İnsülin

İnsulin ve Oral Antidiabetikler
İnsülin
Pankreasın Langerhans adacıklarının hücrelerinden salgılanan, hipoglisemik etki oluşturan
bir hormondur.
Diabetes Mellitus
• Diabet, İnsülin eksikliği ya da insüline karşı direnç
gelişmesiyle oluşur.
• Tip I diyabet (İnsülin bağımlı diyabet, IDDM)
• Tip II diyabet (İnsüline bağımlı olmayan diyabet,
NIDDM)
• Normal bireylerde açlık kan glukozu 80-110
mg/dL’dir. 126-140 mg/dL (7 mmol/L), prediabet,
yemekten 2 saat sonra plazmada 200 mg/dL’nin
(11.1 mmol/L) üzerinde ise diyabet tanısı konur.
Tip I diyabet
(İnsülin bağımlı diyabet, IDDM)
• Pankreastaki beta hücrelerin otoimmün yıkımının
ardından oluşan insülin eksikliğine bağlıdır.
Kesinlikle insülin ile tedavi edilmesi (replasman
tedavi) gerekmektedir.
• Diabetiklerin % 10-15 ini kapsayan IDDM özellikle
genç yaşlarda (juvenil diabet) ortaya çıkmaktadır.
• Hastalar genellikle 30 yaşın altındadır ve şişman
değildir.
Tip II diyabet
(İnsüline bağımlı olmayan diyabet, NIDDM)
• insülin etkisine periferik direnç gelişmesine
bağlıdır. Bu hastalar tek başına diyetle kontrol
altına alınabilseler de oral antidiyabetik ilaçlar
ya da insülin verilmesi gerekir.
Diabet Tedavi Yaklaşımı
• 1. Diyet
• 2. İnsülin
• 3. Oral antidiabetikler (sadece NIDDM için)
Diyabet komplikasyonlarının önlenmesi
• Diabet,
– Retinopati, albüminüri gelişimi ve kısmen
nöropati de dahil mikrovasküler komplikasyonlar
görülür ve ilaçlar bu komplikasyonları azaltır.
– Total glikozillenmiş hemoglobin HbA1c ölçümü,
uzun süreli glisemik kontrol açısından iyi bir
gösterge sağlar.
İnsülinin biyolojik etkileri
Karbonhidrat metabolizması:
• glikojenolizi azaltır
• glikojenezi artırır
• glikoneojenezi azaltır
Lipid metabolizması:
• antilipolitik etki oluşturur.
• Lipojenez
• ketonemiyi azaltır.
Protein metabolizması:
• antikatabolik ve anabolik etkili
İnsülin Tedavisi
1- Kısa Etki Süreli İnsülinler
2- Orta ve Uzun Etki Süreli İnsülinler
İnsülin Tedavisi
• Günümüzde artık E. coli bakterisi kullanılarak,
rekombinant DNA teknolojisiyle elde edilen insan
insülinleri kullanılmaktadır.
• İnsülin, gastrointestinal sistemdeki enzimler tarafından
etkisizleştirildiğinden, enjeksiyon yoluyla verilmelidir;
çoğu durumda subkutan yol idealdir. Özel durumlarda ıv.
verilir.
• Genellikle üst kol, uyluk, kalça ya da karına enjekte edilir;
enjeksiyonun yapıldığı kol ya da bacak uygulamadan
sonra aşırı hareket ettirilirse emilim artabilir.
1- Kısa Etki Süreli İnsülinler
• Nötr insülin,
– kristalize nötral regüler insülin
– Kısa etki süreli bir insülin formudur. Genellikle
yemeklerden 15-30 dakika önce enjekte edilmesi
gerekir.
– Acil durumlarda ve ameliyatlarda kullanılabilecek
tek insülin formudur.
– En önemli üstünlüğü, subkütan olduğu kadar,
intravenöz ve intramüsküler kullanılır
1- Kısa etki süreli insülinler
• Subkütan etki 30-60 dakika’ da başlar ve 24 saat içinde doruğa çıkarak 8 saat sürer.
• i.v. etkisi 30 dakika içinde ortadan kalkar.
• İnsülin lispro
• İnsülin aspart,
– etkileri daha çabuk başlar ve yarılanma ömürleri
daha kısadır.
2- Orta ve uzun etki süreli insülinler
• Etkileri subkutan enjeksiyonlarından yaklaşık 1-2 saat sonra
başlar, 4-12 saat içinde maksimal düzeye ulaşır ve 16-35 saat
etki sürer.
• Bazıları
– kısa etki süreli (nötr insülin) insülin ile birlikte günde 2 kez;
– bazıları ise, özellikle yaşlı hastalarda günde bir kez verilir.
– Nötr insülin ile şırınganın içinde karıştırılabilirler.
2- Orta ve uzun etki süreli insülinler
• İzofan insülin (NPH insülin)
– Nötral Protamin Hagedorn, günde 2 kez
uygulanan insülin.
– Çözünür insülin (nötr insülin) ile izofanı genellikle
hastalar karıştırsa da, önceden hazırlanmış
kullanıma hazır preparatlar da bulunmaktadır
(bifazik izofan insülin ya da bifazik insülin lispro).
2- Orta ve uzun etki süreli insülinler
Kristalize insülin çinko süspansiyonu,
• Etki süresi daha uzundur. Tek başına ya da kısa etki süreli
insülinlerle karıştırılarak
Protamin çinko insülin,
• genellikle kısa etki süreli çözünür insülin ile birlikte günde bir
kez verilir.
İnsülin glarjin,
• uzun etkili bir insan insülini anoloğudur. Bir kez akşamları
verilir.
Yan Etkileri
I. Hipoglisemi
• 1-Adrenerjik reaksiyonlar: Terleme, soluk ten,
çarpıntı, açlık, anksiete, agresivite.
• 2-Nöroglikopenik belirtiler: Görme bozuklukları,
motor düzensizlikler, titremeler, ataksi, baş
dönmesi
• Beta blokörler de hipogliseminin farkına
varılmasını ve geçmesini zorlaştırabilir.
Yan Etkileri
• Hipoglisemi tedavisi: Başlangıçta ağızdan 10-20 g
glukoz sıvı formda (200 ml sütte 10 g glukoz) ya da
kesme ya da toz şeker olarak verilir. 10 g glukoz, 3
kesme şekere ya da 2 orta boy çay kaşığı toz şekere
eşdeğerdir. Gerekirse 10-15 dakika sonra tekrarlanır.
• Bilinç kaybı varsa, büyük bir vene geniş uçlu bir iğne
ile 25-50 ml %50’lik i.v. glukoz infüzyonu
uygulanmalıdır;
Yan Etkileri
• Parenteral glukoza seçenek olarak glukagon
(intramusküler, subkutan ya da intravenöz) 1
mg’lık (1 ünite) tek doz halinde verilebilir.
• 10 dakika içinde etki göstermezse i.v. glukoz
verilmelidir.
Yan Etkileri
II. İnsülin alerjisi:
III. Lipodistrofi:.
IV. İnsülin direnci: Oldukça yüksek dozlarda (150-200 Ü/gün)
insülin gereksinimi olan durumlarda insüline direnç oluşması
söz konusu olabilir. Glukokortikoidler rezistansı kırabilirler.
Oral Antidiabetik İlaçlar
• Sülfonilüreler
• Biguanidler
• Diğer antidiyabetikler
– Tip II diyabette kullanılırlar
Sülfonilüre türevleri
Birinci kuşak sülfonamidler
• Tolbutamid
• Klorpropamid
2. İkinci kuşak sülfonamidler
• Glipizid,
• Glibornurid
• birinci kuşaktakilere göre daha güçlü hipoglisemiyan
etkilidirler.
Sülfonilüre türevleri
• Etki Mekanizmaları:
• Pankreasın Langerhans adacıklarının  hücrelerinden
insülin salgılanmasını uyarırlar.
• Sülfonilüreler -hücresi membranında yer alan
ATP’ye duyarlı K+ kanalları ile kenetli SUR
(SUlfonilüre Reseptörür) reseptörüne bağlanarak,
bu kanalların kapanmasına neden olurlar.
• Bu da hücrede depolarizasyona ve hücre içine Ca2+
girişine neden olur ve Ca2+ da insülin salgılanmasını
sağlar.
Sülfonilüre türevleri
• Klorpropamid,
– yan etkiler en fazla
• Gliklazid ,
– kısa etki süreli, yaşlılarda tercih edilebilir.
• Glibenklamid
– yaşlılarda kullanılmamalıdır
Dikkatli olunması gereken durumlar ve
kontrendikasyonları
• Obez hastalarda Metformin (biguanid) kullanımı
düşünülmelidir.
• Emzirme sırasında kullanılmamalıdırlar.
• Yaşlılar, karaciğer ve böbrek yetersizliği olanlarda
hipoglisemi olasılığı
• Böbrek bozukluğu olanlarda, esas olarak
karaciğerde metabolize olan glikidon ve gliklazid
kullanılabilir.
• Porfiride kullanılmamalıdırlar
Dikkatli olunması gereken durumlar ve
kontrendikasyonları
• Miyokard enfarktüsü, koma, enfeksiyon, travma
ve ameliyat sırasında geçici olarak insülin tedavisi
uygulanmalıdır.
• Gebelik sırasında da genellikle bu ilaçların yerine
insülin tedavisi uygulanır.
• Ketoasidoz varsa kullanılmamalıdırlar
• Yan Etkileri, Gastrointestinal bozukluklar
• Başağrısıdır.Klorpropamide, Alkol alındığında
disülfiram benzeri etkiler özellikle bağlı gözlenir.
Biguanidler
Metformin
• insülin bağımlı olmayan diabet hastalarında
glisemiyi düşürürler. Normal kişilerde
hipoglisemi yapıcı etkileri yoktur.
• Sülfonilürelerden farklı olarak, biguanidler,
Langerhans adacıklarının  hücrelerinden
insülin salgılanmasını uyarmazlar.
Biguanidler
•
•
•
•
Glukozun periferik dokularda kullanımını artırırlar,
Karaciğerde glukoneojenezi inhibe ederler
Barsaklardan glukoz absorbsiyonunu azaltırlar.
Periferik dokulara (kas) glukozun intraselüler
penetrasyonunu arttırırlar.
• İnsülinin reseptörlerine bağlanmalarını artırarak ve
insülinin etkisini potansiyalize ederler.
Biguanidler
• Metformin,
– Tip II diyabetlilerin tedavisinde, sıkı diyet ve
sülfonilüre tedavisine karşın
kontrol altına
alınamayan ve özellikle obez hastalarda kullanılır
(ilk tedavi olarak verilebilir).
– Laktik asidoz en önemli yan etkileridir.
Alfa-glikozidaz inhibitörü
• Akarboz,
– Glukozun sindirim absorbsiyonu dolayısıyla,
postprandial hiperglisemiyi azaltır.
– Bu grup ilaçların başlıca yan etkisi sindirim
bozukluklarıdır.
– Metformin ya da sülfonilüreler tek başına yeterli
olmadığında ilave olarak kullanılabilir.
Glinidler
• Napeglinid
• Repaglinid,
– insülin salgılanmasını uyarır.
– Etkileri hızlı başlar ve kısa sürer.
– Ana yemeklerden kısa bir süre önce alınırlar.
– Tip II diyabet tedavisinde tek başına veya diğer
antidiyabetiklerle
birlikte
kullanım
için
onaylanmışlardır.
Tiazolidindionlar
• Pioglitazon
• Rosiglitazon,
– insüline karşı periferik direnci azaltır ve kan glukoz
konsantrasyonunu düşürür.
Glukagon
• Pankreasın
Langerhans
adacıkları

hücrelerinden sentez edilir.
• İnsülin antagonisti etki gösterir hiperglisemi
oluşturur.
• İnsülinden ileri gelen hipoglisemi olgularında,
özellikle hipoglisemi komasında uygulanır.
• Yan Etkileri: Bulantı ve kusma şeklinde sindirim
bozuklukları oluşturur
Tiroid Hormonları, Antitiroid İlaçlar
• Tiroid bezi, boyunda,
trakeanın önüne
yerleşmiş olup erişkinde
ağırlığı 15- 20 g’dır.
Folikül hücrelerinde;
T3 (triiyodotironin)
T4 (=tetraiyodotironin=
tiroksin): Yarı ömrü daha
uzundur (7 gün)
Tiroid hormonlarının kana
geçişi TSH tarafından
kontrol edilir
TSH salınımı ise
TRH tarafından
sağlanmaktadır.
TRH Düzenleyici ise tiroid
hormonlarıdır (T3 ve T4).
Tiroid hormonlarının dolaşımı
• Tiroid Bağlayıcı Globulin’e (TBG) bağlanarak
depo edilir..
• Tiroid hormonları vücutta 3-4 ay yetecek
kadar depo halinde bulunurlar.
Tiroid hormon reseptörleri
• Hücre membranında, nukleusta ve mitokondri iç
membranında bulunmaktadır
• Na+/K+-ATPaz pompasını indüklerler
• Tiroid hormon reseptörlerinin (TR) alt tipleri;
– TRα1
– TRβ1
– TR β2
Tiroid hormonlarının etkileri
• Somatik ve mental gelişme,
• Kalorijenik etki (Bazal metabolizma ↑↑, Na+/K+ATPaz ↑↑)
• Kolesterol sentezi ↑ ve atılımı ↑↑,
• Kolesterol ve trigliserit ↓↓
• Yağ dokusu (lipoliz)
• Glukoz metabolizması (insülin etkisini arttırırlar)
• Miyokard (hiperdinamik kalp sendromu)
Tiroid hormonlarının etkileri
•
•
•
•
•
Erkeklerde jinekomasti (androjen>>östrojen)
Vitamini kullanımı,(B12, C, A, Tiamin ↑↑)
Eritropoez
Solunum stimüle
Çizgili kaslar , gevşeme hızı ↑↑
Fizyolojik Konsantrasyon
Hipertiroidi (yüksek doz)
Protein sentezini arttırırlar
Protein yıkımını arttırırlar
Osteoblastik aktiviteyi arttırırlar
Kemik yıkımını arttırırlar
İnsülinin etkisini arttırırlar
Anti-insülinik etkilerini arttırırlar
Tiroid hormon bozuklukları
Hipotiroidizm
• 1.Kretinizm : Fötal yaşamda başlar, fiziksel ve
mental gelişmede gerilik >> Cücelik
• 2.Miksödem: Erişkin tip. Tiroidektomi, tiroidit,
otoimmun hast. (Hashimoto) ve radyoaktif iyod ile
tedavi sırasında ortaya çıkar
• 3. Basit Guatr: Diyetle iyot alım eksikliği
• 4. İyatrojenik Guatr: Li+, karbamazepin, barbitürat
Hipotiroidizmin Belirtileri
•
•
•
•
•
•
•
•
Güçsüzlük,
Mental etkinlikte azalma,
Terlemenin azalması,
Bazal metabolizmada azalma,
Soğuğa duyarlılık,
Anemi,
Bradikardi,
Ciltte kuruma
Hipotiroidizmin Tedavisi
(Hormon replasmanı)
• Levotiroksin Sodyum:T4 preparatıdır.
• Liyotironin Sodyum: T3 preparatıdır.
• Liyotriks:
– Levotiroksin/liyotironin’nin 4:1 oranında
karışımıdır
• Protirelin:TRH preparatıdır
Hipertiroidizm
• Tirotoksikoz= Graves Basedow, Basit toksik
guatr da denir, Kadınlarda 6 kez fazla görülür
• Hipertiroidizm’in yanısıra hastalarda
eksoftalmi
• Tiroid krizi denir
Hipertiroidizmin Belirtileri
•
•
•
•
•
•
•
Bazal metabolizmada artış,
Kilo kaybı,
Taşikardi,
Tremor,
Sıcağa dayanıksızlık,
Aşırı terleme,
Sinirlilik
Hipertiroidizmin Tedavisi
Antitiroid ilaçlarla palyatif tedavi
• Propiltiourasil
• Metimazol
• Metiltiourasil
• Karbimazol (Vücutta metimazole çevrilir)
Cerrahi girişim ile subtotal tiroidektomi
Radyoaktif iyot ile foliküllerin tahribi (radyoterapi)
Antitiroid ilaçlar
• Tiyoüre Türevleri
– İyodürler
– Radyoaktif İyot (131-I)
– İyot girişini inhibe eden anyonik ilaçlar
– β-Adrenerjik Blokerler
Tiyoüre Türevleri
• Propiltiourasil
• Metiltiourasil
• Metimazol
• Karbimazol
– Tiroid hormonlarının sentezini inhibe ederler
Tiyoüre Türevleri
• Bu ilaçlar T3- T4 sentezini inhibe ettikleri için,
TSH salgılanması üzerindeki frenleyici etkiyi
azaltarak guatrojen etki oluşturabilirler
Tiyoüre Türevleri
Yan etkileri
• En sık ortaya çıkan yan etki; makülopapüler
döküntülerdir
• En
ciddi
yan
etkileri
agranülositoz
ve
granülositopenidir
• Agranülositozu en fazla karbimazol, en az metimazol
• Tükrük bezlerinde şişme, Vaskülit, artralji-myalji, nörit,
saçlarda ağarma,Trombositopeni, Kolestatik sarılık
• Gebelikte en tercih edileni propiltiourasil’dir
2. İyodürler
• Doymuş potasyum iyodür, Lugol solüsyonu
• Yüksek dozda iyot başlangıçta tiroid
hormonlarının sentezini ve salınımını azaltır
(Wolff-Chaikoff etkisi)
• Kronik dönemde ise tiroid bezindeki fazla
miktarda bulunan iyodürün tiroglobülin sentezini
ve T3 ve T4 sentezini bloke ederek gösterir.
2-İyodürler
• Tirotoksikozun acil tedavisinde kullanılırlar
• Tiroidin vaskülaritesini ve boyutunu azalttığı
için Operasyona hazırlık döneminde de
kullanılır
• Yan etkileri: İyodizm, Gebelikte kronik
kullanımdan kaçınılmalıdır (fetal guatr)
Radyoaktif İyot (131I)
• Tiroid bezini tahrip ederek, aşırı hormon
salınımını azaltmak amacıyla 131I kullanılır
• 131I; β ışınlar yayarak tiroid folikül hücrelerini
tahrip eder
• Yan etkileri, En önemli yan etkisi kalıcı
hipotiroidizm oluşturabilmesidir
İyot girişini inhibe eden anyonik ilaçlar
•
•
•
•
•
Perklorat (ClO4-)
Tiyosiyanat (SCN-)
Perteknetat (TcO4-)
Nitrat (NO3-)
Plazmadan iyot uptake’ini yapan aktif transport
sistemine (Na+/I- simportu) karşı bu iyonla yarışarak
onların uptake’ini inhibe ederler ederler.
• En güçlüsü Perklorattır
• Yan etkileri, irreversibl aplastik anemi yapabilirler
β-Adrenerjik Blokerler
•Propranolol
•Taşikardi, hipertansiyon, terleme,
atriyal fibrilasyon, sinirlilik ve
ekzoftalmiye karşı (semptomatik
tedavide) yararlı