ayrıca bazı EKG
cihazlarında otomatik olarak da QTc ölçümü yapılabilmektedir(129).
İlaç tedavisi almamış, genetik olarak saptanmış herediter uzun QT sendromlu
(UQTS) hastaların büyük çoğunluğunda QTc 440 milisaniye(ms)’nin üstündedir.
Sağlıklı kontrollerde QTc 440-465 ms düzeyindedir. Bu değerler temel olarak alınırsa
ilaç tedavisi almayan hastalarda 420 ms’nin altındaki QTc değerleri kesinlikle normal,
420-440 ms arasındaki değerler sınırda, 440 ms üzerindeki QTc değerleri ise yüksek
olarak kabul edilir. Ancak genetik olarak UQTS saptanan hastaların %12’sinde QTc
değerlerinin 420-440 ms arasındaolduğu da dikkate alınmalıdır (130,131).
EKG de ölçülen tek bir QT aralığı ventrikül dinlenme zamanı ve repolarizasyon
dağılım değişkenliği hakkında bize bilgi vermez.Ancak QTd’nin ventriküldeki bölgesel
değişiklikleri yansıtabildiği söylenmektedir(14).
QT dispersiyonundaki artış non uniform ventriküler repolarizasyonu işaret eder bu
da malign ventriküler aritmi oluşumunda bir neden olabilir.Endokardial monofazik
aksiyon potansiyeli çalışmaları myokardial repolarizasyon süresinde yüzeyel EKG ile
saptanabilen
bölgesel
değişikliklerin
olabildiğini
göstermektedir.Ventriküler
depolarizasyon ve repolarizasyon toplam zamanının homogenitesinin aritmilere karşı
56
koruyucu olduğuna inanılmaktadır. Ventriküllerin farklı bölgelerindeki homojen
olmayan ileti hızları veya repolarizasyon, reentri mekanizması yolu ile ciddi ventriküler
aritmilere, dolayısıyla da ani kalp ölümlerine sebep olabilir(132,133)
QTc uzaması ani ölüm için yaştan bağımsız bir risk faktörü olarak kabul
edilmektedir(16).Bu ilişki iskemik kalp hastalıklarında yoğun olarak çalışılmıştır ve
mortalitede 2-5 kat artış saptanmıştır (134).
Uzun QT sendromu yüksek ventriküler fibrilasyon riski ile birliktedir ve kinidin
gibi QT süresini uzatan ilaçlarda ani ölüme (aritmiye bağlı) neden olabilirler(135).
QTc aralığının teşhis açısından değeri ventrikül istirahatinin tamamlandığını tesbit
etmedeki güçlükler nedeni ile bazı yazarlar tarafından tartışmalıdır.Bu zorluğun
nedenleri:
1. Genellikle değişik derivasyonlar arasında QT aralığı açısından bir çeşitlilik söz
konusudur.Bu T dalgası dispersiyonu bazı derivasyonlarda T dalgasının
sonlanan kısmı izoelektrik olduğunda ortaya çıkar.Bir çok derivasyonda
ölçülen QT aralığının en uzunu bu nedenle gerçek QT aralığı olarak kabul
edilmelidir.
2. U dalgası T dalgasının içine karışabilir ve EKG bazal çizgisinde yer almayan
bir TU bileşkesi ortaya çıkabilir.Bu durumda U dalgasının başlangıcı yaklaşık
QT aralığının sonu olarak kabul edilir.
3. Daha yüksek kalp hızlarında P dalgası ile T dalgası iç içe geçerek bazal
çizgide yer almayan bir TP bileşkesi oluşturabilir.Bu durumda P dalgasının
başlangıcı yaklaşık QT aralığının sonu olarak kabul edilir.
QT Dispersiyonunun Prognostik Önemi
Her ne kadar QT ölçümü konusundaki metodolojik problemler hala tam olarak
çözülememişse de bu problemler QT dispersiyonunun kolay elde edilebilir non invaziv
ve ucuz bir parametre olduğu gerçeğini göz ardı ettirmez.Yararı konusunda ise bir çok
kardiyolojik çalışma yapılmış ve QT dispersiyonunun prognostik önemi ortaya
konmuştur.
1. Akut veya kronik MI’lı hastaların incelendiği bir çok çalışmada aritmi gelişen
hastalarda
gelişmeyen
hastalara
göre
daha
uzun
QT
dispersiyonu
saptanmıştır(136).
57
2. Bazı elektrofizyolojik çalışmalarda QT dispersiyonunun ventriküler aritmi
gelişimini
tayin
edebildiği
saptanmıştır(137).Ancak
yine
de
QT
dispersiyonunun invaziv elektrofizyolojik çalışmalara tercih edilmeyeceği
ancak elektrofizyolojik araştırmanın yararlı ve kolay elde edilebilen ek bir
parametresi olarak kabul edilmesi gerektiği belirtilmektedir(15).
3. Bir çok çalışma QT dispersiyonunun kalp yetersizliğinde sonlanım noktaları
ile korelasyon gösterdiğini bulmuştur.ELİTE çalışmasında kaptopril ve
losartan verilen kalp yetersizliği vakalarında losartanın QT dispersiyonunu
arttırdığı saptanmıştır(138).
4. Bir çok yazar hipertrofik kardiyomyopatide ventriküler aritmilerin yüksek QT
dispersiyonu ile birlikteliğini bulmuşlardır(139).
5. Uzun QT sendromunda beta blokerlere yanıtsız hastalarda yanıtlı hastalara
göre daha yüksek QT dispersiyonu gözlenmiştir(140).
6. QT dispersiyonunu etkileyen ilaçların torsade de pointes’e yol açabildiği
bulunmuştur.Bir çok araştırmacı kinidin,sotalol,dofetolide,propafenon ve
terfenadine kullanımının daha yüksek QT dispersiyonu ve daha sık aritmiye
yol açtığını bulmuşlardır(141).
Non Kardiak Hastalıklarda QT dispersiyonu
Non kardiyolojik hastaların incelendiği birçok klinik çalışmada da QT aralığı ve
QT dispersiyonunun prognostik önemi gösterilmiştir. Bu çalışmalar arasında Tip 1 DM,
Tip 2 DM’li hastalar, anoreksiya nervosa, carbonmonoksit zehirlenmesi, romatoid artrit,
dializ hastaları, elektrolit bozukluğu olan hastalar, ankilozan spondilit,profesyonel
atletlerin sol ventrikül hipertrofisi, ciddi yanıklar ve renal transplant hastalarının konu
edildiği çalışmalar sayılabilir. Tip 2 DM ‘da uzamış QT aralığı ve yüksek QT
dispersiyonu otonom nöropati ve koroner arter hastalığı ile ilişkili bulunmuştur(142).
Ayrıca dializ hastalarında yüksek QT dispersiyonunun kardiak ve genel mortaliteyi
arttırdığı bulunmuştur(143)
58
Kardiak Hastalıklarda QT dispersiyonu
Birçok çalışmada çeşitli kardiyovasküler hastalıklarda yükselmiş QT dispersiyonu
bulunmuştur.Bu hasta grupları arasında akut MI, kronik MI geçiren hastalar,çeşitli
nedenlere bağlı sol ventrikül hipertrofisi olan hastalar,kalp yetersizliği olan hastalar
,idiopatik dilate kardiyomyopatili hastalar,hipertansif hastalar ve aort stenozu olan
hastalar sayılabilir(122,123,144,145).
59
MATERYAL VE METOD
HASTA SEÇİMİ VE DEĞERLENDİRİLMESİ
Çalışmaya standard kalp yetersizliği tedavisine rağmen (diüretik, anjiyotensin
dönüştürücü enzim inhibitörü, digoksin, beta bloker) kompanse olamayarak
hastanemize ileri evre kalp yetersizliği (Newyork kalp sınıflamasına göre evre 3 ve 4)
kliniği ile başvuran ve yatırılan, ekokardiyografik incelemede ejeksiyon fraksiyonu ≤%
35 saptanan hastalar dahil edilmiştir.Bu çalışmaya aşagıdaki özelliklere sahip hastalar
alınmamıştır.
18 yaş altı ve 80 yaş üstü hastalar,
Laktasyon,
Hipertrofik kardiyomiyopati
QT dispersiyonu yapan ilaç kullanımı olan hastalar (antipsikotik ilaçlar,
Sotalol, prokainamid, propofenon vs.)
Bradiaritmi ve kontrolsüz taşiaritmi olan hastalar,
Akut koroner sendrom,
Kreatinin > 2,0 mg/dl
Karaciğer yetersizliği olanlar
Enfenksiyonu olanlar
Bir ay içinde miyokard infarktüsü geçiren hastalar
Gebelik
Daha önce tanı almış malignansi
Tirotoksikoz
Hemoglobin düzeyi 10 gr/dl altında olan hastalar,
Sistolik kan basıncı 100 mm Hg altında olan hastalar
Hipokalemi
Çalışma
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik kurulu
tarafından onaylanmıştır. Bu hastalar levosimandan (n= 22 hasta) ve dobutamine grubu
(n= 19 hasta) olarak 2 gruba randomize edildi ve her iki grup hastada tedavi öncesi ve
sonrasında
holter
ile
monitorize
edilerek
elektrokardiyografik
kayıt
alındı..
Levosimendan 0,1 mikrogram/kg/dk , Dobutamine 5 mikrogram/kg/dk dozunda
60
başlandı.ventriküler taşikardi, ciddi aritmiler ve hipotansiyon gibi yan etkiler olduğunda
ara verilerek 24 saat devam edildi.
QT DİSPERSİYONUNUN ÖLÇÜMÜ
QT aralığının ölçümleri için holter EKG kayıtları alındı.. Q dalgasının başından T
dalgasının izoelektrik hatta döndüğü son noktaya kadarki mesafe, QT aralığı olarak,
milisaniye cinsinden ölçüldü. U dalgası olan EKG’lerde, T ve U dalgaları arasındaki en
düşük nokta T dalgasının sonu olarak kabul edildi. T dalgasının bitişi tam olarak tespit
edilemeyen derivasyonlar analiz edilmedi. QT dispersiyonu (QTd) EKG’deki en uzun
QT mesafesi ile en kısa QT mesafesi arasındaki fark hesaplanarak elde edildi. Kalp
hızına göre Bazzet formülü(QT/√R-R) ile düzeltilmiş QT aralığı hesaplandı.
İSTATİSTİKSEL İNCELEMELER
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS
(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. Çalışma
verileri değerlendirilirken niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım
gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Student t testi; normal dağılım
göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test
kullanıldı. Normal dağılım gösteren parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında paired
sample t testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05
düzeyinde değerlendirildi.
61
BULGULAR
Çalışma, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye kliniğinde
toplam 41 olgu üzerinde yapılmıştır. Olgular Dobutamin (n=19) ve Levosimendan
(n=22) olmak üzere iki grup altında incelenmiştir.
Dobutamin
46,3%
Levosimendan
53,7%
Şekil 3: Grupların Dağılımı
Tablo 7: QT Dispersiyonu Değerlendirmesi
Tedavi Öncesi
Tedavi Sonrası
Tedavi
öncesiTedavi sonrası p
QT Dispersiyonu
QT Dispersiyonu
Dobutamin kullanan hasta
grubu (Ort±SD)
Levosimendan kullanan
hasta grubu (Ort±SD)
31,18±17,27 (ms)
25,11±16,92 (ms)
0,298
28,50±13,06 (ms)
20,68±9,56 (ms)
p
0,588
0,331
0,022*
Gruplar arasında Student t test kullanıldı.Grup içi değerlendirmelerde paired sample t test kullanıldı*
p<0.05
Tedavi öncesi QT dispersiyonu düzeylerine göre gruplar arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tedavi sonrası QT dispersiyonu düzeylerine göre gruplar arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Dobutamin grubunda; tedavi öncesi QT dispersiyonu düzeyine göre
(31,18±17,27) (ms) tedavi sonrası QT dispersiyon düzeyinde (25,11±16,92) (ms)
görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05).
Levosimendan grubunda; tedavi öncesi QT dispersiyonu düzeyine göre
(28,50±13,06) (ms) tedavi sonrası QT dispersiyon düzeyinde (20,68±9,56) (ms) görülen
düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.05).
62
QT Dispersiyonu
Ortalama
(ms)
QT Dispersiyonu
35
30
25
20
15
10
5
0
Dobutamin
Levosimendan
Tedavi Öncesi
Tedavi Sonrası
Şekil 4: QT Dispersiyon Grafiği
Tedavi öncesi QT dispersiyonu düzeylerine göre, tedavi sonrası QT dispersiyonu
düzeyinde görülen yüzde değişim miktarlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tablo 8: QTc Değerlendirmesi
QTc
QTc
Dobutamin
kullanan hasta
grubu
Levosimendan
kullanan hasta
grubu
(Ort±SD)
(Ort±SD)
418,50±39,96 (ms) 409,20±31,17 (ms)
Tedavi Öncesi
428,31±79,10 (ms) 419,50±29,45 (ms)
Tedavi Sonrası
Tedavi öncesi-Tedavi
0,438
0,271
sonrası p
p
0,425
0,653
Gruplar arasında Student t test kullanıldı.
Grup içi değerlendirmelerde paired sample t test kullanıldı.
Tedavi öncesi QTc düzeylerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tedavi sonrası QTc düzeylerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Dobutamin grubunda; tedavi öncesi QTc düzeyine göre (418,50±39,96) (ms)
tedavi sonrası QTc düzeyinde (428,31±79,10) (ms) görülen artış istatistiksel olarak
anlamlı görülmemiştir (p>0.05).
Levosimendan grubunda; tedavi öncesi QTc düzeyine göre (409,20±31,17) (ms)
tedavi sonrası QTc düzeyinde (419,50±29,45) (ms) görülen artış istatistiksel olarak
anlamlı görülmemiştir (p>0.05).
63
QTc
Ortalama
(ms)
430
425
QTc
420
415
410
405
400
395
Dobutamin
Levosimendan
Tedavi Öncesi
Tedavi Sonrası
Şekil 5: QTc Grafiği
Tedavi öncesi QTc düzeylerine göre, tedavi sonrası QTc düzeyinde görülen yüzde
değişim miktarlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05).
64
TARTIŞMA ve SONUÇ
Kalp yetersizliği (KY), kalp fonksiyonlarının akut yada kronik bozulmasına bağlı
olarak gelişen semptomlar kompleksidir. Kardiyak atım hacminin dokuların metabolik
ihtiyacını
karşılayamayacak seviyede azalması, kalp yetersizliği semptomlarının
olusumuna neden olur. KY, sıklıkla değisik kardiyak hastalıkların seyrinde, son evrede
ortaya çıkar ve önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olarak kabul edilir.
Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu nedeniyle kalp yetersizliği olan
hastaların ventrikül aritmileri ve ani ölüm açısından yüksek riske sahip olduğu
bilinmektedir(10).
Deneysel ve klinik çalışmalar, ventrikül aritmilerinin gelişiminde homojen
olmayan
miyokardiyal
repolarizasyonun
önemli
bir
rol
oynadığını
göstermiştir.Repolarizasyon dispersiyonunun bir göstergesi olan QT dispersiyonu,
ventrikül aritmilerinin gelişimi açısından önemli bir belirteç olarak düşünülmektedir(1113).
QT aralığı ventriküler miyokardın elektriksel aktivasyon ve istirahat süreleri
hakkında bilgi veren basit ve kolay uygulanabilen bir yöntemdir. EKG’deki en uzun QT
mesafesi ile en kısa QT mesafesi arasındaki farkın hesaplanmasıyla elde edilen QT
dispersiyonu (QTd) ventrikül repolarizasyonunun heterojenitesini gösteren; non-invazif
olarak yüzey elektrokardiyografisinden hesaplanabilen bir parametredir. Artmış QT
dispersiyonu birçok hasta ve hastalık grubunda ciddi aritmi ve ani ölüm riski ile ilişkili
bulunmuştur(14-16).
Ventriküler istirahat zamanının homogenitesinin aritmilere karşı koruyucu
olduğuna inanılmaktadır(146).
QT dispersiyonu ilk kez Cowan ve arkadaşları tarafından, standart 12 derivasyonlu
EKG’de
en
uzun
ve
kısa
QT
mesafeleri
arasındaki
fark
olarak
tanımlanmıştır(147).Artmış QT dispersiyonunun artmış ventrikül repolarizasyonu
heterojenitesini gösterdiği bilinmektedir(148). Day ve arkadaşları uzun QT sendromu
olan hastalarda artmış QT dispersiyonunun ventriküler taşikardi riskini gösterebileceğini
saptamışlardır(14).Sonraki birçok çalışmada da QT dispersiyonu ile ani ölüm ve aritmi
insidansı arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. QT dispersiyonunun antiaritmik ilaç
etkisinin izlenmesinde, postoperatif Fallottetralojisi, hipertrofik kardiyomiyopatide,
miyokard enfarktında, elektrolit dengesizliği, kalpyetersizliği, kapak hastalığı, ilaca
bağlı toksisitede hayatı tehdit eden aritmilerle ilişkili olduğu bulunmuştur(149).
65
Fananapazir’in çalışmasında tek değişkenli analizde 80 msn üzerindeki QTd’nun
total kardiyak ve ani ölümle ilişkisi saptanırken çok değişkenli analizde böyle bir ilişki
bulunmamıştır (150).
Ventriküler aritmi riskini kolay ve invazif olmayan bir yöntemle göstermesi QT
dispersiyonunun en büyük avantajıdır. Manuel ölçümlerde gözlemciler arasında ve
gözlemcilerin farklı ölçümleri arasındaki değişkenlik ölçümlerin doğruluğunu
kısıtlayabilir. QT intervali için otomatik ölçüm yöntemleri de geliştirilmiş olup, elle
yapılan ölçümlere kıyasla tekrarlanan ölçümlerde hata oranı daha azdır.Fakat otomatik
ölçümlerde de metodolojik yöntemlere bağlı hatalar vardır ve manuel hesaplamaya karşı
fazla
üstünlükleri
yoktur.Artmış
QT
dispersiyonu
ventrikül
repolarizasyon
heterojenitesinin bir göstergesi olduğundan bu hastaların artmış disritmi riskine sahip
olduğu düşünülebilir.Miyokardın repolarizasyonundaki homojenliğin kaybolduğunu
gösteren QT dispersiyonundaki (QTd) artış çeşitli kardiyak patolojilerde fatal aritmi
riskini belirlemede kullanılmıştır(151-153).
Normal olgular ile karşılaştırıldığında kalp yetersizliği veya çeşitli nedenlere bağlı
sol ventrikül disfonksiyonu gelişen hastalarda QT dispersiyonunun arttığı gösterilmiştir.
Kalp yetersizliği olan hastalarda QT dispersiyonu ve klinik sonuçlar arasında anlamlı
ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Bununla birlikte, bu ilişki dofetilid kullanılan
DIAMOND-CHF ve UK-HEART çalışmalarında ve 2263 hastadan oluşan prospektif
bir başka çalışmada gösterilememiştir(154-158).
Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğuna bağlı kronik kalp yetersizliğinin akut
alevlenmesinin tedavisinde intravenöz pozitif inotropik ajanlar önemli bir rol
oynamaktadır.
ajanların
da
Kalp yetersizliği tedavisinde önemli bir yeri olan pozitif inotropik
ventrikül
aritmilerini
tetiklediği
ve
mortaliteyi
artırdığı
bildirilmiştir(114,159,160).Günümüzde en sık kullanılan inotropik ajanlar betaadrenerjik reseptör agonistleri (örn. dobutamin) ve fosfodiesteraz inhibitörleridir. Betaadrenerjik reseptör agonistleri siklik adenozin monofosfat (cAMP) üretimini
tetikleyerek; fosfodiesteraz inhibitörleri ise yıkımını inhibe ederek hücre içi cAMP
düzeylerini yükseltmekte, miyosit içine kalsiyum girişini artırarak kontraktiliteyi
iyileştirmektedir(10,91,101,110,112,114,159-165).
Yüksek
hücre
içi
kalsiyum
konsantrasyonu miyosit elektrofizyolojisini belirgin olarak etkileyerek re-entry ve afterdepolarizasyon
mekanizmalarıyla
aritmileri
tetiklemektedir
(7,91,100,101,110,112,161,166).
66
Kalp hızını artırması, atriyal ve ventriküler aritmileri tetiklemesi nedeniyle bu
grup ilaçlar, özellikle iskemik kardiyomiyopatili hastalarda miyokardiyal iskemiyi
kötüleştirip, ani ölüm gibi ciddi istenmeyen olaylara neden olabilir(5,114,159-161). Bu
nedenle, günümüzde dikkatler hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu değiştirmeden
miyokardiyal kontraktiliteyi artıran kalsiyum duyarlılaştırıcı ajanlara çevrilmiştir.
Levosimendan, bu grup hastaların kısa dönem tedavisi için geliştirilmiş,
miyokardiyal kalsiyum duyarlılaştırıcı ve vazodilatatör etkili yeni bir inotropik ajandır.
Hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu artırmaması nedeniyle, klinikte yaygın olarak
kullanılan diğer pozitif inotropik ajanların istenmeyen etkilerini göstermeyeceği ileri
sürülmüştür.
ağrısı,
Buna karşın, levosimendanın yan etkileri arasında hipotansiyon, baş
taşikardi,
atriyal
fibrilasyon
ve
nadiren
ventrikül
aritmileri
bildirilmiştir(91,100,101).
Levosimendanın elektrokardiyografik parametreler üzerine olan etkisini gösteren
sınırlı sayıda çalışma vardır. Bugüne kadar levosimendanla ilgili yayınlarda, aritmi
insidansını diğer ajanlara göre daha az oranda artırması nedeniyle daha güvenli bir
inotropik ajan olarak tanımlanmasına karşın, son dönemde özet verileri sunulan
SURVIVE ve REVIVE II çalışmalarının sonuçları oldukça farklıdır. SURVIVE
çalışmasında 1327 hasta çalışmaya alınmış ve levosimendan verilen hasta grubu ile
dobutamin verilen hasta grubu karşılaştırılmıştır. Levosimendan grubunda istatistiksel
olarak anlamlı olmamasına karşın mortalite daha düşük bulunurken, levosimendan ve
dobutamin gruplarında sırasıyla atriyal fibrilasyon %9.1 ve %6.1, hipotansiyon %15.5
ve %13.9, ventrikül taşikardisi %7.9 ve %7.3 oranlarında gözlenmiştir. REVIVE II
çalışmasına ise 600 hasta alınmış, standart tedaviye ek olarak levosimendan alan grup,
standart tedaviyle birlikte plasebo alan grupla karşılaştırılmıştır. En sık görülen yan
etkiler, levosimendan ve plasebo gruplarında sırasıyla hipotansiyon (%50 ve %36),
ventrikül taşikardisi (%25 ve %17) ve atriyal fibrilasyon (%8 ve %2) olmuştur(8,9,101).
Kaşıkçıoğlu ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, tedavi dozlarındaki
levosimendan infüzyonunun ventrikül aritmilerinde artış göstergesi olabilen QT
parametrelerinde değişikliğe yol açmadığı görülmüştür.Bu çalışmada levosimendan
infüzyonunun QT parametrelerini etkilememiş olmasına, iskemik kardiyomiyopatili
hasta grubunda hem kalp hızını artırmamasının hem de iskemiyi önlemesinin katkısı
olabileceği belirtilmiştir.Bu çalışma sırasında aritmi tespit edilmediği gibi levosimendan
infüzyonunun, OT parametreleri üzerine anlamlı bir etkisinin olmamasının kullanılan
67
ilaç dozuyla ilişkili olabileceği belirtilmiştir(167).Bu bağlamda Singh ve ark. tarafından
yapılan bir çalışmada, daha yüksek dozların QTc’de artışa neden olabileceği
bildirilmiştir(101).
Dekompanse kalp yetersizliği hastalarında güncel bir inotropik ajan olan
levosimendan ile dobutamin tedavilerinin, ventrikül aritmilerinin gelişimi açısından
önemli bir belirteç olan elektrokardiyografik bulgulardan QT dispersiyonu üzerine
etkisini değerlendirmeyi amaçladığımız çalışmamızda Levosimendan grubunda; tedavi
öncesi QT dispersiyonu düzeyine göre tedavi sonrası QT dispersiyon düzeyinde görülen
düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmasına karşın Dobutamin grubunda; tedavi
öncesi QT dispersiyonu düzeyine göre tedavi sonrası QT dispersiyon düzeyinde görülen
düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Çalışmamızda levosimendan ile dobutamin tedavisi alan gruplar kendi aralarında
karşılaştırıldığında Tedavi öncesi ve tedavi sonrası QT dispersiyonu düzeylerine göre
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı.
QTc üzerine olan etkilerine baktığımızda; tedavi öncesi ve tedavi sonrası QTc
düzeylerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı.
Çalışmamız sırasında hem levosimendan hem de dobutamin alan hasta grubunda
klinik açıdan anlamlı bir aritmi gözlenmedi.QT dispersiyonu üzerine her iki grupta elde
ettiğimiz sonuçlar bu konuda daha önce yapılmış çalışmaların sonuçları ile benzerdi.
Sonuç olarak; QT dispersiyonu kalp yetersizliğinde ani kardiak ölüm ve
mortaliteyi belirleyen önemli bir prognostik faktördür.Kalp hızına göre düzeltilmiş QT
intervalinin uzaması atrial ya da ventriküler aritmilerin gelişimi açısından önemli
olabilen
myokardın
uzamış
repolarizasyonunun
göstergesidir.
Çalışmamızda
levosimendan grubunda tedavi öncesi QT dispersiyonu düzeyine göre tedavi sonrası QT
dispersiyon düzeyinde görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmasına karşın
dobutamin ile karşılaştırıldığında levosimendan infüzyonunun QT parametreleri üzerine
anlamlı bir etkisinin olmadığı, proaritmi riskinin dobutaminle benzer olduğu ancak bu
konuda daha çok hasta içeren yeni prospektif çalışmalara gereksinim duyulduğu
sonucuna varılmıştır.
68
ÖZET
Kalp yetersizliği (KY), kalp fonksiyonlarının akut yada kronik bozulmasına bağlı
olarak gelişen semptomlar kompleksidir KY, sıklıkla değisik kardiyak hastalıkların
seyrinde, son evrede ortaya çıkar ve önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olarak
kabul edilir.
Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu nedeniyle kalp yetersizliği olan
hastaların ventrikül aritmileri ve ani ölüm açısından yüksek riske sahip olduğu ve kalp
yetersizliği tedavisinde önemli bir yeri olan pozitif inotropik ajanların da ventrikül
aritmilerini tetiklediği ve mortaliteyi artırdığı bilinmektedir. Ventrikül aritmilerinin
gelişiminde homojen olmayan miyokardiyal repolarizasyonun önemli bir rol oynadığı
ve repolarizasyon dispersiyonunun bir göstergesi olan QT dispersiyonunun, ventrikül
aritmilerinin gelişimi açısından önemli bir belirteç olduğu düşünülmektedir.
Dekompanse kalp yetersizliği hastalarında güncel bir inotropik ajan olan
levosimendan ile dobutamin tedavilerinin, ventrikül aritmilerinin gelişimi açısından
önemli bir belirteç olan QT dispersiyonu üzerine etkisini değerlendirmeyi
amaçladığımız bu çalışmaya standard kalp yetersizliği tedavisine rağmen (diüretik,
anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, digoksin, beta bloker) kompanse olamayarak
hastanemize ileri evre kalp yetersizliği (Newyork kalp sınıflamasına göre evre 3 ve 4)
kliniği ile başvuran ve yatırılan, ekokardiyografik incelemede ejeksiyon fraksiyonu ≤%
35 saptanan hastalar dahil edildi. . Bu hastalar levosimandan (n= 22 hasta) ve
dobutamine grubu (n= 19 hasta) olarak 2 gruba randomize edildi ve her iki grup hastada
tedavi öncesi ve sonrasında monitorize edilerek elektrokardiyografik kayıt alındı..
Levosimendan 0,1 mikrogram/kg/dk, Dobutamine 5 mikrogram/kg/dk dozunda
infüzyona başlandı ve 24 saat devam edildi.
Alınan EKG kayıtlarından QT aralığı milisaniye cinsinden ölçüldü. QT
dispersiyonu (QTd) EKG’deki en uzun QT mesafesi ile en kısa QT mesafesi arasındaki
fark hesaplanarak elde edildi. Kalp hızına göre Bazzet formülü(QT/√R-R) ile
düzeltilmiş QT aralığı hesaplandı.
Çalışmanın verileri değerlendirildiğinde; Dobutamin grubunda; tedavi öncesi
QT dispersiyonu düzeyine göre (31,18±17,27) tedavi sonrası QT dispersiyon düzeyinde
(25,11±16,92) görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış (p>0.05);
Levosimendan grubunda; tedavi öncesi QT dispersiyonu düzeyine göre (28,50±13,06)
tedavi sonrası QT dispersiyon düzeyinde (20,68±9,56) görülen düşüş istatistiksel olarak
anlamlı bulunmuş (p<0.05) ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamıştır.
Sonuç olarak; QT dispersiyonu kalp yetersizliğinde ani kardiak ölüm ve
mortaliteyi belirleyen önemli bir prognostik faktördür. Dobutamin ile
karşılaştırıldığında levosimendan infüzyonunun QT parametreleri üzerine anlamlı bir
etkisinin olmadığı, proaritmi riskinin dobutaminle benzer olduğu ancak bu konuda daha
çok hasta içeren yeni prospektif çalışmalara gereksinim duyulduğu sonucuna varılmıştır.
69
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Cleland JG, Khand A, Clark A. The heart failure epidemic: Exactly how big is it?
Eur Heart J 2001;22:623-626.
Stewart S. Prognosis of patients with heart failure compared with common types
of cancer.Heart Fail Monit 2003;3:87-94.
Sharpe N, Doughty R. Epidemiology of heart failure and ventricular dysfunction.
Lancet 1998; 352 (suppl 1): 37.
Brown AM, Cleland JG. Influence of concomitant disease on patterns of
hospitalization in patients with heart failure discharged from Scottish hospitals in
1995. Eur Heart J 1998; 19:1063-1069.
Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of oral milrinone on mortality in
severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med
1991;325:1468-1475.
O’Connor CM,Gattis WA,Uretsky BF,et al.Continuous intravenous dobutamine
isassociated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure:
Insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST).Am
Heart J 1999;138:78-86.
Follath F, Cleland JG, Just H, et al. Efficacy and safety of intravenous
levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the
LIDO study): A randomised double-blind trial. Lancet 2002;360:196-202.
Packer M, et al. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan
on clinical status in acutely decompensated heart failure. In: American Heart
Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late
Breaking Clinical Trials II. Circulation 2005;112:3363.
Mebazaa A, Cohen-Solal A, Kleber F, et al. The SURVIVE-W Trial: Comparison
of dobutamine and levosimendan on survival in acute decompensated heart failure.
In: American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005;
Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials IV. Circulation 2005;112:3364.
Alonso JL, Martinez P, Vallverdu M, Cygankiewicz I, Pitzalis MV, Bayes Geniş
A, et al. Dynamics of ventricular repolarization in patients with dilated
cardiomyopathy versus healthy subjects. Ann Noninvasive Electrocardiol
2005;10:121-8.
Kuo CS, Munakata K, Reddy CP, Surawicz B. Characteristics and possible
mechanism of ventricular arrhythmia dependent on the dispersion of action
potential durations. Circulation 1983;67:1356-67.
Vassallo JA, Cassidy DM, Kindwall KE, Marchlinski FE, Josephson ME.
Nonuniform recovery of excitability in the left ventricle. Circulation
1988;78:1365-72.
Zabel M, Portnoy S, Franz MR. Electrocardiographic indexes of dispersion of
ventricular repolarization: an isolated heart validation study. J Am Coll Cardiol
1995;25:746-52.
Day CP, McComb JM, Campbell RW. QT dispersion: an indication of arrhythmia
risk in patients with long QT intervals. Br Heart J 1990; 63: 342-344.
Somberg JS, Molnar J. Usefulness of QT dispersion as an electrocardiographically
derived index. Am J Cardiol 2002; 89: 291-294.
70
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Van de loo A, Arendts W, Hohnloser SH. Variability of QT dispersion
measurements in the surface electrocardiogram in patients with acute myocardial
infarction and in normaL subjects. Am J Cardiol 1994; 74: 1113-1118.
Textbook of Cardiovascular Medicine Eric J. Topol Lippincott Williams and
Wilkins 1998 Section VI Heart Failure and Transplantation Page 2179 2327
Manual of Cardiovascular Medicine E.J. Topol Lippincot Williams and Wilkins
2004 second edition Heart Failure and Transplantation Page 101-175
Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine 7th Edition Eugene
Braunwald, Douglas P. Zipes, Peter Libby, Robert O. Bonow Chapter 19-26 Page
457-652
E. Braunwald, Congestive Heart Failure: A Half Century Perspective Europian
Heart Journal 2001;22:825-836
Baig K., Mahon N., McKenna W. The Pathophysiology of Advanced Heart
Failure Am Heart J. 1998;135:S216-S230
Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, et al. Epidemiologic features of chronic
atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306:1018 –22..
Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Prevalance, clinical features and prognosis of
diastolic heart failure: An epidemiologic perspective. J An Coll Cardiol 1995;
26(7): 1565-1574
Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Congestive heart failure with normal left
ventricular sistolic function. Arch.İntern Med 1996; 156:146-157
Good CB, McDermott L, McCloskey B. Diet and serum potassium in patients on
ACE inhibitors. JAMA 1995; 274: 538.
Cooper HA, Exner DV, Domanski MJ. Light-to-moderate alcohol consumption
and prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll
Cardiol 2000; 35: 1753-9.
Anker SD, Chua TP, Ponikowski P et al. Hormonal changes and
catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for
cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526-34.
Anker SD, Ponikowski P, Varney S, et al. Wasting as independent risk factor for
mortality in chronic heart failure. Lancet 1997; 349: 1050-3.
DeBusk R, Drory Y, Goldstein I et al. Management of sexual dysfunction in
patients with cardiovascular disease: recommendations of The Princeton
Consensus Panel. Am J Cardiol 2000; 86: 175-81.
Feenstra J, Grobbee DE, Remme WJ, Strieker BH. Drug-induced heart failure. J
Am Coll Cardiol 1999; 33: 1152-62.
Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and Working
Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommendations
for Exercise Testing in Chronic Heart Failure patients. Eur Heart J 2001; 22: 12535.
LeJemtel TH, Sonnenblick EH, Frishman WH. Diagnosis and management of
heart failure. Hurst's The Heart 9th ed, McGraw-Hill, New York 1998, 745-781.
The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced
left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;
325:293-302.
The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of
heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection
fractions. N Engl J Med 1992; 327:685-691.
71
34. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on
mortality in chronic congestive heart failure: Results of the Veterans
Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986; 314:1547-1552.
35. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and
morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction:
Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992;
327:669-677.
36. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of
ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarct with
clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 1342:821-828.
37. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensinconvertingenzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation
(TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 33:1670-1676.
38. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart the
Adult. J Am Coll Cardiol. 2005.
39. Remme WJ, Swedberg K. Task force report: Guidelines for the Diagnosis and
Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. European
Heart Journal 2001; 22:1527-1560.
40. Packer M, Poole-Wison PA, Armstrong PW, et al. Comperative effects of low and
high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on mortality
and morbidity in chronic heart failure. Circulation 1999; 100:2312-2318.
41. Jessup M, Borozana S. Heart failure. N Engl J Med 2003; 348:2007-2018.
42. Kaddoura S, Patel D, Parameshwar J et al. Objective assessment of the response to
treatment of severe heart failure using a 9-minute walk test on a patient-powered
treadmill. J Card Fail 1996; 2: 133-9.
43. Vargo DL, Kramer WG, Black PK, Smith WB, Serpas T, Brater DC.
Bioavailability, pharmacokinetics, and pharma-codynamics of torasemide and
furosemide in patients with congestive heart failure. Gin Pharmacol Ther 1995;
57: 601-9.
44. Channer K.S, McLean KA, Lawson-Matthew P, Richardson M. Combination
diuretic treatment in severe heart failure: a randomised controlled trial. Br Heart J
1994; 71: 146-50.
45. Edmonds CJ, Jasani B. Total-body potassium in hypertension patients during
prolonged diuretic therapy. Lancet 1972; 2: 8-12.
46. Jessup M. Aldosterone blockade and heart failure. N Engl J Med 2003; 348:13801382.
47. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and
mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341:709-717.
48. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in
patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J
Med 2003; 348:1309-1321.
49. Hurst JW. Diagnosis and management of heart failure. In: Hurst JW, ed. The
heart. 10th ed. International Edition McGraw Hill, 2001; 687-725.
50. Cohn JN. Improving outcomes in congestive heart failure: Val-HeFT. Valsartan in
heart failure trial. Cardiology 1999;91(Suppl 1):19-22.
51. Swedberg K, Pfeffer M, Granger C, Held P, McMurray J, Ohlin G, Olofsson B,
Ostergren J, Yusuf S. Candesartan in heart failure--assessment of reduction in
72
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
mortality and morbidity (CHARM): rationale and design. J Card Fail. 1999
Sep;5(3):276-282
Khand AU, Rankin AC, Kaye GC, Cleland JG. Systematic review of the
management of atrial fibrillation in patients with heart failure. Eur Heart J 2000; 2:
614-12.
The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and
morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-33.
Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazineisosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J
Med 1991; 325: 303-10.
Braunwald E. Clinical aspects of heart failure. In: Braunwald E, ed. High-output
failure; pulmonary edema' in heart disease. Philadelphia: WB Saunders, 2001;
534-61.
Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. Randomized study assesing the effect of
digoxin withdrawal in patients with mild-moderate chronic congestive heart
failure: results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993; 22:955-962.
Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawal of digoxin from patients
with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors.
N Engl JMed 1993; 329:1-7.
The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and
morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336:525-533
Jessup M, Borozana S. Heart failure. N Engl J Med 2003; 348:2007-2018.
Adams KF, Gheorghiade M, Uretsky BF, Petterson JH, Schwartz TA, Young JB.
Clinical benefits of low digoxin concentrations in heart failure. J Am Coll Cardiol
2002; 39:946-953.
Eichhorn EJ, Gheorghiade M. Digoxin-new perspective on an old drug. N Engl J
Med 2002; 347:1394-1395.
Feldman AM, Li YY, McTieman CF. Matrix metalloproteinases in
pathophysiology and treatment of heart failure. Lancet 2001; 357:654-655.
Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and
mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure
Study Group. N Engl J Med 1996; 334:1349-1355.
Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effects of controlled-release
metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with
heart failure: The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive
heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000; 283:12951302.
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): A randomised trial.
Lancet 1999;353:9-13.
Eichhorn EJ, Bristow MR. The Carvedilol Prospective Randomized Cumulative
Survival (COPERNICUS) trial. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001; 2:2023.
Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients
with leftventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;
357: 1385-1390.
Braunwald E. Expanding indications for beta-blockers in heart failure. N Engl J
Med 2001;344:1711-1712.
Cohn JN, Ziesche S, Smith R et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as
supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated
73
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study
Group. Circulation 1997; 96: 856-63.
Cohn JN, Ziesche S, Smith R et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as
supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated
with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study
Group. Circulation 1997; 96: 856-63.
Thackray S, Witte K, Clark AL, Cleland JG. Clinical trials update: OPTIMECHF,
PRAISE-2, ALL-HAT. Eur J Heart Fail 2000; 2: 209-12.
Hampton JR, van Vekihuisen DJ, KJeber FX et al. for the Second Prospective
Randomised Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II)
Investigators. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients
with advanced severe heart failure. Lancet 1997; 349:971-7.
Cleland JG, Cowburn PJ, Falk RH. Should all patients with atrial fibrillation
receive warfarin? Evidence from randomized clinical trials. Eur Heart J 1996; 17:
674-81.
Steinbeck G, Andresen D, Bach P et al. A comparison of electrophysiologically
guided antiarrhythmic drug therapy with betablocker therapy in patients with
symptomatic, sustained ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med 1992; 327:
987-92.
Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, Lorell BH, Bourge RC, Jaski BE, et al. A
dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patients with severe
heart failure. Vesnarinone Trial Investigators. N Engl J Med 1998;339:1810-6.
Holubarsch C. New inotropic concepts: rationale for and differences between
calcium sensitizers and phosphodiesterase inhibitors. Cardiology 1997;88 Suppl
2:12-20.
Holubarsch C, Ludemann J, Wiessner S, Ruf T, Schulte-Baukloh H, SchmidtSchweda S, et al. Shortening versus isometric contractions in isolated human
failing and non-failing left ventricular myocardium: dependency of external work
and force on muscle length, heart rate and inotropic stimulation. Cardiovasc Res
1998;37:46-57.
Haikala H, Linden IB. Mechanisms of action of calcium- sensitizing drugs. J
Cardiovasc Pharmacol 1995;26 Suppl 1:S10-9.
Haikala H, Kaivola J, Nissinen E, Wall P, Levijoki J, Linden IB. Cardiac troponin
C as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan. J Mol
Cell Cardiol 1995;27:1859-66.
Sorsa T, Heikkinen S, Abbott MB, Abusamhadneh E, Laakso T, Tilgmann C, et
al. Binding of levosimendan, a calcium sensitizer, to cardiac troponin C. J Biol
Chem 2001;276:9337-43.
Hasenfuss G, Pieske B, Castell M, Kretschmann B, Maier LS, Just H. Influence of
the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling
in failing human myocardium. Circulation 1998; 98:2141-7.
Bowman P, Haikala H, Paul RJ. Levosimendan, a calcium sensitizer in cardiac
muscle, induces relaxation in coronary smooth muscle through calcium
desensitization. J Pharmacol Exp Ther 1999;288:316-25.
Kaheinen P, Pollesello P, Levijoki J, Haikala H.Levosimendan increases diastolic
coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium
channels. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37:367-74.
74
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
Haikala H, Kaheinen P, Levijoki J, Linden IB. The role of cAMP- and cGMPdependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer,
levosimendan. Cardiovasc Res 1997;34:536-46.
Jamali IN, Kersten JR, Pagel PS, Hettrick DA, Warltier DC. Intracoronary
levosimendan enhances contractile function of stunned myocardium. Anesth
Analg 1997;85:23-9.
Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, La Framboise D,Remme WJ, Heinrich-Nols J,
et al. Effect of pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure:main
results from the Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) trial. Heart
1996;76:223-31.
Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikainen PJ. Pharmacokinetics of
levosimendan and its metabolites during and after a 24-hour continuous infusion
in patients with severe heart failure. Int J Clin Pharmacol Ther 2002;40:465-71.
Antila S, Honkanen T, Lehtonen L, Neuvonen PJ. The CYP3A4 inhibitor
intraconazole does not affect the pharmacokinetics of a new calcium-sensitizing
drug levosimendan. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36:446-9.
Antila S, Jarvinen A, Honkanen T, Lehtonen L. Pharmacokinetic and
pharmacodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan
and warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:705-10.
Lehtonen L, Sundberg S. The contractility enhancing effect of the calcium
sensitiser levosimendan is not attenuated by carvedilol in healthy subjects. Eur J
Clin Pharmacol 2002;58:449-52.
Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, Greenberg BH, Haeusslein E, Hare J, et
al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with
severe heart failure. Study Investigators. Circulation 2000; 102:2222-7.
Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, Kleber FX, Lehtonen LA, Mitrovic V, et al.
Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan
in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1903-12.
Thackray S, Easthaugh J, Freemantle N, Cleland JG.The effectiveness and relative
effectiveness of intravenous inotropic drugs acting through the adrenergic pathway
in patients with heart failure-a meta-regres-sion analysis. Eur J Heart Fail
2002;4:515-29.
Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov AP, Lazebnik LB, et al.
Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with
left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized,
placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23:142232.
Zairis MN, Apostalatos C, Anastassiadis F, Kouris N, Grassos H, Sifaki M, et al.
Comparison of the effect of levosimendan, or dobutamine or plasebo in chronic
low output decompansated heart failure. CAlcium Sensitizer or Inotrope or NOne
in Low-Output Heart Failure (CASINO) study. In: Program and abstracts of the
European Society of Cardiology, Heart Failure Update 2004; June 12-15, 2004;
Wroclaw, Poland. Abstract 273.
Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Jondeau G, et al.
Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart
failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 2005; 26:384-416.
Lilleberg J, Nieminen MS, Akkila J, Heikkila L, Kuitunen A, Lehtonen L, et al.
Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary
75
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass
grafting. Eur Heart J 1998; 19:660-8.
Swedish Medical Pruducts Agency [homepage on the Internet]. Simdax
(levosimendan): summary of the product characteristics. Available from:
http://www. lakemedelsverket.se/upload/SPC_PIL/Pdf/enhumspc/Simdax
Follath F, Franco F, Cardoso JS. European experience on the practical use of
levosimendan in patients with acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005;
96:80G-5G.
Figgitt DP, Gillies PS, Goa KL. Levosimendan. Drugs 2001;61:613-27.
Singh BN, Lilleberg J, Sandell EP, Ylonen V, Lehtonen L, Toivonen L. Effects of
levosimendan on cardiac arrhythmia: electrophysiologic and ambulatory
electrocardiographic findings in phase II and phase III clinical studies in cardiac
failure. Am J Cardiol 1999;83:16(I)-20(I).
Packer M, Leier CV. Survival in congestive heart failure during treatment with
drugs with positive inotropic actions. Circulation 1987;75(5 Pt 2):IV55-63.
Holroyde MJ, Robertson SP, Johnson JD, Solaro RJ, Potter JD. The calcium and
magnesium binding sites on cardiac troponin and their role in the regulation of
myofibrillar adenosine triphosphatase. J Biol Chem 1980;255:11688-93.
Podzuweit T, Lubbe WF, Opie LH. Cyclic adenosine monophosphate, ventricular
fibrillation, and antiarrhythmic drugs. Lancet 1976;1:341-2.
Yusuf S, Teo KK. Inotropic agents increase mortality in patients with congestive
heart failure [Abstract]. Circulation 1990;82(Suppl. III):673.
Uretsky BF, Jessup M, Konstam MA, Dec GW, Leier CV, Benotti J, et al.
Multicenter trial of oral enoximone in patients with moderate to moderately severe
congestive heart failure. Lack of benefit compared with placebo. Enoximone
Multicenter Trial Group. Circulation 1990;82:774-80.
Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, Ghali JK, Torre G, Dennish G, et al. Effect of
nesiritide (B-type natriuretic peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias
in the treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure:
the PRECEDENT study. Am Heart J 2002;144:1102-8.
Felker GM, Benza RL, Chandler AB, Leimberger JD, Cuffe MS, Califf RM, et al.
Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure:
results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll Cardiol 2003;41:997-1003.
Unverferth DA, Blanford M, Kates RE, Leier CV. Tolerance to dobutamine after a
72 hour continuous infusion. Am J Med 1980;69:262-6.
Colucci WS, Wright RF, Braunwald E. New positive inotropic agents in the
treatment of congestive heart failure. Mechanisms of action and recent clinical
developments. 2. N Engl J Med 1986;314:349-358.
Leier CV, Binkley PF. Parenteral inotropic support for advanced congestive heart
failure. Prog Cadiovasc Dis. 1998; 41(3): 207-224.
Stevenson LW. Clinical use of inotropic therapy for heart failure: looking
backward or forward? Part I: inotropic infusions during hospitalization.
Circulation 2003;108:367-372.
Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikainen PJ. Pharmacodynamics and
safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an
extended infusion in patients with severe heart failure. J Clin Pharmacol
2002;42:43-51.
Stevenson LW. Inotropic therapy for heart failure. N Engl J Med 1998;339:18481850.
76
115. Dies F, Krell MJ, Whitlow P, Liang CS, Goldenberg I, Applefeld MM, et aL.
Intermittent dobutamine in ambulatory outpatients with chronic cardiac failure
[Abstract]. Circulation 1986;74 (Suppl 11):11-38.
116. Capomolla S, Febo O, Opasich C, Guazzotti G, Caporotondi A, La Rovere MT, et
aL. Chronic infusion of dobutamine and nitroprusside in patients with end-stage
heart failureawaiting heart transplantation: safety and clinical outcome. Eur J
Heart Fail 2001;3:601-610.
117. Abraham WT, Adams KF, Fonarow GC, Costanzo MR, Berkowitz RL, LeJemtel
TH, et al. In-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure
requiring intravenous yasoactive medications: an analysis from the Acute
Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). J Am Coll
CardioI2005;46:57-64.
118. Maskin CS, Ocken S, Chadwick B, LeJemtel TR. Comparatiye systemic and renal
effects of dopamine and angiotensin-converting enzyme inhibition with enalaprilat
in patients with heart failure. Circulation 1985;72: 846-852.
119. Metra M, Missale C, Spano PF, Cas LD. Dopaminergic drugs in congestive heart
failure: hemodynamic and neuroendocrine responses to ibopamine, dopamine, and
dihydroergotoxine. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25: 732-740.
120. Neiminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Jondeau, et al.
Executive summary of the guidelines on diagnosis and treathment of acute herat
failure: the Task Force on Acute Herat Failure of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 2005; 26:384-416.
121. Pagani M, Malfatto G,Pierini S et al. Spectral analysis of heart rate variability in
the assasment of diabetic autonomic neuropathy.J Auron Nerv.Sys 1988;
23(2):143-153
122. Glancy JM,Garrat CJ, Woods Kl.. QT dispersion and mortality after miyocardial
infarction.Lancet 1995;345:945-948
123. Barr CS, Naas A, Lang Cc et al. QT dispersion and sudden unexpected death in
chronic heart failure. Lancet 1994;343:327-329
124. Campbell RWF,Gardiner P,Amos PA.Measurement of the QT interval.Eur Heart J
1985;6:81-83
125. Cowan JC, Yusoff K, Moore M. Importence of lead selection in QT interval
measurement-Higham PD, Hilton CJ, Aitcheson DA.QT dispersion does reflect
regional variation in ventricular recovery.Circulation 1992;86:392
126. Hnatkova K,Malik M,Yi G,Camm AJ.Adjustment of QT dispersion assessed from
12 lead ECG’s for different number of analysed elektrocardiographic
leads:comparison of stability of different methods.Br Heart J 1994;72:390-396.
127. Bazett HC.An analysis of time relations of electrograms.Heart 1920;7:353-70
128. Hodges M,Salerno Q,Erlien D.Bazett’s QT correction reviewed.Evidence that a
linear QT correction for heart rate is better.J Am Coll Cardiol 1983;1:694
129. Macfarlane
PW,Lawrie
TDV.The
normal
electrocardiogram
and
vectorcardiogram.In:Macfarlane
PW,Lawrie
TDV,eds.Comprehensive
Electrocardiology.Oxford,UK.Pergamon Pres;1989;1:407-57.
130. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the
long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88:782-4.
131. Vincent GM, Timothy KW, Leppert M, et al. The spectrum of symptoms and QT
intervals in carriers of the gene for the long QT syndrome. N Engl J Med 1992;
327:846-52.
77
132. Allan WC, Timothy KW, Vincent GM, et al. Long QT syndrome in children: the
value of rate corrected QT interval and DNA analysis as screening tests in the
general population. J Med Screen 2001; 8:173-7
133. Pye Mp, Cobbe Sm:Mechanisms of ventricular arrhytmias in cardiac failure and
hypertrophy.Cardiovasc Res 1992;26:740-750
134. Zabel M,Klingenheben T,Franz MR,Hohnloser SH.Assesment of QT dispersion
for prediction of mortality or arrhythmic events after myocardial infarction:Result
of prospective long tern follow up study.Circulation 1998;97:2543-2550
135. Balanescu S, Galinier M, Fourcade J, et al. Correlation between QT interval
dispersion and ventricular arrhythmia in hypertension. Arch Mal Coeur Vaiss
1996; 89: 987-90.
136. Papandonokis E,TsoukasA,Chiristakos S QT dispersionas a non invasive
arrhytmogenic marker in acute myocardial infarction. Ann Noninvas
Electrocardiol 1999;4:35-38
137. Lee KW,Okin PM,Kligfield P,et al.Precorfial QT dispersion and inducible
ventricular tachycardia.Am Heart J 1997;134:1005-1013
138. Brooksby P,Robinson PJ,Segal R,et al.onbehalf of the ELİTE study group .Effects
of losartan and captopril on QT dispersion in elderly patients with heart
failure.Lancet 1999;534:395-396
139. Baranowski R,Malecka L,Poplawska W et al . Analysis of QT dispersions in
patients with hypertrophic cardiomyopathy correlation with clinical data and
survival(abst).Eur Heart J 1998;19:suppl:428
140. Priori SG,Napolitano C,Diehl L et al.Dispersions of the QT interval.A marker of
therapeutic efficacy in the idiopatic long QT syndrome.Circulation 1994 ;89:16811689.
141. Glassman AH,Roose SP,Rivelli SK,Preud’Homme XA.Cardiovascular effects of
antidepressant drugs.Nord J Psychiatry 1993;30:41-47
142. Veglio M,Bruno G,Borra M, et al.Prevalance of increased QT interval duration
and dispersion in type 2 diabetic patients and its relationship with coronary heart
disease:a population-based cohort.J Intern Med 2002;251:317-324.
143. Beaubien ER,Pylypchuk GB,Akhtar J et al.Value of corrected QT interval
dispersion inidentifying patients initiating dialysis at increased risk of total and
cardiovascular mortality.Am J Kidney Dis 2002;39:834-842.
144. Clarkson PB,Naas AA,McMahon A,MacLeod C,Struthers AD,MacDonald
TM.QT dispersion in essential hypertension.QJM 1995;88:327-32.
145. Bujag G,Miorelli M,Turrini P,Melacini P,Nova A,Comparison of QT dispersion in
hypertrophic cardiomyopathy between patients with and without ventricular
arrhytmias and sudden death.Am J Cardiol 1993;72:973-6.
146. Elming H,SonneJ,Lublin HK.The importance of QT interval :a review of the
literature.Acta Psychiatr Scand 2003;107:96-101.
147. Cowan JC, Yusoff K, Moore M, et al. Importance of lead selection in QT interval
measurement. Am J Cardiol 1988; 61: 83-87.
148. Higham PD, Campell RW. QT dispersion. Br Heart J 1994; 71: 508-510.
149. Helming H,Holm E,Jun L et al .The prognostic value of QT interval and QT
dispersion in all cause and cardiak mortality and morbidity in a population of
danish citizens.Eur Heart J ;19:1391-13401998
150. Fananapazir L, Chang AC, Epstein SE, McAreavey D. Prognostic determinants in
hypertrophic cardiomyopathy. Prospective evaluation of a therapeutic strategy
78
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
based
on
clinical,
Holter,hemodynamic,and
electrophysiological
findings.Circulation 1992; 86: 730-40.
Savelieva I,Yi G, Guo X, Hnatkova K, Malik M. Agreement and reproducibility of
automatic versus manual measurement of QT interval and QT dispersion. Am J
Cardiol 1998; 81: 471-477.
McLaughlin NB, Campbell RW, Murray A. Accuracy of four automatic QT
measurement techniques in cardiac patients and healthy subjects. Heart 1996;76
422- 426.
Grimm W, Steder U, Menz V, Hoffman J, Maisch B. QT dispersion and
arrhythmic events in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996; 78:
458-61.
Bonnar CE, Davie AP, Caruana L, Fenn L, Ogston SA, McMurray JJ, et al. QT
dispersion in patients with chronic heart failure: beta-blockers are associated with
a reduction in QT dispersion. Heart 1999;81:297-302.
Galinier M, Vialette JC, Fourcade J, Cabrol P, Dongay B, Massabuau P, et al. QT
interval dispersion as a predictor of arrhythmic events in congestive heart failure.
Importance of aetiology. Eur Heart J 1998;19:1054-62.
Brendorp B, Elming H, Jun L, Kober L, Malik M, Jensen GB, et al. QT dispersion
has no prognostic information for patients with advanced congestive heart failure
and reduced left ventricular systolic function. Circulation 2001;103:831-5.
Brooksby P, Batin PD, Nolan J, Lindsay SJ, Andrews R, Mullen M, et al. The
relationship between QT intervals and mortality in ambulant patients with chronic
heart failure. The United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment of
Risk Trial (UK-HEART). Eur Heart J 1999;20:1335-41.
Radmanabhan S, Amin J, Silvet H, Pai RG. QT dispersion has no impact on
mortality in patients with moderate and severe left ventricular dysfunction: Results
from a cohort of 2263 patients. [Abstract] J Am Coll Cardiol 1999;33:107A
Ambulatory intermittent. 6-month low-dose dobutamine infusion in severe heart
failure: DICE multicenter trial. J Am Coll Cardiol 1997;29:326A.
Ferrick KJ, Fein SA, Ferrick AM, Doyle JT. Effect of milrinone on ventricular
arrhythmias in congestive heart failure. Am J Cardiol 1990;66:431-4.
Dies F, Krell MJ, Whitlow P, Liang CS, Goldenberg I, Applefeld MM, et al.
Intermittent dobutamine in ambulatory outpatients with chronic cardiac failure.
Circulation 1986;74:II-38.
Malik M, Batchvarov VN. Measurement, interpretation and clinical potential of
QT dispersion. J Am Coll Cardiol 2000;36:1749-66.
Zareba W, Moss AJ, le Cessie S. Dispersion of ventricular repolarization and
arrhythmic cardiac death in coronary artery disease. Am J Cardiol 1994;74:550-3.
Schiller NB, Shah PM, Crawford M, DeMaria A, Devereux R, Feigenbaum H, et
al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional
echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on
Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms.
J Am Soc Echocardiogr 1989;2:358-67.
Kasikcioglu HA, Unal S, Tartan Z, Uyarel H, Okmen E, Kasikcioglu E, et al.
Effects of levosimendan on left ventricular functional remodelling and exercise
intolerance: a tissue Doppler study. J Int Med Res 2005; 33:397-405.
Greenberg B, Borghi C, Perrone S. Pharmacotherapeutic approaches for
decompensated heart failure: a role for the calcium sensitiser, levosimendan? Eur J
Heart Fail 2003;5:13-21.
79
167. Kaşıkcıoğlu A, Tartan Z, Uyarel H, Ünal Ş. . İskemik kardiyomiyopatinin akut
dekompansasyonunda levosimendan tedavisinin QT dispersiyonu üzerine etkisi.
XXI. Ulusal Kardiyoloji Kongresi.
80