Kök Hücreler - WordPress.com

Kök Hücreler
Dr. Selma Yılmaz
Lippincott Cell Mol Biol
NIH
EurostemCell
ANA HATLAR
Özel giriş-Gameteogenez: Özel bir Mayoz: Hayat Hikayesi
I. Kök hücre nedir?
II. Kök hücrelerin üç genel özellikleri nedir?
a. Kök hücre pluripotensisi?
III. Kök Hücrelerin Adanmışlığı nedir?
a. Kök hücre nasıl bölünür?
b. Progenitorler nedir? Kök hücreyle ana farkı nedir?
c. Kök hücre oyuğu nedir?
IV. Bilimciler için kök hücre kaynakları nelerdir?
a. Embriyonik kök hücre: Nedir? Nerededir?Ne yapar? Kullanımları ve
blastosit kullanılımının sorunları nedir? Blastosit ne zaman edinilir , etik
sorunlar?
b. Yetişkin kök hücre: Nedir? Nerededir? Ne yapar)? Vücuddaki rolleri
nelerdir?
V. Kök hücre-bazlı tedavi nedir? İndüklenmiş pluripotent kök hücre
nedir? Yetişkin kök hücre kullanımıyla ilgili Problemler nelerdir?
VI. Kök Hücrelerin Hastalıkları nedeni nedir?
NIH
GİRİŞ
İNSAN HAYATI döllenmiş yumurtayla (fertilize egg), tek bir
hücreyle başlar (döllenme: fertilizasyon)
FERTILIZASYON üremenin ilk aşamasıdır.
Spermler bir yumurtayla karşılaştıklarında, spermlerden biri
yumurtayla birleşir. Gametlerin (bir sperm ve bir yumurta
hücresinin (ovum: egg)-) birleşmesine fertilizasyon (döllenme)
denilir.
Gametogenez, gametlerin (sperm ve yumurtaların) ü retimidir.
Gametogenez, mayoz işlemleri aracılığıyla yapılır.
Gametleri Özel bir Mayoz Üretir: Gameteogenez
Mayozla (meiosis), iki hücre bölünmesi, her biri ebeveyninin yarısı
kadar kromozom içeren gametlerle sonuçlanır.
Sperm üretimine spermatogenez ve yumurtaların (eggs)
üretimine oogenez denir.
2N
2N
Gametler
1
N
1
N
1N
1N
1
N
1
N
1
N
4 HAPLOID SPERM
1N
1N
1N
1N
1N
4 HAPLOID YUMURTALAR
Özel Bir Mayoz:
Spermatogenez
Spermatogenez, seminifer
tübüller deki spermatogonia
(tekil: spermatogonium) kök
hücrelerle olur.
Mayoz sonunda üretilen haploid
hücreye spermatid denilir.
Seminifer tübül lümenine eriştiği
ve bir kamçısı (flagellum veya
”kuyruk” ) büyüdüğünde bir
sperm hücresi adını alır. Mayoza
giren her bir primer (ilk)
spermatositten dört sperm
üretilir.
İkincil spermatosit
Farklılaşma
Human Reproductive Anatomy and Gametogenesis, 2013
Özel Bir Mayoz: Oogenez
Oogenez, overlerdeki yumurtalar
(oogonia; tekil oogenium) denilen kök
hücrelerden oluşur. Primer oosit eşitsiz
olarak bölünür; bu bir polar body (kürecik )
ve içeren bir sekonder oosit (secondary
oocyte ) ile sonuçlanır. Sekonder oosit
hücresel materyalin ve organellerin
çoğunu içerir, fakat sonra, gelişmekte
olan foliküllerde bu bölünmeyi daha
sonra bitirene kadar, metaphase II’de
durur bekler. Bu, ikinci bir polar body ve
sekonder oosit ile sonuçlanır, bu, eğer bir
sperm ile fertilize olursa, mayozu
()meiosis) tamamlar.
Polar body (kürecik): bir set kromozom ve
az miktarda sitoplazma içeren küçük bir
hücre, genellikle ölür.
Human Reproductive Anatomy and Gametogenesis, 2013
FERTILIZASYON üremenin ilk aşamasıdır.
Spermler bir yumurtayla karşılaştıklarında,
spermlerden biri yumurtayla birleşir. Gametlerin (bir
sperm ve bir yumurta hücresinin (ovum: egg)-)
birleşmesine fertilizasyon (döllenme) denilir.
Fertilizasyon ürünü bir diploid ZİGOT (ZYGOTE) tur.
Tek hücreli zigot, mitotik bölünmelerle, bir İNSAN
olur.
GametLER
EMBRİYOGENEZ
Fertilizasyon
ZİGOT
birleşen
çekirdekler
Image courtesy of NIH resource for stem cell research
EMBRİYOGENEZ
Image courtesy of Brad Smith, University of Michigan
BİR HAYAT
HİKAYESİ...
Image courtesy of Brad Smith, University of Michigan
Sources:EuroStemCell
KÖK HÜCREYE GİRİŞ
İNSAN HAYATI tek bir hücreylE, döllenmiş yumurtayla (fertilize
egg), başlar (döllenme: fertilizasyon).
Fertilizasyon ürünü olan, bir diploid zigot, bir kök hücredir. Bu tek
hücre normal farklılaşma yollarına girer, mitoz yoluyla, bu hücre 2
‘kız yavru hücre’ üretmek için bölünür.
Bu kız yavru hücreler bölünür, onların kız yavruları tekrar bölünür,
ve böyle sürer gider.
Bir yetişkin vücudunu veya hatta bir bebeği oluşturmak için çok
sayıda büyük aşama vardır.
Bu yolda, çok sayıda farklı hücre tipleri yapılmalıdır.
I. KÖK HÜCRELER NEDİR?
 Bütün hücreler bir öncül (prekürsör:precursor) hücre den
gelir.
 Bir organizma yaratmak kapasitesinde olan hücrelere, kök
hücreler ( stem cells) denilir.
 Kök hücre, kendisinin kopyalarını yapabilen ve daha özelleşmiş
olan hücreler yapandır.
 İnsan vücudu 200 farklı tipte hücreden yapılmıştır.
 İnsan genomu bütün hücre tiplerinde aynı (aynı gen ve DNA
lar) dır.
 Yani, kök hücreler insan genlerinin protein olarak eksprese
edileceği bütün yolları temsil eder.
BİR HAYAT
HİKAYESİ...
Kök hücre
Sources:EuroStemCell
II. Kök hücrelerin eşsiz özellikleri nelerdir?
Kök hücrelerin hepsi —kaynaklarından bağımsız olarak—üç genel
özelliğe sahiptir:
1. Kök hücreler uzun zamanlı olarak bölünme ve kendilerini
yenileme kapasitelerindedirler (kendini yenileme: self-renewal).
Kök hücreler defalarca replike olabilir veya çoğalabilir (prolifere
olurlar, katlanarak artma).
2. Kök hücreler özelleşmemişlerdir. Hasarlı veya kullanılmış
farklılaşmış hücreleri değiştirmek üzere hayat boyu reservuar
görevi yaparlar. Homeostazi ve onarımda yer alır.
Örneğin, bir kök hücre, bir kalp kası hücresi ile çalışmaz, ancak,
özelleşmemiş kök hücreleri özelleşmiş kalp kası hücrelerini yaratabilir.
3. Kök hücreleri, özelleşmiş (spesiyalize) hücre tiplerini
yaratabilirler (Farklılaşma: differentiation).
Hücre Pluripotensisi?
 Çeşitli hücre tiplerini yaratma kapasitesine sahip farklılaşma
potensiyeline, kök hücre pluripotensisi denir.
 Özelleşmemiş kök hücreler, özelleşmiş hücreler
oluşturduğunda, bu işleme farklılaşma (differentiation)
denilir.
Kök hücrelerinin farklılaşmasında
özel proteinler önemli rol oynar.
Lippincott-Cell Mol Biol
Kök hücre bölünmesi
Kök hücre
KENDİNİ-YENİLEME
(kopyalama)
Kök hücre
FARKLILAŞMA
(özelleşme)
Özelleşmiş hücre
Örn., kas hücresi, sinir
hücresi
III. KÖK HÜCRE KARARLIĞI (ADANMIŞLIK:
COMMITMENT)
 Kök hücrelerinin, vücudda bulunan çok farklı hücre tiplerine
gelişme konusunda hayranlık uyandıracak bir kapasiteleri vardır.
 Vücudun bir çeşit tamir sistemine hizmet ederek, kişi veya
hayvan yaşadığı sürece diğer hücreleri yenilemek için, teorik
olarak limitsiz bölünebilirler.
 Kök hücre bölündüğünde, her yeni hücre, bir kök hücre olarak
kalma veya bir kas hücresi gibi daha spesilize olan fonksiyonuyla
başka bir tip hücre olma potansiyelindedir.
 Kök hücreler simetrik (symetrically) (kök hücre sayısının artışını
sağlayarak) or asimetrik (asymmetrically) bölünebilir.
 Simetrik kendini-yenileme (self-renewal) bölünmesi, kök hücre
sayısının artmasını sağlar.
 Asimetrik bölünmeler, kök hücre sayısını artırmaz ve özelleşmiş
hücre oluşumundan sorumludur.
KÖK HÜCRE ADANMIŞLIĞI (COMMITMENT)
Simetrik kendini-yenileme (self-renewal) bölünmesi: iki kız yavru
hücrenin ikiside insan kök hücresi (S).
Asimetrik bölünmeler: bir kız yavru hücre (S), diğeri progenitor (P).
Simetrik farklılaşma (differentiation): iki kız yavru hücrenin ikiside
progenitor (P).
İnsan Kök Hücrelerinin (HSC) Bölünmesinde Önerilen Üç Yol
stemcell-u-tokyo.org
Kök hücrelerin progenitor hücrelerden farkı?
Kök hücrelerin çoğu, ya çoğalır (progenitor veya transit çoğaltıcı
hücreler, transit amplifying cells) veya terminal safhaya
farklılaşmaya kararlıdır (adanmıştır:commitment).
Progenitor: direk hattan öncül (ata )
‘’vahşi kediler ev kedilerinin progenitor leridir ’’
Progenitor hücrelerin yaşam ömürleri kısadır o nedenle
transplante edildiklerinde bir dokuyu kısa bir zaman için yeniden
yapabilirler.
Tersine, kök hücreler kendini yenilerler (self-renewal), yani hayat
boyu herhangi bir dokuyu oluşturabilir.
• Bu başarılı bir terapinin anahtarıdır ve Regeneratif tıp ta
kullanılır.
Neden kendini yenileme ve farklılaşma?
1 kök hücre
1 kök hücre
Kendini yenileme- kök
hücre havuzunun bakımını
sağlar
4 özelleşmiş hücre
Farklılaşma- yaşam süresince ölü veya
hasarlı hücreleri değiştirir
Eurostemcell
Örneğin, hergün kemik iliği (bone100,000 million yeni kab hücresi
yaparız.
from stem cells in the bone marrow.
Transplantation of one stem cell is sufficient for generation of the
entire system.
Hematopoietik sistem
Stem cells: Kök hücreler
Commitment: adanmışlık
Mature cells olgun hücreler
Differentiation: farklılaşma
Adanmış
progenitor
ler
stemcell-u-tokyo.org
Kök Hücre Oyuğu Nedir?
Adult (yetişkin) kök hücreleri nin her dokunun özel bir
alanında, ‘’kök hücre oyuğu’’nda ‘(’stem cell niche’’)
yerleştiğine inanılmaktadır.
 Kök hücre ovuğu (Stem cell niche ), kök hücrenin etrafındaki
mikroçevresidir, kendini yenileme ve farklılaşmayı regüle eden
sinyaller ve destek sağlar.
For examples: Mesenchymal stem cells or multipotent
mesenchymal stromal cells (MSCs) and Cardiac stem cells (CSCs)
niches

Kök Hücre Oyukları
Kök Hücre
Kök Hücre Oyuğu (Stem Cell Niche)
Kök hücrenin etrafındaki mikroçevresidir, kendini
yenileme ve farklılaşmayı regüle eden sinyaller ve
destek sağlar.
Direct contact
Direk kontak
stem cell
niche
Ovuk
Soluble factors
Suda çözünen faktörler
Ara hücre
Intermediate cell
Örnekler: Kök Hücre Oyukları: Bone marrow and Kardiyak
oyukları
Kök hücreler nerede bulunur?
Bilimciler kök hücrelerini nereden edinir?
•Embriyo ve vücuddaki dokularından
embriyonik stem cells
blastocyst – çok erken
embryo (4-5günlük)
Laboratuvarda blastositler ne zaman
yaratılır? Fertilite tedavisi sırasında,
sadece araştırma amaçlı
Donorün izniyle.Etik sorunlar var.
Yetişkin (doku) kök hücreleri
fetus, bebek ve hayat boyunca
IV. KÖK HÜCRE KAYNAKLARI: Kök Hücrelerin
Sınıflandırılması
Kök hücreleri hem erken embriyoda ve hem de yetişkin dokularında
bulunur.
Stem cells can be divided into two categories (based on the growth
stage):
1. Erken embriyolarda bulunan hücreler, bir organizmanın bütün
hücre tiplerini yapabilecek geniş kapsamlı bir kapasiteye sahiptirler.
2. Yetişkindeki (doku) kök hücreler, aynı öncül hücre (ata) hattında
farklılaşabilir, ancak bu hat dışındakilere farklılaşamaz.
Örneğin, bir hematopoetik kök hücre çeşitli kan hücrelerine
farklılaşabilir ancak bir hepatosit (karaciğer hücresi) olmaz. Tabii yeni
özellikler bulunabilir.
BİLİM ADAMLARI KÖK HÜCRELERİ NEREDEN
SAĞLAR? kök hücre sınıflandırılması
A. Kaynaklarına göre:

 “ADULT” birçok
EMBRİYONİK
dokudan-multipotent
1. EMBRYONİK (hES) blastosittenpluripotent
2. Fetal Kök Hücre (ABORTUS)
3. Infant Kök Hücreleri(Umbilical
kord kök hücreleri, Wharton Jelly)
B- Farklılaşma kapasitelerine göre (plastisite):
1. Totipotent (bir organizmanın tamamını yaratabilir) (örn.,. a zigot)
2. Pluripotent (üç germ tabakasını üretme kapasitesindedir; are able ectoderm,
mesoderm; endoterm), ancak bir organizmaya gelişmez.
3. Multipotent (doku içerisindeki hücreleri yapar)
4. Unipotent (sadece tek tip hücre yapabilir örn., oositler ve spermler, ancak
kendini yenileyebilir).
Her biri de alt gruplara ayrılabilir.
Embryonik ve Yetişkin Kök Hücreleri
Lippincott Cell Mol Biol.
Embriyonik kök (ES) hücreler:
Nerede bulabiliriz?
blastosit
Hücrelerin iç kısmı
= ‘inner cell mass’ (içsel hücre kitlesi)
İçsel hücre kitlesinden alınan
embriyonik kök hücreler
Hücrelerin dış kısmı
= ‘trophectoderm’
Besi sıvısı
Daha fazla hücre yapmak
labda kültür
Embriyonik Kök Hücreler
Sadece erken embriyo (örn., döllenmiş yumurta, bir zigot)
totipotenttir. Araştırmada, embriyonik kök hücreler blastositaşamasından sağlanır ve pluripotenttir (destek dokuları,
plasenta gibi, yapmaz).
Embriyonik kök hücreler (ECS)
 Blastosit içsel hücre kitlesinden elde edilir
 Plastisiteleri vardır (çok sayıda hücre tipine dönüşebilme
kapasitesi).
 Pluripotent
 Neredeyse sonsuza kadar, bütün vücud hücrelerini yapabilir
ve kendini yenileyebilir (kendilerini kopyalarlar-self-renewal),
yani büyük miktarlar da hazırlanabilir.
Stem Cell Plasticity
Lippincott Cell Mol Biol.
Embriyonik Kök Hücrelerin Kullanımı
Diyabet, spinal kord hasarı gibi bazı hastalıklar, hESC lerinden
üretilen hücrelerle tedavileri mümkün olabilir.
Embriyonik kök hücrelerle ilgili bazı sorunlar:
-Embriyonik kök hücreleri kullanılmalarıyla ilgili
-bazı etik sorunlar vardır. İnsan ne zaman olunur?
Laboratuvarda blastositler ertilite tedavisi sırasında,
sadece araştırma amaçlı yaratılır, donorün izniyle.
Etik sorunlar var.
-Ayrıca:
-Farklılaşma hızının kontrolü zordur ve enjekte
edilmeleri sonrası tümör de oluşturabilirler.
Stem Cell Plasticity
Lippincott Cell Mol Biol.
Embriyonik kök (ES) hücreler:
Ne yapabilirler?
Plastisiteleri var dolayısıyla pluripotentler.
Kendilerini yenileyebilirler ve olası bütün
özelleşmiş hücre tiplerini yaratabilirler.
embriyonik kök hücreler
differentiation
farklılaşma
PLURIPOTENT
Kök hücre Plastisitesi
olabilecek her tip özelleşmiş hücre
Yetişkin (Doku) Kök Hücreleri
Yetişkin (Somatik, Adult) kök hücrelerinin her dokunun özel bir alanında, ‘’kök
hücre oyuğu’’nda ‘(’stem cell niche’’) yerleştiğine inanılmaktadır.
Yetişkin kök hücreleri :







Doğum sonrası doku veya organlardan elde edilirler (embriyonik ve
fetal kök hücrelerinin tersine)
Multipotent
Somatik terimi, yumurta veya sprem gibi üreme hücrelerinden değil,
vücud hücrelerinden geldiğini ifade eder.
Özelleşmemiş hücrelerdir, farklılaşmış doku ve organlarda bulunur.
Kendini yenileyebilir ve ait olduğu doku veya organın önemli olan
özelleşmiş hücrelerinin tamamını veya bir kısmını yaratmak üzere
farklılaşabilir.
Aynı öncül hücre (ata) hattında farklılaşabilir, ancak hat dışındakilere
farklılaşmaz.
Örneğin, bir hematopoetik kök hücre çeşitli kan hücrelerine
farklılaşabilir ancak bir hepatosit (karaciğer hücresi) olmaz. Tabii yeni
özellikler bulunabilir.
Yetişkin (Doku) kök hücreleri:
Nerede bulabiliriz?
Göz yüzeyi
beyin
gögüs
deri
barsaklar (gut)
testisler
Kemik iliği
kaslar
Doku kök hücreleri:
Ne yaparlar?
Kendilerini yenileme ve farklılaşma yaparlar
Kan kök hücre
farklılaşma
Kemik iliğinde
(bone marrow) bulunur
MULTIPOTENT

Sadece özelleşmiş kan hücreleri:
Kırmızı kan hücreleri,
Beyaz kan hücreleri, plateletler
Kendini yenileyebilir ve ait olduğu doku
veya organın önemli olan özelleşmiş
hücrelerinin tamamını veya bir kısmını
yaratmak üzere farklılaşabilir.
Yetişkin kök hücrelerinin vücudumuzdaki rolü
nedir?
Vücudumuzdaki kök hücreler:
 Bulundukları dokunun bakım ve onarımını yapar.
 Bizi sağlıklı ve işler tutmada gereklidir.
 Hasarlı veya kullanılmış hücreleri değiştirir.
Examples:
1. Hematopoietic stem cells
2. Mesenchymal stem cells
3. Skin stem cells
4. Neural stem cells
5. Epithelial stem cells
Kemik iliği: bone marrow
Örnekler: Hematopoetik kök hücre: insan kemik iliğinden, kırmızı kan
hücreleri dahil, , her çeşit kan hücrelerini yaratırlar.
2. Mesenchymal kök hücreler (MSCs) ( bone marrow stromal kök hücreler):
insan kemik iliğinden, iskelet dokusu hücrelerini yapabilirler: kemik
(osteoblastlar), kıkırdak (chondrocyte lar), yağ (adipocyte lar).
MSC-bazlı tedavi için, hastaların kemik iliğinden kolayca elde edilir..
Hematopoetik ve Mesenkimal stromal kök hücre farklılaşması. NIH stem cell
V. İnsan kök hücre-bazlı tedavi
İnsan kök hücrelerinin en önemli potensiyel uygulaması, spinal
kord hasarı, felç, yanıklar, kalp hastalıkları, diyabet, osteoartirit ve
romatoid artirit gibi hastalıkları tedavi etmek amacıyla hücre-bazlı
tedavilerde kullanmak üzere hücre ve dokular yapmaktır.
MESENKİMAL KÖK HÜCRE (MSC)-BAZLI TEDAVİ–
RELEVENCE TO ATH
İmmunomodülasyonda mesenkimal kök hücrelerin plastisitesi,Nature
Immunology, 2014. MSC-bazlı terapi enflamasyonu regüle eder ve doku tamiri ni
kolaylaştırmak için diğer hücreleri güçlendirir.
Indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreler
İndüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri :
 Yeni kök hücreleri
 Etik sorunlar yok
 Bazı genlerin eklenmesiyle, genetik olarak yeniden programlanmış
yetişkin kök hücrelerinden laboratuvarda yapılmışlardır (genetik
reprogramming).
 Embriyonik kök hücreler gibi davranırlar, vücudda bulunan bütün
farklı tipteki hücreleri yapabilirler– yani pluripotent lerdir
diyebiliriz.
 Hastaya özel tedavi sağlayabilirler (hastanın kendi hücrelerinde
üretilebilirler)
 Örneğin: Dışarıdan (Exogenously) verilen mesenkimal kök
hücreleri doku tamirine katılır.
 Fakat Karsinojenik/tümörjenik potensiyelleri olabilir ve yeniden
programlamanın nasıl çalıştığı henüz tam olarak bilinmemektedir. .
Indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreler
‘genetik reprogramming’
= bazı genlerin hücreye eklenmesi
Vücuddan gelen hücreler
indüklenmiş pluripotent kök (iPS)
hücre
Embrryonic kök hücre gibi davranır
farklılaşma
labda iPS hücre kültürü
Avantaj: embriyoya ihtiyaç yok!
Olası bütün özelleşmiş
hücre tipleri
Dezavantaj: karsinojenik/tümörjenik
potensiyelleri olabilir ve yenidenprogramlamanın (reprograming) nasıl çalıştığı
henüz tam olarak bilinmemektedir.
Yetişkin Kök Hücreleriyle İlgili Problemler
Mutasyonlar lösemiye yol açabilir
VI. KÖK HÜCRE HASTALIKLARI
 Kök hücre anormallikleri, çeşitli hastalık ve bozuklukların
temeli olabilir.
 Metaplasia doku farklılaşmasında ortaya çıkan değişikliktir, bir
hücre tipini diğerine dönüştürür.
 Sıklıkla akciğer hastalıklarında (e.g. pulmonary fibrosis) ve
barsak hastalıklarında (e.g. inflammatory bowel disease,
Crohn disease) görülür. .
 Bu olay, son haline farklılaşmış hücrelerden çok, kök
hücrelerce gerçekleştirilen bir değişiklik olabilir.
 Kanserlerin çoğu, özellikle, kan, barsak, ve deri gibi devamlı
yenilenen dokular,ınki, kök hücre hastalıkları olabilir.
 Sadece bu hücreler malignant birtransformasyon için gerekli
olan genetik değişiklik miktarını biriktirecek kadar uzun zaman
kalabilir.