Koagülasyon Komplikasyonları

Kanser Hastalarında
Koagülasyon Komplikasyonları
Dr. Metin Özkan
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD
Kayseri
XVII. Ulusal Kanser Kongresi
Antalya
1
GİRİŞ
• Tromboembolizm kanserin önemli bir
komplikasyonudur,
• Sık görülen bir paraneoplastik sendromdur,
• Klinik olarak venöz tromboemboliden
yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) ve
arteriyel emboliye kadar uzanan geniş bir
spektrumu kapsar.
2
Patogenez
• Tümörün büyümesi ve hiperkoagulobilite
arasında yakın ilişki vardır,
• Trombozu olmayan kanser hastalarında da
koagülasyon testlerinde anormallikler
olması sürekli bir fibrin yapım ve yıkım
sürecinin olduğunu düşündürmektedir,
• Fibrin ve diğer pıhtılaşma komponentleri
kanser hücrelerinin adhezyonunda da rol
alırlar.
3
Patogenez
• Bir çok histopatolojik çalışmada fibrin ve
trombosit plakları değişik tümörlerin
çevresinde gösterilmiştir,
• Buna göre kaogülasyonun lokal aktivasyonu
tümörün büyümesinde rol almaktadır.
4
Protrombotik Mekanizma
• Kanser hastalarında koagülasyon
aktivasyonu karmaşık ve çok faktörlüdür.
• Genel olarak protrombotik mekanizma
kişinin tümöre karşı olan cevabı ile
ilişkilidir. Bunlar;
Akut faz reaksiyonu
Paraprotein üretimi,
Enflamasyon,
Nekroz ve hemodinamik bozukluklar
5
Protrombotik Mekanizma
• Protrombotik duruma kemoterapi ve radyoterapi
gibi faktörler de katkıda bulunur.
• Kanser hücreleri çeşitli yollarla koagülasyonu
aktive edebilirler:
1) Prokoagülan maddelerin üretimi
2) Fibrinolitik ve proagregan aktiviteler
a) Proinflamatuvar ve proanjiojenik sitokinlerin salınımı
b) Kan hücreleri ve damarlarla tümör arasında
direkt etkileşim (endotel hücreleri, plateletler, lökositler)
6
7
Protrombotik Mekanizma
• Tümor hücreleri prokoagülan faktörler üretirler.
Bunlar arasında en çok bilinenleri doku faktörü ve
kanser prokoagülanıdır.
• Doku faktörü, faktör VII ile kompleks oluşturarak
faktör X ve IX’ u aktive
• Kanser prokoagülanı, bir sistein proteinaz olup
faktör V’ ten bağımsız olarak faktör X’ u direkt
aktive eder. Normal dokularda bulunmaz, kanser
hücresi, amniyon ve korion dokularında
gösterilmiştir.
8
Protrombotik Mekanizma
• İnterlökin 1, tümör nekrozis faktör  (TNF )
gibi sitokinler ve bakteriyel lipopolisakkaridler bu
faktörün ekspresyonunu artırırlar.
• Kanser hücresinde de bu faktör önemli oranda
eksprese edilir.
• Tümör hücreleri fibrinolitik sistemi düzenleyen
proteinleri de eksprese edebilirler.
• Plazminojen aktivatör inhibitör aktivitesi artışı
tromboz oluşumuna katkıda bulunur.
9
Tümör Hücresi Kaynaklı Sitokinler
Tümör Nekrozis Faktör-Alfa (TNF-),
İnterlökin 1,
Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF)
Bu sitokinlerin esas hedefi damar endoteli ve
lökositlerdir.
Damar endotelinde prokoagülan aktiviteyi artırırlarken
antikoagülan özelliği olan trombomodülin aktivitesini
azaltırlar.
Ayrıca plazminojen aktivitör inhibitör-1 aktivitesini
artırarak antitrombotik cevabı da azaltırlar.
VEGF ise damar endotelinden doku faktörü salınımı ve
neovaskülarizasyonu artırır.
10
Hücreler Arası Etkileşim
• Tümör hücre yüzeylerinde bulunan adezyon
molekülleri sağlıklı hücrelerle tümör hücrelerinin
etkileşimini sağlarlar.
• Kanserlerin hematojen yayılım sürecinde bu
etkileşim kanser hücreleri ile endotel hücreleri,
plateletler ve lökositlerle olmaktadır.
• Doğrudan etkileşim ve buralardan salınan
sitokinlerin etkisi ile tromboz oluşumu aktive
olmaktadır.
11
12
Protrombotik Mekanizma ve Tümor
Progresyonu
• Tümöre özel protrombotik durum tümör
büyümesi ve yayılımına katkıda
bulunmaktadır.
• Trombin oluşumu ve fibrin yapımı sonucu
koagülasyon bağımlı ve bağımsız tümör
progresyonu oluşabilir.
13
14
Koagülasyon Komplikasyonları ve
Kanser
Kanser hastalarında sık görülen kogülasyon
komplikasyonları;
• Derin ven trombozları ve fatal pulmoner
tromboemboli
• Serebrovasküler ve kardiyovasküler hastalık
• Kateter trombozları
• Kanamalar
15
Koagülasyon Komplikasyonları
Yatan hastalardaki bir çalışmada;
• Pulmoner tromboemboli insidansı kanser dışı
hastalarda %13 bunun %8’ i ölümcül,
• Kanser hastalarında %17 bunun %14’ ü ölümcül,
• Bunların %75’i adenokanser ve %62’ i pankreas,
meme, kolon, prostat, akciğer ve over kanseri.
• Yatarak tedavi edilen her 7 sınırlı evre kanser
hastasından birisi masif PTE’ den kaybedilmekte.
Shen VS.South Med J 1980;73: 841–43.
16
Koagülasyon Komplikasyonları
• Kanser hastalarında non-bakterial
endokardit, hiperkoagülobiliteye bağlı
olarak serebrovasküler emboli ve serebral
iskemi insidansında artış bildirilmiştir,
• Ayrıca tamoksifen kullanan kanser
hastalarında bu risk artışı daha belirgindir.
17
Koagülasyon Komplikasyonları
18
‘Medicare Provider Analysis and Review Record
(MEDPAR)’
Deneyimi
1988-1990 yılları arasında hastanede yatan hastalarda;
• Hastaneye kanser ve kanser dışı nedenlerle yatırılan
hastalarda VTE/PE görülme oranları sırasıyla %060
ve %057,
• Hastaneden çıkarıldıktan sonra 183 gün içerisinde
ölme ihtimali kanser +PTE bulunanlarda %94, kanser
olmayıp PTE bulunanlarda ise %22 (P=0.001),
• Bu çalışmaya göre kanser hastaları 3 kat daha fazla
tekrarlayan PTE ve buna bağlı ölüm riski ile karşı
karşıya ve alternatif tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç
vardır.
Levitan N, Dowlati A, Remick SC. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 285–91.
19
Koagülasyon Komplikasyonları
• Kanser hastalarında VTE görülme sıklığı
%4-31 arasında değişmektedir,
• VTE tanısından sonra 3 yıl içerisinde kanser
tanısı konma oranları %3-26 arasında,
• Rutin tarama ile VTE hastalarında kanser
tanısı %4.4-19 arasında iken ileri tarama
teknikleri ile %7.5-52.4 arasında
bildirilmiştir.
20
Koagülasyon Komplikasyonları
• En sık tromboz görülen kanser tipleri;
Pankreas, over, karaciğer ve beyin tümörleri
• Pradoni ve arkadaşlarının DVT gelişen
hastaların 8 yıllık takiplerinde kanser gelişme
oranı %9 bulunurken bunların da yaklaşık
%25’i kanserden ölmüştür.
21
Koagülasyon Komplikasyonları
• Kanser hastalarında VTE riski tanıdan sonra
ilk birkaç ay içerisinde ve metastatik
dönemde daha yüksek olmakta,
• Kalıtsal trombofilik bozuklukları olanlarda
VTE riski daha da artmaktadır,
Sık görülenleri; Faktör V leiden (G6191A),
protrombin (G202101) ve MTHFR
polimorfizmleri (C677T).
22
Kateter komplikasyonları
• Kanser tedavisinde infüzyon kemoterapilerinin
öneminin artması uzun dönem kalabilen venöz
kateter ihtiyacını artırmıştır,
• Bunlarda ortaya çıkan önemli komplikasyonlardan
biri de trombotik olaylardır,
• Kanser türüne ve kateter tipine göre bu
komplikasyon riski %17-62 arasında
değişmektedir.
Anderson AJ, et al. Chest 1989;95:71-5
23
Kateter komplikasyonları
Sık kullanılan aksiller/subklavian vendeki
kateter trombozunun diğer önemli etkileri;
• KT için venöz yolun kaybedilmesi
• Sepsis için bir yatkınlık oluşması
• Pulmoner emboli ve posttrombotik sendrom
riski
24
Kateter proflaksisi yapalım mı?
• İki randomize çalışmada fiks doz warfarin
(1mg/gün) ve bir çalışmada dalteparin
(2500 U/gün, 90 gün) katetere bağlı
trombozdan oldukça koruyucu olduğu
gösterilmiştir,
• İki warfarin çalışması ve enoxaparin
çalışmasında yarar gösterilememiştir.
Prandoni P, et al. Lancet Oncol 2005; 6: 401–10.
Zacharskı LR, Oncologist 2005;10:72-79
25
Kateter proflaksisi yapalım mı?
26
Sürekli antitrombotik kullanan hastaların %76’sı
mini doz warfarin %24’ ü ise LMWH
kullanmışlardı.
27
Sürekli antitrombotik proflaksi alan ve almayan
gruplar arasında katetere bağlı komplikasyonlar
açısından fark gözlenmedi.
28
Toplam 535 hasta ölürken
genel ölüm oranı %38, Sürekli
antitrombotik proflaksi
almayan grupta %44,
alan grupta ise %25 olarak
bulunmuştur (P=0.0001).
Çoklu analizde hastalığın ileri
evre olması ve proflaksi
yapılmaması ölüm ile ilişkili
bulunmuştur.
29
Sonuç
• Düşük doz warfarin ve DMAH, katetere
bağlı trombozun proflaksisinde rutinde
önerilmemektedir,
• Daha önce VTE hikayesi olan veya tromboz
gelişimi için diğer risk faktörlerini taşıyan
hastalarda
kateter
komplikasyonlarını
önlemenin yanında yeni VTE gelişimini
önleyip mortaliteyi azaltabilir.
30
Koagülasyon Komplikasyonları
Kansere eşlik eden ve paraneoplastik sendrom
olarak bildirilen diğer koagülopatiler;
• Kazanılmış von Willebrand sendromu
• Kazanılmış hemofili
• Kazanılmış antifosfolipid sendromu
31
32
Proflaksi hangi hastalarda
yapılmalı?
33
Daha önce tromboz hikayesi olan ve
trombozun yinelemesi için yüksek risk
faktörleri taşıyan hastalarda
tromboproflaksi uygulanmalıdır,
Düşük riskli cerrahi girişim yapılan
veya uzun süreli immobilizasyonu
olan hastalara proflaksi önerilir.
34
Büyük bir cerrahi operasyon geçiren
kanser hastasında;
Venöz tromboemboli riski oldukça artar.
Klasik proflaksi dozundan daha yüksek dozda
veya sık olarak DMAH (Düşük molekül
ağırlıklı heparin) veya UFH (Anfraksiyone
heparin) veya OAK (Oral antikoagülan) ile
proflaksi önerilir.
Geerts WH, et al. Chest 2004;126: 338–400S.
35
Kemoterapi ve Radyoterapi;
Kemoterapi alan meme kanseri hastalarında yapılmış
bir çalışmada fiks düşük doz warfarin (1mg/gün 6
hafta) uygulanmasının KT’ ye bağlı trombozdan
korunmada etkili ve güvenilir olduğunu gösterilmiştir.
Levine MN, et al. Lancet 1994; 343: 886–89.
Post-op tromboemboliden korunmada günde
tek doz uygulanan DMAH, en az UFH
uygulamaları kadar etkilidir.
Enoxacan Study group. Br J Surg 1997;84: 1099–103.
McLeod RS, et al. Ann Surg 2001;233: 438–44.
36
TEDAVİ
37
Başlangıç tedavisi
‘Seçilmiş bazı hastaların dışında kanser ve
trombozu bulunan hastalar agresiv bir
şekilde terapotik dozlarda günde bir veya
iki kez olmak üzere DMAH ile tedavi
edilmelidir’
Bunun alternatifi olarak UFH, a PTT değeri
1.5-3 kat olacak şekilde kullanılabilir.
Büller HR, et al. Chest 2004;126: 401–28S.
38
Bir Metaanalizde
Uzun dönem tromboemboli tedavisinde OAK ve
DMAH etkinlik yönünden karşılaştırılmıştır.
• Etkinlikleri birbirlerine yakın,
• İstatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte
DMAH kullanılan kanser hastalarında daha az
tekrarlayan tromboz riski ve daha az kanama
riski saptanmıştır.
-Iorio A, et al. J Thromb Haemost 2003;1:906–1913.
-Meyer G, et al. Arch Int Med 2002;162:1729–1735.
-Hull R, et al. Blood 2002;100:148a.
39
Trombolitik Tedavi ve Filtreler
Endikasyonu sınırlıdır;
• ‘Masif pulmoner emboli ve antikoagülan tedaviye
cevap vermeyen venöz tromboz vakalarında
kullanılabilir’
• Tam doz antikoagülan tedavinin kontrendike yada
başarısız olduğu durumlarda inferior vena kava
filtreleri kullanılabilir.
40
Tedavide Sorunlar
1-Antikoagülasyon dozu ve uygulanma süresi?
2-Antikoagülasyon tedavisi sırasında trombozun
nüks etmesi veya yaygınlaşması?
3-Antikoagülan tedavi sırasında ciddi kanamalar
gelişirse?
41
Prospektif çalışmalarda kanser ve trombozu
bulunan ve warfarin tedavisini kesen
hastalarda aynı durumda kanseri olmayan
hastalara göre rekürrens riski 2 kat
artmaktadır.
‘Warfarin tedavisine kontrendikasyon
gelişmediği sürece INR değeri 2.0-3.0
arasında olacak şekilde malignite aktif
olduğu sürece devam edilmeli’
Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125: 1–7.
Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000;160: 761–68.
42
Antikoagülan tedavi alan kanser hastalarında
tedavi altında rekürrens riski, kanseri
olmayan tromboz hastalarına göre 3-4 kat
daha fazladır.
Bu risk kanserin yaygınlığı ile ilişkilidir.
Daha agresiv ve uzun süreli tedavi ile
risk azaltılabilir!
Komplikasyonun artmaması için iyi
laboratuvar takip!
43
DMAH tercih edelim mi?
DMAH’ ler oral antikoagülanlara göre;
• Daha maliyetli!
• Uygulaması kolay,
• Daha fleksible,
• Gıdalardan ve karaciğer yetmezliğinden
etkilenmez,
• İlaçlar ve kemoterapotiklerle etkileşime girmez,
Uzun süreli ve güvenli bir şekilde kullanılabilir.
Büller HR, et al. Chest 2004;126: 401–28S.
44
Tedavi Altında Troboembolik Olay
Gelişirse!
Hasta OAK tedavi alıyor ve INR değeri terapotik
düzeyin altında ise;
‘Birkaç gün hasta DMAH veya UFH ile tedavi
edilir ve daha sonra INR 2-3 arası olacak şekilde
OAK dozu yeniden ayarlanır’
45
Tedavi Altında Troboembolik Olay
Gelişirse!
Hasta OAK tedavi alıyor ve INR değeri terapotik düzeyde ise;
Uzun dönem OAK kullanımı ile ilgili veriler net değildir. Bu
durumda 3 seçenek vardır,
1-INR değeri 3-3.5 olacak şekilde OAK dozu ayarlanıp
tedaviye devam etmek,
2- Aktive PTT terapotik düzeyde olacak şekilde günde iki
kez s.c. ayarlanmış dozda standart heparin ile tedavi,
3- Günde bir kez ayarlanmış dozda DMAH ile tedavi
V. kava inferior filtreleri !
Prandoni P, et al. Lancet Oncol 2005; 6: 401–10.
46
Sekonder Proflaksi
• DMAH’ ler OAK ajanlara alternatif olabilirler.
Randomize çalışma yok.
CLOT çalışması;
1.kol; 5-7 gün 200 U/kg dalteparin
OAK (6
ay ) (hedef INR 2.5)
2. Kol; 1 ay 200 U/kg dalteparin
150
U/kg dalteparin (5 ay)
(Semptomatik proksimal DVT ve/veya pulmoner embolisi bulunan 676 kanser
hastası)
(Sonlanım noktası; tekrarlayan tromboemboli, major kanama oranları ve 1
yıllık sağkalım)
47
Altı ayda tekrarlayan tromboemboli insidansı
sırasıyla %16  %8.1,
Major kanama %4  %6.
‘Altı aylık dalteparin tedavisi rekürrens riskini
daha yüksek oranda azaltırken bu tedavi en az
OAK tedavisi kadar güvenlidir’
12 aylık kümülatif mortalite oranında
metastatik kanser hastalarında sağkalım farkı
yok,
Sınırlı kanser hastalarının bulunduğu alt
grupta DMAH kolunda sağkalım avantajı var
(%20  %35 P=0.03).
48
Sonuç
• Kanser hastaları yüksek tromboz riski
taşımaktadır,
• Tromboz, kanserin progresyonunda da etkilidir,
• Erken evre kanser hastaları tromboz
komplikasyonları ile kaybedilebilmektedir,
• Kanser hastalarında rutin proflaksi tartışmalıdır,
• Yüksek riskli hastalarda proflaksi
uygulanmalıdır,
49
Sonuç
• Tromboz gelişen hastalar etkili ve uzun süreli
tedavi edilmelidir,
• İkincil proflaksi yeniden tromboz gelişim
riskini azaltırken sağkalım süresini de
uzatabilir,
• Tedavi ve proflakside DMAH daha maliyetli
olmasına rağmen avantajlarının fazla olması
nedeniyle OAK’ lara tercih edilebilir.
50