Sık Rastlanan Fungal İnfeksiyonlarda Tedavi Kılavuzu

Sık Rastlanan Fungal
İnfeksiyonlarda Tedavi
Kılavuzu: Kriptokokkoz
Dr Meltem Avcı
İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi
13.12. 2009/ Çeşme
Kriptokok İnfeksiyonları
 Etken: sıklıkla C. neoformans
 En sık HIV ile infekte olguda
Gelişmiş ülkelerde insidans
● HAART öncesi % 5-8
● HAART sonrası oldukça düşük
Gelişmemiş ülkelerde insidans - mortalite yüksek
 Türkiye’de nadir, mortalite % 43.3
 En sık saptanan klinik form subakut meningoensefalit
Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507–544
Kantarcıoğlu A.S, Yücel A. Cerrahpaşa J Med 2003; 34: 95-109
IDSA - 2008
Kriptokok İnfeksiyonları
Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu
I
IDSA Kriptokok İnfeksiyonları
Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu - 2008
I. Bölüm: Kriptokok meningoensefalit tedavisi
 HIV ile infekte olguda
 Organ transplant alıcılarında
 HIV ve transplant dışı olgularda
Perfect JR. Focus 18 on fungal infections, March 5-7, 2008, San Antonio,
Texas, Final agenda, presentations, and abstracts, p:134-138.
IDSA Kriptokok İnfeksiyonları
Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu - 2008
II. Bölüm: Komplikasyonların tedavisi
 Persiste infeksiyon ve relaps
 İmmün Rekonstrüksiyon İnflamatuvar
Sendromu (İRİS)
 Artmış intrakranial basınç
 Kitle lezyonları (kriptokokkoma)
IDSA Kriptokok İnfeksiyonları
Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu - 2008
III. Bölüm : Meninks dışı kriptokok infeksiyonlarında
tedavi
 Pulmoner tutulumda
● İmmunsüprese konakta
● Normal konakta
 Pulmoner dışı organ tutulumunda
IDSA Kriptokok İnfeksiyonları
Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu - 2008
IV. Bölüm: Özel durumlarda kriptokokkoz
tedavisi
 Gebelikte
 Çocuklarda
 Kaynakları kısıtlı ülkelerde
 C. gattii infeksiyonunda
Kriptokok meningoensefaliti
tedavi edilmezse % 100 fatal !
Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507–544
HIV ile İnfekte Olguda Kriptokok
Meningoensefalit Tedavisi (1)
 İndüksiyon tedavisi
Amfoterisin B > 0.7 mg/kg/gün IV ve flusitozin 100
mg/kg/gün po,
2 hafta
(Renal yetmezlik: lipozomal AmB 4 -6 mg/kg/gün veya ABLC 5
mg/kg/gün )
 Konsolidasyon tedavisi
Takiben flukonazol 400 mg/gün po,
8 hafta veya
BOS kültürlerinde negatiflik oluşana dek
İndüksiyon / Konsolidasyon
Tedavisinde Alternatif Rejimler (2)
 Amfoterisin B 0.7-1 mg/kg/gün IV,
6-10 hafta
(Renal yetmezlik: lipozomal AmB 4 -6 mg/kg/gün veya ABLC 5
mg/kg/gün )
 Amfoterisin B
0.7 mg/kg/gün IV ve flukonazol
800 mg/gün po,
2 hafta
Takiben flukonazol 400 mg/gün po, en az 8 hafta
İndüksiyon / Konsolidasyon
Tedavisinde Alternatif Rejimler (3)
 Flukonazol 400 - 800 mg/gün po ve flusitozin
100-150 mg/kg/gün po,
6 hafta
 Flukonazol 400 - 800 mg/gün po, 10-12 hafta
 Itrakonazol 400 mg/gün po, 10-12 hafta
HIV İnfekte Olguda Kriptokok
Meningoensefalit Tedavisi (4)
 İdame tedavi
Flukonazol 200 mg/gün po ( ilk seçenek)
Itrakonazol 200 mg/gün po ( ilaç düzeyini
izle)
Amfoterisin B 1 mg/kg/hafta IV ( daha az
etkin, azolü tolere edemeyen olguda)
HIV İnfekte Olguda Kriptokok
Meningoensefalit Tedavisi (5)
 İdame tedavisinde süre
HAART tedavisi almakta olan olguda
CD4 hücre sayısı > 100/μL
HIV RNA saptanmamışşa ( en az 3 ay
süresince) → idame tedavi kesilebilir
İdame tedavi en az 12 ay olmalı
SOT Alıcıları
SSS Kriptokokkozu Tedavisi (1)
 İndüksiyon tedavisi
Lipozomal AmB 4 mg/kg/gün ( ABLC 5
mg/kg/gün) ve flusitozin 100 mg/kg/gün, 2 hafta
 İndüksiyon
tedavisi flusitozin
polyen tedavisi 3-4 hafta
içermiyorsa,
SOT Alıcıları
SSS Kriptokokkozu Tedavisi (2)
 Konsolidasyon tedavisi
Flukonazol 400 - 800 mg/gün po, sekiz
hafta
 İdame tedavi
Flukonazol 200 mg/gün po, 6-12 ay
SOT Alıcıları
SSS Kriptokokkozu Tedavisi (3)
 İdame flukonazol tedavi süresi ?
Tercihen 12 ay
 İmmunsupresif tedavide değişiklik ?
Hızlı azaltma → rejeksiyon / İRİS riski 
Kademeli azalt
Önce kortikosteroid dozunu azalt
 Amfoterisin B deoksikolat kullanımı?
Nefrotoksik yan etki
HIV ve Transplant Dışı Olgularda
SSS Kriptokokkozu Tedavisi
İndüksiyon tedavisi
Amfoterisin-B < 0.7 mg/kg/gün IV ve flusitozin
100 mg/kg/gün po, en az
4 hafta
Nörolojik komplikasyonları olmayan ve tedavinin
ikinci haftasında BOS kültür negatifliği saptanan
olgularda indüksiyon tedavisi dört hafta
İdame tedavi
Flukonazol 200 mg/gün po, en az 6-12 ay
Persiste İnfeksiyon Tedavisi (1)
 Tanım: Antifungal tedavinin
4. haftasından
sonra alınan kültürlerde pozitiflik saptanması
 İndüksiyon tedavisi yeniden başlanmalı
( en az 4 -10 hafta)
 Daha önceki indüksiyon tedavisinde AmB <
0.7 mg/kg/gün veya lipid formülasyonlu AmB
< 4 mg/kg/gün dozları uygulanılmışsa, doz
artırımı
Persiste İnfeksiyon Tedavisi (2)
 Olgu polyenleri tolere edemiyorsa
Flukonazol 800 mg/gün ve flusitozin 100
mg/kg/gün
 Olgu flusitozini tolere edemiyorsa
Amfoterisin B 0.7 mg/kg/gün IV ve flukonazol
800 mg/gün
Persiste İnfeksiyon Tedavisi (3)
 Tüm
izolatlar
saklanmalı
en
az
bir
yıl
boyunca
 Persiste infeksiyonlarda saptanan izolatların
MIC değeri, hastalığın başında izole edilen
suşun MIC değeri ile karşılaştırılmalı ve titre
farkı > 3 ise, ilaç direnci düşünülmeli
Persiste İnfeksiyon Tedavisi (4)
 Standart indüksiyon tedavisiyle birlikte
rekombinant interferon gamma (haftada
üç kez 100 µg, 12 hafta )
 İntratekal
ya
da
intraventriküler
amfoterisin B son çözüm
Relaps Tedavisi (1)
 İndüksiyon tedavisine yeniden başlanılmalı
( en az 4 -10 hafta)
 Relapsta izole edilen suş duyarlılığı ile
başlangıç suş duyarlılığı karşılaştırılmalı
 Titre farkı > 3 ise, ilaç direnci düşünülmeli
Relaps Tedavisi (2)
 Kurtarma tedavisi
İndüksiyon tedavisinden sonra
duyarlılık test sonuçlarına göre
in
vitro
Flukonazol 800 mg/gün po, 10-12 hafta
Vorikonazol 200 - 400 mg 2x1 po, 10-12
hafta
Posakonazol 200 - 400 mg 2x1 po, 10-12
hafta
iRiS
 Uygun antifungal tedavi altındayken hastada
gelişen paradoksal kötüleşme hali
 İmmün sistemin patojenleri/antijenleri tanıma
yeteneğini
tekrar
kazanması
nedeniyle
oluşmakta
 Hatalı olarak tedavi
başarısızlığı olarak
algılanmakta
Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507–544
İRİS
 AIDS olgularının yaklaşık % 30-35’inde HAART
başlandıktan genellikle 4-6 hafta sonra
 Risk faktörleri
● Hastalık başlangıcında düşük CD4 hücre sayısı
● Hastalık başlangıcında yüksek HIV-RNA
konsantrasyonu
● Hastalık başlangıcında yüksek mantar yükü
● Antifungal tedavinin 30-60. günlerinde HAART
başlanılması
Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507–
544. Singh N, Perfect JR. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395-401
İRİS
 Lenfadenopati, kraniyal lezyonlarda büyüme
veya yeni lezyon oluşumu, deri ve yumuşak
dokuda lezyon oluşumu tipik
 Başağrısında artış, yeni nörolojik bulguların
ortaya çıkması
 Aseptik menenjit, intrakraniyal basınçta artış
 Histopatolojide granülomatöz lezyonlar
 Sebebi açıklanamayan hiperkalsemi
Singh N, Perfect JR. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395-401
İRİS
 Viral yükte azalma
 CD4 sayısında artma
 Kültürler daima negatif
(mikroskopta maya hücresi görülebilir)
Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507–
544. Singh N, Perfect JR. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395-401
İRİS
 Solid organ transplantasyonlu olgularda
● Görülme sıklığı %5
● Antifungal tedaviden ortalama 5.5 hafta sonra
 Nadiren gebelikte, postpartum dönemde ve
normal konakta görülebilmekte
Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507–
544. Singh N, Perfect JR. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395-401
İRİS Tedavisi (1)
 Tanı çok önemli
 Başlanmış
olan antifungal tedavide
değişiklik yapılmasına gerek yok
 HAART
tedavisini, antifungal tedavi
başlanılmasından 4 -10 hafta sonra
uygula
İRİS Tedavisi (2)
 Kortikosteroid kullanımı ?
BOS inflamasyonu, intrakraniyal basınç artışı
gibi ağır IRIS bulguları varlığında
● Prednizon eşdeğeri 0.5 -1 mg/kg/gün
● Yüksek doz deksametazon
Süre, doz ?
 Nonsteroid antiinflamatuvar ve talidomid ?
Deneyim az
Artmış İntrakraniyal Basınç
 Ciddi hastalığı olan olguların çoğunluğunda
BOS açılış basıncı > 250 mm su
 Serebral ödem, klinik kötüleşme ve yüksek
ölüm riski ile ilişkili
tedavinin
yanında
artmış
intrakranial basıncın tedavisi de aynı oranda
önemli
 Antifungal
Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20:
507–544
Artmış İntrakraniyal Basınç
Tedavisi (1)
 Açılış basıncı > 250 mm su ve basınç
yüksekliğine
olguda
ait
semptomları
↓
BOS drenajı
olan
Artmış İntrakraniyal Basınç
Tedavisi (2)
 BOS miktarı ?
● Açılış basıncı çok yüksekse, basıncı % 50
azalt
● Açılış basıncı yüksek, kapanış basıncını
< 200 mm su düşür
Artmış İntrakraniyal Basınç
Tedavisi (3)
 Basınç > 250 mm su ve basınç yüksekliğine ait
semptomlar devam ederse
↓
Günlük LP tekrarı
 Üç ve üzerinde yapılan LP tekrarına rağmen, basınç
> 250 mm su ve basınç yüksekliğine ait semptomlar
devam ediyorsa
↓
Perkutanöz lomber dren ya da ventrikülostomi
Artmış İntrakraniyal Basınç
Tedavisi (4)
 Ventriküloperitoneal şant ?
● Daha kalıcı bir çözüm
● Hasta uygun antifungal tedavi altında olmalı
 Kortikosteroid, mannitol ya da asetazolamid ?
Etkisiz
 İRİS - kortikosteroid kullanımı ir
Serebral Kriptokokkoma
Tedavisi (1)
 İndüksiyon tedavisi
Amfoterisin B 0.5-0.7 mg/kg/gün IV ve
flusitozin 100 mg/kg/gün, en az 6 hafta
( Lipozomal amfoterisin B > 3 mg/kg/gün IV veya ABLC 5
mg/kg/gün)
 İdame tedavi
Flukonazol 400 mg/gün, 6 -18 ay
Serebral Kriptokokkoma
Tedavisi (2)
 Kortikosteroidler ?
● Ödem
● İRİS
 Cerrahi ?
● Lezyon > 3 cm ve
kolay ulaşılabir
yerdeyse
● Lezyonlarda İRİS ile
açıklanamayan
büyüme
İmmunsüprese Konakta Pulmoner
İnfeksiyon Tedavisi (1)
 Dissemine enfeksiyon mutlaka araştırılmalı
BOS incelemesi
Kan kültürü
İdrar kültür
Serum kriptokok antijen testi
İmmunsüprese Konakta Pulmoner
İnfeksiyon Tedavisi (2)
 Hafif-orta semptomları olan olguda, diffüz
infiltrasyon,
yoğun immunsüpresyon ve
disseminasyon yoksa
↓
Flukonazol 400 mg/gün, 6 -12 ay
 Pnömoni
ile birlikte SSS, kanıtlanmış
dissemine infeksiyon ve/veya ARDS → tedavi
SSS kriptokokozu ile aynı
İmmunsüprese Konakta Pulmoner
İnfeksiyon Tedavisi (3)
 HIV infekte olguda idame tedavi süresi:
HAART tedavisi almakta olan olguda
CD4 hücre sayısı > 100/μL
Kriptokok antijen titresi < 1:512 →
flukonazol 12 ay sonra kesilebilir
 İRİS nedenli ARDS’de anti-enflamatuar ajan
verilebilir
Normal konakta Pulmoner
İnfeksiyon Tedavisi (1)
nodül/infiltratları olan,
SSS semptomları bulunmayan, serum
kriptokok antijen testi negatif olan
olgular dışında tüm olgulara SSS
tutulumunu dışlamak için LP yapılmalı
 Asemptomatik
Normal konakta Pulmoner
İnfeksiyon Tedavisi (2)
 Hafif-orta semptomları olan olguda
↓
Flukonazol 400 mg/gün, 6 -12 ay
 Ciddi semptomları olan olguda tedavi SSS
kriptokokozu ile aynı
 Alternatif tedavi
İtrakonazol 200-400 mg/gün po
Vorikonazol 200 mg 2x1 po
Posakonazol 400 mg 2x1 po
Normal konakta Pulmoner
İnfeksiyon Tedavisi (3)
 Cerrahi ?
● Tanı amaçlı
● Uygun antifungal tedaviye rağmen radyolojik
bozukluklar ve semptomlar ısrarla devam
ediyorsa
SSS ve Akciğer dışı Kriptokok
İnfeksiyonlarında Tedavi
 Tek bölge tutulmuş ve SSS infeksiyonu veya
fungemi yoksa
↓
Flukonazol 400 mg/gün, 6 -12 ay
 Fungemi ya da disseminasyonu olan olguda
tedavi SSS kriptokokkozu ile aynı
Gebelerde Tedavi
 Dissemine ve SSS infeksiyonu
↓
Amfoterisin-B ± flusitozin
Flukonazolu doğumdan sonra başla
 Stabil Pulmoner infeksiyon
↓
Yakın takip ve flukonazol doğumdan sonra
 Postpartum dönemde IRIS açısından takip
Çocuklarda Tedavi (1)
 SSS ve Dissemine Kriptokokozu
İndüksiyon/konsolidasyon tedavisi
Amfoterisin B 1 mg/kg/gün
mg/kg/gün po, 2 hafta
ve
flusitozin
100
( Poliyen toleransı olmayan olguda- Lipozomal AmB 5 mg/kg/gün)
Takiben flukonazol 10 -12 mg/kg/gün, sekiz hafta
Çocuklarda Tedavi (2)
SSS ve Dissemine Kriptokokkoz
İdame tedavi
Flukonazol (6 mg/kg/gün )
HIV ile infekte olguda süre belirsiz
Kriptokokal pnömoni
Flukonazol 6 mg/kg/gün, 6-12 ay
Kaynakları Kısıtlı Ülkelerde
SSS ve Dissemine Kriptokokkoz Tedavisi (1)
Flusitozinin bulunmadığı bölgelerde
Amfoterisin B 1 mg/kg/gün, 2 hafta
Takiben flukonazol 800 mg/gün, 8 hafta
İdamede flukonazol 200 - 400 mg/gün
Kaynakları Kısıtlı Ülkelerde
SSS ve Dissemine Kriptokokkoz Tedavisi (2)
Polyen
ve
bölgelerde
flusitozinlerin
bulunmadığı
Flukonazol 800 mg/gün, 10 hafta ya da BOS
kültüründe negatiflik oluşana kadar
İdamede flukonazol 200 - 400 mg/gün
Kaynakları Kısıtlı Ülkelerde
SSS ve Dissemine Kriptokokkoz Tedavisi (3)
Flusitozinin
bulunduğu
bulunmadığı bölgelerde
ancak
polyenlerin
Flukonazol 400 - 800 mg/gün + flusitozin 100
mg/kg/gün, 2-10 hafta
Takiben idamede flukonazol 200 - 400 mg/gün
Kaynakları Kısıtlı Ülkelerde
SSS ve Dissemine Kriptokokkoz Tedavisi (4)
primer olarak indüksiyon
tedavisinde kullanıldığı durumlarda ilaç
direnci sorun olabilmekte, bu nedenle
karşılaştırılmalı
MIC
testi
yapılması
önerilmekte
 Flukonazolun
C. gattii İnfeksiyonları
 Öncelikle
immünokompetan
konakta
saptanmakta
çok beyin parankiminde
serebral kriptokokkoma veya hidrosefaliyle
sonlanan infeksiyonlara yol açma eğiliminde
 Meninkslerden
 Birlikte akçiğerde büyük kitlesel lezyonlar
bulunabilir
C. gattii İnfeksiyonu Tedavisi (1)
 Dissemine, SSS ve pulmoner infeksiyon
tedavisi aynı
 Akciğerlerde, tek ve küçük kriptokokkoma
↓
Flukonazol 400 mg/gün
C. gattii İnfeksiyonu Tedavisi (2)
 Akciğerlerde, çok büyük ve multipl kitle
↓
Kombinasyon tedavisi, 4 - 6 hafta
Takiben flukonazol, 6 - 18 ay
 Cerrahi?
● Vital yapılarda bası
● Dört haftalık tedavi sonrasında lezyonlarda
küçülme olmazsa
Sonuç
 Önerilerin
● Bazıları eski, bazıları yeni
 Gelişmiş ülkelerde bile mortalite oranı halen
% 18-25
 Tedavide 3 önemli kural
● İndüksiyon tedavisinin uygun yapılması
● İRİS’in tanınması
● Altta yatan hastalığın kontrolü
TEŞEKKÜRLER