Ratlarda Oluşturulan Metanol Toksisitesinde H2 Reseptör
advertisement
T.C. ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ACİL TIP ANABİLİM DALI Ratlarda Oluşturulan Metanol Toksisitesinde H2 Reseptör Antagonistlerinin Retinada ve Optik Sinirde Oluşan Hasar ve Metabolik Bozukluk Üzerine Etkilerinin Araştırılması Arş. Gör. Dr. Hülya SEVİL UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Yrd. Doç. Dr. Murat SARITEMUR ERZURUM 2015 T.C. ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ACİL TIP ANABİLİM DALI Ratlarda Oluşturulan Metanol Toksisitesinde H2 Reseptör Antagonistlerinin Retinada ve Optik Sinirde Oluşan Hasar ve Metabolik Bozukluk Üzerine Etkilerinin Araştırılması Arş. Gör. Dr. Hülya SEVİL UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Yrd. Doç. Dr. Murat SARITEMUR ERZURUM 2015 ONAY “Ratlarda Oluşturulan Metanol Toksisitesinde H2 Reseptör Antagonistlerinin Retinada ve Optik Sinirde Oluşan Hasar ve Metabolik Bozukluk Üzerine Etkilerinin Araştırılması” isimli çalışmamızın Acil Tıp Anabilim Dalı’nın 29.05.2014 tarih ve 85 sayılı Yrd. Doç. Dr. Murat SARITEMUR denetiminde yapılması uygun görülmüş ve Dahili Tıp Bilimleri Bölüm Kurulu’nun 18.06.2014 tarih 2 nolu oturum ve 13 nolu kararı ile Yrd. Doç. Dr. Murat SARITEMUR denetiminde Arş. Gör. Dr. Hülya SEVİL tarafından tez olarak çalışılması uygun görülmüştür. Çalışmamız Atatürk Üniversitesi Rektörlüğü Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu Başkanlığı’nın 30.04.2014 tarih ve 3 sayılı oturumunda 68 nolu karar ile etik kurallara uygun olduğu kabul edilmiştir. i İÇİNDEKİLER SAYFA ONAY i İÇİNDEKİLER ii TABLOLAR LİSTESİ v ŞEKİLLER LİSTESİ vi KISALTMALAR vii TEŞEKKÜR viii ÖZET ix SUMMARY x 1. ZEHİRLENMELERE GENEL YAKLAŞIM 1 1.1. TANIM ve GİRİŞ 1 1.2. ACİL SERVİSTE TANI 2 1.2.1. Anamnez 2 1.2.2. Fizik muayene 2 1.2.3. Tanısal testler 5 1.3. ACİL SERVİSTE TEDAVİ 6 1.3.1. Genel dekontaminasyon 9 1.3.1.1. Kaba dekontaminasyon 9 1.3.1.2. Göz dekontaminasyonu 9 1.3.1.3. Gastrointestinal dekontaminasyon 9 1.3.1.3.1. Midenin boşaltılması 9 1.3.1.3.2. Toksinin barsakta adsorbsiyonu 10 ii 1.3.1.3.3. Barsak geçişinin hızlandırılması 12 1.3.1.4. Eliminasyonun artırılması 13 1.3.1.4.1. İdrar alkalinizasyonu 13 1.3.1.4.2. Zorlu diürez 14 1.3.1.4.3. Hemodiyaliz/hemoperfüzyon 14 2. TOKSİK ALKOLLER 16 2. 1. ETANOL 16 2.1.1. Patofizyoloji 17 2.1.2. Klinik Özellikler ve Tanı 17 2.1.3. Tedavi ve Takip 19 2.2. İSOPROPANOL 20 2.2.1. Patofizyoloji 21 2.2.2. Klinik Özellikler ve Tanı 21 2.2.3. Tedavi ve Takip 22 2.3. ETİLEN GLİKOL 22 2.3.1. Patofizyoloji 22 2.3.2. Klinik Özellikler ve Tanı 23 2.3.3. Tedavi ve Takip 24 2.4. METANOL 26 2.4.1. Patofizyoloji 27 2.4.2. Klinik Özellikler ve Tanı 28 2.4.3. Tedavi ve Takip 31 iii 2.4.3.1. Ek tedaviler 35 2.4.3.2. Taburculuk 35 2.4.4. H2 reseptörlerin etki mekanizması 36 3. AMAÇ 37 4. MATERYEL VE METOD 37 4. 1. Çalışma dizaynı ve gruplandırma 37 4.2. İlaçlar 37 4.3. Modelin oluşturulması 37 4.4. Örnek toplanması ve çalışılması 38 4.5. Histopatolojik inceleme 38 4.5.1 Doku Takip İşlemleri 38 4.5.2. Hematoksilen ve Eosin (H&E) Boyanma İşlemi 39 4.5.3. Kesitlerden görüntü elde edilmesi 40 4.5.4 Sterolojik Değerlendirme 40 4.6. İstatistiksel analiz 41 5. BULGULAR 41 5.1. Kan gazı analizi ve formik asit düzeyleri 41 5.2. Histopatolojik değerlendirme 42 5.2.1. Optik sinir değerlendirmesi 42 5.2.2. Retina değerlendirmesi 47 6. TARTIŞMA 50 7. KAYNAKLAR 54 iv TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1. Zehirlenmelerde tanısal olabilecek spesifik kokular Tablo 2. Alım sonrasında vital bulgularda değişiklikle ilişkili maddelerin klasik örnekleri Tablo 3. Toksidromlar Tablo 4. Zehirlenmelerde kullanılan antidotlar ve kullanım dozları Tablo 5. Osmolar ve anyon açığının hesaplanması Tablo 6. Metanol veya etilen glikol zehirlenmelerinde antidot kullanım endikasyonları Tablo 7. Metanol veya etilen glikol zehirlenmelerinde antidot kullanım dozları Tablo 8. Metanol ve etilen glikol zehirlenmelerinde hemodiyaliz endikasyonları Tablo 9. Gruplar arasında pH, bikarbonat ve format düzeylerine göre karşılaştırma v ŞEKİLLER LİSTESİ Resim 1. A-B: 1. Grup, C-D: 2. Grup, E-F: 3. Grup. (optik sinir) Resim 2. A-B: 4. Grup, C-D: 5. Grup, E-F: 6. Grup. (optik sinir) Resim 3. A-B: 7. Grup, C-D: 8. Grup. (optik sinir) Resim 4. Sterolojik Akson Sayım Sonuçları (optik sinir) Resim 5. A: 1. Grup, B: 2. Grup, C: 3. Grup, D: 3. Grup. (retina) Resim 6. A: 5. Grup, B: 6. Grup, C: 7. Grup, D: 8. Grup. (retina) vi KISALTMALAR SSS: Santral sinir sistemi SSRI: Selective serotonine reuptake inhibitor MAO: Monoamin oksidaz EKG: Elektrokardiyogram GKS: Glasgow Koma Skalası IV: İntravenöz PO: Peroral ADH: Alkol dehidrogenaz H2: Histamin 2 BT: Bilgisayarlı tomografi MRG: Manyetik rezonans görüntüleme vii TEŞEKKÜR Öncelikle asistanlığım süresince desteğini esirgemeyen tez hocam Yrd. Doç. Dr. Murat Sarıtemur’a ve her zaman yanımda olan değerli hocalarım Prof. Dr. Şahin Aslan, Doç. Dr. Zeynep Çakır, Doç. Dr. Mücahit Emet, Doç. Dr. Mustafa Uzkeser ve Yrd. Doç. Dr. Atıf Bayramoğlu’na teşekkürlerimi sunarım. Ayraıca beraber çalıştığımız tüm asistan arkadaşlarıma, özellikle Arş. Gör. Ayşe Şenyurt, Arş. Gör. Fatma Tortum ve Arş.Gör.Ayça Çalbay’a teşekkürü bir borç bilirim. Asistanlığım boyunca birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum, hiçbir zaman katkılarını unutmayacağım çalışma arkadaşlarıma, bölümümüz personeline, özellikle servis idari sorumlumuz Murat Çoruh, Cahit Diler, Fatmagül Bucuğa ve Emel Özer’e teşekkür ederim. Ayrıca deneysel çalışmamda yardımcı olan Arş. Gör. Muhammed Yayla, Arş. Gör. Erdem Toktay’a teşekkürlerimi sunarım. Bu günlere gelebilmem için maddi manevi hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan canım annem Funda Yalçın, babam Fikret Yalçın, ablam Tuba Güngör, eşim Fehim Can Sevil ve en kıymetli varlığım canım kızım Yağmur Sevil’e çok teşekkür ederim. Arş. Gör. Dr. Hülya Sevil Kasım 2015 viii ÖZET Giriş: Metanol büyük oranda karaciğerdeki alkol dehidrojenaz enzimi ile toksik metabolitlerine metabolize olur. Bu nedenle tedavinin temel basamağı, bu enzimin fonksiyonunu inhibe eden antidotun verilmesidir. Antidot olarak tedavide kullanılan etanol ve fomepizolün yanında peptik ülser ve benzeri hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan H2 reseptör antagonistlerinin de karaciğer ve gastrik alkol dehidrojenaz enzimleri üzerine inhibitör etkisi daha önce yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Çalışmamızda ratlarda oluşturulan metanol zehirlenmesinde ranitidinin koruyucu etkilerini araştırmayı amaçladık. Materyal ve Metod: Her bir grupta 8 hayvan olacak şekilde randomize 8 grup oluşturuldu. Ratlarda folat-bağımlı formik asit oxidasyonu insanlara göre daha hızlı olduğundan, hayvanlarda insanlardaki metanol zehirlenmesine karşı oluşan yanıta benzer bir yanıt oluşturmak için hayvanlara deney öncesi intraperitoneal methotrexate verildi. Metanol verilen deney gruplarında ranitidinin etkileri diğer iki antidot olan etanol ve fomepizol ile karşılaştırıldı. Kan pH, bikarbonat ve formik asit ölçümleri yapıldı. Gözler iki taraflı alındıktan hemen sonra hayvanların sağ gözleri optik sinirle beraber alındı ve histopatolojik incelemesi yapıldı. Bulgular: Ortalama serum pH düzeyleri değerlendirildiğinde sadece grup 3’de (metanol grubu) hafif bir metabolik asidoz gözlendi ve grup 3 ile grup 2 (sağlıklı+methotrexate) arasında anlamlı fark tespit edildi (p=0,048). Diğer gruplar arasında pH açısından istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilemedi. Serum bikarbonat düzeyleri ise gruplar arasında istatistiksel olarak farklılık göstermedi. Format düzeylerine göre değerlendirildiğinde metanol verilen grup 3’de tedavi gruplarına göre format düzeyi istatistiksel olarak anlamlı yüksekti ancak tedavi grupları arasında anlamlı fark tespit edilemedi. Ranitidin hem metabolik asidoz hem de doku hasarı üzerine olumlu etkiler gösterdi. Sonuç: Bir H2 reseptör antagonisti olan ranitidin metanol zehirlenmelerinde koruyucu etkilere sahip olmasına rağmen, mevcut tedavilere bir alternatif olarak gözükmemektedir. Anahtar kelimeler: metanol zehirlenmesi, ranitidin, optik sinir, retina. ix SUMMARY Introduction: Methanol largely is metabolized to toxic metabolites by the liver alcohol dehydrogenase. Therefore, the mainstay of the treatment is to use the antidote which inhibits the functions of this enzyme. Beside the commonly used antidotes such as fomepizol and ethanol, also it has been shown that H2 receptor antagonists commonly used to treat ulcers and other gastric diseases have an inhibitory effect on liver and gastric alcohol dehydrogenase. We aimed to investigate the protective effects of ranitidine in rats with methanol poisoning. Methods: Rats were randomly divided into eight groups with eight rats in each group. Because the folate-dependent oxidation of formic acid in rats is faster than human beings, rats were given intraperitoneal injection of methotrexate to make the rats susceptible to methanol toxicity. The effects of ranitidine were compared with the ethanol and fomepizol in the experimental groups. Blood pH, bicarbonate and formic acid were measured. Right eyes of the animals were taken and the histopathological examination was performed. Results: According to the mean serum pH levels, only group 3 (methanol group) revealed a mild metabolic acidosis and there was a statistically significant difference between group 3 and group 2 (healthy + methotrexate) (p=0.048). There was no statistically difference of blood pH between other groups. Serum bicarbonate levels did not differ statistically between the groups. According to the format levels, it was statistically than high in group three treatment groups, but it could not determined any statistically differences between treatment groups. Ranitidine showed a positive effect on both metabolic acidosis and tissue damage. Conclusion: Although a H2 receptor antagonist ranitidine has protective effect in methanol poisoning, it does not appear to be an alternative to existing treatments. Key words: methanol poisoning, ranitidine, optic nerve, retina. x 1. ZEHİRLENMELERE GENEL YAKLAŞIM 1.1. TANIM ve GİRİŞ Zehirlenme bir maddenin organizmada herhangi bir sistemin işleyişini olumsuz yönde etkilemesiyle meydana gelir. Bu etkilenme inhalasyon, insuflasyon, yutma, kutanöz, muköz membranlar ve enjeksiyon gibi birçok yoldan olabilir. (1) Amerika’da 2009 yılında zehir kontrol merkezlerine yaklaşık 2,5 milyon toksik vaka bildirimi yapılmıştır. Bunların % 46’sını 3 yaş altındaki çocuklar oluşturmakta ve % 82’sinin istemeyerek, ancak %8,9’unun özkıyım nedeniyle olduğu bildirilmiştir. (2) Ancak ülkemizde yapılan çalışmalarda özkıyım oranları oldukça yüksek oranlarda tespit edilmiş ve zehirlenmelere neden olan etkenler arasında, ilaçlar yaklaşık %70 oranında zehirlenmelere en sık neden olan etken olarak belirlenirken; ilaçları karbonmonoksit, pestisitler, korozif maddeler, besinler ve alkollerin izlediği tespit edilmiştir. (3) Alkol zehirlenmelerinden metanol zehirlenmesi, ucuzluğu nedeniyle alkollü içkilere metil alkol karıştırılması nedeniyle ülkemizde zehirlenmelere ve ölümlere sebep olmaktadır. En sık içki alımları sonrası bildirilmekle birlikte, kolonya veya ispirto içilmesi sonrasında da bildirilmiştir. (4) Zehirlenen hastaya yaklaşımda “zehiri değil hastayı tedavi et” ilkesi temeli oluşturmakta; tedavi sırasında hastaya zarar verilmemesi büyük önem taşımaktadır. Acil servise gelen zehirlenmelerin büyük bir çoğunluğunu akut zehirlenmelerdir. Temel öncelik kardiyopulmoner sistemin değerlendirilmesi ve hava yolu, solunum ve dolaşım stabilizasyonudur. Daha sonra antidot arayışına geçilir. Uygun laboratuvar tetkiklerin ve görüntüleme yöntemlerinin istenmesinin ardından ampirik olarak koma kokteyli (destek oksijen, nalokson, glukoz, tiamin) verilebilir. Eş zamanlı olarak da uygun dekontaminasyon yöntemi kullanılarak zehirin emiliminin engellenmesi ve/veya geciktirilmesi ve vücuttan atılımının artırılması sağlanır. (1) Bu durumun tek istisnası siyanid zehirlenmesidir. Bu durumda ilk müdahale olarak antidotu (amil nitrat, sodyum nitrit, sodyum tiyosülfat; siyanid antidot kiti) verilmelidir. (1) 1 1.2. ACİL SERVİSTE TANI 1.2.1. Anamnez Bilinçli bir şekilde zehirlenemeye maruz kalan hastalarda doğru ve güvenilir bir anamnez almak zordur. Çünkü maruz kaldığı toksine bağlı hem genel bilinç durumu bozulmuş olabilir hem de sekonder kazançlar ve altta yatan dürtüler hastanın doğru cevap vermesine engel olabilir. Etken maddenin adı, yaklaşık dozu, maruziyet yolu ve diğer etkilenen kişiler sorgulanmalıdır. Mümkünse maruziyette kasıt olup olmadığı belirlenmelidir. Hastanın özgeçmişi, mesleği, hobileri, sistemik hastalıkları, sürekli kullandığı ilaçları öğrenilmelidir. Hastanın bulunduğu yerdeki boş ilaç şişeleri, kutular, evdeki koku veya özkıyım notu varsa araştırılmalıdır. 1.2.2. Fizik muayene Sistematik yaklaşım gerekir. Hastalar tamamen soyulmalıdır. Hastanın giysi cepleri kalan maddeler açısından araştırılmalıdır. Giysilerinde ucu kapalı olmayan iğneler açısından dikkatli olunmalıdır. Kendinde veya kıyafetinde koku araştırılmalıdır. Hastalarda tanısal olabilecek spesifik kokular tablo 1’de verilmiştir. (5) Genel görünümü değerlendirilmelidir ve ajitasyon, konfüzyon, uykuya eğilime dikkat edilmelidir. Cilt rengi ve döküntüleri, enjeksiyon izleri, ekimoz, terlemede değişiklik değerlendirilmeli. Yaşamsal bulgular (kan basıncı, nabız, solunum sayısı, vücut ısısı, pulse oksimetre) hastanın stabilizasyonu ve zehirlenme hakkında ipucu verebileceğinden değerlendirilmelidir. Vücut ısısı en sık gözden kaçan bulgu olmaktadır, özellikle hipotermi dikkat gerektirir. Vital bulgularda değişiklikler yapan bazı önemli nedenler tablo 2’de gösterilmiştir. (6) Gözlerde pupil ışık refleksi ve pupil çapı, göz hareketleri, gözyaşı açısından araştırılmalı. Bronkore ve hışıltı için akciğerler; ritim, hız ve düzen açısından kalp oskülte edilmelidir. Karın muayenesi, ekstiremite tonusu, kas fasikülasyonları ve ayrıntılı nörolojik muayene yapılmalıdır. Ayrıca aynı farmakolojik etki mekanizmasına sahip ilaçlar ve özellikle otonom sinir sistemi ilaçları toksidrom adı verilen semptomlar topluluğunu oluştururlar. Doğru tanı konulabilmesi için toksidromların bilinmesinde yarar vardır. Fakat bu belirtiler tanı için tek başlarına yeterli olmayabilir. Ayrıca birçok toksik madde için intoksikasyon bulguları ortak olabileceği gibi kişisel değişiklikler de 2 gösterebilir. Kesin tanı anamnez, toksidramlar ve laboratuvar bulgularının birlikteliği ile konulmalıdır. Sıklıkla gözlenen toksidromlar tablo 3’te belirtilmiştir. Tablo 1. Zehirlenmelerde tanısal olabilecek spesifik kokular Koku Şüpheli toksin Acı badem kokusu Siyanid Balık kokusu Çinko ve alüminyum fosfat Meyve kokusu Alkol, aseton, isopropil alkol, kloroform Sarımsak Arsenik, organofosfatlar, selenyum, tellirium Zamk Taluen, diğer solventler Armut Kloral hidrat, paraldehit Çürük yumurta Disülfuram, hidrojen sülfid, N-asetil sistein Ayakkabı cilası Nitrobenzen Tablo 2. Alım sonrasında vital bulgularda değişiklikle ilişkili maddelerin klasik örnekleri Vital bulgudaki değişiklik Bradikardi Taşikardi Hipotermi Hipertermi Hipotansiyon Hipertansiyon Hipoventilasyon Hiperventilasyon Maddeler Antikolinesteraz ilaçlar, Beta blokerler, Kalsiyum kanal blokerleri, Klonidin, Digoksin, Etanol ve diğer alkoller, Opioidler Amfetaminler, Antikolinerjikler, Kokain, Sempatomimetikler, Teofilin Etanol, İnsülin, Opioidler, Oral hipoglisemikler, Sedatif-hipnotik ajanlar Antikolinerjikler, Antidepresanlar, Antihistaminikler, Salisilatlar, Sempatomimetikler Aminofilin ve Teofilin, Antidepresanlar, Antihipertansif ajanlar, Opioidler, Sedatif-hipnotik ajanlar (özellikle diğer depresanlarla kombinasyonları ile birlikte) Amfetaminler, Antikolinerjikler, Kafein, Kokain, Sempatomimetikler, Tiroid ilaçları Alkoller, Opioidler, Sedatif-hipnotik ajanlar Fensiklidin, Salisilatlar, Sempatomimetikler (Kokain, Amfetaminler) 3 Tablo 3. Toksidromlar Toksidrom Belirti ve bulgular Ajanlar Opioid SSS depresyonu, miyozis, solunum Eroin, depresyonu, hipotermi, bradikardi Morfin, Oksikodon Sempatomimetik Ajitasyon, midriyazis, taşikardi, terleme, Kokain, hipertansiyon, Amfetamin hipertermi, nöbet, rabdomiyoliz, miyokard infarktüsü Kolinerjik Muskarinik etkiler (tükrük ve Organofosfat insektisitler gözyaşında artma, terleme, bulantı, Karbamat insektisitler kusma, idrarda artma, defekasyon, bronş salgısında artma) Nikotinik etkiler (kas fasikülasyonları ve halsizlik) Bradikardi, Miyozis/midriyazis, nöbet, solunum yetmezliği, paralizi Antikolinerjik Bilinç bulanıklığı, midriyazis, kuru Skopolamin, kızarık cilt, idrar retansiyonu, Atropin azalmış barsak sesleri, hipertermi, kuru mukoz membranlar, nöbet, disritmiler, rabdomiyoliz Salisilat Bilinç bulanıklığı, solunumsal Aspirin alkaloz, metabolik asidoz, tinnitus, hiperventilasyon, terleme, bulantı, taşikardi, kusma, hafif hipertermi, ketanüri Sedatif-hipnotik SSS baskılanması, konuşma, ataksi, geveleyerek Barbitüratlar, solunum Benzodiazepinler depresyonu, bradikardi 4 Tablo 3. Toksidromlar (devam) Toksidrom Belirti ve bulgular Hipoglisemik Bilinç Ajanlar bulanıklığı, terleme, Sülfonilüreler, taşikardi, hipertansiyon, paralizi, İnsülin geveleyerek konuşma, tuhaf davranışlar, nöbet Halüsinojenik Halüsinasyonlar, disfori, anksiyete, Fensiklidin, hipertermi, midriyazis, bulantı, Liserjik asit diethilamid, sempatomimetik semptomlar Psilocybin, Meskalin Bilinç Serotonin bulanıklığı, artmış kas SSRI’lar, tonusu, hiperrefleksi, hipertermi, Meperidine aralıklı tüm vücutta tremor Dekstrometorfan, inhibitörleri, antidepresanlar, MAO Trisiklik diğer SSRI’lar ve Amfetaminler ile etkileşimi olan ilaçlar Ekstrapiramidal Difenhidramin, Benztropin, Benzodiazepinler SSS: santral sinir sistemi SSRI: selective serotonine reuptake inhibitor MAO: monoamin oksidaz 1.2.3. Tanısal testler Zehirlenmiş asetilsalisilik asit hastada düzeyleri, tanısal testler olarak serum kan etanol düzeyi, kan asetaminofen biyokimya ve paneli, elektrokardiyogram (EKG), puls oksimetre, ve kan glukoz düzeyi bakılmalıdır. Biyokimyasal parametreler özellikle anyon açığının hesaplanmasında önemlidir. Ancak normal anyon açığının olması zehirlenme olmadığı anlamına gelmez. Düşük anyon açığı özellikle bromid and lityum zehirlenmesi açısından ipucu vermekle birlikte, artmış anyon açığı metanol zehirlenmesi de dahil farklı zehirlenmelerin 5 göstergesi olabilir. Eğer toksik alkol şüphesi varsa serum osmolalitesinin ölçümü de önemli bir tanısal parametredir. Ayrıca idrarla yapılan toksikolojik tarama testi ile kannabinoidler, opioidler, kokain, amfetamin, trisiklik antidepresanlar, barbitüratlar, benzodiazepinler ve fensiklidin saptanabilir. Ancak pozitif sonuçlar akut semptomlarla ilişkili olamayabilir çünkü kullanılan maddenin ne kadar zamandır kullanıldığına bağlı olarak miktarı vücut sıvılarında günler haftalar boyunca ölçülebilir. Ayrıca pozitif sonuçlar bazı maddelerin analizle çapraz reaksiyon göstermesiyle de oluşabilir (örneğin pseudoefedrin, oksimetazolin, metilfenidat amfetaminler için). Negatif sonuçlar ise örnekleme hatasına veya tetkikin özgüllüğüne bağlı olabilir. Bu nedenle tarama testleri tek başına tanısal test olarak kullanılmamalıdır. 1.3. ACİL SERVİSTE TEDAVİ Zehirlenmiş hastalarda öncelikli tedavi havayolu, solunum ve dolaşımın stabilizasyonudur. (1) Tüm zehirlenme hastalarında travma da olabileceği düşünülmelidir ve yaklaşımda bu da göz önüne alınmalıdır. Zehirlenmelerde en sık görülen komplikasyon sekresyon artışıyla hava yolunun tıkanması ve aspirasyon olduğundan GKS (Glasgow Koma Skalası) 8’in altındaki hastalarda entübasyon düşünülmelidir. Hızlı ardışık entübasyon sırasında kullanılan süksinilkolin plazma kolinesteraz tarafından hidrolize edildiğinden kolinerjik toksisiteyi artırabilir. Ayrıca organofosfatlar süksinilkolinin etkilerinin uzamasına sebep olabilir. Ciddi bradikardilerde elektriksel kardiyak pacing etkili olabilir. Kardiyak arrest vakalarında ileri kardiyak yaşam desteği protokollerine göre müdahale edilir. Hipotansiyon agresif olarak tedavi edilir. Öncelikli olarak kristaloid sıvılar ile intravasküler hacim yerine kour ancak sıvı tedavisine rağmen hipotansiyon düzelmezse epinefrin veya norepinefrin gibi direk-etkili vazopresörler tercih edilen ajanlardır. Zehirlenmeye bağlı hipertansiyonda ilk tercih edilecek ajanlar benzodiyazepinlerdir. Beta blokerler, Beta 2 reseptörleri bloke edebilir ve alfa adrenerjik etkinin hipertansiyonu kötüleştirmesine neden olabileceğinden kontraendikedir. Benzodiyazepinlerle hipertansiyon düzelmezse nitroprusid gibi kısa etkili ajanlar kullanılabilir. Ancak Labetalol, sempatomimetik zehirlenmesine bağlı hipertansiyonda üçüncü ajan olarak etkili olabilir. Hayati fonksiyonlara yapılan müdahalelerle birlikte hastaya ampirik 6 olarak koma kokteyli (destek oksijen, nalokson, glukoz, tiamin) verilebilir. Zehirlenme vakalarında toksinin değil hastanın tedavi edildiği unutulmamalıdır. Bu hastalarda yakın takip tedavideki en önemli köşe taşlarından biridir. (6) Kritik hastada ilk stabilizasyondan sonra eğer uygulanabiliyorsa spesifik antidot tedavi verilmeli, detaylı hikaye alınmalı ve fizik muayene yapılmalıdır. Spesifik antidotlar ve dozları tablo 4’te verilmiştir. (7) Bir toksinle ciddi kontamine olan hastalar çalışanların güvenliği açısından öncelikle hızlıca dekontamine edilmelidir. Tablo 4. Zehirlenmelerde kullanılan antidotlar ve kullanım dozları İlaç veya toksin Antidot Doz ve öneriler Parasetamol N-asetilsistein 140 mg/kg PO yükleme dozu, sonrasında 70 mg/kg her 4 saatte bir toplam 17 dozda veya 150 mg/kg IV 60 dakikada infüzyon yükleme dozu, sonrasında 50 mg/kg IV 4 saatte ve sonrasında 100 mg/kg IV 16 saatte infüzyon. Opioid analjezikler Organofosfat karbamatlı insektisidler Nalokson ve Atropin Başlangıç dozu 0,4-2 mg IV. Bazı sentetik opoidlerle zehirlenmelerde 10 mg’a kadar çıkılabilir. Test dozu 2 mg IV. Sekresyonlar ortadan kalkıncaya kadar yüzlerce mg verilebilir. Organik fosforlu Pralidoksim insektisidler 1-2 g IV (Çocuklarda 25-50 mg/kg), 10 dakika içinde. Gerekirse başlangıç dozu her 4-12 saatte bir tekrarlanır. Benzodiazepinler 0.1 mg/dakika ve total doz 1 mg’ı geçmeyecek şekilde. Bağımlılarda yoksunluk sendromu yaptığı ve konvülsiyon eşiğini düşürdüğü bilinmektedir. Etilen glikol metanol Flumazenil ve Etil alkol Digital glikozidleri IV Yükleme dozu: 800 mg/kg, idame dozu 80-350 mg/kg/saat (%10 luk etil alkol). Digoksin spesifik 1 flakon Digibind 0.6 mg digoksini bağladığı antikor (Digibind) dikkate alınarak hesaplandığı gibi ampirik olarak akut zehirlenmede erişkinlerde ve çocuklarda 10-15 flakon, kronik zehirlenmelerde 2-3 flakon, çocuklarda1/41/2 flakon (IV infüzyon ile) 7 Tablo 4. Zehirlenmelerde kullanılan antidotlar ve kullanım dozları (devam) İlaç veya toksin Kalsiyum blokerleri Doz ve öneriler Antidot Başlangıç dozu: 50 mg/kg IV bolus, idame dozu: 2-5 mg/saat IV infüzyon ile. kanal Glukagon Beta blokerler Demir Arsenik, civa Deferoksamin 15 mg/kg/saat her 4-12 saatte bir, total 6-8 g/gün kurşun, Dimerkaprol Kurşun 3 mg/kg IV, 4 saatte bir 48 saat süreyle ve sonra 7-10 gün süreyle günde iki kez. Dimerkaptosüksinik asid 10 mg/kg PO, günde üç kez 5 gün süreyle ve (DMSA) daha sonra 10 mg/kg günde iki kez 14 gün süreyle. Kurşun, bakır, Kalsiyum kadmiyum, çinko disodyumedetat 1000-1500 mg/m2/gün, iki veya üç eşit dozda IV, çocuklarda IM yolla Botulismus Botulinum antitoksini Monovalan antitoksin için profilaktik doz 1000-1500 IU IM. Klinik bulgu geliştikçe tekrarlanabilir. Oral antikoagülanlar K1 vitamini 25-50 mg IV %5 dekstroz içinde 1 mg/dakikada. Siyanür Siyanür antidot kiti Amil nitrit: %100 oksijenle dönüşümlü (Amil nitrit, Sodyum olarak 30 dakikalık inhalasyon yoluyla. nitrit, sodyum tiosulfat) Sodyum nitrit: %3 solüsyonu IV 2.5 ml/dakikada erişkinlerde 10 mL, çocuklarda 1.65 mL/kg. Sodyum tiosulfat: %25 lik solüsyondan erişkinlerde 50 mL, çocuklarda1.65 mL/kg. Siyanür Etilen metanol Hidroksikobalamin/sody um tiosülfat glikol, Fomepizol pirazol) 4 g hidroksikobalamin infüzyondan sonra tiosülfat infüzyonu. (4-metil Yükleme dozu 15 mg/kg İV 100 ml serum fizyolojik içinde, idame dozu 10 mg/kg 12 saatte bir 4 dozda, daha sonra serum metanol veya etilen glikol düzeyleri 20 mg/dL altına düşünceye kadar 15 mg/kg İV. 8 1.3.1. Genel dekontaminasyon Genel dekontaminasyon: kaba dekontaminasyon, göz dekontaminasyonu, gastrointestinal sisem dekontaminasyonu ve eliminasyonun artılması olarak sınıflandırılır. 1.3.1.1. Kaba dekontaminasyon Yüzey dekontaminasyonu hastanın tamamen soyulması ve bol miktarda suyla yıkanmasıyla gerçekleştirilir. Eğer mümkünse yüzey dekontamisyonu hasta acil servise ve hastanenin diğer kısımlarına girmeden önce yapılır. 1.3.1.2. Göz dekontaminasyonu Göze maruziyetlerde bol miktarda izotonik kristaloid sıvıyla irrigasyon yapılır. Blefarospazmın hafifletilmesi ve irrigasyonun kolaylaşması için göze %0,5 lik tetrakain gibi bir oftalmik anestezik maddenin uygulanması gerekebilir. 1.3.1.3. Gastrointestinal dekontaminasyon Dekontaminasyon uygulanmasının 3 yolu vardır; toksinin ağız yoluyla mideden alınması, barsak lümeni içinde bağlanması, intestinal geçişin hızlandırılmasıdır. 1.3.1.3.1. Midenin boşaltılması Kusturma: İpeka şurubu emetin ve sefalin den meydana gelir ve bitkisel kaynaklıdır. Periferik olarak midede, santral olarak kemotaktik alanda işlev görür. İpeka kullanımı çok nadir karşılaşılan durumlarla sınırlandırılmıştır; havayolu bütünlüğüne zarar vermesi beklenmeyen, bilinç değişikliğine neden olmayan, hemodinamiyi bozmayan, nöbeti tetiklemeyen, uygun büyüklükteki bir orogastrik tüpten geçemeyecek kadar büyük ve yüksek oranda toksik olduğu bilinen bir ilacın yutulmasından hemen sonra uygulanabilir. 1-12 yaş arasındaki çocuklar için kullanılan doz 15 ml, erişkinler için 30 ml dir. Genellikle birkaç yudum suyla alınır ve 30 dk içinde kusma gerçekleşmezse aynı doz bir kere daha tekrarlanabilir. Orogastrik lavaj: Hasta genellikle sol tarafa doğru (sol lateral dekübit) yatırılır ve akciğer aspirasyonu riskini önlemek için yatağın başı 20 derece aşağıya eğim verilir. Lavaj gastrik içeriğin doudenuma itilmesini engellemek için küçük miktarlarda sıvıyla gerçekleştirilir ve bu miktar erişkinlerde 200-300 ml çocuklarda 9 ise 10ml/kg’dır. Orogastrik tüp ilaç parçalarını toplayabilmek için uygun büyüklükte olmalıdır. Erişkinler için 36-40 F, çocuklar için 22-24 F tüp kullanılır. Solüsyonlar oda sıcaklığında ya da vücut sıcaklığında olmalıdır. Lavajda verilen sıvıyla alınan sıvının eşit olması gerekir. Gelen atık sıvı tamamen temizlenene kadar lavaja devam edilir. Lavajın kontrendikasyonları; orogastrik lavaj hortumundan geçemeyecek kadar büyük tabletlerin yutulmuş olması, toksik olmayan alımlar, hayatı tehdit etmeyen alımlar, kostik alımlar, havayolu bütünlüğünün korunamayacak olması ve hidrokarbonlar gibi akciğerlere olan toksisisitesi gastrointestinal sisteme olan toksisiteden daha fazla olan maddelerin alımlarıdır. Komplikasyonlar arasında tüpün trakea içine yerleştirilmesi, aspirasyonu, özefageal veya gastrik perforasyon ve işlem sırasında hipoksi gelişmesi sayılabilir. Orogastrik lavajda küçük ilaçlarla ilaç parçalarının hızlıca geri alınması ve zehirlenmeye yol açan madde miktarının azaltılması makul bir yarar gibi görünse de deneysel çalışmalar en iyi durumda bile var olan ilaçların ancak %50 sinin geri alınabildiği göstermiştir. Bazı aşırı doz durumlarında mide boşalma süresinin uzadığına dair kanıtlar var olmakla birlikte orogastrik lavajın klinik başarısı sadece alımdan sonraki 1 saat içinde başvuran hastaların küçük bir bölümünde söz konusudur. Orogastrik lavajın kullanımı sadece çok kısa bir süre önce hayatı tehdit eden bir toksinin alımıyla başvuran hastalarla sınırlandırılmıştır. Özefagusta hasar, hipotermi, hiponatremi, su zehirlenmesi, kalp atım hızında artış, PO2 'da düşme ve ciddi EKG değişiklikleri de mide yıkaması sırasında az da olsa görülebilen komplikasyonlardır. Mide yıkamasının etkinliği ilacın içilmesinden sonra geçen zaman, içilen miktar, içilen maddenin toksik etki potansiyeli ve emilim hızına bağlı olarak değişmektedir. 1.3.1.3.2. Toksinin barsakta adsorbsiyonu Aktif kömür: Odun ve çeşitli organik maddelerin distilasyonu ve daha sonra yüksek ısıda aktive edici ajanlarla adsorpsiyon kapasitesinin artırılması sonucu elde edilen bir antidottur. İlk kez 1830'da Touery fazla miktarda sitriknin ve aktif kömürü birlikte içerek etkinliğini göstermiştir. Partikülleri oldukça küçük olmasına karşın toksinlerin adsorpsiyonu için çok geniş yüzey alanına (1000-3500 m2/g) sahiptir. 10 Kusturmadan veya mide yıkamasından hemen sonra ya da mide içeriğinin herhangi bir nedenle boşaltılmasının kontrendike olduğu durumlarda tek başına içilerek veya nazogastrik sonda yoluyla kullanılabilmektedir. Aktif kömür toksik alımlardan sonra gastrointestinal sistem dekontaminasyonu için en sık kullanılan ajandır. Aktif kömür barsak lümeni içinde toksinleri Van der Waals kuvvetleri yardımıyla emerek etkili olur. Aktif kömür ilaç ve toksin eliminasyonu intestinal lümene doğru olan hareketi destekleyen bir konsantrasyon farkı oluşturarak artırır. Bu yolla ajan bağlanarak defekasyonla vücuttan atılana kadar bertaraf edilmiş olur. Aktif kömür aynı zamanda safrayla atılan maddelere bağlanarak enterohepatik sirkülasyonu da engeller. Bu tekniğin yararlı yönleri barsağı invaziv yöntemlere gerek kalmaksızın dekontamine edebilmesi, hızlı uygulanabilirliği, erişkin ve çocuklarda güvenli olarak kullanılabilmesidir. Çeşitli araştırmalardaki önerilere göre toksin alımından sonraki ilk 1 saat içinde uygulanan aktif kömür daha faydalıdır. Bununla birlikte 1 saatten sonraki uygulamalardaki olası yarar da tamamen dışlanamaz. Aktif kömür hastalara genellikle su veya meyve suyunun içinde ağızdan veya nazogastrik tüp aracılığıyla verilir. Aktif kömürün etkisini azaltmaksızın verilebilecek en küçük doz aktif kömür/ ilaç oranının 10/1 olduğu dozdur, daha yüksek dozda 1g/kg olarak da uygulanabilir. Eğer özefageal veya gastrik perforasyon şüphesi varsa veya acil endoskopi ihtiyacı olacaksa aktif kömür verilmemelidir. Aktif kömürle ilgili komplikasyonlar oldukça azdır; aspirasyon, barsak hareketlerinde anormallik olan hastalarda lümen içi tıkanma gelişebilir. Aktif kömür uygulanmasının net endikasyonu; havayolu korunmuş olan bir hastada, aktif kömüre bağlanma özelliği olan veya bilinmeyen bir ilacın yakın zamanda alınmış olmasıdır. Aktif kömüre sınırlı olarak bağlandığı bilinen izole ilaç veya madde alımlarında (demir, lityum, kurşun, hidrokarbonlar, toksik alkoller) uygulanma endikasyonu yoktur. Çoklu doz aktif kömür uygulanması, yutulan toksinlerin eliminasyonunun artırılması için tekrarlayan dozlarda aktif kömür verilmesidir. Yarı ömrü uzun olan ya da düşük hacimde dağılan toksinlerin eliminasyonu tekrarlayan dozda aktif kömürle hızlanır. Bunlara örnek olarak gastrointestinal kanalda bezoar oluşturan, barsak hareketlerini yavaşlatan, barsak lümeninde yavaş salınan ve enterohepatik 11 dolaşıma giren maddeler verilebilir. Çoklu doz aktif kömür uygulaması ilk olarak 1 g/kg (50-100 gr) doz ile başlatılır, takip eden dozlar 0.25-0.50g/kg (12,5 gr), 1-3 kez aradaki süre 1-4 saat olacak şekilde tekrarlanır. Hayatı tehdit eden toksin alan entübe hastalarda genellikle barsak hareketleri yavaşlamıştır ve çoklu doz uygulamasından yarar görebilirler. Bu durumda mide distansiyonunu azaltmak için, diğer doz verilmeden önce mide aspire edilmelidir. Aşırı sıvı kaybının ve elektrolit dengesizliğinin önüne geçmek için katartikler sadece aktif kömürün ilk dozuyla birlikte verilmelidir. Ayrıca toksinin kendisi ishale neden olmamalıdır. Azalmış barsak motilitesine neden olan, hayatı tehdit etmeyen toksin alımlarıyla başvuran hastalarda çoklu doz aktif kömür verilmesi kontrendikedir, çünkü bu durum mide distansiyonuna bağlı aspirasyonu riskini artırır ve kömürün barsakta tıkanıklığa yol açma şansı yükselir. 1.3.1.3.3. Barsak geçişinin hızlandırılması Katartikler: Aktif kömür genellikle ozmotik bir katartikle birlikte verilir. Bunun için %70’lik sorbitol (1gr/kg) veya %10’luk magnezyum sitrat (erişkinler için 250 ml, çocuklar için 4ml/kg) kullanılabilir. Katartikler aktif kömür pasajının (ve muhtemelen adsorbe olan toksinin) gastrointestinal sistemden geçişini hızlandırırlar. Deneysel çalışmalardaki çelişkili kanıtlara göre, aktif kömürün tek başına verilmesi; bir katartikle verilmesine kıyasla ilaç absorbsiyonunu azaltmaktadır. Katartiklerin tek başına verilmesinin ilaç emilimini azalttığına dair deneysel bir kanıt yoktur, aynı zamanda zehirlenmiş hastalarda aktif kömür uygulamasına katartik ilave edilmesinin toksinin biyoyararlanımını veya hastanın klinik sonlanımını değiştirdiğine dair bir klinik çalışma da bulunmaktadır. Katartik uygulama endikasyonları genellikle aktif kömür uygulama endikasyonlarıyla aynıdır. Eğer çoklu aktif kömür uygulanacaksa, komplikasyonları azaltmak için aktif kömürün sadece ilk dozuna katartik eklenir. Katartik uygulamasının komplikasyonları bulantı, karın ağrısı, ciddi volüm deplesyonu, elektrolit dengesizlikleri, sıvı şiftleri ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hipermagnezemidir. Katartik kullanımın kontrendikasyonları ise ishale neden 12 olabilecek madde alımı, 5 yaş altı çocuklar, böbrek yetmezliği (magnezyum içeren katartikler kontrendikedir), intestinal obstrüksiyon ve kostik madde alımıdır. Tüm barsak irrigasyonu: Tüm barsak irrigasyonunda yüksek hacimlerdeki polietilen glikol, ozmotik olarak dengeli bir elektrolit solüsyonu içinde verilir. Bu solüsyon alınan maddeleri mekanik olarak zorlayarak, hızlandırılmış bir ishal şeklinde barsaktan atılmalarını sağlar. Dengeli elektrolit solüsyonu verilmesiyle sıvı ve elektrolit dağılımlarındaki değişimler önlenir. Tüm barsak irrigasyonu en iyi şekilde polietilen glikol solüsyonunun nazogastrik tüpten verilmesiyle uygulanır, uyumlu hastalarda oral yol da kullanılabilir. Genel uygulama dozu erişkinlerde 1,52.0 L/s, 6-12 yaş arasındaki çocuklarda 1 L/s, 6 yaş altındaki çocuklarda ise 0,5 L/s’dir. Uygulanan doza toleransa göre verilme hızı ayarlanır. Tedavinin sonlanma noktası rektal çıkışın tamamen şeffaf ve berrak olmasıdır. İşlemin kontrendikasyonları; var olan diare, ciddi ishale yol açması beklenen maddelerin alımları (ağır metaller dışında, çünkü bu maddeler aktif kömüre bağlanmazlar) ve obstrüksiyonudur. barsak seslerinin Komplikasyonlar duyulmaması arasında ile şişkinlik, kanıtlanan kramp ve barsak barsak hareketlerinin sıklaşmasına bağlı rektal irritasyon yer alır. Tüm barsak irrigasyonuyla klinik sonucun iyileştiğini gösteren klinik çalışmalar eksik olmakla birlikte çoğu yazar aktif kömüre bağlanmayan maddelerin toksik dozlarında semptomların azaldığını belirtmektedir. Bu deneyimlere dayalı olarak, tüm barsak irrigasyonuyla ilgili sınırlı sayıda endikasyon belirlenmiştir. Tüm barsak irrigasyonunda verilen fazla miktarda sıvının yarattığı mide distansiyonu sonrasında gelişen bulantı ve kusmanın kontrolü için sıklıkla bir antiemetik de verilmesi gerekir. Barsak fonksiyonlarını yavaşlatan fenotiazin türevi antiemetiklerden kaçınılmalıdır, bulantı ve kusmanın kontrolü için metoklopramid veya ondansetron önerilir. 1.3.1.4. Eliminasyonun artırılması 1.3.1.4.1. İdrar alkalinizasyonu İdrar pH’sının alkaliye çevrilmesi bazı özel toksinlerin atılımını hızlandırır. İdrar alkalinizasyonu ile elimine olabilecek ideal toksin, idrarla atılan ve pka değeri 13 serum pH’sından düşük olan toksinlerdir. İdrar alkalinizasyonu genellikle sodyum bikarbonatın 1-2 mEq/kg intravenöz bolus veya 1 saatte 3-4 mEq/kg intravenöz infüzyon şeklinde verilmesiyle gerçekleştirilir. İdrar pH’sı 7,5-8,5 arasında olana dek yakın takip edilmelidir (15-30 dakikada bir). İdrar alkalinizasyonu bikarbonatın aralıklı bolusları veya sürekli infüzyonuyla sürdürülür. Serum pH’sının 7,50-7,55’in üstüne çıkmasına izin verilmemelidir. Bu işlem sonucunda gelişen belirgin hipokalemi, tedavi yararının devamı için düzeltilmelidir. Hipokalemiye bağlı böbreklerde potasyum reabsorbsiyonu ve hidrojen iyonu atılımı artar ve alkali idrar oluşumu inhibe olur. Bunun sonucunda da serum pH’sına göre asidik bir idrar oluşur. İdrar alkalinizasyonuyla ilgili riskler; volüm yüklenmesi (kalp yetmezliği ve pulmoner ödem), pH değişiklikleri ve hipokalemidir. Bu yüzden volüm ve sodyum yükünü tolere edemeyen, hipokalemisi olan veya böbrek yetmezliği olan hastalarda idrar alkalinizasyonu kontrendikedir. 1.3.1.4.2. Zorlu diürez Zorlu diürezin herhangi bir toksinin uzaklaştırılmasında etkili olduğu net gösterilmemiştir. Bu durumun tek istisnası diürezle birlikte idrar alkalinizasyonu uygulandığı klorofenoksi herbisitlerdir. 1.3.1.4.3. Hemodiyaliz/hemoperfüzyon Hemodiyaliz uygulaması, genellikle tehdit etme olasılığı olan ve bu yöntemin kullanılmasının zorunlu olduğu özel toksinlere saklanır. Hemodiyalizin yararları; barsak lümeninden absorbe edilmiş olan toksinlerin uzaklaştırılması, ana bileşikle birlikte aktif kömüre bağlanmayan maddelerin uzaklaştırılması ve ana bileşikle birlikte aktif toksik metabolitlerin ortadan kaldırılmasının sağlanmasıdır. Eğer alınan toksinin hacim dağılımı genişse > 1L/kg, moleküler ağırlığı fazlaysa > 500 da veya proteinlere bağlanma oranı yüksekse, hemodiyaliz daha az etkilidir. Hemodiyalizin kesin kontrendike olduğu durumlar nadirdir; fakat hemodinamik instabilitesi olanlarda, çok küçük çocuklarda, damar yolu zor bulunanlarda ve şiddetli kanama diyatezi olanlarda relatif kontrendikedir. Hemodiyalize bağlı riskler deneyimli merkezlerde genellikle çok azdır; bu riskler büyük sıvı değişimleri, elektrolit 14 dengesizlikleri, kateter giriş yerinde enfeksiyon ve yapılan antikoagülasyona bağlı gelişen kanamadır. Hastanın sistemik dolaşımının dekontaminasyonu için kullanılan hemoperfüzyon, hemodiyaliz cihazının devresine aktif kömürle doldurulmuş bir filtre takılmasıyla elde edilir. Bu filtre sistemi, hemodiyaliz cihazının kullanımını sınırlayan proteine bağlanma ve moleküler büyüklük gibi etmenleri ortadan kaldırır. Bu şekilde uzaklaştırmak istenen toksinler aktif kömüre iyi bağlanmalı ve küçük dağılım hacmine sahip olmalıdır. Hemofitrasyon; fenobarbital, fenitoin, etklorvinol gibi toksin alımlarında kullanılabilmesine karşın, pratikte en sık teofilin ve karbamazepin aşırı dozlarında kullanılır. 15 2. TOKSİK ALKOLLER Alkoller bir hidroksil (-OH) grubu içeren hidrokarbonlardır. Berrak, renksiz ve suda yüksek çözünürlüğe sahip olan bu sıvılar birçok benzer fiziksel özelliğe sahiptir. En sık alınan alkoller etanol (etil alkol), izopropanol (izopropil alkol), metanol (metil alkol) ve etilen glikoldür. Herhangi bir alkol yeterli miktarda alındığında toksik olabilmesine rağmen, “toksik alkoller” terimi genel olarak isopropanol, metanol ve etilen glikol için kullanılmaktadır. Etanol ve isopropanolün kendisi, metanol ve etilen glikolün ise daha çok toksikmetabolitleri zehirlenmenin patofizyolojisinde rol oynar. Akut alkol zehirlenmesi acil servislere sık başvuru nedenlerindendir ve klinik olarak solunum depresyonu, aspirasyon, hipotansiyon ve kardiyovaskülerkollapsgibi ciddi tablolar ile sonuçlanabilir. Alkolün klinik etkileri doz ve zamana göre değişmekle birlikte kişinin vücut ağırlığı, kişinin alkole toleransı ve içecekteki alkol yüzdesi de intoksikasyonunun ciddiyetini etkileyen diğer önemli faktörlerdir. Bu alkollere bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltmak için hızlı tanı ve tedavi önemlidir. Bu hastalarda başlıca tedavi yöntemleri arasında metabolikasidoz ve elektrolit bozukluğunun düzeltilmesi, alkol dehidrogenaz inhibitörleri (ADH) ve ekstrakorporealeliminasyon ile tedavi vardır. ADH metabolizmasını bloke etmek için başlıca iki antidot kullanılmaktadır: etanol ve bir ADH inhibitörü olan fomepizol. Günümüzde toksik alkol alımlarının tedavisinde en yaygın kullanılan antidotfomepizoldur. 2. 1. ETANOL Etanol (CH3-CH2-OH) meyve, tahıl ve sebzelerde bulunan şekerlerin fermantasyonundan elde edilir. Tüm dünyada yaygın bir şekilde içecek olarak ve ayrıca yiyeceklerde, ilaçlarda ve ağız gargaralarında bir bileşen olarak kullanılmaktadır. Etanol, içecek olarak veya birçok üründe bileşen olarak kullanılması nedeniyle toplumda oldukça yaygın tüketilmektedir ve akut alkol zehirlenmelerine bağlı en sık hastane başvuruları da etanol alımı sonrası olmaktadır. Etanol kullanımı ayrıca trafik kazaları, aile içi şiddet, cinayet ve intihar gibi travmalara ve kronik kullanım sonucu çeşitli sağlık problemlerine de neden 16 olduğundan önem teşkil etmektedir. Bu durum sadece erişkinlerde değil, gençlerde de görülmekte ve giderek daha küçük yaşlarda bir problem olarak karşımıza çıkmaktadır. 2.1.1. Patofizyoloji Etanol, hızlıca emilen ve alımdan sonra 20-60 dakikada pik konsantrasyona ulaşan düşük molekül ağırlıklı bir alkoldür. Emilim başlıca mide ve duodenum gibi proksimalintestinal alanda, ancak küçük bir oranda da kalan diğer intestinal alanlarda olur. Gastrik ADH, alkol metabolizmasının %10’undan sorumludur (“ilk geçiş metabolizması” olarak adlandırılır) ve cinsiyete göre önemli farklılıklar gösterir. Daha düşük gastrik ADH nedeniyle kadınlar etanol zehirlenmesine karşı daha duyarlıdır. Alınan alkolün kalan %90’ı karaciğerde üç enzimatik yol ile asetaldehitemetabolize edilir: karaciğerdeki ADH (%90), mikrozomal etanol oksitleyici sistem (MEOS; %8-10) ve katalaz (%0-2).Asetaldehit daha sonra asetata dönüştürülür, o da Krebs döngüsüne girerek en son olarak karbon dioksit ve suya dönüştürülür. ADH için genetik polimorfizmler, tüketilen alkol miktarı ve etanol alımının sıklığı gibi faktörlerin hepsi metabolizma hızını etkilemektedir. Ayrıca kronik alkoliklerde ve ciddi karaciğer hastalığı olanlarda da metabolizma hızı artmaktadır. Ancak genel bir kural olarak etanol, alkolik olmayanlarda 20-25 mg/dL/saat hızında ve kronik alkoliklerde daha yüksek oranlarda metabolize olmaktadır. 2.1.2. Klinik Özellikler ve Tanı Alkol zehirlenmelerinde bulgu ve semptomlar hastanın genetiğine, alınan alkolün tipi, miktarı ve hızına ve alkol kullanımın sıklığı ve şekline göre değişmektedir. Etanol santral sinir sisteminde gama-aminobütirikasid reseptörlerine direk bağlanarak benzodiazepinlere benzer sedatif etkilere sebep olur. Akut etanol zehirlenmesinde bulgu ve semptomlar arasında konuşmada bozukluk, nistagmus, davranış kontrolünde bozukluk, koordinasyon bozukluğu, dengesiz yürüme, hafıza bozukluğu, stupor veya koma görülebilir. Santral sinir sistemi üzerine baskılayıcı etkilerinden dolayı solunum depresyonuna ve hipoksiye sebep olabilir. Küçük çocuklarda etanol zehirlenmesine bağlı daha belirgin görülen hipoglisemi etanolün 17 glukoneogenez inhibisyonuna ve küçük çocuklarda karaciğerdeki relatif olarak düşük glikojen depolarına bağlı olarak görülür. Daha büyük çocuklarda ve gençlerde ise hipoglisemi daha az sıklıkta görülür. Etanolün kardiyovasküler etkileri arasında periferalvazodilatasyona bağlı veya sıvı kaybı sonucu hipotansiyon ve taşikardi vardır. Diğer bir kardiyovasküler etki olarak akut alkol zehirlenmesi sonrası atriyal veya ventrikülertaşiaritmiler ve yeni başlangıçlı atriyalfibrilasyon(tatil kalbi sendromu) görülebilir. Akut alkol zehirlenmesinde başlıca hayatı tehdit eden olay solunum depresyonudur. Ayrıca hastalarda azalmış siliyer aktivite, aspirasyon ve artmış bakteriyel enfeksiyon riskine bağlı bronşit ve pnömonide görülebilir. Gastrointestinal etkiler arasında bulantı, kusma, ishal, gastrit, peptik ülser, pankreatit ve gastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. Etanol alımından şüphelenilen hastalarda bilinç durumu dikkatlice değerlendirilmeli ve detaylı bir nörolojik muayene yapılmalıdır. Travma, ihmal ve yasa dışı ilaçlar açısından bulgular değerlendirilmelidir. Akut alkol zehirlenmesi hipoglisemi, laktik asidoz, hipokalemi, hipomagnezemi, hipoalbüminemi, hipokalsemi ve hipofosfatemi gibi birçok metabolik değişikliğe sebep olabilir ve uzamış kusmalara bağlı hiponatremi gelişebilir. Akut alkol zehirlenmesi genellikle kronik alkol kötüye kullanımı olanlarda akut alkolik hepatiti tetikleyebilir. Ayrıca nadir olarak hemolitik anemi, sarılık ve hipertrigliseridemi ile seyreden Zieve sendromu da bildirilmiştir. Hipotermi sık karşılaşılabilecek bir durumdur. Ayrıca hipotansiyon ve taşikardi gelişebileceğinden hastanın vital bulguları değerlendirilmeli ve yakın takibi yapılmalıdır. İyi bir fizik muayeneyle hastanın klinik durumu ve olası sekonder yaralanmalar araştırılmalıdır. Kardiyovasküler etkilerden dolayı hastanın elektrokardiyografik değerlendirmesi yapılmalıdır. İzole hafif etanol intoksikasyonu olan hastalarda laboratuvar testleri genellikle gereksizdir. Orta ve ağır intoksikasyonu olan ancak komplike olmamış (entübasyon ihtiyacı olmaması, başlangıçta hipoglisemisi olmaması, travma hikâyesi veya klinik bulgusu olmaması) hastalarda başlangıçta serum etanol seviyesi ve temel biyokimyasal parametreler (serum glukoz, temel elektrolitler) alınır. Parmak ucu glukoz ölçümü ile hızlı bir şekilde hipoglisemi değerlendirilebilir. Anyon açığı ve osmolar açığı mutlaka değerlendirilmelidir (tablo 5). Akut etanol zehirlenmesi osmolar açığa neden olmakla birlikte genellikle belirgin anyon açıklı metabolikasidoza neden olmaz. Artmış anyon 18 açığı veya ciddi metabolik asidoz varlığı metanol veya etilen glikol gibi diğer maddelerin alımını düşündürmelidir. Başlangıçta serum etanol konsantrasyonu bakılmalıdır. Ancak kan alkol düzeyi ile intoksikasyon bulgularının uyumlu olmayabileceği unutulmamalıdır. Tablo 5. Osmolar ve anyon açığının hesaplanması Osmolarite Hesaplanması: 2(Na+) + BUN/2,8 + Glukoz/18 (normal serum osmolaritesi: 240 mOsm/L) Osmolar açık: Ölçülen osmolarite - Hesaplanan osmolarite (normal: 0-5) Anyon açığı: (Na+) – (HCO3- + Cl-) (normal: 8-12) Ayrıca doğurganlık yaşındaki tüm bayanlarda idrarda gebelik testi bakılmalıdır. Bilinçli intihar girişiminde özellikle morbidite ve mortalite açısından belirgin risk oluşturan diğer toksik ajanların varlığı da araştırılmalıdır. Şüpheli olgularda idrarda uyuşturucu paneli bakılmalıdır. Radyolojik görüntüleme olarak bilinç durumunda değişiklik olan, fokalnörolojik bulgusu olan veya saçlı deride yaralanması olan ve travmanın dışlanamadığı hastalarda beyin tomografisi gerekebilir. Eğer travma şüphesi varsa diğer gerekli grafiler de çekilmelidir. 2.1.3. Tedavi ve Takip Akut etanol zehirlenmesinde tedavi temel olarak semptomatik ve destekleyici tedavidir. Yatak başı hızlı glukoz ölçümü yapılır ve hipoglisemi varsa dextrozinfüzyonu başlanır. Ek olarak, akut etanol intoksikasyonu ile başvuran tüm hastalar gözden kaçabilecek travmatik yaralanmalar açısından dikkatlice değerlendirilmelidir. Etanol zehirlenmesi sonrası koma hali olan hastalara Wernicke ensefalopatisinin önlenmesi veya tedavisi için dextroz ile birlikte en az 100 mg parenteraltiamin verilmelidir. Akut etanol zehirlenmesi olan bazı hastalarda ajitasyon, şiddet ve kooperasyon bozukluğu olabilir. Böyle olgularda hastanın kendisine veya başkalarına zarar vermemesi için sedasyon yapılabilir. Benzodiazepinler ve tipik antipsikotikler sıklıkla kullanılan ajanlardır. Ancak alkole bağlı gelişmiş solunum depresyonunu daha da kötüleştirebileceklerinden dolayı çok dikkatli olunması gerekir. 19 Hafif etanol zehirlenmesi hastalarının çoğunda sadece gözlem ve klinik olarak kendine gelene kadar tekrarlayan muayeneler yeterlidir. Ayrıca sadece alkol aldığı net bilinen ve hafif zehirlenme olarak değerlendirilen hastalarda sıvı kaybını düşündürecek bir bulgu yoksa sıvı hidrasyonu genellikle gerekmemektedir. Hafif zehirlenmesi olan hastalar klinik bulguları gerileyince ve kendisi veya başkaları için tehlikeli olmadığına inanılırsa taburcu edilebilir. Sıvı kaybı, hipotansiyon veya beslenme bozukluğu bulguları olan orta düzeyde etanol zehirlenmesi olan hastalarda damar yolu ve sıvı hidrasyonu gerekir. Sıvı olarak dekstrozlu serum fizyolojik tercih edilebilecek sıvıdır. Orta ve ciddi etanol zehirlenmelerinde bilinç düzeyinde herhangi bir değişiklik ileri araştırmayı gerektirir. Ciddi etanol zehirlenmesi olan tüm hastalaraagresif destek tedavisi yapılmalıdır ve bu hastalar acil serviste gözlem odasında tutulmalı veya hastaneye yatırılmalıdır. Yüksek kan alkol seviyelerinde özellikle hastanın solunum durumuna dikkat edilmesi gerekmektedir ve sık havayolu ve solunum değerlendirmesi yapılmalıdır. Eğer hasta hava yolunu koruyamıyorsa ve hastada solunum yetersizliği varsa endotrakealentübasyon ve mekanik ventilasyon gerekir. Sıvı kaybı bulguları veya hipotansiyonu olan hastalarda dekstrozlu sıvılara ek olarak kristaloid izotonik ile intravenöz hidrasyon yapılır. Etanolün gastrointestinal sistemden hızlı emilmesinden dolayı ciddi zehirlenmesi olan olgularda aktif kömür ve gastrik lavaj uygulamasının genellikle faydası yoktur. Tedaviye rağmen kötüleşen hastalarda ise hemodiyaliz düşünülebilir. 2.2. İSOPROPANOL İsopropanol (CH3-CHOH-CH3) genellikle çözücü maddelerde ve dezenfektanlarda bulunur. Ayrıca birçok ağız gargaralarında, cilt losyonlarında ve ispirtoda bulunmaktadır. Yaygın olarak kullanılmasından ve derin sarhoş edici etkilerinden dolayı maddi kısıtlılık olduğu durumlarda etanol yerine sıklıkla kullanılabilmektedir. Zehirlenme çoğunlukla ağız yoluyla alım sonrası görülmekle birlikte inhalasyonla veya cilt yoluyla da olabilir. İsopropanol 150 mg/dL düzeyinde koma ve hipotansiyona neden olabilir. 200 mg/dL düzeyinde ise hayat ile bağdaşmaz. 20 2.2.1. Patofizyoloji Gastrik mukozada hızlıca emilir ve pik konsantrasyona alımdan yaklaşık 30120 dakikada sonra ulaşır. Primer olarak ADH tarafından asetona metabolize olur. Bu nedenle asidoz olmadan ketoz ve osmolar açıklık izopropanol zehirlenmesi için ayırıcı kriter olarak kullanılabilir. Aseton yaklaşık 1 saat sonra serumda görülmeye başlar ve pik konsantrasyonu alımdan sonraki 4 saatten sonra görülür. Aseton metanol ve etilen glikol metabolitleri gibi göz, böbrek, kalp veya metabolik toksisiteye de sebep olmamakla birlikte yüksek dozlarda santral sistemi depresyonuna sebep olur. Primer olarak böbreklerden ve bir miktar da akciğerlerden atılır. Yaklaşık 3 saatten sonra idrarda tespit edilebilir. Hastanın nefesindeki meyvemsi koku da asetona bağlı görülür. Küçük bir miktarı değişmeden idrarla atılır. İsopropanolün metabolizma yarılanma ömrü yaklaşık 6-7 saat olmakla birlikte asetonun eliminasyon yarılanma ömrü 17-27 saate kadar sürebilir. Bu nedenle bilinç değişiklikleri uzun sürebilir. Toksik doz %70’lik isopropanolün 1 ml/kg dozunda alınmasıyla olmasına rağmen 0,5 ml/kg dozda alımlar bile semptomların ortaya çıkmasına neden olabilir. Erişkinler için letal doz 2-4 ml/kg bildirilmesine rağmen 1 L üzerinde alımlarda bile hayatta kalımlar bildirilmiştir. Toksik etkiler çocuklarda birkaç yudumla bile olabilmektedir. 2.2.2. Klinik Özellikler ve Tanı Semptomlar bulantı, kusma, karın ağrısı, gastrit ve hematemez gibi gastrointestinal yan etkilerden baş ağrısı, baş dönmesi, konfüzyon, stupor ve koma gibi santral sinir sistemi etkilere kadar değişebilir. Santral sinir sistemi bulguları etanol zehirlenmesine benzer ancak daha ağır ve uzun süreli görülür. Ciddi zehirlenmelerde hipotansiyon, koma, nöbet ve ölüm görülebilir. Gastrik iritasyonundan dolayı gastrointestinal kanamalar açısından hasta değerlendirilmelidir ve kan grubu bakılmalıdır. Ayrıca akut pankreatit olguları da bildirilmiştir. İsopropanol zehirlenmesi nefesinde aseton kokusu olan, ketonemi veya ketonüri ile birlikte asidozu olmayan, artmış osmolar açıklığı ve hiperosmolaritesi olan hastalarda düşünülmelidir. İsopropanol zehirlenmesinde hiperosmolarite en sık 21 görülen laboratuvar bulgusudur. Anyon açığı hipotansiyon, şok ve laktik asidozu olan hastalarda görülebilir ancak bu tablosu olmayan hastalarda anyon açıklı metabolik asidoz beklenmez. Ciddi asidozu olan hastalarda diğer nedenler araştırılmalıdır. İsopropanol ve aseton düzeyi bakılabilir. İsopropanol düzeyinin 50 mg/dL üzerinde olması sıklıkla zehirlenme bulguları ile ilişkilidir. 2.2.3. Tedavi ve Takip Hastalar komatöz veya hipotansif değilse destek tedavisi genellikle yeterli olur. Bazı çalışmalarda 150-200 mg/dL arasında isopropanol düzeyinin artmış mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Santral sinir sistemi baskılanması ve solunum depresyonu olan hastalarda entübasyon gerekebilir. Gastrointestinal kanama açısından hastalar değerlendirilmelidir. Hipotansiyon genellikle sıvı tedavisine yanıt vermekle birlikte bazı hastalarda vazopresör ihtiyacı olabilir. Tedaviye rağmen hipotansiyonu ve koma hali devam eden veya kan isopropanol düzeyi 400 mg/dl üzerinde olan hastalarda hemodiyaliz düşünülmelidir. 2.3. ETİLEN GLİKOL Etilen glikol (CH2 OH-CH2-OH) sıklıkla antifrizlerin ve buz çözücülerin içerisinde kullanılan kokusuz, renksiz ve tatlı bir sıvıdır. Gastrointestinal sistemden oldukça hızlı bir şekilde emilir ve en yüksek konsantrasyonlar alımdan 1-4 saat sonra görülür. Erişkinler için etilen glikolün minimal öldürücü dozu1-1,5 ml/kg veya 100 ml’dir. 2.3.1. Patofizyoloji Etilen glikolün kendisi toksik değildir ancak toksik bileşiklere metabolize olur. ADH aracılığıyla glikoaldehite, o da daha sonra aldehit dehidrogenaz aracılığıyla glikolik aside metabolize edilir. Glikolik aside dönüşüm oldukça hızlıdır ancak glikolik asidin glioksilik aside dönüşümü daha yavaş olur ve bu da etilen glikol metabolizmasındaki hız kısıtlayıcı basamaktır. Glioksilikasid daha sonra oksalik asit (oksalat), glisin ve alfa-hidroksi-beta-ketoadipat gibi farklı birçok ürüne metabolize olur. Oksalik asit kalsiyum ile birleşir ve kalsiyum oksalat kristallerini oluşturur. Normal böbrek fonksiyonu varlığında ADH inhibisyonu yoksa etilen 22 glikolün atılım yarı ömrü yaklaşık 3 saattir. Ancak fomepizol veya etanol varlığında ADH inhibisyonu olur ve atılım yarı ömrü yaklaşık 17-20 saate kadar uzar. Pridoksin ve tiaminglioksalat metabolizmasında kofaktör olarak etki eder. Metanol ve etilen glikol NAD/NADH oranını değiştirir ve bu da piruvatın laktata dönüşümünü artırarak laktik asidoza sebep olur. 2.3.2. Klinik Özellikler ve Tanı Evre 1: Nörolojik evre (alımdan sonra 0,5-12 saat); ilk birkaç saat içinde, hastalarda gastrik iritasyona bağlı bulantı, kusma ve öfori ile birlikte sarhoşluk hali görülür. Etilen glikol okside olup toksik metabolitler biriktikçe asidozun derinleşmesi ve santral sinir sisteminde oksalat kristallerinin birikmesi santral sinir sisteminin baskılanmasına neden olur ve sonuç olarak bilinç değişikliği, hipotoni, hiporefleksi, bazen nöbet ve ciddi zehirlenmelerde komaya kadar ilerleyen meningismus görülür. Diğer nörolojik bulgular arasında nistagmus, ataksi, oftalmopleji ve miyoklonik kasılmalar görülebilir. Evre 2: Kardiyopulmoner evre (alımdan sonra 12-24 saat); hastalarda ciddi metabolik asidoz ve kalp yetmezliği, multiorgan yetmezlik veya akut respiratuvar distres sendromu sonucu olan hipoksiyi kompanse etmek için hiperventilasyon gelişir. Ölümlerin çoğu bu evrede görülür. Evre 3: Renal evre (alımdan sonra 24-72 saat);bu evre oligüri, yan ağrısı, akut tübüler nekroz, böbrek yetmezliği ve nadiren kemik iliği baskılanması ile karakterizedir. Ciddi zehirlenmelerde böbrek yetmezliği erken görülür ve anüriye ilerler. Nadiren hastalarda kalıcı renal replasman tedavisi gerekebilir. Bilinç değişikliği, artmış anyon açıklı ve osmolal açıklı ciddi metabolik asidoz, hipokalsemi ve idrar tetkikinde oksalat kristalleri ile başvuran hastalarda etilen glikol zehirlenmesinden şüphelenilmelidir. Serum düzeyinin > 20 mg/dL olması toksiktir. Diğer laboratuvar anormallikleri arasında elektrokardiyogramda QT uzamasına neden olan hipokalsemi, mikroskobik hematüri, düşük bikarbonat, lökositoz ve beyin omurilik sıvısında artmış protein vardır. 23 2.3.3. Tedavi ve Takip Metanol zehirlenmesine benzerdir. İlk destek tedavisinden sonra, tedavinin amacı toksik metabolitlerin oluşumunu engellemek veya diyalizle (tablo 8) toksinlerin ve metabolitlerinin uzaklaştırılması sağlamaktır. Antidot olarak alkol dehidrojenaza yarışmalı bağlanan fomepizol ve etanol kullanılır. Antidot kullanım endikasyonları tablo 6 ve dozları tablo 7’de verilmiştir. Etilen glikol zehirlenmesinde glioksilatın toksik olmayan glisin ve hidroksiketoadipoik aside metabolize olması için pridoksin, tiamin ve magnezyum tedavisi kullanılabilir. Eğer kullanılacaksa magnezyum sülfat tek doz olarak 2 gr IV verilir. Tiamin 100 mg IV ve pridoksin 50-100 mg IV 2 gün boyunca 6 saatte bir verilebilir. Hipokalsemisi olan hastalarda kalsiyum glukonat tedavisi verilmelidir. Tablo 6. Metanol veya etilen glikol zehirlenmelerinde antidot kullanım endikasyonları 1) Dökümente edilmiş plazma metanol veya etilen glikol (EG) konsantrasyonu>20 mg/dL olması veya 2) Dökümente edilmiş yakın zamanda (saatler) toksik miktarlarda metanol veya EG alımı hikâyesi ve osmolal açığın > 10 mOsm/L (EG), > 10 mOsm/kg H2O (metanol) olması veya 3) Metanol veya EG zehirlenmesi için yüksek klinik şüphe olması ile birlikte aşağıdaki kriterlerden en az 2 tane olması a) Arteryel pH< 7,3 b) Serum bikarbonat <20 mEq/L c) Osmolal açık>10 mOsm/L (EG), > 10 mOsm/kg H2O (metanol) d) İdrarda oksalat kristallerinin varlığı (EG) 24 Tablo 7. Metanol veya etilen glikol zehirlenmelerinde antidot kullanım dozları Fomepizol Etanol** IV PO veya nazogastrikten Yükleme dozu 15 mg/kg 30 üzerinde IV dk 800 mg/kg (10 ml/kg) %80 alkol için 10% IV solüsyon %5 1,5-2,0 ml/kg dekstroz içerisinde 30 dk üzerinde İdame dozu 10 mg/kg 30 dk 100 (70-150) 0,2-0,5 ml/kg/h üzerinde her 12 saatte mg/kg/saat [1,2 (0,8bir toplam 4 doz IV 2) ml/kg/saat] 10% IV (ilk yükleme dozundan solüsyon %5 dekstroz 12 saat sonra)* içerisinde Hemodiyaliz Dozlar 4 saatte bir İdame dozlar 2 kat olarak verilir. dozu yapılır Tedavinin Toksik alkol düzeyi < 20 mg/dL oluncaya ve metabolik asidoz süresi düzelinceye kadar devam edilir * Eğer tedavi 48 saatten uzun sürecekse Fomepizol dozu her 12 saatte 15 mg/kg olarak devam edilmelidir. ** Etanol ile tedavide hedef kan etanol seviyesi 100-150 mg/dL olarak tutulmalıdır. Tablo 8. Metanol ve etilen glikol zehirlenmelerinde hemodiyaliz endikasyonları Destek tedavisine rağmen kötüleşen vital bulgular ve klinik durum, Dirençli metabolik asidoz (arteriyel pH<7,25 ve anyon açığı>30 mEq/L) Akut böbrek yetmezliği (serum kreatinin> 3,0 mg/dL olması veya serum kreatininin 1,0 mg/dL artması) Standart tedavilere cevap vermeyen elektrolit anormallikleri Görme anormallikleri Serum metanol veya etilen glikol düzeyi>50 mg/dL 25 2.4. METANOL Metanol (CH3-OH) renksiz ve uçucu özelliğinde en basit alkoldür. Oda sıcaklığında sıvı halde bulunan bir maddedir. 1930 yıllarına kadar odundan elde edildiği için odun alkolü olarak da adlandırılır. (8) Endüstriyel bir çözücü olarak, boya çıkarıcı olarak ve plastik, film ve boyaların üretiminde öncü bir madde olarak yaygın kullanılmaktadır. (9) Biyolojik atık, lağım suyu ve çamurun doğal olarak ayrıştırılması ile elde edildir. Metanol birçok kimyasalların yapımında kullanılmaktadır; otomobil cam temizleme solüsyonları, sobalar veya ocaklı sahanların (reşo olarak isimlendirilen yemekleri sıcak tutmak için alttan ısıtmalı kap) katı yakıtlarında, maket uçak yakıtlarında, karbüratör temizleyicilerinde, gaz hattı antifrizlerinde, fotokopi sıvılarında ve çözücülerde bulunabilir. Sebze ve meyvelerde, aspartam içeren ürünlerde ve mayalanmış alkollü içkilerde cüzi miktarlarda bulunmaktadır. Ayrıca ojelerde, formalin ve mumyalama sıvılarında da bulunmaktadır. (1) Chang'aa (Kenya), tuica (Romanya) ve ülkemizde de sahte rakı gibi yasadışı üretilen alkol içerikli ürünler metanol zehirlenmesinin önemli bir kaynağı olmaktadır. Zehirlenme primer olarak ağızdan alım ile olmasına rağmen uzun süreli soluma ve ciltten emilim sonrası da görülebilir. (10) Gelişmekte olan ülkelerde halen zaman zaman kontamine alkollü içeceklerden kaynaklanan küme epidemileri olmakta fakat ABD’ de günümüzdeki maruziyetlerin çoğu araç cam sıvılarının ya da diğer araç temizleyicilerinin yanlışlıkla içilmesi ile olmaktadır. (1) Ülkemizde Turla ve arkadaşlarının çalışmasında 1992-1997 yılları arasında 124 olgu bildirilirken İnanıcı ve arkadaşlarının yaptıkları bir başka çalışmada 1994-1998 yılları arasında 205 olgu bildirilmiştir. (11, 12) Alkoltüketmek isteyen fakat maddi ya da başka nedenlerden dolayı alkole ulaşamayan bireyler metanolü isteyerek ya da istemeden bir alternatif olarak tüketebilmektedir. Metanol zehirlenmesi nadir görülen bir intoksikasyondur fakat genellikle mortaldir. (13) Metanol için öldürücü doz 1-2 ml/kg olmasına rağmen 0,1 ml/kg gibi küçük dozlarda bile kalıcı körlük ve ölüm bildirilmiştir. Tedavi ile çok yüksek alımlarda bile sağkalımlar bildirilmiştir. 26 2.4.1. Patofizyoloji Metanol mide mukozasından hızlıca emilir. (8) 30-60 dakika içinde plazmada pik konsantrasyon düzeyine ulaşmasına rağmen, metanol alınmasından sonra 40 dk ile 72 saat arasında değişen ve yakınmaların olmadığı sessiz bir dönem vardır. (14, 15) Bu semptomsuz dönem metanolün formaldehite yavaş metabolizasyonu nedeniyle görülür. (16) Bu dönemin sonunda tipik olarak görme bozuklukları, baş ağrısı, baş dönmesi ve konfüzyon ortaya çıkar. Ancak daha uzun sürelerde de maksimum düzeyine ulaştığına dair olgular da bildirilmiştir. Metanol hem ana bileşeni hem de toksik metabolitleriyle etki gösterir. Ana bileşeni bir miktar mide tahrişine ve sarhoşluğa neden olur. Asıl toksik etkisini ana bileşenlerin karaciğerdeki metabolizması sonucunda oluşan metabolitlerin ile asidoz ve uç organ hasarı oluşturarak yapar. (8, 17, 18) Daha ağır zehirlenmelerde serebral ödem ve bunun sonucu olarak koma ve konvülziyon görülür. (8, 19) Ağır zehirlenme olgularının bazılarında Parkinson benzeri ekstrapiramidal bulgular ve demans gelişebilir. Radyolojik incelemelerinde, sıklıkla putamende ve subkortikal beyaz maddede nekrozlar görülür. Bazı olgularda bu etkilenme hemorajik lezyonlar şeklinde ortaya çıkabilir. (20) Bazı yazarlar bu hemorajileri, dializ esnasında kullanılan heparine bağlamaktadır, bununla beraber dializ yapılmayan hastalarda da putaminal hemoraji görülebilmektedir. (21) Tedavisi ise birincil olarak bu toksik metabolitlerin oluşmasını engellenmesine yöneliktir. Metanol hızlı bir şekilde total vücut sıvısına dağılır (dağılım hacmi 0,6 ila 0.77 l/kg). Hafif bir sarhoşluğa ve mide tahrişine neden olmak dışında ana bileşik asıl toksisiteden sorumlu değildir. Aksine üretilen metabolitler ile doku hasarına ve uç-organ fonksiyon bozukluklarına yol açar. Primer olarak karaciğerde ADH aracılığı ile formaldehite metabolize olur. Formaldehit daha sonra aldehit dehidrogenaz aracılığı ile formik aside ve o da en sonunda folik asit, folinik asit, karbon dioksit ve suya metabolize olur. (22) Çok düşük konsantrasyonlarda eliminasyon yarı ömrü 1,8 ila 3 saat olacak şekilde birinci derece kinetiğe uğrar. Daha yüksek konsantrasyonlarda ise metabolizma sıfır derece kinetiğe değişir ve kan alkol düzeyleri belli oranda azalmaktadır, bir olgu bildireme göre yaklaşık 8,5 mg/dl/st dir. Küçük bir miktarı ise değişmeden akciğerlerden atılır. Fomepizol veya 27 etanol ile metabolizması tedavisel bloke edildiğinde değişmemiş metanol böbreklerden birinci derece kinetik ile atılmakta buradaeliminasyon yarı ömrü yaklaşık 52 saate ulaşmaktadır (22 ila 87 saat ). Tıbbi tedavi olmadan metanolün en düşük letal dozu 0,3-1 gr/kg dır. (1) 100200 ml alım birçok erişkin için ölümcüldür. Tolereedilebilen en yüksek doz ise 500600 ml dir. Metanole bağlı toksisitenin büyük çoğunluğundan formik asit sorumludur. 2.4.2. Klinik Özellikler ve Tanı Klinik semptomlar santral sinir sistemi depresyonu, görme değişiklikleri, metabolik asidoz ve gastrointestinal sistemdeki hasara bağlı gelişir. Bununla birlikte birçok başka organ sistemleri de etkilenir. Başvuru sırasındaki koma, nöbet ve ciddi metabolik asidoz kötü prognozu öngörür. Endojen odaklardan kaynaklanan normal metanol düzeyi 0.05 mg / dl dir.1 20 mg/dl nin altında hastalarda Formik asit sitokrom c oksidaz aktivitesini inhibe ederek oksidatif fosforilasyonu bloke eder ve doku düzeyinde hipoksi gelişmesine neden olur. Bundan dolayı anaerobik metabolizma ve laktik asidoz gelişir. Asidoz hem yüksekliği hem de gelişme zamanı açısından formik ait düzeyleri ile korelasyon gösterir. Ek olarak metanol metabolizmasından dolayı NADH/NAD oranı yükselmekte budan dolayı pirüvat daha çok laktata dönüşmekte ve böylece laktik asidoz daha ağırlaşmaktadır. Bu nedenle metanol zehirlenmesinin erken fazında asidozun büyük oranda formik asite bağlı olduğu düşünülmekte, buna karşın zehirlenmenin geç fazında hücresel aerobik solunum bloke olduğunda laktat daha çok önem kazanmaktadır. Ayrıca oluşan asidoz formik asidin toksik etkilerini artırarak metanol zehirlenmesini daha da kötü hale getirmektedir. Formik asitin optik sinirde birikmesi sonucu klasik görme bulguları ortaya çıkar. Metanol zehirlenmesinin sebep olduğu göz hasarının mekanizması tam olarak açıklanamamakla birlikte hiperemi, ödem ve optik sinir atrofisi ile sonuçlanan optik sinirdeki mitokondriyal fonksiyonların bozulmasının görme kaybına sebep olduğu düşünülmektedir. (23) Metanol ayrıca bazal gangliaları da etkiler veciddi zehirlenmelerde putamende de hemorajik ve hemorajik olmayan hasar sık görülür. 28 Bu hasar sunucunda hastalarda parkinsonizm veya diğer distonik/hipokinetik klinik durumlar genellikle yakınma ve belirti yoktr. (1) Belirti ve bulgular 50mg/dl nin üzerinde ciddi toksikasyon bulguları görülür. 120 mg/dl üzerinde genellikle santal sinir sistemi bulguları görülür. 50 mg/dl üzerinde göz bulguları ortaya çıkar. 150200mg/dl üzerinde ölüm riski ortaya çıkar. (1) Ancak zehirlenmenin ciddiyeti metanol düzeyinden ziyade asidozun düzeyi ile korelasyon gösterir. İlk semptomlar genel olarak alımdan 12-24 saat sonra görülür. Beraberinde etanol de alınırsa etanol alkol dehidrogenaz için yarıştığından metanolün toksik metabolitlerinin ortaya çıkması daha uzun bir süre içinde olacaktır. Taşikardi, taşipne, hipertansiyon ve bilinç değişikliği gibi bulgular görülebilir ve bulguların büyük bir kısmı metabolik asidoz ile ilişkilidir. Entübasyon gerektirecek düzeyde pulmoner ödem ve akut solunumsal distres gelişebilir. Yüksek miktarda alımlarda kardiyak kasılmada baskılanma olur ve dolaşım kollapsına, kalp yetmezliğine ve/veya kardiyak aritmilere neden olabilir. Hipotansiyon ve bradikardi kötü klinik gidişin göstergeleridir. (1) Başlangıçta metabolik asidozu kompanse etmeye çalışan hastalarda sıklıkla takipne ve nefes darlığı görülmektedir fakat zaman içinde bu solunum depresyonuna ve solunum yetmezliğine ilerleyebilir Alım ve semptomların görülmesi arasındaki zaman aralığı alınan metanol miktarı ve birlikte alınan etanol miktarı ile ilişkilidir. Klinik olarak erken, sessiz ve geç dönem bulguları vardır. Erken evrede semptomlar etanol zehirlenmesi ile benzerlik gösterir ve hafif seyreder. Metanolün metabolize olduğu sessiz dönem ise 6 saatten 30 saate kadar sürebilir. Bu dönemde semptom olarak genellikle sadece bulanık görme olur ve algılama iyidir. Geç dönemde ise hastalarda baş ağrısı, bulantı, kusma ve epigastrik ağrı gibi semptomlar görülür. Biriken toksik metabolitlerden ve ilerleyen metabolik asidozdan kaynaklanan sistemik toksik etkilere bağlı olarak sersemlik hali hızlıca bilinç kaybı ve koma haline ilerler. Ayrıca metabolik bozukluğa veya beyin parankimindeki hasara bağlı olarak nöbet görülebilir. Görme semptomlarının olması tam bir fundus muayenesi gerektirir. Metanol zehirlenmesinin erken döneminde optik diskte hiperemi görülür. Işığa karşı pupiller yanıt bozulmuştur ve ilerleyen dönemde kaybolabilir. Retinal ve optik sinir dokuları formik asitin toksik etkilerine özellikle hassastır. Oftalmolojik toksisite fotofobi, 29 bulanık ya da karlı alan görüntüsü olarak kendini gösterir ve bir kez kalıcı hasar olduysa klinik bulgular papilödem, nadiren nistagmus ve reaktif olmayan midriyasiztir. En sık kalıcı bozukluk optik nöropati, körlük, parkinsonizm, toksik ensefalopati ve polinöropatidir. (1) Retinal hasar oldukça az görülür. Göz hasarı serum metanol seviyesinin 20 mg/dL üzerinde olması ile ilişkilidir. Göz semptomları oldukça değişkendir ve görme bulanıklığı, santral skotoma, ışığa yetersiz pupiller yanıt, azalmış görme keskinliği, fotofobi, görme alanı defektleri ve tam körlük görülebilir. Metanol zehirlenmesi olan hastaların çoğunda görme fonksiyonları normale döner ancak % 23-33 kadarında kalıcı görme sekelleri oluşmaktadır. Diğer klinik bulgular arasında bulantı, kusma ve pankreatite bağlı karın ağrısı gibi GİS semptomları vardır. Miyoglobinüri de nadir olarak görülebilir ve akut böbrek yetmezliğine neden olabilir. Metanol zehirlenmelerinde hemorajik pankreatit de oldukça sıkbildirilmiştir. Metabolik asidoz, artmış formik asit düzeyi, bradikardi, kardiyovasküler şok, anüri ve başvuru anında nöbet geçirme veya koma hali olması kötü prognoz bulgularıdır. Metanol zehirlenmesinde en sık ölüm sebebi solunum yetmezliği veya ani gelişen solunum durmasıdır. Görme bozukluğunun eşlik ettiği bilinç bulanıklığı, artmış anyon açıklı metabolik asidoz ve osmolar açıkla birlikte karın ağrısı olan hastalarda ayırıcı tanıda metanol zehirlenmesi düşünülmelidir. Laboratuvar testleri olarak metanol ve etanol seviyesinin ölçümüne ek olarak tam kan sayımı, serum elektrolitleri, kalsiyum, fosfat, amilaz, lipaz, laktat, serum osmolalitesi, anyon açığı, arteriyel kan gazı ve idrar tetkiki bakılır. Kan metanol ve etanol düzeyleri bakılmalıdır. (1) Eğer metanole bakılamıyorsa osmolal gap’te artış metanol zehirlenmesinden şüphelendirmelidir. (1) Ancak normal osmolal gap olması metanol zehirlenmesini dışlatmaz. (1) Diğer geniş anyon açıklı metabolik asidoz nedenleri: etilen glikol, diabetik ketoasidoz, paraldehit, izoniazid, salisilat, demir, laktik asidoz, fenformin, üremi, karbonmonoksit, siyanür, alkolik ketoasidoz, tolüene zehirlenmeleri ayırıcı tanıda düşünülmeldidir. (1) Metanol ozmotik olarak aktif bir bileşik olduğundan zehirlenmenin erken ve sessiz döneminde ozmolal açık görülür. Geç dönemde metanol ozmotik olarak aktif olmayan formik asite metabolize oldukça osmolal açık 30 normale döner. Osmolar açık ayrıca etanol, diğer alkoller, mannitol, glisin, lipidler ve proteinler gibi düşük molekül ağırlıklı maddelere bağlı da görülebilir. Ciddi metanol alımı metabolik asidoza neden olur. Bikarbonat düşüktür ve yüksek laktat ve keton düzeylerine bağlı artmış anyon açığı görülür. Bu durum muhtemelen formik asit birikimine bağlı gelişmektedir. Bilgisayarlı tomografi (BT) putaminal hasarı, etkilenen beyaz cevheri gösterebilir. Ancak manyetik rezonans (MRG) görüntülemesinde lezyonlar daha iyi tespit edilebilir ve ayırıcı tanıda da faydalı olur. Zehirlenmiş hastalarda beynin görüntülenmesinde hem BT hem de MRG kullanılmaktadır. Metanol zehirlenmeli hastalarda beynin BT ve MRG ile görüntülenmesinde; globus pallidum ve putamende bilateral hemorajik nekroz, bilateral putaminal nekroz, bilateral bazal ganglion nekrozu, bilateral tegmental nekroz, difüz serebral ödem, subkortikal beyaz ve gri madde nekrozu, optik sinir nekrozu, subaraknoid kanama, bilateral intraserebral ve intraventriküler kanamaların görüldüğü bildirilmiştir. (24) Metanol zehirlenmesinde en karakteristik BT ve MRG bulgusunun bilateral putaminal nekroz olduğu, ancak bunun metanol zehirlenmesi için spesifik olmadığı kabul edilmektedir. Çünkü Wilson hastalığında, Leigh hastalığında, Kearns-Sayre sendromunda, karbonmonoksit zehirlenmesinde, anoksik strokta, ensefalitte ve bazı metabolik bozukluklarda da bilateral putaminal nekrozun görüldüğü rapor edilmiştir. (24) Hastaların görülebilecek komplikasyonlardan dolayı nefroloji, göz hastalıkları ve nöroloji ile konsülte edilmeleri faydalı olur. 2.4.3. Tedavi ve Takip Tedavi temel olarak destek tedavisinin hemen başlanmasını ve metanolün toksik metabolitlerinin birikmesine bağlı gelişen ciddi komplikasyonların engellenmesini içerir. Metanol çok hızlı emildiği için mide boşaltılmasının olası bir yararı yoktur ve rutin uygulamasına yönelik destekleyici kanıtlar yoktur. Alkol içimine yönelik aktif kömür verilmesi de gerekli değildir. Eşzamanlı olarak içilen başka madde alımı şüphesinde verilir. Metanol zehirlenmesinde temel prensip resüsitasyona başlanması, kardiyopulmoner desteğin sağlanması, toksik metabolitlerin oluşmasının engellenmesi, asidozun düzeltilmesi, ana alkolün ve toksik metabolitlerinin kandan temizlenmesinin artırılmasıdır. 31 Klinik tanının sıklıkla başlangıçta düşünülmesi fakat doğrulanmasının zaman alması nedeniyle ve körlük ve böbrek yetmezliği gibi ciddi toksisitelerden hastayı korumak için klinik tabloyu açıklığa kavuştururken tedaviye başlamak ihtiyatlı olacaktır. Metabolik asidoz durumunda bikarbonat verilmesi ve ventilasyon desteği gerekebilir. Bikarbonat potansiyel olarak görme defektlerini geri döndürebilir. Ayrıca, bikarbonat aktif formik asit miktarını azaltabilir. Ph<7,20 olası mutlak endikasyon olarak kabul edilir. 1-2 mEq/kg boluslar ve 150 mEq/L idame %5 dextroz içinde infüzyon verilerek hedef pH 7,45-7,50 arasında tutulmaya çalışılır. Formik asit oluşumunu ve birikimini engellemek için metanol alımı şüphesi varsa etanol ve fomepizol tedavisi hızlıca uygulanmalıdır. Antidotların kullanım endikasyonları tablo 6’deve dozları tablo 7’de verilmiştir. Etanol ve fomepizol, metanol kandan kendiliğinden veya diyalizle uzaklaştırılana kadar metanol metabolizmasını geciktirmek için uygulanır. Bu antidotlar yarışmalı inhibisyon ile çalışırlar ve metanol gibi ADH tarafından metabolize edilirler. Enzimin afinitesi her iki antidot için de metanolden oldukça yüksektir. Mesela etanole olan afinitesi metanolden 10-20 kat daha fazladır. Etanol tedavisinde hedef kan etanol seviyesinin 100-150 mg/dl’ye ulaşmasıdır. Çünkü bu seviyelerde ADH için yarışmalı substrat olur ve metanol metabolizmasını bloke edebilir. Fomepizol de etanol ile aynı etkileri gösterir. ADH için güçlü bir yarışmalı inhibitördür ve etanolden farklı olarak sedasyona veya hipoglisemiye neden olmaz. Kullanımı daha kolaydır ve serum seviyelerinin takibine gerek yoktur. Bu nedenle fomepizol kullanımı etanole tercih edilmektedir. Ancak fiyatı yüksek olduğundan ve kolay ulaşılamadığından kullanımı kısıtlı olmaktadır. (25) Antidotlar semptomlar gerileyene, metabolik asidoz düzelene ve metanol konsantrasyonu 20 mg/dL olana kadar verilmelidir. Fomepizolün öncelikli avantajı etanol tedavisi ile meydana gelen santral sinir sistemi depresyonu, gastrointestinal tahriş ve hipoglisemi gibi yan etkilerinin olmamasıdır. (1) Fomepizolün başlangıç yükleme dozu 30 dakikada iv uygulanan 15 mg/kg’lık dozdur, takiben her 12 saate bir IV 10 miligram/kg olarak (yine 30 dakikada infüzyon yapılır) ek dozlar uygulanır. Fomepizol, toksik alkol düzeyi 20 mg/dl’nin altına düşünceye kadar devam edilir. Fomepizol kendi metabolizmasını da indüklediği için eğer tedavi 48 saatten uzun sürerse 12 saatlik dozların 15 mg/kg'a 32 çıkılması önerilir. (1) Fomepizol hemodiyalizle uzaklaştırıldığı için hemodiyaliz esnasında daha sık dozlarda (her 4 saatte bir) verilmelidir. Fomepizol tedavi sırasında etanol tedavisinde gereken serum düzey takibi ve doz ayarlaması gerekmemektedir. Gebelikte fomepizolün güvenilirliği bilinmemektedir, bu nedenle fomepizol tedavisinin fetüse ve anneye olan riskleri ve yararları diğer seçeneklerle birlikte değerlendirilmelidir. Bildirilen raporlara göre çocuklarda fomepizol tedavisinin etkinliği iyi bulunmuştur. Fomepizol mevcut değilse ya da kullanımı kontrendike (alerji) ise etanol kullanılabilir. Etanol PO ya da IV verilebilir. Etanol kan düzeyi 30 miligram/dl gibi düşük düzeylerde bile toksik alkol metabolizmasını inhibe edebilse de genel olarak önerilen hedef kan düzeyi 100 ila 150 miligram/dl gibi yüksek seviyelerdir. Toksik alkolün serum düzeyi aşırı yüksek ise enzim affinitesindeki farklılık kötü bir şekilde etkilenebilir ve toksik metabolizmasının engellenmesi için 150 miligram/dl nin üzerindeki etanol düzeyleri gerekli olabilir. Bu durumu sağlamak zor olabilir çünkü etanole bireysel yanıt bazal etanol tüketimine bağlı olarak büyük ölçüde değişebilir. Etanolün yükleme dozu IV 800 mg/kg’dır (%10 luk IV solüsyondan 10 ml/kg). İdamedozu kişinin bazal etanol kullanımına bağlı olarak değişir fakat genel olarak 70 ile 150 mg/kg/saat (%10 luk IV solüsyondan 0,8 ile 2 ml/kg/saat) aralığında alacak şekilde ortalama 100 miligram/kg/saat (%10 luk solüsyondan 1,2 ml/kg/saat) olarak uygulanır. Oral yükleme dozu (PO ya da nazogastrik tüp ile) 80 –proof oranındaki (%40 lık) alkollü içkiden 1,5-2 miligram/kg olup idame için 0,2-0,5 ml/kg/saat dozunda verilir. Oral etanol preparatları IV kullanılmamalıdır. Serum etanol konsantrasyonu her 1 ile 2 saatlik aralarla takip edilmelidir. Hemodiyalize alınan hastaların dozları iki kat artırılmalıdır. Fomepizol tedavisinin gecikebileceği veya hastaneye nakil zamanının uzun olabileceği ciddi erişkin zehirlenmeleri durumunda hacmen %40’lık alkollü içkiden üç ya da dört adet 1 oz (28,35 gram) tek atım içki ile 70 kg olan bir yetişkinde kan etanol düzeyini toksik alkol metabolizması bloke edecek kadar yükseltecektir. İdame doz genelde saate 1-2 tek atımlık içkidir. Etanol tedavisi metanol düzeyini<20 miligram/dl oluncaya ve metabolik asidoz düzelinceye kadar devam ettirilir. Etanol kullanımının dezavantajı sarhoşluk yapmasıdır bundan dolayı hasta nörolojik ve solunum depresyonu açısından takip edilmelidir. Bireysel farklılıklar doz ayarlanmasını zorlaştırmaktadır ve sık serum düzeyi takibi ve doz 33 ayarlaması gerekmektedir. Dikkatli izleme rağmen çocuklar ve beslenme bozukluğu olan erişkinler hipoglisemi açısından özellikle risk altındadır ancak nadirdir. Hiperosmolar ve periferik damar yollarına tahriş etkisi olduğundan IV % 10’luk etanol verilebilmesi için santal venöz yol gereklidir. %5’lik IV etanol solüsyonları gibi daha az konsantre solüsyonların kullanılması aşırı miktarda sıvı hacimlerinin verilmesini gerektirir. Hemodiyaliz toksik alkolleri ve tüm toksik metabolitlerini hızlı bir şekilde uzaklaştırmak ve asit bazbozukluklarını düzeltmek için gerekli olabilir. Hemodiyaliz derin asidozu, görme değişikliği, hemodinamik bozukluğu ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda acil olarak gerekli olabilir. Toksik alkolün serum düzeyi >50 mg/dl olması hemodiyaliz endikasyonu olarak düşünülür fakat bu kriter son zamanlarda sorgulanmaktadır. Çünkü yüksek metanol düzeyi birçok hasta hemodiyaliz yapılmaksızın etkili bir şekilde tedavi edilmiştir. Hekim sadece serum düzeyine bağlı karar vermektense tüm kliniği tabloyu düşünmelidir. Hemodiyaliz sonlandıktan sonra toksik alkol düzeyinde bir miktar artış gözlenebilir bundan dolayı diyalizin sonlanmasından birkaç saat daha antidot tedavisinin devam edilmesi önerilir ve kan düzeyi <20 mg/dl olduğundan emin olmak için tekrar kontrol edilmelidir. Hemodiyaliz etkili bir şekilde metanol ve formik asidi uzaklaştırır, metabolik asidozu düzeltir ve hastanede kalış süresini azaltır. Hemodiyaliz endikasyonları tablo 8’de verilmiştir. Serum osmolalitesi ve elektrolitler hemodiyaliz sonrası 36 saat kadar her 2-4 saatte bir kontrol edilmeye devam edilmelidir çünkü metanolün yeniden dağılımı sonrası rebound etkileri olabilir. Metabolizmayı bloke etmek yanında asidozun düzeltilmesi metanol ile zehirlenmiş hastaların sonucunun düzeltilmesinde önemlidir. Dahada önce de bahsedildiği gibi asidoz formatın toksisitesinin kötüleştirir, dolayısıyla metanol zehirlenmelerinde ph 7,35 ila 7,45 arasında tutulacak şekilde bikarbonat infüzyonu yapılmalıdır. Asidozun düzeltilmesi ile görme ve diğer sistemik belirtilerde hızlı düzeltilmeler bildirilmiştir. Ek olarak alkalinizasyon proksimal renal tübüllerde geri emilimi azaltılarak formik asit klirensini artırmaya yardımcı olabilir. 34 2.4.3.1. Ek tedaviler Metanol metabolitlerini daha hızlı uzaklaştırmak için belirli vitaminler ile ek tedavi önerilir. Bu tedavinin gerekli ya da yardımcı olduğuna dair net bilgi olmadığı gibi zararlı olması da ihtimal dahilinde değildir. Metanol zehirlenmesinde yüksek dozda folat ya da folinik asit formik asidin karbondioksit ve suya dönüşümünü kolaylaştırabilir. Deneysel olarak folat eksikliği yaratılmadıkça çok yüksek folat depoları olan sıçanlar gibi deney hayvanlarında metanol zehirlenmesine bağlı asidoz ve toksisite gelişmemiştir. Teorik olarak folat depolarını artırmak formatın detoksifikasyonunu hızlandırmalıdır ve formatın birikmesi ve uç organda hasara yol açması engellenecektir. Folik asitin aktive edilmiş formu folinik asit tercih edilir fakat folinik asit mevcut olmadığı zaman folik asit kullanılabilir. Önerilen doz her 4 ila 6 saate bir iv 1 mg/kg’dır (50 mg’a kadar). 2.4.3.2. Taburculuk Metanol zehirlenmelerinde karmaşık tedavi kararları nedeniyle bir tıbbi toksikolog ya da bölgesel zehir danışma merkezi ile konsültasyon yapılması kuvvetle önerilmektedir. Zehir danışma merkezi ile görüşmek aynı zamandazehirlenmeler ile ilgili eksiksiz veri toplanmasının sağlanmasında yarımcı olacaktır bu nedenle mümkün olduğunca hızlı bir şeklide toksikoloji maruziyetler analiz edilmelidir. Metanol özellikle etanol de alınmışsa zehirlenme belirtileri gecikmiş olabilir. Etanol almamışsa hasta tamamen asemptomatik kalıyorsa osmolar açık yoksa ve metabolik asidoz gelişmiyorsa hasta taburcu edilebilir. Metanol zehirlenmesinde klinik daha da gecikebileceğinden metanol şüphesi olan hasta aynı kriterler uygulanarak 12 saat takip edilmelidir. Önemli belirti ve bulguları olan hastalar yoğun bakıma yatırılmalıdır. Hemodiyaliz yapılmayan veya yoğun bakım olmayan hastanelerdeki hastalar yeterince stabil durumda iken bu olanaklara sahip olan bir merkeze mümkün olduğunca erken sevk edilmelidir. İntihar girişimi olan hastalar da genel durum düzelince ve taburcu olmadan önce psikiyatrik bir değerlendirme almalıdır. 35 2.4.4. H2 reseptörlerin etki mekanizması Histamin bilindiği üzere gastrik mukozadan asit sekresyonunda parietal hücrelerin uyarılmasındaki en önemli faktördür. Tip 2 histamin reseptörleri (H2) midenin parietal hücrelerinde lokalize halde bulunmaktadır. H2 reseptör blokörlerinin gastrik asit üretimini azalttığının keşfi, antiülser tedavisinde büyük bir adım atılmasına neden olmuştur çünkü asit yokluğunda ülser meydana gelmemektedir. Bu ilaçlar parietal hücrelerdeki H2 reseptörlerinde bulunan histaminle yüksek oranda yarışmalı inhibisyona girer ve mide sıvısı hacminde ve hidrojen iyon konsantrasyonunda azalmaya yol açarlar. (26) H2 reseptör blokörleri oral alımdan sonra hızla emilirler ve kanda pik seviyeye 1-2 saatte ulaşırlar. Yarı ömürleri yaklaşık 2-3 saattir ve etki süresi yaklaşık altı saattir. Dispepsi semptomlarını geçirmenin yanı sıra epizodik retrosternal yanmaların da tedavisinde kullanılır. Genellikle karaciğer ve böbrekten elimine olurlar. (26) Yapılan çalışmalarda H2 reseptör antagonistlerinin ayrıca alkol metabolizmasında önemli fonksiyonları olduğu bilinen karaciğer ve gastrik ADH enzimleri üzerine inhibitör etkisinin olduğu gösterilmiştir. (27-29) 36 3. AMAÇ Çalışmamızda ratlarda oluşturulan metanol zehirlenmesinde ranitidinin, formik asit gibi toksik metabolitlerin oluşumuna ve özellikle retinada ve optik sinirde oluşan toksisiteye karşı koruyucu etkilerini araştırmayı amaçladık. 4. MATERYEL VE METOD 4. 1. Çalışma dizaynı ve gruplandırma Çalışmamızda 64 adet erkek ve 210-240 gr ağırlığında Albino wistar ratlar kullanılacaktır. Çalışmamızda kullanılacak ratlar Atatürk Üniversitesi Deneysel Araştırma Merkezi’nden temin edilecektir. Ratlar randomize olarak her birinde 8 hayvan olacak şekilde gruplandırılacaktır. 1. Grup sağlıklı, 2. Grup sağlıklı ve methotrexate (serum fizyolojik ile dilüe edilip intraperitoneal 0,3 mg/kg/gün 7 gün boyunca verilecek) (1), 3. Grup metanol (3 g/kg oral yoldan) (2), 4. Grup (pozitif kontrol) methotrexate + metanol, 5. Grup methotrexate + metanol + etanol (0,5 g/kg oral yoldan) (2), 6. Grup methotrexate + metanol + fomepizol (15 mg /kg, intraperitoneal) (2), 7. Grup methotrexate + metanol + ranitidin (30 mg/kg intraperitoneal) (2), 8. Grup methotrexate + metanol + fomepizol + ranitidin olarak belirlendi. 4.2. İlaçlar Fomepizol, Etanol, Metanol, Ranitidin, Methotrexate, Anestezik gaz, Thiopental 4.3. Modelin oluşturulması Normal besin siklüsündeki hayvanlara (1. Grup ve 3. Grup dışındakilere) 7 gün boyunca 0,3 mg/kg dozunda intraperitoneal methotrexate uygulandı. Non-primat türler formik asit birikimine ve dolayısıyla metabolik ve diğer toksik etkilere daha dirençlidir. İnsanlarda metanol zehirlenmesine karşı oluşan yanıta benzer bir yanıt oluşturmak için folat-bağımlı formik asit oxidasyonu N2O uygulaması veya methotrexate uygulaması ile inhibe edilir (1, 3). Çalışmamızda N2O uygulaması ile ilgili cihaz kullanımında yaşadığımız kısıtlılıktan dolayı ratlarda metanol 37 intoksikasyonu modeli oluşturmak için methotrexate kullandık. Daha sonra metanol toksisitesini oluşturmak için 1 ve 2. Gruplar hariç diğerlerine methotrexate uygulamasını takiben 8. günde metanol 3 g/kg dozunda oral yoldan verildi. Metanol toksisitesi oluşturulduktan 4 saat sonra 5, 6, 7 ve 8. gruplara tedavi ajanları yukarıda belirtildiği gibi uygulandı. İlaçlar verilirken hayvanların isofloran ile anestezisi sağlandı. Deneyin başlangıcından sonra 16. saatte tüm hayvanların 50 mg/kg thiopental anestezisi altında ötenazisi yapılıp kan ve doku örnekleri alındı. 4.4. Örnek toplanması ve çalışılması Kardiyak kan örnekleri kan pH ve bikarbonat düzeyi için heparinli enjektöre, formik asit ölçümü için heparinli olmayan enjektöre alındı. Kan gazı analizi rutin yöntemlerle yapıldı. Serum formik asit düzeyleri ölçüldü. Gözler iki taraflı alındıktan hemen sonra gruptaki hayvanların sağ gözleri optik sinirle beraber 10% tamponlu nötral formalin içerisinde 24 saat için konuldu ve histopatolojik incelemesi yapıldı. Sol gözleri optik sinirle beraber moleküler ve biyokimyasal araştırmalar için – 80 C dondurucuda saklandı. 4.5. Histopatolojik inceleme Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı laboratuarlarında konvansiyonel ışık mikroskobu işlemleri gerçekleştirildi. Tarifi yapılan gruplardaki sıçanlardan alınan optik sinir dokuları, kod numaraları verilerek, % 4’lük formaldehit içeren şişelere bırakıldı. 72 saat sonra aşağıda anlatılan sıra ile doku takip işlemlerine tabi tutuldu. 4.5.1 Doku Takip İşlemleri Akarsuda yıkama (4 saat) Artan derecelerde alkol serilerinden geçirilerek dehidratasyon işlemi yapılması 1. ̶ %70’lik Alkolde (Merck) ® 1 gece, 2. ̶ %80’lik Alkolde 1 saat, 38 3. ̶ %96’lık Alkolde 1 saat, 4. ̶ %96’lık Alkolde 1 saat, 5. ̶ %100’lük Alkolde 1 saat, 6. ̶ %100’lük Alkolde 1 saat bekletildi. Ksilen serilerinden geçirilerek şeffaflaştırma işlemi yapılması 7. Ksilende (Merck)®10 dakika, 8. Ksilende 10 dakika bekletildi. Parafin serilerinden geçirilerek infiltrasyon işlemi yapılması 9. Ksilen + boncuk parafin (Merck) ® karışımında 60C‘lik etüvde 1 saat, 10. Boncuk parafinde 60C‘lik etüvde 1 saat, 11. Boncuk parafinde 60C‘lik etüvde 2 saat bekletildi. Dokuların parafin bloklara gömülme işlemi 12. Dokular parafin bloklara gömüldü ve kesit alınması işlemlerine hazır hale getirildi. Blokların kesilmesi 13. Parafin bloklardan mikrotom (Leica RM2125RT) ile aynı hücreyi içerecek 5 µm’lik seri kesitler alındı. Tüm doku blokundan 50 mikron aralıkla alınan 8 seri kesit elde edildi. Elde edilen bu seri kesitler H&E histokimyasal boyaları ile boyanarak aynı kesit yüzeyine düşen aynı hücrenin karakteri belirlenmiş oldu. Tüm boyamaların mikroskobik fotoğrafları, grupların değerlendirmelerinin objektif olması için, aynı ışık ayarlarında çekildi. 4.5.2. Hematoksilen ve Eosin (H&E) Boyanma İşlemi 1. Deparafinizasyon işlemi yapıldıktan sonra 39 2. Ksilolde (30 dak.) bekletme 3. Ksilolde (5 dak.) bekletme 4. İki ayrı %96’lık Alkol serisinde (5 dak.) bekletme 5. %80’lik Alkol (5 dak.) bekletme ve boyamadan önceakan suda yıkama (5 dk) 6. Hematoksilen boyasında (7 dak.) bekletme 7. Asit-Alkol karışımına batırılıp çıkarma 8. Eozin solüsyonunda (10 dak.) bekletme 9. %70’lik Alkolde (30 sn.) bekletme 10. %80’lik Alkolde (5 dak.) bekletme 11. İki ayrı %96’lık Alkol serisinde (5 dak.) bekletme 12. Ksilol serilerinde (5x3 dak.) bekletme 13. Entellan ile kapatma işlemi yapıldı. 4.5.3. Kesitlerden görüntü elde edilmesi Gruplara ait kesitlerin fotoğraflar Olympus BH 40 marka kamera ataçmanlı ışık mikroskobu altında analiz edilerek çekildi. 4.5.4 Sterolojik Değerlendirme Bu çalışmada stereolojik metotlardan “noktalı alan ile tarafsız sayım çerçevesi” kullanılarak tüm hepsi aynı mesafeden çekilmiş optik sinir doku fotoğrafları üzerinde sağlıklı aksonlar işaretlenerek sayısal yoğunluğuhesaplandı. Rastgele sistematik tarafsız sayım çerçeveleri ile belirlenen sayısal yoğunluk hesaplamaları Stereo-Investigator (Microbrightfield, vs. 9.0, Colchester, VT), “fractionater’’metodu kullanılarak yapıldı. 40 4.6. İstatistiksel analiz Statistical Package for Social Science (version 20; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) programı kullanılarak istatistiksel analizler yapıldı. Kan pH, bikarbonat ve format düzeyleri ANOVA testi ve sonrasında Student t testi kullanılarak karşılaştırıldı. Retinal ve optik sinir histopatolojisi skorları ise Kruskal Wallis testi ile karşılaştırıldı. 5. BULGULAR 5.1. Kan gazı analizi ve formik asit düzeyleri Ortalama serum pH düzeyleri değerlendirildiğinde sadece grup 3’de (metanol grubu) hafif bir metabolik asidoz gözlendi ve grup 3 ile grup 2 (sağlıklı+methotrexate) arasında anlamlı fark tespit edildi (p=0,048). Diğer gruplar arasında pH açısından istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilemedi. Serum bikarbonat düzeyleri ise gruplar arasında istatistiksel olarak farklılık göstermedi. Format düzeylerine göre değerlendirildiğinde metanol verilen grup 3’de tedavi gruplarına göre format düzeyi istatistiksel olarak anlamlı yüksekti ancak ancak tedavi grupları arasında anlamlı fark tespit edilemedi (Tablo 9). Tablo 9. Gruplar arasında pH, bikarbonat ve format düzeylerine göre karşılaştırma pH (ort±SD) Bikarbonat (ort±SD) Format (mmol/l) (ort±SD) Gr1 Gr2 Gr3 Gr4 Gr5 Gr6 Gr7 Gr8 P 7,42±0,06 7,49±0,09 7,33±0,04 7,37±0,03 7,38±0,05 7,37±0,03 7,47±0,13 7,36±0,2 0,033 26,2±2,32 28,6±6,17 22,2±1,67 24,5±2,32 24,7±2,50 25,9±2,33 27,0±3,14 23,6±3,22 0,083 0,23±0,03 0,27±0,03 0,35±0,01 0,30±0,08 0,26±0,02 0,24±0,03 0,24±0,02 0,24±0,02 0,001 Gr1: sağlıklı, Gr2: sağlıklı ve methotrexate, Gr3: metanol, Gr4 (pozitif kontrol) methotrexate + metanol, Gr5: methotrexate + metanol + etanol, Gr6: methotrexate + metanol + fomepizol, Gr7: methotrexate + metanol + ranitidin, Gr8: methotrexate + metanol + fomepizol + ranitidin. 41 5.2. Histopatolojik değerlendirme 5.2.1. Optik sinir değerlendirmesi Grup 1’de yapılan histopatolojik incelemede optik sinir dokusunda duramater, piamater’in normal görünümde olduğu epinöryum içinde akson sınırlarının düzenli ve aksonların normal sağlıklı görünümde olduğu görüldü. Bunun yanında oligodentrositler ve astrositler normal sağlıklı histolojik görünümümdeydi (Resim 1. A-B). Grup 2’de yapılan incelemede optik sinir dokusunda duramater, piamater’in normal görünümde olduğu ancak epinöryum içinde aksonların belirgin sınırlarının kaybolduğu ve düzensiz şekilli olduğu görüldü. Bununla birlikte oligodentrositlerin ve astrositlerin hücre çekirdeklerinin anormal ve hiperkromatik olduğu görüldü (Resim 1. C-D). Grup 3’de yapılan incelemede optik sinir dokusunda duramaterin yer yer kalınlaştığı ve düzensizleştiği görüldü. Aynı zamanda piamaterde de düzensizlikler ve epinöryumdan ayrılmalar görüldü. Öte yandan aksonların belirgin sınırlarının kaybolduğu ve düzensiz şekilli olduğu ve yer yer ödem alanları izlendi. Bununla birlikte oligodentrositlerin ve astrositlerin hücre çekirdeklerinin anormal ve hiperkromatik olduğu görüldü. (Resim 1. E-F). Grup 4’de yapılan incelemede optik sinir dokusunda duramater, piamater’in normal görünümde olduğu ancak epinöryum içinde aksonların belirgin sınırlarının kaybolduğu ve düzensiz şekilli olduğu görüldü. Bununla birlikte perinöryum bütünlüğünün kaybolduğu ve aksonal ödem alanları göze çarpan değişikliklerdendi. Yine bu grupta oligodentrositlerin ve astrositlerin hücre çekirdeklerinin anormal ve hiperkromatik yapıda olduğu görülen değişikliklerdendi. (Resim 2. A-B). Grup 5’de yapılan incelemede optik sinir dokusunda duramaterin yer yer koptuğu ve düzensizleştiği görüldü ancak epinöryum içinde aksonların belirgin sınırlarının daha düzenli olduğu görüldü ve sağlıklı gruba benzer bir histolojik görünümdeydi (Resim 2. C-D). 42 Grup 6’da yapılan incelemede optik sinir dokusunda duramaterin yer yer piamaterden belirgin bir şekilde ayrıldığı ve düzensizleştiği görüldü. Öte yandan aksonların belirgin sınırlarının kaybolduğu ve düzensiz şekilli olduğu görüldü. Bununla birlikte hiperkromatik oligodentrositlerin ve astrositlerin hücre çekirdekleri görüldü (Resim 2. E-F). Grup 7’de yapılan incelemede optik sinir dokusunda duramaterin yer yer koptuğu ve parçalandığı görüldü. Epinöryum içinde aksonların belirgin sınırlarının kaybolduğu ve düzensiz şekilli olduğu görüldü. Yine bu grupta oligodentrositlerin ve astrositlerin hücre çekirdeklerinin anormal ve hiperkromatik yapıda olduğu görülen değişikliklerdendi. Aynı zamanda aksonlar arasında izlenen ödem alanları dikkat çekiciydi (Resim 3. A-B). Grup 8’de yapılan incelemede optik sinir dokusunda duramaterin ve piamaterin yapısını koruduğu ve düzenli bir yapı gösterdiği görüldü. Ancak aksonların belirgin sınırlarının kaybolduğu ve düzensiz şekilli olduğu görüldü. Bununla birlikte bu grupta oligodentrositlerin ve astrositlerin hücre çekirdeklerinin anormal ve hiperkromatik yapıda olduğu ve intersitisyal alanda madde birikimi önemli değişikliklerden birisiydi (Resim 3. C-D). Sterolojik Sonuçlar: Sterolojik metotlardan “noktalı alan ile tarafsız sayım çerçevesi” kullanılarak yapılan optik sinir doku fotoğrafları üzerinde sağlıklı aksonlar işaretlenerek sayısal yoğunluğu hesaplandı. Elde edilen sonuçlara göre 1. Gruba göre yapılan Tukey testinde tüm grupların p<0,05 olarak bulunmuş ve istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık görülmüştür (Resim 4). 43 Resim 1. A-B: 1. Grup, C-D: 2. Grup, E-F: 3. Grup. ( A: AKSON, DA: DÜZENSİZ SINIRLI AKSON, HP: HİPERKROMATİK ASTOSİTLER VE OLİGODENTROSİTLER, DDM: DÜZENSİZ DURA MATER, DPM: DÜZENSİZ PİA MATER, ÖA: ÖDEM ALANI) 44 Resim 2. A-B: 4. Grup, C-D: 5. Grup, E-F: 6. Grup. ( DA: DÜZENSİZ SINIRLI AKSON, HP: HİPERKROMATİK ASTOSİTLER VE OLİGODENTROSİTLER, DDM: DÜZENSİZ DURA MATER, ÖA: ÖDEM ALANI) 45 Resim 3. A-B: 7. Grup, C-D: 8. Grup. (DA: DÜZENSİZ SINIRLI AKSON, HP: HİPERKROMATİK ASTOSİTLER VE OLİGODENTROSİTLER, DDM: DÜZENSİZ DURA MATER, AÖ: AKSONAL ÖDEM) 46 Resim 4. Sterolojik Akson Sayım Sonuçları 5.2.2. Retina değerlendirmesi Çalışmanın göz örnek kesitlerinin preperasyonun sırasında retina pigmen tabakasından fotoreseptör tabakasının ayrıldığı görüldü ve bu ayrılma tüm gruplarda normal olarak kabul edildi. Grup 1’de yapılan histopatolojik incelemedegöz dokusundaganlion tabakası, iç pleksiform tabakası, iç nüklear tabakası, dış nüklear tabakasının ve Fotoreseptör tabakasının normal sağlıklı görünümde olduğu ve herhangi ödem alanı, hücre dizilerinde bozulma dağılma seçilemedi (Resim 5. A). Grup 2’de yapılan incelemede göz ganlion tabakası, iç pleksiform tabakası, iç nüklear tabakası, dış nüklear tabaka normal görünümde olduğu ancak fotoreseptör tabakasında yer yer düzensizlikler dikkat çekiciydi. (Resim 5.B). Grup 3’de yapılan incelemede göz dokusunda gangliyon tabakasında kabarmalar, iç ve dış nükleer tabakasında düzensiz hücre dizileri olduğu bunun yanında fotoreseptör tabakasında ödeme bağlı düzensiz hücre dizileri görülen önemli değişikliklerdendi. (Resim 5. C). 47 Grup 4’de yapılan histopatolojik incelemede göz dokusunda gangliyon tabakası, iç pleksiform tabakası, iç nüklear tabakası normal sağlıklı görünümdeydi ancak dış nüklear tabaka yer yer düzensiz hücre dizileri göze çarpmaktaydı (Resim 5. D). Resim 5. A: 1. Grup, B: 2. Grup, C: 3. Grup, D: 3. Grup. (GT: Gangliyon Tabakası, İPT: İç Pleksiform Tabakası, İNT: İç Nükleer Tabakası, DNT:Dış Nükleer Tabakası, FRT: Fotoreseptör Tabakası, ÖA: Ödem Alanı, Siyah ok ödemli alanları göstermektedir.) Grup 5’de yapılan histopatolojik incelemede göz dokusunda tüm tabakalarda yoğun eozinofili bir boyanma gözlendi. Bununla birlikte dış nükleer ve fotoreseptör tabakasında düzensiz hücre dizinlerine rastlandı. (Resim 6. A). Grup 6’da yapılan incelemede göz dokusunda iç nüklear tabakasında ödem alanları görüldü. Yine fotoreseptör tabakasında ciddi ödeme görüldü. (Resim 6. B). Grup 7’de yapılan histopatolojik incelemedegöz dokusunda iç pleksiform tabakasında az ödem görülürken, iç nüklear tabakası yoğun ödem gözlendi. Bununla birlikte dış nükleer tabakada azda olsa ödemli alanlar görülmekteydi (Resim 6. C). Grup 8’de yapılan histopatolojik incelemede göz dokusunda gangliyon tabakasında yoğun ödem gözlenirken, iç ve dış nükleer tabakası az ödem gözlendi. Bununla birlikte yer yer azda olsa fotoreseptör tabakasında ödemli alanlar görülmekteydi (Resim 6. D). 48 Resim 6. A: 5. Grup, B: 6. Grup, C: 7. Grup, D: 8. Grup. (Siyah ok ödemli alanları göstermektedir.) 49 6. TARTIŞMA Çalışmamızda metanol zehirlenmelerinde oluşan metabolik asidoz tablosunu, optik sinir ve retina hasarını inceledik ve bir H2 reseptör antagonisti olan ranitidinin tedavi etkilerini araştırdık. Ranitidin hem metabolik asidoz hem de doku hasarı üzerine olumlu etkiler gösterdi. Ancak günümüzde mevcut kullanılan fomepizol ve etanol gibi tedavilere bir üstünlüğü saptanamadı. Ayrıca metanol zehirlenmesinde derin metabolik asidoz ve belirgin formik asit yüksekliği olmadan da optik sinirde ve retinada hasar oluşabileceği görüldü. Metanol renksiz, uçucu özeliğe sahip ve oda sıcaklığında sıvı halde bulunan bir alkoldür ve zehirlenmeleri en sık oral yolla olmakla birlikte nadiren inhalasyon ve cilt yoluyla da olabilmektedir. (8) Alkol tüketmek isteyen fakat maddi veya başka nedenlerden dolayı alkole ulaşamayan bireyler metanolü isteyerek ya da istemeden bir alternatif olarak tükettiklerinden gelişmekte olan ülkelerde zaman zaman epidemiler olmaktadır. Fakat ABD de günümüzde sıklıkla araç cam sıvıları ya da diğer araç temizleyicilerinin yanlışlıkla içilmesi ile olmaktadır. (1) Nadir görülen bir intoksikasyon olmakla birlikte genellikle ölümle sonuçlanır. (13) Kanun dışı yollarla hazırlanan ve piyasaya sürülen, metil alkol içeren alkollü içecekler ve kolonyalar ülkemizde metil alkol zehirlenmelerinin önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. Elmas ve arkadaşları 1996 yılında yayınlanan bildirilerinde, Türkiye’deki metil alkol zehirlenmesine bağlı ölümlerin, %42,5’inin alkollü içeceklere, %19,2’sinin kolonya içilmesine bağlı olduğunu belirtmektedirler. (30) Yaycı ve arkadaşlarının 2003’te yayınladıkları 271 ölmüş hastada zehirlenmelerin %10,7’sinin alkollü içecek veya kolonya içmeye bağlı olduğu, ancak yeterli bilgi alınamadığından diğer hastalarda tüketilen ürünün tespit edilemediği açıklanmaktadır. (17) Ülkemizde Turla ve arkadaşlarının çalışmasında 1992-1997 yılları arasında 124 olgu bildirilirken İnanıcı ve arkadaşlarının yaptıkları bir başka çalışmada 1994-1998 yılları arasında 205 olgu bildirilmiştir. (11, 12) Olguların çoğu 30-40 yaşları arasında ve %80-90 gibi büyük bir bölümünü erkekler oluşturmaktadır. (12) Literatüre göre, etkili medikal tedaviye rağmen, metil alkol zehirlenmelerinde ölüm oranı %20 olarak bildirilmektedir ve ölüm olgularının bir kısmı hastaneye ulaştırılamadan kaybedilme şeklinde ortaya 50 çıkmaktadır. (31) Metil alkol’ün öldürücü dozu insanlar için 15 ile 500 ml arasında değişmektedir. (17) Yaycı ve arkadaşları ölüm oranlarının artışında metil alkol alınmasından sonraki asemptomatik dönemin etkili olduğunu ileri sürmektedir. Asemptomatik dönemde hastanın alkol almaya devam ettiğini ve böylece daha yüksek doz metanol alındığını ileri sürmektedir. (17) Metil alkol zehirlenmesinde bulgular genellikle metabolik asidoz, santral sinir sistemi, göz ve gastrointestinal sistem bulguları ile sınırlıdır. (8) Çalışmamızda da zehirlenen ratlarda hem optik sinirde hem de retinada hasar oluştuğu tespit edildi. Tipik olarak latent periyodun ardından santral sinir sisteminde metanol dozuna bağlı olarak etkilenme bulguları oluşur. Algının normal olduğu durumlarda ortaya çıkan görme bulanıklığı metanol zehirlenmesi için tipik bir bulgudur. (32) Görme bozukluğu yanında ışıktan rahatsızlık, baş ağrısı, mide bulantısı, kusma, karın ağrısı ve dispne yakınmaları ortaya çıkar. (8, 33) Orta derecedeki zehirlenmelerde baş dönmesi, letarji ve konfüzyon görülür. Metanol zehirlenmesinde koma ve konvülziyon olması beyin ödeminin göstergesidir. (19) Literatürde özellikle putaminal bölgede, bilateral simetrik olarak izlenen sitotoksik ödem ve hemorajik nekroz olguları bildirilmektedir. (20, 34) İntrakranial kanamaya bağlı olarak ense sertliği ve diğer meningeal belirtiler de görülebilir. Mittal ve arkadaşları 97 olgudan oluşan bir metil alkol zehirlenmesi serisinde %85,7 oranında pariatal kortekste nöron dejenerasyonu ve hemoraji, %7,7 oranında putaminal lezyon ve %7,1 oranında optik kiazmada spongiöz lezyon tesbit ettiklerini bildirimişlerdir. (21) Yaycı ve arkadaşlarının çalışmasında %1,6 oranında intrakranial kanama tesbit edildiği belirtilmektedir. (17) Metanol mide mukozasından hızlıca emilir ve en yüksek konsantrasyona 30 60 dakika içinde ulaşır fakat alımdan 40 dakika ve 72 saat arasında değişen ve yakınmaların olmadığı sessiz bir dönem vardır. (14, 15) Bu semptomsuz dönem metanolün formaldehite yavaş metabolizasyonu nedeniyle görülür. (16) Metanol primer olarak karaciğerde ADH aracılığı ile formaldehite metabolize olur. Formaldehit daha sonra aldehit dehidrogenaz aracılığı ile formik aside ve o da en sonunda folik asit, folinik asit, karbon dioksit ve suya metabolize olur. Metanol hem ana bileşeni hem de toksik metabolitleriyle etki gösterir. Ana bileşeni bir miktar mide 51 tahrişine ve sarhoşluğa neden olur. Asıl toksik etkisini ana bileşenlerin karaciğerdeki metabolizması sonucunda oluşan metabolitlerin ile asidoz ve uç organ hasarı oluşturarak yapar. Bu metabolitler, özellikle de formik asit, metanolün kendisinden daha fazla toksisiteye sahiptir ve derin metabolik asidoza, nörolojik hasara, optik sinir toksisitesine ve görmede azalma ile sonuçlanan retinal hasara sebep olabilir. (22, 35) Çalışmamızda metanol zehirlenmesinde formik asit düzeyinin arttığı ve buna bağlı metabolik asidoz oluştuğu görüldü. Ancak literatürdeki diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında bizim çalışmamızda, formik asit düzeyindeki artış daha az görüldü ve metabolik asidoz tablosu da daha hafif oluştu. Bunun nedeni verilen metanol dozu ile ilgili olabilir. Hafif metabolik asidoz ve formik asitteki artış hafif olmasına rağmen hem retinada hem de optik sinirde hasar oluştuğu görüldü. Formik asit sitokrom c oksidaz aktivitesini inhibe ederek oksidatif fosforilasyonu bloke eder ve doku düzeyinde hipoksi gelişmesine neden olur. Bundan dolayı anaerobik metabolizma ve laktik asidoz gelişir. Asidoz hem yüksekliği hem de gelişme zamanı açısından formik ait düzeyleri ile korelasyon gösterir. Ek olarak metanol metabolizmasından dolayı NADH/NAD oranı yükselmekte budan dolayı pirüvat daha çok laktata dönüşmekte ve böylece laktik asidoz daha ağırlaşmaktadır. Bu nedenle metanol zehirlenmesinin erken fazında asidozun büyük oranda formik asite bağlı olduğu düşünülmekte, buna karşın zehirlenmenin geç fazında hücresel aerobik solunum bloke olduğunda laktat daha çok önem kazanmaktadır. Ayrıca oluşan asidoz formik asidin toksik etkilerini artırarak metanol zehirlenmesini daha da kötü hale getirmektedir. Formik asitin optik sinirde birikmesi sonucu klasik görme bulguları ortaya çıkar. Metanol zehirlenmesinin sebep olduğu göz hasarının mekanizması tam olarak açıklanamamakla birlikte hiperemi, ödem ve optik sinir atrofisi ile sonuçlanan optik sinirdeki mitokondriyal fonksiyonların bozulmasının görme kaybına sebep olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda da hem optik sinirde hem de retinada hasar oluştuğu görüldü. Metanol ayrıca bazal gangliaları da etkiler ve ciddi zehirlenmelerde putamende de hemorajik ve hemorajik olmayan hasar sık görülür. Bu hasar sunucunda hastalarda parkinsonizm veya diğer distonik/hipokinetik klinik durumlar ortaya çıkabilir. (36) 52 Asıl toksik etkilerini metabolitleri oluşturan metanol intoksikasyonunun tedavisinin temel basamağı, ADH fonksiyonunu inhibe eden antidotun verilmesidir. Günümüzde ADH inhibisyonu için başlıca iki antidot kullanılmaktadır: etanol (ADH yarışmalı inhibitörü), fomepizol (ADH inhibitörü). (37) Fomepizol kullanımının etanole kıyasla avantajları arasında tahmin edilebilir farmakokinetiğe sahip olması, sarhoşluk oluşturmaması, serum glukoz seviyesine minimal etkisi ve hemodiyaliz ihtiyacını azaltması sayılabilir. Fiyatının yüksek olması ve her klinikte ulaşımının kolay olmaması ise dezavantajlarıdır. Ancak her ikisi arasında net bir karşılaştırma olmadığından ilacın güvenilirliği, maliyeti, etkinliği ve hastanın demografik özellikleri gibi faktörlere göre karar verilmesi önerilmektedir. (38, 39) Çalışmamızda tedavi olarak verilen etanol ve fomepizolün metanol zehirlenmelerinde hem metabolik durum üzerine hem de doku hasarını azaltmada etkili olduğu görüldü ancak her ikisi arasında anlanmlı bir fark görülemedi. Klinikte kullanılan bu iki antidotun yanında ADH inhibisyonu yapan birçok ajan bulunmaktadır ve H2 reseptör antagonistlerinden ranitidin de bunlardan biridir. Peptik ülser ve benzeri hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan H2 reseptör antagonistlerinin karaciğer ve gastrik alkol dehidrojenaz enzimleri üzerine inhibitör etkisi daha önce yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. (27, 28) Bundan dolayı ranitidin, metanol intoksikasyonunda toksik metabolitlerin oluşmasını azaltabilecek potansiyel bir antidot olabilir ve mevcut fomepizol tedavisi ile birlikte ranitidin verildiğinde tedavinin koruyucu etkisini artırabilir. Ranitidin verilmesinin metanol zehirlenmesinin etkilerini azaltabileceğini göstermemize rağmen, mevcut tedavilere bir üstünlüğünü veya mevcut tedavilere eklendiğinde koruyucu etkiyi artırabileceğini gösteremedik. Sonuç olarak bir H2 reseptör antagonisti olan ranitidin metanol zehirlenmelerinde koruyucu etkilere sahip olmasına rağmen, mevcut tedavilere bir alternatif olarak gözükmemektedir. Ancak koruyucu etkilerinin olması, kolay ulaşılabilir ve ucuz olması ve ciddi yan etkilerinin olmaması nedeniyle özellikle antidot verilmesinin gecikebileceği durumlarda kullanımı ile ilgili yapılacak yeni çalışmalar daha iyi fikir verecektir. 53 7. KAYNAKLAR 1. Smith JC, Quan D. Alcohols. In: Tintinalli JE, Stapczynski J, Jhon Ma O, Cline DM, Cydulka RK, Meckler GD, editors. Tintinalli's Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide. New York: McGraw-Hill; 2011. 2. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, Jr., Green JL, Rumack BH, Giffin SL. 2009 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 27th Annual Report. Clinical toxicology. 2010 Dec;48(10):979-1178. PubMed PMID: 21192756. 3. Avsarogullari L, Senol V, Akdur O, Akin A, Durukan P, Ozkan S. Characteristics of acute adult poisonings in a university hospital emergency department in central Turkey: a three-year analysis. JPMA The Journal of the Pakistan Medical Association. 2012 Feb;62(2):129-33. PubMed PMID: 22755373. 4. Azmak D, Erdönmez Ö, Altun G, Zeren C, Yılmaz A. Edirne ilindeki metil alkol zehirlenmesine bağlı 13 ölüm olgusunun incelenmesi. Yıllık Adli Tıp Toplantıları 2002 Kitabı Adli Tıp Kurumu Yayınları 6.193-6. 5. Coşkun F. Zehirlenme olgularına yaklaşım. Yoğun Bakım Dergisi. 2001;1(2):114-21. 6. Zosel AE. General approach to the poisoned patient. In: Adams JG, editor. Emergency Medicine: Clinical Essentials. Second ed. Philadelphia: Saunders; 2013. p. 1221-30. 7. Tunçok Y. Acil serviste zehirlenmiş hastaya yaklaşım. ACİL TIP DERGİSİ III Acil Tıp Sempozyumu Özel Sayısı. Ekim 2000. 8. Barceloux DG, Bond GR, Krenzelok EP, Cooper H, Vale JA, American Academy of Clinical Toxicology Ad Hoc Committee on the Treatment Guidelines for Methanol P. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol poisoning. Journal of toxicology Clinical toxicology. 2002;40(4):415-46. PubMed PMID: 12216995. 9. Kıyan S. Alkol Zehirlenmeleri. In: Kekeç Z, editor. Tüm Yönleriyle Acil Tıp: Tanı, Tedavi ve Uygulama Kitabı. Adana: Nobel Kitabevi; 2010. p. 485-98. 54 10. Kumar P, Gogia A, Kakar A, Miglani P. An interesting case of characteristic methanol toxicity through inhalational exposure. Journal of family medicine and primary care. 2015 Jul-Sep;4(3):470-3. PubMed PMID: 26285665. Pubmed Central PMCID: 4535118. 11. Turla A, Yaycı N, Koç S. Ölümle sonuçlanan metil alkol zehirlenmeleri. Adli Tıp Derg. 2001 (15):37-40. 12. Yaycı N, İnanıcı MA. Metil Alkol (Metanol) Zehirlenmesi. Türkiye Klinikleri J Foren Med. 2005 (2):101-8. 13. Liu JJ, Daya MR, Mann NC. Methanol-related deaths in Ontario. Journal of toxicology Clinical toxicology. 1999;37(1):69-73. PubMed PMID: 10078162. 14. Riley LJ, Jr., Ilson BE, Narins RG. Acute metabolic acid-base disorders. Critical care clinics. 1987 Oct;3(4):699-724. PubMed PMID: 3332220. 15. Suit PF, Estes ML. Methanol intoxication: clinical features and differential diagnosis. Cleveland Clinic journal of medicine. 1990 Jul-Aug;57(5):464-71. PubMed PMID: 2115409. 16. Kruse JA. Methanol poisoning. Intensive care medicine. 1992;18(7):391-7. PubMed PMID: 1469176. 17. Yayci N, Agritmis H, Turla A, Koc S. Fatalities due to methyl alcohol intoxication in Turkey: an 8-year study. Forensic science international. 2003 Jan 9;131(1):36-41. PubMed PMID: 12505469. 18. Treichel JL, Henry MM, Skumatz CM, Eells JT, Burke JM. Formate, the toxic metabolite of methanol, in cultured ocular cells. Neurotoxicology. 2003 Dec;24(6):825-34. PubMed PMID: 14637377. 19. Scrimgeour EM. Outbreak of methanol and isopropanol poisoning in New Britain, Papua New Guinea. The Medical journal of Australia. 1980 Jul 12;2(1):36-8. PubMed PMID: 7432265. 20. Blanco M, Casado R, Vazquez F, Pumar JM. CT and MR imaging findings in methanol intoxication. AJNR American journal of neuroradiology. 2006 Feb;27(2):452-4. PubMed PMID: 16484428. 21. Mittal BV, Desai AP, Khade KR. Methyl alcohol poisoning: an autopsy study of 28 cases. Journal of postgraduate medicine. 1991 Jan;37(1):9-13. PubMed PMID: 1941700. 55 22. Hassanian-Moghaddam H, Pajoumand A, Dadgar SM, Shadnia S. Prognostic factors in methanol poisoning. Human & experimental toxicology. 2007 Jul;26(7):583-6. PubMed PMID: 17884962. 23. Eells JT, Henry MM, Lewandowski MF, Seme MT, Murray TG. Development and characterization of a rodent model of methanol-induced retinal and optic nerve toxicity. Neurotoxicology. 2000 Jun;21(3):321-30. PubMed PMID: 10894122. 24. Baydın A, Akar H, Karaca A, Yardan T, Bayrak İ, Baydın M. Metanol zehirlenmesinde bilateral putaminal nekroz ve ani körlük. Yoğun Bakım Dergisi. 2010;9(3):168-72. 25. Litovitz T. The alcohols: ethanol, methanol, isopropanol, ethylene glycol. Pediatric clinics of North America. 1986 Apr;33(2):311-23. PubMed PMID: 2870460. 26. Brett S. Science review: The use of proton pump inhibitors for gastric acid suppression in critical illness. Critical care. 2005 Feb;9(1):45-50. PubMed PMID: 15693983. Pubmed Central PMCID: 1065099. 27. El-Bakary AA, El-Dakrory SA, Attalla SM, Hasanein NA, Malek HA. Ranitidine as an alcohol dehydrogenase inhibitor in acute methanol toxicity in rats. Human & experimental toxicology. 2010 Feb;29(2):93-101. PubMed PMID: 20026516. 28. Dawidek-Pietryka K, Szczepaniak S, Dudka J, Mazur M. In vitro studies of human alcohol dehydrogenase inhibition in the process of methanol and ethylene glycol oxidation. Archives of toxicology. 1998 Sep;72(9):604-7. PubMed PMID: 9806434. 29. Yokoyama H, Matsumoto M, Shiraishi H, Miyagi M, Kato, Ishii H. Nicotinamide adenine dinucleotide-dependent retinoic acid formation from retinol in the human gastric mucosa: inhibition by ethanol, acetaldehyde, and H2 blockers. Alcoholism, clinical and experimental research. 2001 Jun;25(6 Suppl):24S-8S. PubMed PMID: 11410737. 30. Elmas İ, Tüzün B, İmrağ C, Korkut M. Evaluation of deaths due to methyl alcohol intoxication with respect to forensic medicine. İstanbul Med Faculty. 1996;59(4):64-9. 56 31. Krishnamurthi MV, Natarajan AR, Shanmugasundaram K, Padmanabhan K, Nityanandan K. Acute methyl alcohol poisoning. (A review of an outbreak of 89 cases). The Journal of the Association of Physicians of India. 1968 Oct;16(10):801-5. PubMed PMID: 5715506. 32. Bennett IL, Jr., Cary FH, Mitchell GL, Jr., Cooper MN. Acute methyl alcohol poisoning: a review based on experiences in an outbreak of 323 cases. Medicine. 1953 Dec;32(4):431-63. PubMed PMID: 13110604. 33. Teo SK, Lo KL, Tey BH. Mass methanol poisoning: a clinico-biochemical analysis of 10 cases. Singapore medical journal. 1996 Oct;37(5):485-7. PubMed PMID: 9046199. 34. Server A, Hovda KE, Nakstad PH, Jacobsen D, Dullerud R, Haakonsen M. Conventional and diffusion-weighted MRI in the evaluation of methanol poisoning. Acta radiologica. 2003 Nov;44(6):691-5. PubMed PMID: 14616218. 35. Seme MT, Summerfelt P, Henry MM, Neitz J, Eells JT. Formate-induced inhibition of photoreceptor function in methanol intoxication. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1999 Apr;289(1):361-70. PubMed PMID: 10087025. 36. Ley CO, Gali FG. Parkinsonian syndrome after methanol intoxication. European neurology. 1983;22(6):405-9. PubMed PMID: 6662151. 37. Posner MI, Walker JA, Friedrich FA, Rafal RD. How do the parietal lobes direct covert attention? Neuropsychologia. 1987;25(1A):135-45. PubMed PMID: 3574646. 38. Beatty L, Green R, Magee K, Zed P. A systematic review of ethanol and fomepizole use in toxic alcohol ingestions. Emergency medicine international. 2013;2013:638057. PubMed PMID: 23431453. Pubmed Central PMCID: 3574646. 39. Jammalamadaka D, Raissi S. Ethylene glycol, methanol and isopropyl alcohol intoxication. The American journal of the medical sciences. 2010 Mar;339(3):276-81. PubMed PMID: 20090509. 57
