231 DERLEMELER REVIEWS Senkopla Baflvuran Bir Olgu Nedeniyle Primer Pulmoner Hipertansiyonlu Olgular›n De¤erlendirilmesi Dr. Ersan Tatl›, Dr.Erhan Karahasano¤lu, Dr.H.Mesut Kald›r* Dr. Zihni Aktafl, Dr. Fatih Özçelik, Dr. Gültaç Özbay Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji ve ‹ç Hastal›klar› *Anabilim Dallar›, Edirne Özet : Primer pulmoner hipertansiyon, oldukça nadir görülen bir tablodur. Klinik muayene ile flüphe edilir ancak, teflhisi ayr›nt›l› kalp ve akci¤er incelemesinden ve pulmoner hipertansiyonun sekonder formlar›n›n ekarte edilmesinden sonra kesinleflir. Prognoz, bireyden bireye de¤iflmekle birlikte genelde kötüdür. Bu yaz›da, klini¤imize senkop ile baflvuran ve primer pulmoner hipertansiyon tan›s› konan olgu nedeniyle konunun irdelenmesi amaçlanm›flt›r. (Anadolu Kardiyol Derg, 2002;3:231-236) Anahtar Kelimeler: Primer pulmoner hipertansiyon, senkop. Olgu Sunumu Yirmi alt› yafl›nda, 1.62 m boyunda, 76 kg a¤›rl›¤›nda bayan hasta klini¤imize son üç hafta içinde tekrarlayan bay›lma ataklar› ve eforla çabuk yorulma flikayetleriyle baflvurdu. Fizik muayenesinde TA:100/80 mmHg, nab›z:88/dk, kalp tepe at›m› 5.interkostal aral›kta midklaviküler hat üzerindeydi. Oskültasyonda S1 do¤al, S2 pulmoner odakta sert olarak de¤erlendirildi. Sa¤ ventrikül aktivitesinde artma ve juguler venöz dolgunlu¤u mevcuttu. Bat›n muayenesinde karaci¤er ve dalak büyüklü¤ü saptanmad›. Ekstremitelerde eser miktarda ödem vard›. Nörolojik muayenesinde ve di¤er sistem muayenelerinde patolojik bulgu yoktu. Laboratuvar incelemelerinden tam kan tetkikinde; Hb: 17.4 gr/dl, Htk: %50.5, trombosit: 240.000/mm3, beyaz küre: 7600/mm3 idi. Di¤er biyokimyasal de¤erleri normal olarak saptand›. EKG’de ritim sinüs, sa¤ aks deviasyonu, V1 de R/S oran› R lehine artm›fl ve sivri P dalgalar› ile birlikte sa¤ ventrikül hipertrofisi bulgular› görüldü. Teleradyografide kardiyotorasik oran 0.5 in alt›nda, sa¤ ana pulmoner arter belirgin ve genifl olarak saptand›. Yap›lan ekokardiyografide sol kalp boflluklar› normal, ejeksiyon fraksiyonu %74, sa¤ kalp boflluklar› ileri derecede dilate ( sa¤ ventrikül 51mm, sa¤ atriyum 54 mm), orta derece triküspid yetmezli¤i ve ileri derecede pulmoner hipertansiyon tespit edildi (fiekil 1). Pulmoner hipertansiyonun alt›ndaki sebebi araflt›rmak üzere hastaya solunum fonksiyon testi, ekstremite doppler incelemesi, ventilasyon perfüzyon sintigrafisi, antinükleer antikor, antiDNA, romatoid faktör, HIV (human immünodeficiency virus) dahil olmak üzere bir dizi tetkik yap›ld› ancak bir patoloji bulunmad›. Doppler ultrasonografi ile abdominal görüntülemede portal hipertansiyon tespit edilmedi. Toraks tomografisinde ana pulmoner arter çap› 4 cm olarak saptand› ve baflka ek bir patolojiye rastlanmad›. Hastaya sa¤ kalp kateterizasyonu uyguland› ve ortalama pulmoner kapiller kama bas›nc›: 10 mmHg, sa¤ atriyum bas›nc›: 10 mmHg, sa¤ ventrikül diyastol sonu bas›nc› : 20 mmHg, pulmoner arter bas›nc› 105/60 mmHg (ortalama: 80 mmHg ) olarak ölçüldü. Kateterizasyon s›ras›nda medikal tedavi aç›s›ndan akut vazodilatatör yan›t pozitif olarak de¤erlendirildi. Tüm bu tetkikler sonucunda hastaya Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) tan›s› konarak medikal tedavi ile (Diltiazem) klinik takibe al›nd›. Tart›flma Yaz›flma Adresi: Dr. Ersan Tatl› Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal› 22030 Edirne Tel: 0284-2357641/2600, E-posta: ersantatli@hotmail.com Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), pulmoner arter bas›nc›nda ve rezistans›nda anormal yükselme 232 Tatl› ve ark. Senkop ve Pulmoner Hipertansiyon ile karakterize bir hastal›kt›r. Etiolojisi bilinmemektedir. Toplum genelinde %0.001-0.002 s›kl›kta görülen ve kad›n/erkek oran› 1.7/1 ile 3.5/1 aras›nda de¤iflen bir tablodur (1). En s›k olarak 15-40 yafl aras›nda görülmekle birlikte, 60 yafl üzerinde de tan› konulan nadir vakalar bildirilmifltir. Pulmoner hipertansiyonun ilk semptomlar› spesifik de¤ildir; bu nedenle tan› konmas›nda önemli bir gecikme söz konusu olabilir. Tan› genellikle ilk semptom olufltuktan yaklafl›k iki y›l sonra konabilmektedir. En s›k görülen semptom dispnedir ve hastal›¤›n ileri evresinde tüm hastalarda geliflir. Hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda niteli¤i ve yerleflimi anjinaya benzeyen gö¤üs a¤r›s› vard›r. Primer pulmoner fiekil-1 : Ekokardiyografiyle apikal dört boflluk yaklafl›mda dilate olmufl sa¤ atriyum ve sa¤ ventrikül görülmektedir. Anadolu Kardiyol Derg 2002;3: 231-236 hipertansiyonlu hastalar›n %13’ünde senkop görülür ve genellikle olumsuz prognoza iflaret eder. Pulmoner damar direncinin artmas› sa¤ ventrikülün yükünü art›rarak hipertrofiye neden olur. Sa¤ atriyum ventrikülün diyastolik doluflunu artt›rmak için güçlü kontraksiyonlar yapar, ancak tüm bu kompansasyon mekanizmalar›na ra¤men kalp debisi düflüktür ve eforla daha fazla düflerek serebral kan ak›m›n› azalt›r ve senkoba neden olur (2). Bizim vakam›z da Kanada s›n›flamas›na göre klas III eforla tetiklenen senkop ataklar› nedeniyle klini¤imize baflvurmufltu. Vakalar›n %10’unda Raynoud fenomeni gözlenebilir ve daha nadiren öksürük, hemoptizi, sol nervus laryngeus rekürrens’in bas›s›na ba¤l› ses k›s›kl›¤› (Ortner sendromu) görülebilir. Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda ilk baflvuru s›ras›nda tipik olarak P2’de sertleflme saptan›r. Bu bulgu pulmoner arter bas›nc›ndaki yükselmenin güvenilir bir göstergesidir. Hastalar›n ço¤unlu¤unda S4 duyulur. Sa¤ ventrikül geniflledikçe triküspid regürjitasyonuna ba¤l› üfürüm geliflebilir. Bazen pulmoner kapak halkas›nda dilatasyon oluflur ve pulmoner yetersizli¤e ba¤l› Graham Steele üfürümü duyulabilir. Sa¤ ventrikül ifllevi bozuldukça sa¤ ventriküle ait S3 duyulur ve bu bulgu olumsuz prognozla iliflkilidir. Juguler venöz dolgunluk, asit ve ödem ilerlemifl sa¤ kalp yetmezlikli vakalarda gözlenir.Bizim vakam›zda da S2 de sertleflme, eser miktarda pretibial ödem ve juguler venöz dolgunluk mevcuttu. Tablo 1: 1998 Dünya Primer Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda Önerilen Pulmoner Hipertansiyon Tan› S›n›fland›rmas› Solunum Sistemi Bozukluklar› ve/veya Hipoksemi ile ‹liflkili PH* • Akci¤er parankimi hastal›¤› (KOAH, interstisyel pulmoner fibroz ve kistik fibroz) • Kronik alveoler hipoksemi (yüksek bölgeler gibi,uzun süre düflük oksijen gerilimine maruz kalmak) Pulmoner Venöz Hipertansiyon • Mitral kapak hastal›¤› • Kronik sol ventrikül disfonksiyonu • Pulmoner veno-oklüzyon hastal›¤› Kronik Trombotik ve/veya Embolik Hastal›¤a Ba¤l› PH* • Proksimal pulmoner arterin tromboembolik obstrüksiyonu • Distal pulmoner arterlerin obstrüksiyonu Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon • Primer pulmoner hipertansiyon (sporadik, ailevi) • Kollajen vasküler hastal›klar (skleroderma,SLE,romatoid artrit,Eisenmenger sendromu,portoprimer hipertansiyon,HIV enfeksiyonu,ilaçlar,toksinler Pulmoner Damar Sistemini Do¤rudan Etkileyen Bozukluklara Ba¤l› PH* • Enflamatuar • Pulmoner kapiller hemanjiomatöz PH * : Pulmoner hipertansiyon Anadolu Kardiyol Derg 2002;3: 231-236 Tatl› ve ark. Senkop ve Pulmoner Hipertansiyon Primer pulmoner hipertansiyonun geliflmesiyle ilgili birkaç risk faktörü olas› tetikleyici etmen olarak tan›mlanm›flt›r. Bunlar; obesite, portal hipertansiyon, anoreksijenler, HIV, sistemik hipertansiyon, kronik artm›fl pulmoner kan ak›m› ve ailesel etmenler olarak bildirilmektedir (3). Vakalar›n ço¤u sporadik olmas›na karfl›n, en az %6’s›nda hastal›k ailevidir. Hastal›¤›n ailevi flekli otozomal dominant olarak geçer. Bu hastal›ktan sorumlu gen yak›n zamanlarda 2.kromozomun q33 band›nda bulunmufltur (4). Anoreksijenlerin, duyarl› kiflilerde PPH ile iliflkili oldu¤u belirlenmifltir (5). Sporadik vaka bildirimlerinde PPH ile gebelik aras›nda iliflki tan›mlanm›flt›r. Oral kontraseptif kullan›m› pulmoner hipertansiyon semptomlar›n› alevlendirmesine karfl›n, PPH geliflme riskini art›rmamaktad›r (6). Metamfetamin ve kokain gibi maddelerin uzun süre kullan›m› PPH ile iliflkili bulunmufltur (5). Vakam›zda obesite (vücut kitle indeksi: 29 kg/m2) d›fl›nda di¤er risk faktörleri bulunmamaktayd›. 233 n›fland›rma sisteminde pulmoner hipertansiyon 5 ayr› kategoriye ayr›lm›flt›r (Tablo 1). Solunum sistemi bozukluklar› veya hipoksemiyle iliflkili pulmoner hipertansiyon, toraks radyografisi veya akci¤er fonksiyon testleriyle kolayca farkedilebilen parankim harabiyetinden ya da ventilasyon perfüzyon uyumsuzlu¤u ve kronik alveoler hipoksiden kaynaklan›r. Sol atriyum bas›nc›ndaki bir art›fl, pulmoner venöz hipertansiyona yol açarak geriye do¤ru bas›nç yoluyla pulmoner arter bas›nc›nda art›fla neden olabilir. Kronik tromboembolik hastal›¤a ba¤l› pulmoner hipertansiyonda, tromboemboli, tümör parçac›klar› ya da Schistosoma mansoni yumurtalar› gibi çeflitli emboliler pulmoner damarlarda t›kanmaya ve pulmoner hipertansiyona yol açmaktad›r (8). Pulmoner damar sistemini do¤rudan etkileyen, kapiller hemanjiyomlar veya sarkoidoz gibi enflamatuar durumlar da pulmoner hipertansiyona yol açabilir. Tan›ya Yönelik De¤erlendirme Pulmoner Hipertansiyonun S›n›fland›r›lmas› Geleneksel olarak pulmoner hipertansiyon “primer” ya da “sekonder” olarak s›n›fland›r›lmaktad›r. Primer pulmoner hipertansiyon nadir görülmesine karfl›n, sekonder pulmoner hipertansiyon belirgin biçimde daha s›k görülmektedir ve amfizem, skleroderma, konjenital kalp hastal›¤› ya da mitral kapak hastal›¤› gibi heterojen bir hastal›k grubuna ba¤l› olarak geliflmektedir (7). Dünya PPH Sempozyumu taraf›ndan önerilen s›- Pulmoner hipertansiyondan kuflkulan›lan bir hastan›n tan›sal de¤erlendirmesinde hastalar 5 ayr› kategoriden birinde s›n›fland›r›lmak üzere ele al›n›r (Tablo 2). Hastalar›n bu yöntemle s›n›fland›r›lmas› altta yatan hastal›¤›n tedavisine yönelik do¤rudan bir yaklafl›m›n gelifltirilmesini sa¤lar. Toraks grafisi ve kapsaml› bir akci¤er fonksiyon testleri serisi (spirometri, akci¤er hacim ve difüzyon kapasitesi), pulmoner hipertansiyon nedenleri aras›nda bulunan akci¤er parankim hastal›klar›, pulmoner fibrozis, amfizem ya da toraks kafesine iliflkin anormalliklerin saptanmas›na Tablo 2: Pulmoner Hipertansiyon kuflkusu bulunan vakalara iliflkin de¤erlendirme TANI TEST‹ ‹L‹fiK‹L‹ DURUMLARIN TANISI • Toraks Grafisi • Akci¤er Fonksiyon Testleri Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Kistik Fibrozis ‹nterstisyel Pulmoner Fibrozis Toraks Kafesi Anormallikleri • Ekokardiyogram Sol Ventrikül Disfonksiyonu Mitral Kapak Hastal›¤› Sol-sa¤ fiantl› Konjenital Kalp hastal›¤› • Uyku ‹ncelemesi Obstrüktif Uyku Apnesi • Ventilasyon-Perfüz. Sintigrafisi • Pulmoner Anjiyogram Kronik Tromboembolik Hastal›k • SPECT • Kan Testleri - Serolojik (ANA,HIV) - Kc. Fonksiyonu SLE, Skleroderma, Romatoid Artrit, HIV Portopulmoner Hipertansiyon Kc.-Karaci¤er 234 Tatl› ve ark. Senkop ve Pulmoner Hipertansiyon olanak verir. Doppler ekokardiyografi ile pulmoner arter bas›nc› tahmini olarak hesaplan›r ve pulmoner hipertansiyona neden olabilen sol ventrikül disfonksiyonu, mitral kapak hastal›¤› ya da konjenital kalp hastal›¤›na iliflkin bulgular elde edilebilir. Horlama ve hipersomnolans öyküsü olan fazla kilolu hastalarda, potansiyel olarak geri dönüfltürülebilir bir pulmoner hipertansiyon nedeni olan obstruktif uyku apnesi tan›s›n› d›fllamak amac›yla uyku incelemesi yap›l›r (9). Pulmoner hipertansiyonu olan tüm hastalara tromboembolik hastal›k olas›l›¤›n› d›fllamak için ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi (V/P S) uygulanmal›d›r. V/P S’nin sonucu anormal bulundu¤unda hastal›¤›n ne derece yayg›n oldu¤unu ve tromboendarterektominin mümkün olup olmad›¤›n› belirlemek amac›yla toraks SPECT’i (single photon emission computed tomography) uygulanmal›d›r. Pulmoner hipertansiyonun nedenlerini araflt›rmak için antinükleer antikor, romatoid faktör ve HIV dahil olmak üzere bir dizi kan tetkiki yapt›r›lmal›d›r. HIV enfeksiyonu %0.5 s›kl›kta pulmoner hipertansiyon geliflmesiyle iliflkilidir ve bu vakalar›n klinik ve patolojik aç›dan PPH’den ay›rt edilmesi mümkün de¤ildir (10,11). Portal hipertansiyon pulmoner hipertansiyon geliflmesiyle iliflkilidir ve bu durum portopulmoner hipertansiyon olarak bilinir (12). Portal hipertansiyon varl›¤› Doppler ultrasonografi ile abdominal görüntüleme yap›larak ya da kateterizasyon s›ras›nda hepatik kama bas›nc› elde edilerek gösterilebilir. Sonuçta pulmoner hipertansiyona sebep olacak altta yatan herhangi bir hastal›k yoksa, tablo PPH olarak kabul edilir. Yap›lan tetkikler sonucunda sekonder pulmoner hipertansiyona yol açacak bir patoloji saptayamad›¤›m›zdan olgumuzu PPH olarak kabul ettik. Primer pulmoner hipertansiyonlu vakalarda kesin tan› sa¤ kalp kateterizasyonu ve pulmoner anjiyografiyle konulur. Sa¤ kalp kateterizasyonu çok önemli üç bilgi verir. Birincisi, pulmoner kapiller kama bas›nc›n›n (£ 15 mmHg) normal oldu¤unu göstererek pulmoner venöz hipertansiyonun bulunmad›¤›n› do¤rular. ‹kincisi, hemodinamik ölçümlerle PPH’li vakalarda sa¤kal›m hakk›nda bir tahminde bulunulabilir (13). Sa¤ atriyum bas›nc› 20 mmHg’dan yüksek olan vakalarda, tedavisiz ortalama yaflam süresi 4 haftad›r. Benzer flekilde kardiyak indeks 2 L/dk’dan düflük oldu¤unda ortalama yaflam süresi 1 y›ld›r. Bu bilgiler sa¤ atriyum bas›nc›, kardiyak indeks ve ortalama pulmoner arter bas›nc›n› bir araya getirerek hastalar›n yaflam süresini tahmin eden bir formülün türetilmesinde kullan›lm›flt›r (13). Anadolu Kardiyol Derg 2002;3: 231-236 Tedavi Yaklafl›m› Sa¤ kalp kateterizasyonu, vazodilatatör denemesi ile birlikte uyguland›¤›nda hasta için en uygun tedavinin belirlenmesine yard›mc› olur. Vazodilatatör denemesinde güvenli ve k›sa etkili ajan kullan›lmal›d›r. Bu amaç için en uygun vazodilatatör inhale nitrik oksittir. Nitrik oksit pulmoner vasküler yata¤a özgü etki gösterir ve sistemik dolafl›m› etkilemez (14). Kalp debisinde bir de¤ifliklik olmadan ortalama pulmoner arter bas›nc›nda 10 mmhg’dan fazla düflüfl ya da pulmoner vasküler dirençte %20’den fazla azalma pozitif yan›t olarak kabul edilir ve pozitif yan›t al›nan hastalara kalsiyum kanal blokerleriyle (amlodipin, diltiazem ya da nifedipin) uzun dönemli oral vazodilatatör tedavi bafllanabilir (15). Tedaviye düflük dozda bafllan›r ve hasta tolere edebildi¤i sürece doz art›r›l›r. New York Kalp Birli¤i’nin s›n›fland›rmas›na göre klas III veya IV semptomlar› olan ve vazodilatatör denemeye yan›t vermeyen hastalarda, bir prostasiklin analo¤u olan epoprostenol tedavisi düflünülür. Epoprostenol tedavisiyle PPH’li vakalarda sa¤kal›mda ve hemodinamik parametrelerde düzelme sa¤lan›r (16). Bu ilaç cilt alt›na yerlefltirilen bir infüzyon pompas› arac›l›¤›yla sürekli infüzyon fleklinde verilir. Pulmoner venöz hipertansiyon vakalar›nda epoprostenol uygulan›rken akut pulmoner ödem geliflebilir. Bu nedenle pulmoner kapiller kama bas›nc› yüksek olanlarda (>15 mmHg) epoprostenol kontrendikedir. Sonuç olarak epoprostenol, sadece akci¤er parankimi ve sol kalp ifllevi normal bulunan hastalara uygulanmal›d›r. Epoprostenol tedavisi, bafllang›çta akci¤er transplantasyonuna geçifl tedavisi olarak gelifltirilmifl olmas›na ra¤men, bir çok hastan›n bu ilaçtan yarar sa¤lad›¤› ve ço¤u vakada transplantasyon gereksiniminin ortadan kalkt›¤› rapor edilmifltir (17). Primer pulmoner hipertansiyonlu hastalarda, küçük pulmoner arterlerde trombüs oluflumu s›k olarak gözlendi¤inden genellikle kronik antikoagülan kullan›m› önerilmekte ise de antikoagülan tedavi konusu tart›flmal›d›r. Ancak yap›lan birkaç çal›flman›n sonuçlar› do¤rultusunda antikoagülasyonun sa¤kal›m süresini uzatt›¤› gözlenmektedir (18,19). Kontrendikasyon bulunmad›¤› sürece hastalara uluslararas› normalize oran (INR) yaklafl›k 2.0 olacak flekilde ayarlanan dozlarda warfarinle antikoagülasyon uygulanmal›d›r. Sa¤ ventrikül yetersizli¤i geliflen hastalarda diüretikler ve kardiyak glikozidler yarar sa¤layabilir. Maksimum medikal tedaviye ra¤men tekrarlayan senkop ataklar› ve dirençli asit bulunan hastalarda at- Anadolu Kardiyol Derg 2002;3: 231-236 Tatl› ve ark. Senkop ve Pulmoner Hipertansiyon riyal septostomi uygulan›r. Atriyal septostomide, sa¤ ve sol atriyum aras›nda bir delik oluflturularak sa¤ kalbin dekompresyonu sa¤lan›r, böylece sol ventrikülün daha iyi dolmas›na olanak tan›narak kalp debisi artt›r›l›r (20). T›bbi tedaviye yan›t vermeyen PPH’li vakalarda tek ya da iki tarafl› akci¤er transplantasyonu uygulan›r. Kalp-akci¤er transplantasyonu ise sadece önemli derecede sol kalp yetersizli¤i olan veya konjenital kalp hastal›¤› ile iliflkili yap›sal anormalliklerin bulundu¤u vakalara uygulan›r. Akci¤er transplantasyonundan sonra 5 y›ll›k sa¤kal›m oran› %45-%50 aras›ndad›r (21). Tüm bu tedavi yöntemlerine ra¤men semptomatik PPH’li hastalarda klinik seyir h›zla kötüye do¤ru gi- der. Kimi hastalarda ani ölüm görülürken, baz›lar› da fliddetli sa¤ ventrikül yetmezli¤i ve kalp debisindeki azalmaya dayanamaz ve hayat›n› kaybeder. Semptomlar belirdikten sonra 1-3 y›l içinde hastalar hayatlar›n› kaybetmektedir, fakat 10 y›ldan fazla yaflayan vakalar da bildirilmifltir ( 22). PPH için tedavi yaklafl›m› fiekil 2’de özetlenmifltir. Sonuç olarak PPH; nadir görülen, tan› aflamas›nda geç kal›nan ve tedaviye ra¤men prognozu kötü seyreden bir hastal›kt›r. Bu hastal›¤a spesifik bir semptom yoktur, bu nedenle hastan›n anamnezi ve fizik muayenesi detayl›ca de¤erlendirilip klinik flüphe duyuldu¤unda, tan› aflamas›nda yaflanan gecikme engellenmifl olur. Pulmoner Hipertansiyonlu Hasta Sa¤ Kalp Kateterizasyonu ve Vazodilatatör Denemesi Kalp Debisinde De¤iflme Olmadan ya da Art›flla Birlikte Pulmoner Arter Bas›nc›nda >10 mmHg Azalma Kaydedildi mi ? HAYIR Yan›t Vermeyenler NYHA ‹fllevsel S›n›f III-IV EVET Yan›t Verenler NYHA ‹fllevsel S›n›f I-II GÖZLEM Epoprostenol Tedavisi ve Antikoagülan 235 Akci¤er Transplantasyonu Uzun Dönemli Epoprostenol tedavisi ve Antikoagülasyon fiekil 2: Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon için Tedavi Algoritmas› Kalsiyum Kanal Blokeri Tedavisi ve Antikoagülasyon 236 Tatl› ve ark. Senkop ve Pulmoner Hipertansiyon Kaynaklar 1. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352: 719-25. 2. Nootens M, Wolfkiel CJ, Chomka EV, Rich S. Understanding right and left ventricular systolic function and interactions at rest and with exercise in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 374-7. 3. Abenhaim L, Moride Y, Rich S, et al. The International Primary Pulmonary Hypertension Study. Chest 1994; 105: 37S. 4. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor II gene. Am J Hum Genet 2000; 67: 737-44. 5. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. For the international Primary Pulmonary Hypertension Study Group. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 335: 609-16. 6. Kleiger R, Boxer M, Inghaim RE, Harrison DC. Pulmonary hypertension in patients using oral contraceptives. A report of six cases. Chest 1976; 69: 143-7. 7. Rubin L. Primary pulmonary hypertension: ACCP consensus statement. Chest 1993; 104: 236-50. 8. Moser KM, Daily PO, Peterson K, et al. Thromboendarterectomy for chronic, major vessel thromboembolic pulmonary hypertension: immediate and long term results in 42 patients. Ann Intern Med 1987; 107: 560-5. 9. Weitzenblum E, Krieger J, Apprill M, et al. Day time pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 345-9. 10. Martos A, Carratala J, Cabellos C, Rodriguez P. AIDS and primary pulmonary hypertension. Am Heart J 1993; 125: 1819. 11. Speich R, Jenni R, Opravil M, Pfab M, Russ EW. Primary pulmonary hypertension in HIV infection. Chest 1991; 100: 1268-71. 12. Kuo PC, Plotkin JS, Johnson LB, et al. Distinctive clinical features of portopulmonary hypertension. Chest 1997; 112: 980-6. Anadolu Kardiyol Derg 2002;3: 231-236 13. D’Alonzo G, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9. 14. Sitbon O, Brenot F, Denjean A, et al. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension: a dose-response study and comparison with prostacyclin. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 384-9. 15. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992; 327: 76-81. 16. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA,et al. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison of continuous intravenous epoprestenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334: 296-302. 17. Conte JV, Gaine SP, Orens JB, Harris T, Rubin LJ. The influence of continuous intravenous prostacyclin therapy for primary pulmonary hypertension on the timing and outcome of transplantation. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 675-85. 18. Rich S, Levy PS. Characteristics of surviving and nonsurviving patients with primary pulmonary hypertension. Am J Med 1984; 76: 573-8. 19. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70: 580-7. 20. Kerstein D, Levy PS, Hsu DT, Hardof AF, Gersony WM, Barst RJ. Blade balloon atrial septostomy in patients with severe primary pulmonary hypertension. Circulation 1995; 91: 2028-35. 21. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Novick RJ. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: fourteenth official report. J Heart Lung Transplant 1997; 16: 691-712. 22. Sandoval J, Bauerle O, Palomar A, et al. Survival in primary pulmonary hypertension: Validation of a prognostic equation. Circulation 1994; 89: 1733-44.