beyin tümörlerinde içeri doğru düzeltici potasyum kanalı ve iki

advertisement
BEYİN TÜMÖRLERİNDE İÇERİ DOĞRU DÜZELTİCİ POTASYUM
KANALI VE İKİ GÖZENEKLİ POTASYUM KANALI PROTEİNLERİNİN
SERUM DÜZEYLERİNİN ARAŞTIRILMASI
Salih SARI
DOKTORA TEZİ
TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI
GAZİ ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
AĞUSTOS 2014
KABUL ve ONAY
Salih SARI tarafından hazırlanan “Beyin Tümörlerinde İçeri Doğru
Düzeltici Potasyum Kanalı ve İki Gözenekli Potasyum Kanalı Proteinlerinin
Serum Düzeylerinin Araştırılması” adlı tez çalışması aşağıdaki jüri tarafından
OY BİRLİĞİ / OY ÇOKLUĞU ile Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalında DOKTORA TEZİ olarak kabul edilmiştir.
Danışman: Prof. Dr. Nedret KILIÇ
Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi
Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Doktora Tezi olduğunu onaylıyorum / onaylamıyorum. ……………………..
Başkan: Prof. Dr. Hatice PAŞAOĞLU
Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi
Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Doktora Tezi olduğunu onaylıyorum / onaylamıyorum. ……………………..
Üye: Prof. Dr. Aysel ARICIOĞLU
Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi
Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Doktora Tezi olduğunu onaylıyorum / onaylamıyorum. ……………………..
Üye: Prof. Dr. Çiğdem ÖZER
Fizyoloji Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi
Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Doktora Tezi olduğunu onaylıyorum / onaylamıyorum. ……………………..
Üye: Prof. Dr. Yıldız GÜNEY
Radyasyon Onkolojisi Kliniği, Dr. A.Yurtaslan Ank. Onk. Eğt. ve Arş. Hastanesi
Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Doktora Tezi olduğunu onaylıyorum / onaylamıyorum. ……………………..
Tez Savunma Tarihi: 06 / 08 / 2014
Jüri tarafından kabul edilen bu tezin Doktora Tezi olması için gerekli
şartları yerine getirdiğini onaylıyorum.
………………………………….
Doç. Dr. Ufuk KOCA ÇALIŞKAN
Sağlık Bilimleri Enstitüsü Müdürü
ETİK BEYAN
Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tez Yazım Kurallarına uygun olarak
hazırladığım bu tez çalışmasında;

Tez içinde sunduğum verileri, bilgileri ve dökümanları akademik ve etik
kurallar çerçevesinde elde ettiğimi,

Tüm bilgi, belge, değerlendirme ve sonuçları bilimsel etik ve ahlak
kurallarına uygun olarak sunduğumu,

Tez çalışmasında yararlandığım eserlerin tümüne uygun atıfta bulunarak
kaynak gösterdiğimi,

Kullanılan verilerde herhangi bir değişiklik yapmadığımı,

Bu tezde sunduğum çalışmanın özgün olduğunu,
bildirir, aksi bir durumda aleyhime doğabilecek tüm hak kayıplarını kabullendiğimi
beyan ederim.
Salih SARI
06.08.2014
IV
BEYİN TÜMÖRLERİNDE İÇERİ DOĞRU DÜZELTİCİ POTASYUM KANALI VE İKİ
GÖZENEKLİ POTASYUM KANALI PROTEİNLERİNİN SERUM DÜZEYLERİNİN
ARAŞTIRILMASI
(Doktora Tezi)
Salih SARI
GAZİ ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
Ağustos 2014
ÖZET
Bu çalışmada, iyi huylu ve kötü huylu beyin tümörlü hasta serumlarında, içeri
doğru düzeltici potasyum kanalı (KCNJ3) ve iki gözenekli potasyum kanalı
(KCNK9) proteinlerindeki değişikliklerin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışma için,
iyi huylu ve kötü huylu beyin tümörlü hastalar ile sağlıklılar olmak üzere 3 grup
oluşturuldu. Grup-1; sağlıklı, grup-2; iyi huylu beyin tümörlü, grup-3; kötü huylu
beyin tümörlü grup olarak ayrılmıştır. Kötü huylu beyin tümörlü grup ile sağlıklı
grup arasında KCNJ3 ve KCNK9 düzeyleri bakımından anlamlı farklar bulundu
(p˂0,05). Ayrıca kötü huylu beyin tümörlü grup ile iyi huylu beyin tümörlü grup
arasında da KCNJ3 ve KCNK9 düzeyleri bakımından anlamlı farklar bulunmuştur
(p˂0,05). Sonuç olarak, kötü huylu beyin tümörlü hasta serumlarında, içeri doğru
düzeltici ve iki gözenekli potasyum kanal proteinlerinin anlamlı olarak arttığı
görülmüştür. İyi huylu beyin tümörlü hasta serumlarında da artış görülse de
anlamlı olmamıştır. Bu potasyum kanal proteinlerinin serumda artışı, kanser
ilerlemesinde etkin olabileceğini düşündürmektedir.
Bilim Kodu
: 1010.2
Anahtar Kelimeler : Kanser, Beyin tümörleri, Potasyum kanalları
Sayfa Adedi
: 92
Danışman
: Prof. Dr. Nedret KILIÇ
V
INVESTIGATION OF SERUM LEVELS, INWARDLY RECTIFYING POTASSIUM
CHANNEL AND TWO-PORE POTASSIUM CHANNEL PROTEINS IN BRAIN
TUMORS
(Ph. D. Thesis)
Salih SARI
GAZİ UNIVERSITY
INSTITUTE OF HEALTH SCIENCES
August 2014
ABSTRACT
In this study, it was aimed to investigate the variations in inwardly rectifying
potassium channel and two-pore potassium channel proteins in serums of benign
and malign brain tumor patients. There were 3 study groups as Group-1: healthy
people, Group-2: benign brain tumor patients, Group-3: malign brain tumor
patients. There was a significant difference in the levels of KCNJ3 and KCNK9
between the malign brain tumor patients group and the healthy people group
(p<0,05). There was also a significant difference in the levels of KCNJ3 and
KCNK9 between the malign brain tumor patients group and the benign brain tumor
patients group (p<0,05). In conclusion, the levels of inwardly rectifying potassium
channel and two-pore potassium channel proteins increased significantly in the
serums of malign brain tumor patients group. The levels of these proteins in the
serums of benign brain tumor patients group also increased, but not significantly.
The increases in these potassium channel proteins in serums of the malign brain
tumor patients group may be useful in cancer progress determination.
Science Code
: 1010.2
Key Words
: Cancer, Brain tumors, Potassium channels
Page Number
: 92
Supervisor
: Prof. Dr. Nedret KILIÇ
VI
TEŞEKKÜR
Doktora eğitimim ve tez çalışmam süresince bilgi ve deneyimlerini
aktararak, desteğini esirgemeyen tez danışmanım ve değerli hocam Prof. Dr.
Nedret KILIÇ’ a;
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı
Başkanı Prof. Dr. Hatice PAŞAOĞLU ve tüm bölüm hocalarıma;
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin ve Sinir Cerrahisi Anabilim Dalı
öğretim üyesi; Doç. Dr. Gökhan KURT’ a;
Her zaman desteğiyle yanımda olan Dr. Sema BOZALIOĞLU’ na;
Tez çalışmalarım sırasındaki anlayışı için Dr. Zuhal YILDIRIM’ a;
Eğitimim süresince verdiği moral için Dr. Mustafa NİSARİ’ ye
Bitmeyen enerjisi ve azmi için, çalışma arkadaşım Yusuf ÖZER’ e;
Karşılaştığım tüm zorluklarda yanımda olan, desteğini esirgemeyen,
dostum, kardeşim, Radyoloji Uzmanı Dr. Uğur DÖNMEZ ve ailesine;
Yıllardır yanımda olan dostum, kardeşim, Yzb. Mehmet KILIÇ’ a;
Değerli dostum, Volkan ARSLAN ve eşi Ayşe Büşra ARSLAN’ a;
Zor günlerimdeki gerçek dostlarım; Ali Rıza TANRIKULU, Hüseyin
BİRİNCİ, Celalettin BAYAR, Sinan YAVUZ ve Ferhat KUŞCU’ ya;
Destekleri için çok sevdiğim ağabeyim Muzaffer GÜLTEKİN’ e;
Her zaman yanımda olan aileme ve sevgili arkadaşlarıma;
Ve Seniha’ ma;
Teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Salih SARI
Ankara, 2014
VII
İÇİNDEKİLER
Sayfa
ÖZET ...................................................................................................................... iv
ABSTRACT ............................................................................................................. v
TEŞEKKÜR ............................................................................................................ vi
İÇİNDEKİLER ........................................................................................................ vii
ÇİZELGELERİN LİSTESİ ..................................................................................... viii
ŞEKİLLERİN LİSTESİ ............................................................................................ ix
RESİMLERİN LİSTESİ ........................................................................................... xi
SİMGELER VE KISALTMALAR ............................................................................ xii
1. GİRİŞ .............................................................................................. 1
2. GENEL BİLGİLER ........................................................................... 3
2.1. Kanser ..........................................................................................................3
2.1.1. İnvazyon ve Metastaz .........................................................................7
2.1.2. Apoptozis ............................................................................................8
2.1.3. PI3kinaz/AKT/PTEN Yolağı...............................................................11
2.1.4. Kanser Tedavileri ..............................................................................22
2.2. Beyin Tümörleri ..........................................................................................25
2.2.1. Epidemiyolojisi ..................................................................................25
2.2.2. Olguların Yaş ve Cinsiyeti .................................................................26
2.2.3. Sinir Sistemi Tümörlerinin Sınıflandırılması ......................................28
2.2.4. Dünya Sağlık Örgütü Derecelendirmesi ............................................29
2.2.5. Nöroepitelyal Doku Tümörleri ...........................................................31
2.2.6. Meningeal Tümörler .........................................................................43
2.2.7. Periferik Sinir Tümörleri ....................................................................45
2.2.8. Lenfomalar ve Hemopoetik Tümörler ...............................................46
2.2.9. Germ Hücreli Tümörler .....................................................................47
2.2.10. Sellar Bölge Tümörleri ....................................................................47
2.2.11. Metastatik Beyin Tümörleri .............................................................48
2.3. Hücre Zarı ve Potasyum Kanalları..............................................................50
2.3.1. Potasyum Kanalları ...........................................................................52
3. GEREÇ ve YÖNTEM .................................................................... 59
3.1. Kullanılan Gereçler .....................................................................................59
3.1.1. Deney Grupları .................................................................................59
3.1.2. Kullanılan Aletler ..............................................................................59
3.1.3. Kullanılan Kimyasal Maddeler ..........................................................59
3.2. Uygulanan Yöntemler .................................................................................59
3.2.1. Deney Gruplarının Hazırlanması ......................................................59
3.2.2. Metodların Uygulanması ..................................................................61
4. BULGULAR ................................................................................... 67
4.1. İçeri Doğru Düzeltici Potasyum Kanalı Serum Protein Düzeyi Sonuçları ..67
4.2. İki Gözenekli Potasyum Kanalı Serum Protein Düzeyi Sonuçları ..............69
5. TARTIŞMA .................................................................................... 71
6. SONUÇ ve ÖNERİLER ................................................................. 75
KAYNAKLAR .........................................................................................................77
EKLER...................................................................................................................89
EK-1. Etik Kurulu Raporu ......................................................................................90
ÖZGEÇMİŞ ...........................................................................................................92
VIII
ÇİZELGELERİN LİSTESİ
Çizelge
Sayfa
Çizelge 2.1. Sinir sistemi tümörlerinin sınıflandırılması ........................................28
Çizelge 3.1. Çalışma grupları ...............................................................................60
Çizelge 3.2. Grupların cinsiyetleri .........................................................................60
Çizelge 3.3. KCNJ3 Elisa kiti reaktifleri .................................................................61
Çizelge 3.4. KCNJ3 Standartları ...........................................................................61
Çizelge 3.5. KCNK9 Elisa kiti reaktifleri ................................................................63
Çizelge 3.6. KCNK9 Standartları ..........................................................................63
Çizelge 4.1. Tüm gruplara ait istatistiksel sonuçlar ...............................................67
IX
ŞEKİLLERİN LİSTESİ
Şekil
Sayfa
Şekil 2.1. Kanserli ve normal hücre ........................................................................3
Şekil 2.2. Kanser oluşumu ......................................................................................4
Şekil 2.3. Kanserli büyümenin başlangıcı ...............................................................4
Şekil 2.4. Tümör .....................................................................................................5
Şekil 2.5. İnvazyon ve metastaz .............................................................................5
Şekil 2.6. Kötü huylu ve iyi huylu tümör farkı ..........................................................6
Şekil 2.7. Fas reseptör aracılığı ile apoptozisin uyarılması .....................................9
Şekil 2.8. Apoptozun mitokondriden sitokrom c salınımı ile aktive edilmesi .........10
Şekil 2.9. PI3 kinaz ve Akt aktivasyonu ................................................................11
Şekil 2.10. PI3K sınıf 1A’ nın aktifleşme mekanizması .........................................13
Şekil 2.11. Sınıf 1B’ nin aktifleşme mekanizması .................................................13
Şekil 2.12. Akt fosforillenmesi ...............................................................................15
Şekil 2.13. Akt izoformlarının fosforlanma bölgeleri ..............................................15
Şekil 2.14. Fosfoinositol 3 fosfat kinaz / Akt yolağı ...............................................17
Şekil 2.15. PTEN gen yapısı .................................................................................19
Şekil 2.16. PTEN protein yapısı ve çeşitli bağlanma bölgeleri ..............................20
Şekil 2.17. Fosfoinositol 3 fosfatın fosforilasyonu ve defosforillenmesi ................21
Şekil 2.18. Kemoterapinin hücrelere etkisi ............................................................24
Şekil 2.19. Beyin tümörleri ....................................................................................30
Şekil 2.20. Beyin tümörlerinin anatomik yerleşimi ................................................30
Şekil 2.21. Astrositom ...........................................................................................32
Şekil 2.22. Anaplastik astrositom ..........................................................................33
Şekil 2.23. Glioblastoma multiforme .....................................................................34
Şekil 2.24. Medullablastom ...................................................................................38
Şekil 2.25. Pineal bölge tümörleri .........................................................................42
Şekil 2.26. Menenjiom ..........................................................................................45
Şekil 2.27. Metastatik beyin tümörleri ...................................................................50
Şekil 2.28. Hücre zarının temel yapısı ..................................................................51
Şekil 2.29. Açılma kinetiklerine göre kanal tipleri ..................................................52
Şekil 2.30. Potasyum kanallarının alfa altbiriminin yapısı .....................................53
Şekil 2.31. Potasyum kanalında voltaj değişimiyle S4 bölgesindeki değişim ........53
X
Şekil
Sayfa
Şekil 2.32. Potasyum kanalının şematik gösterimi ...............................................54
Şekil 2.33. İçeri doğru düzeltici potasyum kanalının şematik gösterimi ................54
Şekil 2.34. İki gözenekli potasyum kanalları .........................................................55
Şekil 3.1. KCNJ3 standart grafiği ..........................................................................62
Şekil 3.2. KCNK9 standart grafiği .........................................................................64
Şekil 4.1. Sağlıklı grup ile iyi huylu beyin tümörlü grup arasındaki
KCNJ3 ortalamaları .............................................................................67
Şekil 4.2. Sağlıklı grup ile kötü huylu beyin tümörlü grup arasındaki
KCNJ3 ortalamaları .............................................................................68
Şekil 4.3. İyi huylu beyin tümörlü grup ile kötü huylu beyin tümörlü grup
arasındaki KCNJ3 ortalamaları ............................................................68
Şekil 4.4. Sağlıklı grup ile iyi huylu beyin tümörlü grup arasındaki
KCNK9 ortalamaları .............................................................................69
Şekil 4.5. Sağlıklı grup ile kötü huylu beyin tümörlü grup arasındaki
KCNK9 ortalamaları .............................................................................69
Şekil 4.6. İyi huylu beyin tümörlü grup ile kötü huylu beyin tümörlü grup
arasındaki KCNK9 ortalamaları ...........................................................70
XI
RESİMLERİN LİSTESİ
Resim
Sayfa
Resim 2.1. Oligodendrogliom ...............................................................................36
Resim 2.2. Gangliogliom ......................................................................................40
XII
SİMGELER, KISALTMALAR
Bu çalışmada kullanılmış bazı simgeler ve kısaltmalar, açıklamaları ile birlikte
aşağıda sunulmuştur.
Simgeler
Açıklama
ng
Nanogram
nm
Nanometre
ml
Mililitre
µl
Mikrolitre
yy
Yüzyıl
Kısaltmalar
Açıklama
AB
Avrupa Birliği
AODG
Anaplastik Oligodendrogliom
BOS
Beyin Omurilik Sıvısı
BT
Bilgisayarlı Tomografi
DNET
Disembriyoplastik Nöroepitalyal Tümör
DSÖ
Dünya Sağlık Örgütü
EGFR
Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü
GBM
Glioblastoma Multiforme
KCNJ3
İçeri Doğru Düzeltici Potasyum Kanalı
KCNK9
İki Gözenekli Potasyum Kanalı
MRG
Manyetik Rezonans Görüntüleme
NF-κB
Nükleer Faktör Kappa B
NMR
Nükleer Manyetik Rezonans
ODG
Oligodendrogliom
PI3K
Fosfoinositol 3 Kinaz
PNET
Primitif Nöroektodermal Tümör
RTK
Reseptör Tirozin Kinaz
SSS
Santral Sinir Sistemi
TEA
Tetra Etil Amonyum
TNFR
Tümör Nekrozis Faktör Reseptörü
1
1. GİRİŞ
Dünya nüfusunun artmasıyla, nüfus ile paralel olarak çeşitli
hastalıklar da artmaktadır. Bu sebeple insan hayatı, doğumdan ölüme kadar çeşitli
riskler altındadır. Bu risklerin en önemlisi hastalıklara yakalanma ve sağlığını
yitirme riskidir. Kanser hastalığı da bütün dünya için ortak bir sağlık riskidir [1].
Kanser, normal dokulara uyum göstermeyen ve kendisini meydana
getiren uyarının yok olması durumunda bile aşırı seyrinde devam eden bir doku
artışı olarak tanımlanmaktadır [2].
Kanser, içerisinde bulunduğumuz modern çağın en ciddi hastalığı
olup, insan ölümlerine yol açan nedenler arasında önemli bir yere sahiptir.
Gelişmiş toplumlarda kanserden kaynaklanan ölümler ilk sırada yer alırken,
gelişmekte olan ülkelerde ise giderek artmaktadır. Günümüzde kanser ile
mücadelede çok ciddi çabalar ve inanılmaz miktarlarda bütçeler harcanmaktadır.
Buna rağmen kanser, insan sağlığını tehdit eden ilk faktör olma özelliğini
muhafaza etmektedir [3].
Kanserin tedavisinde; kemoterapi, radyoterapi, cerrahi, biyoterapi ve
kemik iliği transplantasyonu yöntemleri kullanılmaktadır [4,5]. Kanserin tedavi
yöntemleri arasında yer alan kemoterapide kullanılan ilaçlar, hem normal
hücrelerin hem de kanserli hücrelerin gelişmesi ve çoğalmasını önlemektedir.
Kemoterapide
normal
hücrelerin
etkilenmesi
sonucu
yan
etkiler
ortaya
çıkabilmektedir [4].
Kanserde geliştirilen tedavi stratejileri, yalnızca ölümü engellemek
veya geciktirmek üzerine kurulmamaktadır. Hastalık süresince kanserin kendisi,
tedavisi ve diğer nedenlerle oluşabilecek ve hastanın yaşam kalitesini bozabilecek
sorunların çözülmesi de tedavi hedefleri arasında yer almaktadır [6].
Beyin tümörü, hasta bakımında güçlükleri olan bir hastalıktır. Beyin
tümörlü hastalar; cerrahi tedavi öncesi, sonrası veya ilerleyen günlerde tümörün
tekrarlaması ile uyuşukluk, güçsüzlük, beş duyudan herhangi birinin azalması veya
kaybını yaşayabilirler [7]. Hastalar kendi başına giyinme, tuvalete gitme, yemek
yeme, kişisel temizlik ve bakım, hareket etme, telefon etme, merdiven çıkma,
evdeki gereçleri kullanma, yemek hazırlama gibi günlük yaşam aktivitelerini yerine
getirmede sorunlar yaşayabilir, başka insanlara bağımlı olabilirler [8].
2
Özellikle beyni ve sinir sistemini etkileyen genetik kaynaklı kalıtsal
hastalıklar ve duyu sistemi bozuklukları, potasyum kanallarının genlerinde
meydana gelen mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkmaktadır [9,10]. Potasyum
kanalları; kalp atım hızının düzenlenmesi, insülin salgılanması, elektrolit taşınması
ve bağışıklık sistemi işlevleri dahil olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik işlevlerde
görev alır [11]. Ayrıca epilepsi, kardiyak aritmi, kas ve iskelet sistemi hastalıkları ve
diyabet gibi kalıtsal hastalıklarla potasyum kanal bozuklukları arasında bağlantı
kurulabilir [12-15]. Artan sayıda çalışma, potasyum kanallarının hücre çoğalması
ve kanserin ilerlemesinde etkili olduğunu açıkça göstermektedir [11].
Bu gerçekler ışığında, bu çalışmada; iyi ve kötü huylu beyin
tümörlerinde, içeri doğru düzeltici ve iki gözenekli potasyum kanalı proteinlerinin,
serumdaki düzeyleri değerlendirildi.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Kanser
Vücuttaki dokulardan birine ait bir veya birkaç hücrenin, normal
özelliklerinin dışında bir değişim göstermesi ve kontrolsüz çoğalması ile meydana
gelen,
genellikle
tümör
oluşumuna
sebep
olan,
çağımızın
en
önemli
hastalıklarından biridir [16].
Vücudumuzun çeşitli doku ve organlarında meydana gelebilen
tümörler; iyi huylu (selim) ve kötü huylu (habis) tümörler olarak iki türlüdür [16].
Şekil 2.1. Kanserli ve normal hücre [17]
Kanser hücrelerinin birikerek oluşturdukları tümörler, normal dokuları
sıkıştırabilirler, içine sızabilirler ya da tahrip edebilirler. Eğer kanser hücreleri
oluştukları tümörden ayrılırsa, kan ya da lenf dolaşımı aracılığı ile vücudun diğer
bölgelerine gidebilirler. Gittikleri yerlerde tümör kolonileri oluşturur ve büyümeye
devam ederler. Kanserin bu şekilde vücudun diğer bölgelerine yayılması olayına
“metastaz” adı verilir [16].
Tümör, vücudun başka bölgelerine yayılmış olsa da orjinal olarak
oluştuğu organın adı ile anılır. Tüm tümörler kanser değildir. Kanser olmayan
tümörler metastaz yapmaz ve çok nadir görülen istisnalar dışında yaşamsal tehlike
oluşturmazlar [16].
4
Şekil 2.2. Kanser oluşumu [18]
Kanser hücresi, normal hücrelere benzememektedir ve normal hücre
çoğalmasını kontrol eden faktörlerin denetimi dışındadır. Normalde vücut, bütün
parazitleri yabancı madde olarak algılayıp dışarı atmaya çalışırken, kanserli
hücreyi yabancı olarak benimsememektedir [16].
Şekil 2.3. Kanserli büyümenin başlangıcı [19]
5
Şekil 2.4. Tümör [20]
Şekil 2.5. İnvazyon ve metastaz [21]
6
Şekil 2.6. Kötü huylu ve iyi huylu tümör farkı [22]
Kanser terimi, kontrolsüz büyüme ve anormal hücre yayılımı özelliği
gösteren hastalıklar grubunu tanımlamak için kullanılmaktadır. Günümüzde tanı ve
tedavisinde büyük aşamalar kaydedilmiş olmasına rağmen, kanser hala önemli bir
sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır [23]. Kanser; fiziksel, psikolojik, sosyal,
maddi ve manevi boyutları etkileyerek bireyin yaşamında önemli değişimler
meydana getiren çok boyutlu bir sorundur [24,25].
Kanser, dünya genelindeki hemen her ülkede yıllık %1-2 oranında
artış göstermektedir [26]. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve Uluslararası Kanser
Araştırma Ajansı’ nın verilerine göre dünya genelinde yılda 11-12 milyon kişiye
kanser teşhisi konulurken, her yıl 7 milyon kişi kanser ve kanserin yol açtığı
sorunlardan ölmektedir [27]. Dünya Sağlık Örgütü’ nün tahminlerine göre 2021
yılında dünyada 15 milyon yeni kanser vakası olacağı belirtilmiştir [24,27]. Bu
rakamların 2030 yılında 26 milyonu aşacağı tahmin edilmektedir. Önümüzdeki
yıllarda karşılaşacağımız bu artışın önemli bir bölümünün gelişmekte olan
ülkelerde olacağı öngörülmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde sadece kanser
sıklığı değil aynı zamanda kansere bağlı ölümlerin de artış göstereceği tahmin
edilmektedir. Kanser 20. yy. başlarında ölüm nedeni olarak alt sıralarda yer
7
alırken, günümüzde dünyanın pek çok ülkesinde kalp-damar hastalıklarından
sonra ikinci sırada yer almaktadır [27].
Türkiye kanser haritası incelendiğinde, ülkemizde kanser insidansı
100 000’ de 229 olarak hesaplanmaktadır. Ülkemizde kanser ve yol açtığı
nedenlere bağlı ölüm yüzdesi artış göstermiş ve bu rakam Avrupa Birliği (AB)
ülkelerinin yarısı kadardır. Yetmiş altı milyon nüfus ve 100 000’ de 229 insidans ile
ülkemizde her yıl 144 000-150 000 yeni kanser vakası teşhis edilmektedir [26,28].
Kanserin görülme oranındaki artışın temel nedenleri arasında;
kanserojen etkenlerin artması, tanı yöntemlerinin gelişmesine bağlı olarak daha
çok vaka saptanması ve toplumun hastalık hakkında bilinçlenmesi sonucu sağlık
kurumlarına daha çok başvurması yer almaktadır [29]. Tıp alanında meydana
gelen önemli ilerlemelere rağmen kanser önemini halen korumaktadır [24]. Kanser
hastalarının yaşamlarını ağrılar ve acılar içerisinde geçirmeleri hem bir tıp sorunu
hem de bir sosyal sorun olarak kabul edilmektedir [27,30].
Günümüzün en önemli ölüm nedenlerinden olması sebebiyle kanser
oluşumunun önlenmesi, üzerinde en çok çalışılan konulardan biridir [31].
2.1.1. İnvazyon ve metastaz
Kanser
hücrelerinin
kontrolsüz
büyümeleri
devam
ederken,
bulundukları dokular da diğer dokuları itmeye başlarlar. Bu süreçte mutasyonlar da
devam etmektedir. Bu baskıya maruz kalan dokunun daha sonra tümörün
büyümesi ile invazyonun gerçekleştiği varsayılmıştır. Ancak bugün bu görüş
geçerli değildir. Kontrolsüz bölünen kanser hücreleri 4 basamakta invazyon ve
metastazı gerçekleştirmektedir [32].
Kanser hücrelerinde yapılan araştırmada, kadherin ailesinden E
kadherinin ifadesinin azaldığı ve N kadherinin ifadesinin arttığı gösterilmiştir [33]. E
kadherin ifadesinden yoksun olan kanser hücresi, bazal laminaya α5β3 integrin
proteini ile fibronektin aracılığıyla tutunmaktadır [34]. Bu tutunma hareketi sabit
olmayıp, hücre hareketliliği kazanmış olan kanser hücresi, amoboid hareket
yapmaktadır. Bu hareketliliği, aktin proteinin yeniden organize olarak yalancı ayak
oluşumu, fillipoda oluşumu ve lamellipoda oluşumları ile sağlanarak, sitoplazmanın
miyozin kasılmaları ile kasılıp gevşeyerek hücre hareketini gerçekleştirmektedir
[32].
8
Bu hareketlilikten sonra hücre ekstraselüler matrikse ulaşır. Buradaki
bariyeri ise matriks metalloproteaz ve plazmin gibi proteazların yardımıyla aşar.
Kanser hücrelerinde matriks metalloproteaz inhibitörünün ifade edilmediği
dolayısıyla matriks metalloproteazların aşırı ifadesinin olduğunu gösteren yayınlar
mevcuttur. Ayrıca ürokinaz reseptörüne bağlı olarak hücrede plazmin artışı
olmaktadır. Bu iki proteaz ekstraselüler matriksin parçalanmasına dolayısıyla
kanser hücrelerinin ekstraselüler matrikste ilerlemesine neden olmaktadır [33].
Ekstraselüler matrikste bulunan kanser hücresi damar endoteline
ulaştığında tümör ilişkili makrofaj ile arasında parakrin bir ilmik oluşur. Tümör ilişkili
makrofaj epidermal büyüme faktörü salgılarken, bunu epidermal büyüme faktör
reseptörü ile alan tümör hücresi, hepatosit büyüme faktörü salgılar ve makrofaj
bunu C-met (hepatosit büyüme faktör reseptörü) ile alır. Bu da kemokinin 12 ya da
SDF-1 olarak bilinen proteinin ifade edilmesine neden olur. SDF-1, invazyon
indükleyicisidir. Bu parakrin ilmik oluşumu ile hücre endotelden damar içine
ekstravaze olur [32].
Damar içine ekstravasyon yapan tümör hücresi, alt ana toplar
damarda ise karaciğere, üst ana toplar damar veya lenf damarlarında ise akciğere
metastaz yapar. Damar içinde savunma hücresinden kaçmak için ise trombositler
ile kendine bir örtü yapan tümör hücresi emboli oluşturur. Bu yapı dar yataklı
organlardan geçerken kılcal damarlara takılır ve buradan tekrar invazyon yaparak
tutunduğu organa yayılım yapar [32].
Tüm bu süreç tümör hücresinin uğradığı mutasyonlara bağlı olduğu
kadar bulunduğu ortamda varolan mikro çevre ile de ilişkilidir. Ortamda plazminin
varlığının invazyon yapma yeteneğini artırdığı yapılan deneylerde gösterilmiştir
[33].
2.1.2. Apoptozis
Apoptozis, Latince kelime anlamı olarak sonbaharda yere düşen
yaprağı tanımlar. Programlı hücre ölümü olarak da tanımlanan apoptozis
sürecinde hücre zarı cepçikler (bleb) yapar, DNA kromatinler degregasyona uğrar
ve kondanse olur. Hücre küçük cisimciklere ayrılır ve makrofajlar tarafından
fagosite edilerek yok edilir [35].
Apoptotik süreçte iki protein ailesi rol alır. Bunlardan biri Bcl-2 ailesi
diğeri ise kaspazlardır. Bcl-2 ailesi, zıt etkili iki gruptan oluşur. Birinci grup
9
apoptotik süreci indüklerken, diğeri baskılamaktadır. Apoptotik indükleyici grup
bax, bcl-Xs, Bad, Bak ve Bid baskılayıcı grup ise bcl-2 ve bcl-XL üyelerinden
oluşur. Normal bir hücrede bu iki grup arasında bir denge mevcuttur. Eğer
indükleyicilerde artış olursa hücre apoptoza gider baskılayıcılarda artış olursa
yaşamaya devam eder [35].
Apoptozda yer alan proteazlar ise kaspazlardır. Kaspazlar, zimojen
olarak sitoplazmada bulunan, aktif merkezde sisteinlerin yer aldığı proteazlardır.
Kaspazlar, başlatıcı kaspazlar 2, 8, 9, 10 ve efektör kaspazlar 3, 6, 7 olmak üzere
iki gruba ayrılır [36].
Hücrede apoptozis, dış (ekstrinsik) yolaklar ve iç yolaklar (intrinsik)
olarak
bilinen
iki
yolla
indüklenir.
Dış
yolaklar
aracılığıyla
apoptozun
aktivasyonunda örneğin, tümör nekröz faktör reseptör (TNFR) ailesinden olan Fas
reseptör ligandına (FasL), bağlandıktan sonra reseptör membranda dimerize olur
ve aktifleşir. Böylece reseptörün sitoplazmik kısmında yer alan bölgelerine
prokaspaz 8 bağlanır. Prokaspaz 8’ in kendi kendini kesmesi ile aktifleşen kaspaz
8, prokaspaz 3’ ü keserek aktifleştirir ve böylece kaspaz kaskatı oluşturarak
hücreyi apoptozise uğratır [37].
Şekil 2.7. Fas reseptör aracılığı ile apoptozisin uyarılması [38]
10
İç yolakta ise Bcl-2 ailesi proteinlerinin proapoptotik üyelerinin artışı
veya p53’ ün aktivitesi ile mitokondriden sitokrom c çıkışı sonucu, apoptotik
aktivatör faktör 1 peptidaz (Apaf-1) aktif hale gelir. Aktif Apaf-1, prokaspaz-9’ u
aktif kaspaz 9 haline getirir. Aktif kaspaz 9, prokaspaz 3’ ü aktifleştirerek kaspaz
kaskatının oluşmasına dolayısıyla apoptozise neden olur [37].
Apoptozis sürecinde Bcl-2 ailesi üyelerinin ifadelerinin artışı ya da
azalışı önemlidir. Ayrıca Bad proapoptotik molekülü fosforlandığında diğer bad
moleküllerine bağlanarak mitokondri zarında bad/bcl-2 heterodimer yapısına
katılamamakta ve hücre apoptozise uğrayamamaktadır. Birçok kanser türünde
fosforlanmış bad miktarında artış olmaktadır [37].
Şekil 2.8. Apoptozun mitokondriden sitokrom c salınımı ile aktive edilmesi [38]
11
2.1.3. PI3kinaz/AKT/PTEN Yolağı
PI3K
Fosfoinositol 3 kinaz (PI3K), hücre içi lipid kinazdır [39]. PI3K,
katalitik ve düzenleyici olmak üzere iki alt üniteden oluşan heterodimer bir
proteindir. PI3K hücre zarında yer almaktadır [40]. PI3K, büyüme faktörünün
bağlandığı tirozin kinaz reseptörleri veya diğer tirozin kinazlar tarafından aktifleşir
[41]. Aktif PI3K, Fosfoinositol (4,5) difosfat’ ın (PI2P), inositol halkasını 3’ ucundan
fosfatlayarak fosfoinositol 3,4,5 trifosfat oluşur (PI3P) [42]. PI3 fosfat, fosfoinositol
bağımlı protein kinaz 1 ve 2’ yi (PDK1 ve 2) aktifleşerek, protein kinaz B/Akt’ yi
treonin 308 ve serin 473’ den fosfatlar. Bu sayede hücrenin yaşamsal olaylarını
kontrol eden Akt’ nin aktifleşmesinde rol alır [40]. Hücreler, PI3K’ ın düzenleyici alt
ünitesinde aşırı ifade edilmesi durumunda diğer düzenleyici alt ünite ile
dimerizasyon yaparak, katalitik alt ünite ile heterodimer yapı oluşturmasını inhibe
eden ve kontrol eden mekanizmasıya sahiptir. Ancak kanser hücrelerinde PI3K’ ın
katalitik alt ünitesi aşırı ifade edilmektedir, bununla birlikte PI3K’ ın düzenleyici alt
ünitesi ise mutasyona uğrayarak dimerizasyon oluşturamamaktadır. Bunun
sonucunda ise sürekli olarak heterodimer yapı oluşmaktadır. Ayrıca PI3K, birçok
kanser türünde tirozin kinaz reseptörlerinin mutasyonuna da bağlı olarak hücrede
sürekli aktif olarak bulunur [41].
Şekil 2.9. PI3 kinaz ve Akt aktivasyonu [35]
12
PI3K’ lar sınıf 1, 2 ve 3 olmak üzere üç sınıftır. Sınıf 1 kendi arasında
sınıf 1A ve 1B olmak üzere ikiye ayrılır. Sınıf 1A PI3K’ lar reseptör tirozin kinazlar
(RTKs) tarafından aktifleştirilir. Epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR),
trombosit büyüme faktörü (PDGFR), fibroblast büyüme faktör reseptörü (FGFR),
insülin benzeri büyüme faktör 1 reseptörü (IGF-1R), interlökin reseptörleri,
vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörü (VEGFR), interferon reseptörü ve
integrin reseptörünün üyesi olduğu RTK’ lar büyük bir reseptör ailesidir. Sınıf 1A
p110 katalitik alt ünite ve p85 regülasyonunu sağlayan alt ünite olmak üzere 2 alt
üniteden oluşur. p110 katalitik alt ünite heterodimer yapıdadır. p100 katalitik alt
ünitenin 3 izoformu bulunmaktadır. Bunlar p110α, p110β ve p110γ olarak bilinir ve
sırasıyla PIK3CA, PIK3CB ve PIK3CD genlerinden kodlanırlar [41]. p85
düzenleyici alt ünitesinin de 3 izoformu bulunur. Bunlar p85α, p85β ve p85γ olarak
bilinir ve sırasıyla PIK3R1, PIK3R2 ve PIK3R3 genlerinden kodlanırlar. Ancak
PIK3R1, p55 ve p50α kısa izoformlarına sahiptir. Bu izoformları alternatif splicing
mekanizması ile oluşmaktadır. Bu p85 alt ünitesinin izoformları, p110 katalitik alt
ünite ile bağlandığı bölgede yanlardan iki tane SH2 (src homolojisi 2’ ye sahip)
domain içerir p85α ve p85β izoformları ise N terminal bölgede yanlardan SH3 (src
homolojisi 3’ e sahip) ve BCR homolojisi (BH) sahip bölge içerirler. Bu iki bölgede
prolince zengindir. p85 düzenleyici bölge SH2’ si ile RTK’ ların fosfo-tirozin
rezidülerine bağlanır [42].
Sınıf 1B, p101 düzenleyici alt ünite ve p100γ katalitik alt üniteden
oluşan heterodimer bir yapıdadır. p100γ sınıf 1A’ da yer alan p110 ile homoloji
gösterir. Diğer düzenleyici alt ünitesi p84 ve p87PIKAP olarak tanımlanmıştır [42].
Sınıf 2’ de yer alan PI3K’ ların üç izoformu vardır. Bunlar PIK3C12α,
PIK3β ve karaciğer spesifik PIK3Cγ’ dır. Bu sınıf N terminal bölgesinde C2 domain
içerir. Sınıf 2 PI3K’ lar tirozin kinaz, sitokin reseptörleri ve integrinler tarafından
aktifleştirilirler [42].
PI3 Kinazlar sınıf 1A hem RTK’ lar ile hem de G protein ilişkili
reseptörler (GPCRs) ile aktifleşebilmektedir [42].
13
Şekil 2.10. PI3K sınıf 1A’ nın aktifleşme mekanizması [35]
Sınıf 1B üyeleri PI3 kinaz, yalnızca GPCR’ ler ile aktifleşebilmektedir.
Bunun nedeni sınıf 1b üyelerinde p85 alt ünitesi olmadığı için RTKs ile etkileşime
girememeleridir [42].
Şekil 2.11. Sınıf 1B’ nin aktifleşme mekanizması [35]
14
PI3 kinazların son sınıfı olan 3. sınıf üyeleri ise rapamisin
aktivitesinde rol alırlar [43].
Sınıf 1 PI3K üyeleri RTKs veya GPCRs tarafından fosfatlandıktan
sonra, fosfoinositol 4,5 difosfatın (PI2P) D3 pozisyonundaki inositol halkasına
fosfat bağlar. Bundan sonra fosfoinositol 3, 4, 5 trifosfat (PI3P) oluşur. PI3P
hücrede ikinci mesajcı gibi hareket eder. PI3P’ nın en büyük substratı protein kinaz
B olarak bilinen AKT proteinidir [44].
Yapılan bilimsel araştırmalarda, kanser hücrelerinde PI3K alt ünitesi
olan p110α’ nın, amplifikasyona ve somatik mutasyona uğradığı tespit edilmiştir
[43]. Somatik mutasyonlu PI3K, literatürde PI3KCA veya PIK3R1 olarak
gösterilmektedir. PI3KCA’ nın delesyonu sonucu, p85α alt ünitesinin inhibisyonu
ortadan kalkarak sürekli aktif PI3K haline gelmektedir [41]. Bu da kanser
hücrelerinde proliferasyonu artırmaktadır. PI3KCA somatik mutasyonu, kolorektal
kanserlerde %40, glioblastomada %27, gastrik kanserlerde %25, meme
kanserlerinde %18-40, akciğer kanserlerinde %4 tespit edilmiştir. PI3K’ ın
amplifikasyonu ise endometrium kanserlerinde, kolon kanserlerinde, lösemi ve
merkezi sinir sistemi malign tümörlerinde tespit edilmiştir [43,45]. PI3K’ nın
mutasyonu ya da delesyonu sonucu sürekli aktif olması tümörün prognozunu kötü
yönde etkilemektedir [41].
AKT
Akt, protein kinaz B olarak da bilinen bir serin-treonin kinazdır. Akt’
nin 3 izoformu vardır. Bu izoformları Akt1, Akt2 ve Akt3 olarak isimlendirilmiştir
[43]. Akt ailesi, merkez domaini serin ve treonin rezidüleri substratlarına sahip bir
kinazdır [46]. Akt’ nin N terminal bölgesi plekstrin homoloji bölgesi içerir. Bu
domain lipid-protein veya protein-protein etkisinden sorumludur. Akt’ nin N terminal
bölgesi inositol bağlı kinazı, PDK1 tarafından 308. treonin aminoasitinden
fosforlarken, c terminal bölgesi ise, PDK2 tarafından 473. serin aminoasitinden
fosforlanır [39]. Bu ikinci fosforillenme ile Akt, hücre zarından ayrılarak
stoplazmada serbest olarak hareket edebilme yeteneği kazanır. Akt’ nin 3 izoformu
da aynı bölgelerden fosfatlanır [41].
15
Şekil 2.12. Akt fosforillenmesi [35]
Şekil 2.13. Akt izoformlarının fosforlanma bölgeleri [35]
16
Yaşamsal protein olan Akt, karsinogenezin merkez sinyal ileticisidir.
Akt, apoptozisten kaçışı, proliferasyonu artırıcı ve hücre döngüsü için protein
sentezini artırıcı etkisi ile tümör büyümesi ve ilerlemesini artırıcı etkiye sahiptir.
Akt’ nin birçok protein hedefi vardır. Bunlar, mTOR (rapamisinin memeli hedef
proteini), tuberin, glikojen sentetaz kinaz 3 (GSK3) ve forkhead transkripsiyon
faktörlerinin alt üniteleridir (FOXO) [45].
Akt, murine double minute 2 (MDM2) proteinini 166. ve 186.
aminoasitinden fosfatlayarak p53’ ün degregasyona uğramasını indükler. Bu da
hücrenin genom bekçisinin bloke olmasını, dolayısıyla hücre döngüsü kontrol
noktasından kontrolsüz olarak geçmesine neden olur. Bu şekilde de Akt sayesinde
bloke olan p53 karsinogenezde hatalı DNA’ ya sahip kanser hücresinin
bölünmesine olanak sağlamaktadır [47].
Akt, glikojen sentezini artırıcı etkisini ve hücre metabolizmasını
düzenlemesini FOXO ve GSK3 inhibisyonu ile gerçekleştirmektedir. Akt ayrıca
FOXO inhibisyonu ile proapoptotik Bcl-2’ yi inhibe ederken, anti apoptotik protein
BAD’ ı fosforlar [41]. Bu fosforlanma bad’ ın diğer bad’ lar ile birleşmesini indükler
ve mitokondriye bad girişini engeller. Akt, apoptotik yolaktaki insan double minute
2 proteini (HMD2) aktifleştirmesi sonucu p53’ ün degrage olmasına neden olur.
Ayrıca Akt, nükleer faktör kappa B’ nin (NF-kB) inhibitörünün kinazını fosforlar.
Fosfatlanan nükleer faktör kappa B’ nin inhibitörünün kinazı (IKK), nükleer faktör
kappa B’ nin inhibitörünü (IKB) fosfatlayarak yıkımına neden olur. Böylece nükleer
faktör kappa B’ nin aktivitesini indükler. Nükleer faktör kappa B hedef genlerinin
transkripsiyonunu gerçekleştirir. Bu yolla kanser hücreleri apoptozise karşı direnç
kazanabilmektedirler [48].
Akt, G1-S fazı hücre döngüsü inhibitörlerini FOXO molekülünü bloke
ederek, FOXO ilişkili transkripsiyon faktörlerini inhibe etmektedir. Bu bloklama ile
p27 kip fosforlanarak inhibe olmaktadır. Ayrıca Akt, GSK3 inhibisyonu ile hücre
döngüsü proteinlerinden c-Myc ve siklin D1’ i bloke ederek hücre döngüsü üzerine
etki gösterir. Bu sayede hücrenin, kontrol noktalarından geçerek bölünebilmesine
olanak sağlar [41].
Akt, protein sentezini de düzenler. Akt, Tüberküloz sklerozu 1 ve 2
(TSC1-2) inhibe ederek Rheb’ nin (Ras homolog enriched in brain) aktifleşmesine
olanak sağlar. Aktifleşen mTOR (mammalian target of rapamycin) kompleksi
17
ökaryotik translasyon başlangıç faktörü 4E, 4B ve 4A’ nın ekspresyonlarını
indükleyerek protein sentezini düzenler [41].
Akt, hücre yaşamsal olaylarında anahtar moleküldür. Aktif Akt
varlığında hücre apoptozisten kaçmakta ve kontrolsüz bölünebilmektedir. Bu da
tümör hücrelerinin büyümesine, invazyonuna ve metastazına yol açabilecek ana
basamaktır. Deneysel çalışmalar aktif akt varlığında kemoterapi ile radyoterapiye
direnç olduğu gösterilmiştir. Dolayısıyla Akt aktivitesi karsinogenezde önemlidir
[41].
Akt, alt sınıflarının çeşitli kanser tiplerinde aşırı ifade edildiği
saptanmıştır. Örneğin, akt-1 gastrik kanserlerde, akt 2 meme kanserlerinde,
yumurtalık kanserlerinde ve pankreas kanserlerinde, akt-3 kolorektal kanserlerde
aşırı ifade edilmektedir [45,47].
PI3K ve Akt karsinogenezde aktif olarak agresif kanser prognozu ile
ilişkilendirilmiştir. Bu yolağın negatif kontrolü tümör süpresör gen olan PTEN
tarafından düzenlenmektedir [42].
Şekil 2.14. Fosfoinositol 3 fosfat kinaz/Akt yolağı [35]
18
PTEN
PTEN (kromozom 10’ dan fosfat ve tensin homolog delesyonlu
(Phosphatase and Tensin homolog deleted from chorosome ten)), MMAC1 (ileri
çoklu kanser proteini (Mutated in Multiple Advanced Cancer)) veya TEP1 (TGF-β
düzenleyici ve epitelyal hücre genişletici fosfataz (TGF-β regulated and Epitelial
cell-enriched Phosphatase)) olarak bilinen 10. kromozomun 10q23 bölgesinde
bulunan bir tümör baskılayıcı gendir. PTEN’ in birçok kanser tipinde ve genetik
hastalıklarda ifadesi kaybolmuştur [49].
Genetik hastalıklardan; Cowden’ s hastalığı , Humartoma sendromu,
Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu (Banana-Zonana sendromu), genç polipozis
sendromunun bir alt tipi, Ihermitte-Duclos hastalığı, Proteus ve Proteus
sendromları PTEN geninin yokluğuna bağlı olarak ortaya çıkmaktadır [47].
PTEN hem lipid fosfataz hem de protein fosfataz aktivitesine sahip
çift etkili bir fosfatazdır. Lipid fosfataz aktivitesi protein fosfataz aktivitesinden daha
fazladır. PTEN hücre döngüsünün kontrolünde, proliferasyonun kontrolünde ve
apoptoziste rol alan bir tümör baskılayıcı gendir [47].
Li ve arkadaşları 1997 yılında glioblastoma ve prostat kanserlerinde
homozigot
delesyona
uğrayan
10q23
kromozomunda
PTEN
genini
tanımlamışlardır. Aynı geni Steck ve arkadaşları ileri kanserde çoklu mutasyon
MMAC1 geni olarak tanımlamışlarsa da, bugün insan genom organizasyonu
tarafından bu gen PTEN olarak adlandırılmaktadır [47].
İnsan PTEN geni 10. kromozom üzerinde 10q23 bölgesinden
kodlanan ve 9 ekzon içeren gendir. Yaklaşık 100 kb genomik uzunluğu vardır.
Transkripsiyonel bölgesi -951. ve -925. nükleotid bölgesinden başlar, pozitif
regülasyonu -1001 ve -427 nükleotid dizisi de rol alır [47].
PTEN’ in promotoru -947 ve -939 arasındaki GCGGCGGCG dizisine
Egr1 transkripsiyon faktörü tarafından indüklenmesi ile PTEN transkripsiyonu
başlar. PTEN promotoru, CpG dinükleotidleri yönünden zengindir. Bu yüzden DNA
metilasyonu bu bölgede oluşmaktadır [47].
19
Şekil 2.15. PTEN gen yapısı [35]
PTEN C terminal bölgesi fosforilasyonu düzenleyen, prolin-glutamik
asit, serin-treonin gibi zengin sekanslara sahiptir ve PDZ (Postsnaptik protein
PSD95/sap90, Drosophilada tümör baskılayıcı gen Dlg-A, hücre bağlantı proteini
ZO-1) bölgesini de içerir. PTEN’ in mRNA’ sından sentezlenen protein, 403
aminoasit içerirken, moleküler ağırlığı ise 47 kDA’ dur. PTEN’ in N terminal bölgesi
tensin ve auxilin ile homoloji gösterir [47].
PTEN’ in kristal yapısı incelendiğinde fosfoinositol substratı ile
protein fosfataz yapısı benzerlik gösterir. C terminal bölgesi katalitik aktivite
göstermez iken protein stabilizasyonunu, yarı ömrünü ve fonksiyonel aktiviteyi
düzenler ayrıca lipid bağlanma bölgesi C2 domaini bu bölgededir. Bu domain
hücre zarı ile ilişkilidir. PTEN’ in, 2 prolin, glutamik asit, serin ve treonin
aminoasitlerinden
zengin
sekans
içeren
C
terminal
bölgesi
protein
degregasyonunda ve stabilizasyonunda etkilidir [47].
PDZ
bağlanma
bölgesi,
Postsnaptik
protein
PSD95/sap90,
Drosophila da tümör baskılayıcı gen Dlg-A, hücre bağlantı proteini ZO-1 içeren üç
domaine sahiptir. PDZ bağlanma bölgesi 401-403 aminoasit içerir. PDZ bağlanma
bölgesi protein-protein etkileşimi ile ilişkilidir. PDZ bağlanma bölgesine sahip
20
PTEN, membran birleşik guanilat kinaz ailesinin üyeleri (MAGI) ve mikrotübül
birleştirici serin/treonin kinaz MAST2005 ile de ilişkilidir. MAGI proteinlerine
bağlanan PTEN, Akt aktivasyonunu baskılar [47].
Şekil 2.16. PTEN protein yapısı ve çeşitli bağlanma bölgeleri [35]
PTEN, PI3P’ ın inositol halkasındaki 3’OH pozisyonundaki fosfatı
defosforile eder, PI3K’ ın antogonistidir [44]. PIP3 hücrede ikinci mesajcı bir
moleküldür. Akt’ nin aktivasyonunda önemli rol oynar. PIP3, Akt’ nin plazma zarına
translokasyonunda rol alır. Akt’ yi, PDK1 308. treonin aminoasitinden, PDK2 ise
473. serin aminoasitinden fosfatlar. Ancak PIF (PDK1 interacting fragment) bağlı
PDK1, PDK2’ ye gerek kalmadan 473. serin aminoasitinden Akt’ yi fosfatlayabilir.
Gerek PDK1 gerekse PDK2, PIP3 tarafından aktive edilir. PTEN, fosfoinositol
3,4,5 trifosfat’ ın 3’OH pozisyonundaki fosfatı defosforile ederek Akt’ nin membran
lokalizasyonunu ve Akt’ nin aktivitesini inhibe ederek düzenler [42].
PTEN, yalnızca PIP3/Akt yolağı ile ilişkili değildir. Birkaç yolakta da
etkisi vardır. Örneğin; PTEN, MAPK (mitojen aktive eden protein) ilişkili integrin ve
büyüme faktörü yolağının aktivasyonunu da durdurur [47]. PTEN ayrıca Shc ve
insülin reseptör substratı 1 (IRS1) gibi adaptör proteinleri de defosforile eder. Aynı
zamanda fokal adezyon kinaz molekülünü de defosforile ettiğini gösteren yayınlar
mevcuttur [50].
21
Şekil 2.17. Fosfoinositol 3 fosfatın fosforilasyonu ve defosforilasyonu [35]
Literatüre göre PTEN cDNA’ sının 129. aminoasitini kodlayan GAA
dizisinde yapılan iki nokta mutasyonu PTEN aktivitesini oldukça etkilemektedir.
Buna göre PTEN G 129R yani 129. aminoasitin glisin (GAA) yerine arjinine (AGA)
dönüştüren mutasyon katalitik olarak inaktif PTEN yaratır. PTEN G129E yani 129.
aminoasit glisin (GGA) yerine glutamik asite (GAA) dönüştüren mutasyon ise
PTEN’ in sadece lipid defosforilaz etkisinin kaybolmasına sebep olur. Dolayısı ile
bu mutant PTEN formları araştırıcıların PTEN’ in etki mekanizmasının hangi yolak
üzerinden olduğunu anlamalarına olanak sağlamaktadır [51].
22
2.1.4. Kanser tedavileri
Kanser, halk arasında tedavisi olmayan amansız bir hastalık olarak
bilinmektedir. Hastalığın bu şekilde bilinmesi, tanıda gecikmelere yol açmakta, bu
da tedaviyi güçleştirmektedir. Ayrıca insanlar, kanserin çaresiz bir hastalık
olduğunu düşünerek bilimsel olmayan, zaman kaybına sebep olan ve hatta boş
yere para harcanmasına yol açan yöntemleri tedavide kullanma eğiliminde
olmaktadırlar. Oysa kanser, tedavisi mümkün bir hastalıklar grubudur. Kanserin
bazı türlerinde tedavi güçtür, ancak birçok kanser türünde tedavi mümkündür.
Kanser tedavisinde başarı; kanserin erken tanısı, cinsi, yaygınlığı ve tedavinin
düzenliliğine bağlıdır. Düzenli olmayan bir tedavi, en iyi kanser türlerinde bile
başarısızlıkla sonuçlanmaktadır [52-56].
Kanser tedavisinde kullanılan başlıca yöntemler; cerrahi, radyoterapi,
kemoterapi ve diğer tedavi (kemik iliği transplantasyonu, biyolojik tepki
değiştiricileri, immünoterapi, hormon tedavisi, lazer tedavisi) yöntemleridir.
Hastalığın cinsi ve yaygınlığına göre bu yöntemler gerektiğinde birlikte
kullanılabilmektedirler [52-56].
Cerrahi tedavi
Tıbbi yönden ele alındığında
cerrahi tedavi,
kanserli hücre
topluluğunu ortadan kaldırmak için en sık olarak tercih edilen tedavi yöntemidir.
Kanser
yayılmamış
ise
cerrahi
yöntemler
tek
başına
tamamıyla
etkili
olabilmektedir. Eğer kanser yayılmışsa cerrahi yöntemler, büyük kanser hücresi
kümelerinin ortadan kaldırılmasına yardımcı olmaktadır. Kalan hücrelerin ortadan
kaldırılması için de ışın tedavisi ya da ilaç tedavisi kullanılmaktadır. Bazen cerrahi
yöntemlerle kanserli bölge, yakın olduğu bölgedeki büyük bir dokusal alanla birlikte
alınabilmektedir. Bunun nedeni, kanserin bu dokulara da yayılmış olma ihtimalinin
bulunmasıdır [52-56].
Radyoterapi
Radyoterapi, malign hastalıkların yaklaşık %60-70’ inde küratif ve
palyatif amaçla kullanılan, primer santral sinir sistemi tümörleri ve metastazlarında
uygulanan temel tedavi modellerinden biridir [57-59]. Radyoterapinin amacı,
önceden belirlenmiş olan tümör hacmine, normal dokulara olabildiğince az hasar
verecek şekilde, önceden hesaplanmış olan iyonizan radyasyon dozunun, tümör
23
dokusuna maksimum oranda verilmesidir [57,60]. Yüksek dozda verildiğinde
kanserli hücreleri ya yok ederek ya da üreyemeyecek hale getirerek ortadan
kaldırmaktadır. Kanser tedavisinde radyasyon iki şekilde kullanılmaktadır [52-56].
Dış radyasyon tedavisi:
Yoğun radyasyon ışınını, birkaç saniye ya da birkaç dakika malign
hücre üzerine yöneltmektedir. Bu yöntem en sık kullanılan ve en bilinen yöntemdir.
Dış ışın terapisi genellikle haftada birçok kez verilip, haftalarca devam etmektedir
[52-56].
İç radyasyon tedavisi:
Bu yöntem, radyoaktif bir maddenin tümörün içine ameliyat ya da
enjeksiyon yoluyla yerleştirilmesidir. Radyasyon tedavisi acı vermemesine
rağmen,
yan
etkileri,
verilen
doza
ve
bölgeye
göre
birçok
sorun
oluşturabilmektedir. Radyasyon terapisinin hem malign hem de sağlıklı hücreleri
etkilemesi nedeniyle, etkilenen alanda hassasiyet, yanma, saç dökülmesi
oluşabilmektedir. Özellikle radyasyona maruz kalan alan büyükse ve karın
bölgesinde ise mide bulantısı, kusma, iştah kaybı, kısırlık ve kemik iliği işlevlerinde
azalma meydana gelebilmektedir [52-56].
Kemoterapi
Kemoterapi; kanserin gelişimini yavaşlatmak, yayılımını engellemek
ve kanserin neden olabileceği semptomları hafifletmek amacıyla ilaçların
kullanılmasıdır. Bu ilaçlar oral, intramüsküler, subkutan, intraarteriyal, intraplevral,
intratümör, intrakistik, intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilmektedir [61]. Bu
ilaçlar çok hızlı üreyen kanser hücrelerini yok etmektedirler [52-56]. Ancak
kemoterapi sistemik bir tedavi olduğundan, kemoterapötik ilaçlar sadece tümör
hücrelerini tahrip etmeyip, normal hücreleri, özellikle de hızlı çoğalan hücreleri de
etkilemektedir. Gastrointestinal sistem mukozası, hızla çoğalan epitel hücrelerden
oluştuğundan, kemoterapiden daha fazla etkilenmekte, bu nedenle ağızdan
rektuma kadar mukozayı kaplayan epitel hücreler tedaviden özellikle hasar
görmektedir [62].
24
Şekil 2.18. Kemoterapinin hücrelere etkisi [63]
Kemoterapiye bağlı oluşan yan etkiler
Kemoterapiye bağlı oluşan yan etkiler, ilaçların özelliklerine bağlı
olarak değişmekle birlikte oral mukozit, bulantı-kusma, konstipasyon-diyare,
iştahsızlık, kemik iliği baskılanması, saç dökülmesi, yorgunluk, halsizlik, cilt
reaksiyonları, emosyonel değişiklikler, nörolojik ve cinsel sorunlar şeklinde
görülmektedir
[64].
Kemoterapi
alan
kanserli
hastalar
üzerinde
yapılan
çalışmalarda, kanserli hastalarda en sık görülen üç semptom; oral mukozit, ağızda
kuruluk ve tat değişiklikleri gibi oral komplikasyonlar olarak bulunmuştur [65].
İmmünoterapi
İmmün sistem, yani bağışıklık sisteminin olumsuz etkilenmesinde
birçok etken vardır. Yaşanılan çevre, solunan ortam, genetik faktörler ve beslenme
alışkanlıklarını örnek verebiliriz. Vücutta kanser hücreleri, immün sistemin
yetersizliği sonucu güçlenmeye başlar. Kanser hastalığı ile mücadelede
immünoterapi, kanser aşılarını da içeren bir tedavi yöntemidir. İmmün sistem için
kanser hücreleri ve normal hücreler aynıdır ve normal hücrelere gösterdiği
toleransı kanser hücrelerine de göstermektedir. Bu yüzden organizma, kanser
hücrelerini yabancı olarak algılayamamakta ona karşı cevap oluşturmamaktadır.
Kanser aşısı ile kanserli hastalara, inaktive kanser hücreleri veya kanser hücresine
25
spesifik proteinlerin injeksiyonuyla, kişinin immün sisteminin aktive edilerek kanser
hücrelerini tanıması ve ona karşı savaş açması hedeflenir [66].
2.2. Beyin Tümörleri
Beyin tümörleri, hücrelerin anormal ve kontrolsüz çoğalması ile
oluşur. Primer beyin tümörleri benign veya malign olabilirken, sekonder beyin
tümörleri ise her zaman maligndir. Beyin tümörlerinin etiyolojisi kesin olarak
bilinmese de risk faktörleri arasında kafa travmaları, herediter sendromlar ile
iyonizan radyasyona, elektromanyetik alana ve formaldehid, vinil klorid gibi
kimyasallara uzun süre maruziyet sayılabilir. Beyin tümörü varlığında; baş ağrısı,
bulantı-kusma, görme, işitme ve konuşma bozuklukları, kişilik değişiklikleri ve
nöbet gibi semptomlar görülebilir [67].
2.2.1. Epidemiyoloji
Beyin kanseri tüm kanser tiplerinin yaklaşık olarak %1,4’ ünü ve
ölümle sonuçlanan kanserlerin de %2,3’ ünü oluşturmaktadır. Primer beyin
tümörlerinin insidansı tüm toplum içerisinde 100 000’ de 4 ve 10 arasında
değişmektedir. Bu insidans yaşla (12 yaşına kadar 4/100 000; 35 yaşına kadar
6/100 000; 55 yaşına kadar 18/100 000; 75 yaşına kadar 70/100 000)
değişmektedir. 2002 yılında, 35 000’ in üzerinde Amerikalı’ ya (yaklaşık 6/100 000)
beyin tümörü tanısı konmuştur. Elde edilen verilere göre beyin tümörü kaynaklı
ölüm oranı yılda 13 000’ dir. Günümüzde, gelişmiş tanı yöntemleriyle, yaklaşık 16
800 beyin tümörlü vakaya her yıl malign tanısı konmaktadır. Ancak, benign tanısı
konan ve tedavi edilebilir durumda olan vakalar, normal bir yaşam için önemli olan
normal beyin fonksiyonlarını yerine getirmekte zorlanmaktadırlar. Tedavi edilebilen
düşük dereceli pediatrik kanserlerin bile tahrip edici etkisi sebebiyle, beyin kanseri
araştırmalarına daha da önem verilmiştir [68].
İki tip olan; tanımlayıcı ve analitik epidemiyolojik çalışmalar, beyin
tümörlerine ilişkin yapılan araştırmalarda son zamanlarda artan bir hal almıştır.
Tanımlayıcı çalışmalar yaş, cinsiyet ve coğrafik bölge gibi hasta demografisini ve
histolojik tümör tipini kategorize ederek, beyin tümörlerine ilişkin insidansı,
mortaliteyi ve yaşama oranını karakterize etmektedir. Analitik epidemiyolojik
çalışmalar, toplulukta bulunan, belirli karakteristikleri ve geçmişleri olan ve
26
olmayan bireylerde beyin tümörü riskini karşılaştırır, kanser gelişimi sırasında
belirebilecek risk faktörlerini araştırır [68].
Beslenme, sigara ve alkol kullanımı, mesleki problemler, radyasyon,
alerji, kafa travmaları ve aile öyküsü gibi birçok risk faktörünün beyin tümörü
oluşumundaki
rolleri
araştırılmaktadır.
Son
yıllarda,
genlerin
çevresel
etkileşimlerinde olduğu gibi, karsinojen metabolizması ve DNA tamirine ilişkin
genlerdeki polimorfizmler büyük ilgi çekmektedir. Beyin tümörlerinin göreceli
seyrekliği,
büyük
toplumlar
üzerinde
yapılması
planlanan
çalışmaları
zorlaştırmaktadır. Bu nedenle, analitik çalışmaların çoğu, genellikle olgu-kontrol
yaklaşımını kullanmaktadırlar [68].
Artan bir şekilde gelişen, epidemiyolojik beyin kanseri çalışmalarına
rağmen, bireysel risk faktörlerinin doğası ve ağırlığı üzerine oldukça az görüş
birliği bulunmaktadır. Çalışma dizaynındaki, popülasyondaki veri kaynakları ve
sınıflandırmadaki
varyasyonlar,
araştırmalar
üzerine
gölge
düşürmektedir.
Çalışmalar, çalışma konularının seçimi, konuların iyi bir örnek olup olmadığına
karar verilmesi ve kontrol gruplarının seçimi gibi metodoloji açısından farklıdır.
Çalışmalar, geçmiş bilgiler üzerine güvenilirlikleri açısından değişiklik gösterirler ve
bunların doğruluk ve bütünlük standartları örtüşmelidir. Ayrıca, bu çalışmalarda,
primer beyin tümörlerinin heterojenitesinden kaynaklanan histolojik tanıdaki
tutarsızlıklar, tanımlamalar ve gruplaşmalar gibi temel klasifikasyon problemleri
sorun olmamalıdır. Son olarak 2007 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından tümör
sınıflandırılması güncelleştirilmiştir [68].
2.2.2. Olguların yaş ve cinsiyeti
Farklı etiyolojik faktörleri olan beyin tümörlerinin farklı histolojik
tiplerinin olma olasılığı, yaş dağılımı, tümörün bölgesi ve histolojisindeki
farklılıklardan kaynaklandığı ileri sürülmektedir. Tüm primer beyin tümörleri için,
olgunun ortalama yaşı 54 civarında olmasına rağmen, her histolojik kategori için
önemli bir varyasyon bulunmaktadır. Örneğin, glioblastom ve menenjiomlar için
ortalama yaş 62’ dir [69]. Menenjiomlarda insidans, 85 ve üzeri yaşta olan olgular
için azalmanın dışında, yaş ile artmaktadır. Bunun tersine, astrositom ve
glioblastomlarda
insidans
65-74
yaşları
arasında
zirveye
ulaşırken,
oligodendrogliomlarda insidans 35-44 yaşları arasında zirveye ulaşmaktadır. Bu
varyasyonların bazıları farklılaşan tanısal uygulamaları ve farklı yaş gruplarına
27
yapılan girişimi yansıtabilir. Yaşla ilişkili tümör insidansının çoğu, malign
transformasyon için gerekli olan etkiye maruz kaldıkları süreden, klinik hastalık ya
da gelişen yaşla birlikte zayıf immün gözetim oluşturmak için gerekli olan genetik
değişikliklerin sayısından sorumlu tutulmaktadır. Beyin tümörlerinin şaşırtıcı ve tam
olarak açıklanamayan özellikleri küçük çocuklarda görülen insidansta pik
yapmaktadır ve bunlar pediatrik tümör olan primitif nöroektodermal orjinli tümörlere
tamamen yorulamamaktadır [68].
Genellikle erkeklerde bayanlara göre daha yüksek oranda primer
beyin tümörü gözlenir. Ancak, bayanları erkeklere göre %80 oranında daha fazla
etkileyen menenjiomlar, erkek ve bayanları eşit oranda etkileyen kranial ve spinal
sinir tümörleri bu durumun dışında kalmaktadır. Gliomlar erkekleri bayanlara göre
%40 daha fazla etkilerler [70]. New York’ da yapılan bir çalışmaya göre
glioblastomlarda cinsiyet farklılıkları, adet görme yaşıyla birlikte görülmeye başlar,
menapoz döneminde pik yapar ve daha sonra gittikçe azalır. Bu durumun,
hormonların koruyucu etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir [71]. Beyin
tümörlerinin yayılımı ve sebeplerine ilişkin kapsamlı bir çalışma düzenli bir şekilde
gözetim altında tutulan yaş ve cinsiyet farklılıkları için bir açıklama içermelidir.
İnsidans daha iyi ve daha tutarlı bir tanının sonucu olarak daha doğru bir şekilde
açıklandıkça, tümörlerin moleküler klasifikasyonundaki dramatik ilerleyişi ve
homojen alt gruplarının etiyolojik tanımlanması olasılığını arttırmaktadır. Güncel
olan genlerin ivmeli karakterizasyonu, hangilerinin beyin tümörlerine ya da
etiyolojik çevresel ajanlara olan duyarlılığı ya da direnci arttırabileceğine karar
verme fırsatını da yaratmaktadır [68].
Karsinojenezise olan spesifik ilginin nedeni, hücre bölünmesini aktive
ederek
karsinojenezisi
başlatan
proto-onkogenler,
tümör
gelişimini
ve
progresyonunu inhibe eden süpresör genlerdir [72]. Bu gibi genler, hastalığın
progresyonunda, radyasyona ya da ilaç müdahalesine olan duyarlılıkta (ya da
dirençte) rol oynadıkları için çalışmalardan elde edilecek bilgi, uygulanabilir bir
önleme stratejisi oluşumunda kullanılabilir [68].
28
2.2.3. Sinir sistemi tümörlerinin sınıflandırılması
Çizelge 2.1. Sinir sistemi tümörlerinin sınıflandırılması [68]
Nöroepiteliyal Doku Tümörleri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Astrositik tümörler
Oligodendroglial tümörler
Miks gliomalar
Ependimal tümörler
Koroid pleksus tümörleri
Belirsiz orjinli Glial tümörler
Nöronal ve miks nöronal-glial tümörler
Nöroblastik tümörler
Pineal parenkimal tümörler
Embriyonel tümörler
Periferik Sinir Tümörleri
• Schwannom
• Nörofibrom
• Perinöriom
Meningeal Tümörler
•
•
•
•
•
Meningelerin tümörleri
Meningoteliyal hücrelerin tümörleri
Mesenşimal, non-meningoteliyal tümörler
Primer melanositik lezyonlar
Belirsiz histogenez tümörleri
Lenfomalar ve Hemopoetik Tümörler
Germ Hücreli Tümörler
Sellar Bölge Tümörleri
Metastatik Tümörler
29
2.2.4. Dünya Sağlık Örgütü derecelendirmesi
Histolojik
derecelendirme
ile
amaçlanan,
tümörün
biyolojik
davranışının önceden kestirilmesini sağlamaktır. Klinik uygulamalarda tümör
derecesi, seçilecek tedavi modalitesinin belirlenmesinde, özellikle adjuvan
radyoterapi ve özel kemoterapötiklerin seçilmesinde önem arz etmektedir. DSÖ’
nün tümör sınıflandırmasında derecelendirme, çok çeşitli histolojik özelliğe sahip
tümörlerin malignansi ölçütüdür [68].
Derece 1
Düşük
proliferasyon
potansiyeline
sahip
ve
cerrahi
olarak
çıkarılmasını takiben kür şansı bulunan tümörlerdir [68].
Derece 2
Genel olarak infiltratif (sızma) tabiyatına ve düşük proliferatif
potansiyele sahip olmasına karşın sıklıkla tekrarlayan tümörlerdir. Bazı tip 2
tümörler de yüksek dereceli tümörlere dönüşme eğilimi mevcuttur. Örneğin düşük
dereceli astrositom, anaplastik astrositom ve glioblastoma dönüşebilmektedir [68].
Derece 3
Genellikle histolojik olarak malignansi bulguları gösteren lezyonlar
için kullanılır (nükleer atipi, aktif bir mitotik aktivite). Çoğunlukla derece 3 tümörlü
hastalar adjuvan radyoterapi ve/veya kemoterapi görmektedirler [68].
Derece 4
Sitolojik olarak malign, mitotik olarak aktif, nekroz eğilimi olan
neoplazilerdir. Tipik olarak hızlı bir preoperatif ve postoperatif hastalık gelişimi söz
konusudur ve ölümcül bir seyir gösterirler [68].
30
Şekil 2.19. Beyin tümörleri [73]
Şekil 2.20. Beyin tümörlerinin anatomik yerleşimi [74]
31
2.2.5. Nöroepitelyal doku tümörleri
Astrositik tümörler
Astrositomlar beyin tümörlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadırlar.
Astrositler; santral sinir sistemindeki (SSS) nöronlara yapısal ve fizyolojik destek
sağlayan, her yerde yaygın olarak bulunan yıldız-şekilli hücrelerdir. Astrositik
tümörler; SSS’ de geniş oranda bulunan, lokalizasyon, yaş ve cinsiyet dağılımı,
büyüme potansiyeli, morfolojik özellikleri, progresyon eğilimleri ve klinik seyirleri
farklılıklar sergileyen neoplazmlardır. Bu farklılıkların, transformasyon işlemi
sırasında kazanılmış genetik değişimlerin sekansı ve tipini yansıttığının kanıtları
artmaktadır [68].
Dünya Sağlık Örgütü, astrositomların klinikopatolojik alt tiplerini
aşağıdaki gibi ayırt etmektedir [68].
DSÖ derece I veya pilositik astrositom, çocuklarda rastlanan en
yaygın beyin tümörüdür. Esasen pediatrik bir tümördür ve nadiren neoplastik
transformasyon geçirmektedir. Lokalizasyona bağlı olarak en benign astrositomlar,
vital duyusal fonksiyonları engelleyebilmekte ve sıklıkla tam bir rezeksiyon,
ardından rekürrens sergilemektedirler [68].
DSÖ derece II veya fibriler astrositomlar, tüm gliomların %25’ ini
oluşturmaktadırlar ve doğal olarak nüfuz ederler (infiltratiftirler). Agresif histolojik
özellikleri
olmamasına
rağmen,
erişkinlerdeki
düşük-dereceli astrositomlar,
hastaların büyük çoğunluğunda öldürücüdürler [68].
DSÖ derece III veya anaplastik malign astrositomlar, yüksek oranda
malign gliomlardır ve artmış glioblastoma gelişimi eğilimine sahiptirler [68].
DSÖ derece IV, difüz astrositom veya glioblastoma multiforme, son
derece malign beyin tümörleridir ve tipik olarak erişkinleri etkilerler. Bu gliom tipleri
kötü prognoza sahiptirler, kısmen kötü olarak tanımlanan tümör, hızla beynin diğer
bölgelerine yayılırlar. Bunlar en yaygın intrakranial neoplazmlardır ve primer beyin
tümörlerinin %60’ ını açıklarlar [68].
32
Şekil 2.21. Astrositom [75]
Diffüz astrositom
Hemisferik glial tümörlerin %20-30’ unu oluşturur, genellikle 20-50
yaşlar arasında görülür. Tipik lokalizasyonu frontal, temporal, frontotemporal ve
temporoparyetal loblardır. Oksipital lob nispeten az tutulur. Pediatrik yaş grubunda
en sık görüldüğü yer posterior fossa ve ponstur [76].
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)’ de infiltratif yapıda
nispeten homojen, yavaş büyüyen, fokal veya diffüz, genellikle kontrastlanmayan
beyaz cevher kitlesi mevcuttur [77,78]. Ancak kontrastlandığında, yüksek evreli
glial tümörlere progresyona işaret edebilir. Bu tümörler tipik olarak hiposellüler
yapıdadır, bu nedenle su içeriği fazladır. Peritümöral ödem yoktur veya yüksek
evreli tümörlere göre daha azdır. Kalsifikasyon ve kistik komponent nadir görülür
[78-80].
Anaplastik astrositom
Diferansiye astrositom ile glioblastom arası biyolojik davranışta
bulunan, patolojik olarak evre 3 tümörlerdir. İntrakranyal tümörlerin %4’ ünü
kapsar. Yıllar hatta aylar içerisinde Glioblastoma Multiforme (GBM)’ ye
dönüşebilirler. Morfolojik özelliği GBM’ ye benzemesi nedeniyle vakanın ayrımı
zordur [81].
MRG’ de kontrastlı tetkiklerde; her iki tümörde de solid alanlarda ve
nekroz duvarında belirgin parlaklaşma görülür. GBM’ lerde irregüler halka ve
karnıbahara benzeyen boyanma genelde tüm olgularda mevcut iken, anaplastik
33
astrositomlarda kontrast tutulumu yüksek orandadır, derecesi ve paterni
değişkendir. Ayrıca GBM’ lerde korpus kallozum tutulumu karakteristiktir [78].
Şekil 2.22. Anaplastik astrositom [82]
Glioblastoma multiforme (GBM)
İnsanlık tarihindeki bilinen en malign ve fatal neoplazmlardan bir
tanesidir. GBM erişkin çağın en sık görülen primer malign beyin tümörüdür [83].
Altıncı dekatta pik yapar, 30 yaş altında nadir görülür. Frontal, temporal loblar ve
bazal ganglion tutulumu sık olmakla birlikte genellikle birden fazla lobu tutar. En
sık klinik prezentasyonu baş ağrısını takip eden nöbettir. Genellikle hastada
mevcut olan astrositomların glioblastoma dönüşmesi ile karşımıza çıkar [84].
Primer GBM
Yaşlı hastalarda görülen formu olup, biyolojik olarak daha agresiftir.
Denovo gelişim gösterir [76].
Sekonder GBM
Genç hastalarda görülen formudur. Primer GBM’ den daha az
agresiftir. Genellikle düşük evreli astrositomların transformasyonu ile gelişir. MRG’
de ileri derecede heterojen olup solid, nekrotik, kistik ve hemorajik alanlar
mevcuttur. GBM’ de irregüler halka ve karnıbahara benzeyen kontrastlama
genelde tüm olgularda görülür. Tümör ve ödem sınırlarının ayrımı MRG ile bile
kesin olarak yapılamamaktadır. GBM’ nin korpus kallozumu invaze ederek
34
bihemisferik yayılımı karakteristiktir. Nadiren multifokal ve multisentrik olabilirler
[76].
Korpus kallozum tutulumu GBM, lenfoma, nadiren metastazlarda ve
demiyelinasyonlarda da görülür. Çocukluk çağında benzer radyolojik bulgular
gösteren ve özellikle frontal lobda lokalize kitlelerde Primitif Nöroektodermal
Tümör (PNET) akla gelmelidir [85-87].
Şekil 2.23. Glioblastoma multiforme [88]
Pilositik astrositom
Çocukluk çağında sık görülen tümörlerdendir. 10 yıllık yaşam oranı
%83-70’ dir. Benign prognoza rağmen rekürrens sıktır. En sık yerleşim yeri
serebellar hemisferlerdir. Supratentoryal bölgede optik sinir veya diensefalonda,
kiazma, hipotalamus veya 3. ventrikül tabanında görülür. Serebral hemisferlerde,
talamusta ve omurilikte de gelişimi olasıdır. Pilositik astrositomların orjini neresi
olursa olsun patolojik ve radyolojik özellikleri birbirine benzer. Serebellar
hemisferik veya vermian yerleşen kitlelerde makroskopik olarak parsiyel kistik,
solid mural nodül içeren kitle mevcuttur. Kalsifikasyon oranı düşüktür (%20)
[77,81].
MRG’ de solid kısım T2A sekanslarda beyinle izointens veya
hiperintenstir. Tümörlerin çoğunda kistik komponent vardır. Kist sıvısı T1A
sekanslarda BOS (beyin omurilik sıvısı) ile izointens veya yüksek protein
konsantrasyonu nedeni ile hafif hiperintenstir. Peritümöral ödem görülmez,
kanama nadirdir. Postkontrast incelemede solid kısımlarda belirgin boyanma
35
görülür [89,90]. Orta yaş çocuklukta, kontrastlanan intraaksiyel kistik lezyon
görüldüğünde öncelikle pilositik astrositom düşünülür [81].
Ayırıcı tanıda medulloblastom nisbeten homojen yapısı, belirgin
kontrastlanma ve 4. ventrikülü genişletmek ve doldurmak gibi özelliğinden ayırt
edilebilir. Ependimom ise daha fazla kalsifikasyon ve hemoraji göstermesi,
hemanjioblastomun nisbeten ileri yaşlarda saptanması, apsenin ise düzgün
halkasal kontrast tutulumu gösterişi ayırıcı tanıyı kısmen kolaylaştırmaktadır [7880].
Pleomorfik ksantoastrositom
Serebral hemisferik, genellikle yüzeyel yerleşimi ve leptomeningeal
yayılım ile karakterize tümörlerdir. Sıklıkla temporal lobda yerleşir. Kalsifikasyon
nadirdir. Kontrast tutulumu belirgindir [76]. Dural kuyruk işaretinin (dural tail) eşlik
ettiği kontrastlanan, supratentoryal ve kortikal kitle lezyonu görüldüğünde akla gelir
[91].
Subepandimal dev hücreli astrositom
Tüberskleroz
kompleksinde,
klasik
olarak
foramen
Monro
komşuluğunda yer alan genellikle 2 cm’ den büyük, MR incelemede; IV gd
enjeksiyonu sonrası kontrast tutuluşu gösteren intraventiküler lezyonlardır [81,89].
Tüberskleroz
hastalarında
foramen
Monro
komşuluğunda
intraventriküler
kontrastlanan kitle veya foramen Monroda kitleye eşlik eden intraventriküler
hemoraji varsa akla subependimal dev hücreli astrositom gelir [81].
Oligodendroglial tümörler
Oligodendrogliom (ODG)
Oligodendrogliom, sinir hücrelerinin aksonlarını çevreleyen yağı
üreten hücreler olan oligodendrositlerden gelişmektedir. Bu tip bir tümör normal
koşullarda serebrumda ortaya çıkmakta ve çocuklara nazaran erişkinlerde,
bayanlara
göre
erkeklerde
daha
yaygın
olarak
gözlenmektedir.
Oligodendrogliomlar, tüm glial tümörlerin %5-12’ sini ve tüm intrakranial tümörlerin
%5-7’ sini meydana getirmektedirler. Yavaş büyüme eğilimleri ve X-ray
incelemeleri, bilgisayarlı tomografi ve aynı zamanda histolojik incelemelerde
karakteristik
kalsifikasyon
sergilerler.
Oligodendrogliomlar
klinik
olarak
36
astrositomlara göre daha az agresif olmalarına rağmen; invazivdirler ve serebral
spinal sıvı içinden geçebilirler. Metastaz yapma kapasiteleri vardır ve sıklıkla
cerrahi olarak alınmaları daha zordur. Buna rağmen, diğer gliomlara göre daha iyi
prognoz ve sağkalım sergilerler. Diğer gliomlar gibi, oligodendrogliomlar
malignansi ve büyüme hızlarına göre 1’ den 4’ e kadar derecelendirilirler [68].
Santral sinir sisteminde myelini üreten destek hücrelerden köken
alırlar. Periferik sinir sisteminde ise myelin Schwann hücreleri tarafından yapılır.
Hemen her yaşta görülebilirlerse de, sıklıkla erişkinlerde (35-45 yaş) görülürler.
Oldukça yavaş büyürler ve büyük boyutlarda bile belirti vermeyebilirler.
Görüntülemelerde düzgün sınırlı olsa bile infiltratif yapıda olabilirler. Sıklıkla frontal
lobda görülürler [92].
ODG’ ler kapsülsüz, infiltratif neoplazmalardır ve ekspansiyon
yaparak büyümeye eğilimlidir. Hemisferin yüzeyinde korteksi tutması tipik
bulgularındandır. Astrositomlar gibi beyaz cevher boyunca yayılmazlar. ODG’ ler
beyaz cevherden köken almasına karşılık, belirgin olarak serebral korteks boyunca
yayılma
eğilimindedirler.
oligodendrogliomlarda
İntrakraniyal
kalsifikasyon
tümörler
görülür.
içerisinden
Yaklaşık
%50-90
en
sık
oranında
görülebilen kalsifikasyon periferal, santral, lineer, nodüler tipte geniş çok yüksek
dansitede irregüler alanlar halinde olabileceği gibi, birkaç adet sınırlı kalsifikasyon
şeklinde de görülebilir. Prekontrast Bilgisayarlı Tomografi (BT) tetkikinde
kalsifikasyon mevcudiyeti oligodendrogliom için karakteristiktir [93].
Resim 2.1. Oligodendrogliom [94]
37
Anaplastik oligodendrogliom (AODG)
AODG’ lerin görüntüleme bulguları; kalın ve düzensiz duvarlı olup,
halkasal tarzda kontrast tutmaları ve kitle etrafında aşırı ödem yapmalarıdır. Bu
özellikler ile birçok olguda GBM’ ye benzer ve konvansiyonel görüntüleme
bulguları ile anaplastik ODG’ leri GBM’ den ayırmak mümkün olmayabilir. ODG’ ler
heterojen kitlelerdir [76].
ODG’ ler ince kapiller yapıları ile spontan hemorajiye neden olabilirler
ve ODG’ lerin ayrımında önemli bir özelliktir. Çeşitli evre ve büyüklükteki multipl
hemorajiler tümörün heterojen görünümüne neden olabilir [76].
MR görüntülemede; ODG’ ler tüm sekanslarda heterojen olarak
izlenirler. Hemorajiye bağlı T1A görüntülerde hiperintens sinyal değişikliği dikkati
çeker.
Kalsifikasyonlar
spin
eko
sekanslarda
hipointens
olarak
izlenir.
Kalsifikasyon anaplastik ODG’ lerde daha azdır [76].
Ayırıcı tanıda radyolojik incelemeler, serebral hemisferin anterior
bölümünde, sıklıkla frontal lobda yerleşen ve kalsifikasyon gösteren kitleyi
belirleyerek spesifik tanıya yaklaştırmaktadır. Kalsifikasyon mevcut değilse diğer
glial tümörlerden ayrım zordur [76].
Embriyonel tümörler
Medulloblastom
Medulloblastomlar, primitif veya yetersiz gelişmiş hücrelerden köken
alan malign tümörlerdir, beyin tümörlerinin %3-5’ ini ve çocukluk çağı tümörlerinin
%25’ ini oluştururlar. Hastalık yaygın olarak 3 ile 8 yaşları arasında ortaya
çıkmakta, zaman zaman ise yetişkinlerde de gözlenmektedir. Bu lezyonların
medyan lokalizasyonları ve dördüncü ventrikül ile ilişkileri nedeniyle, bunlara
sıklıkla, ventriküler sistem ve nöroeksen metastazları eşlik eder (%25-45).
Olguların %5’ inde tanı esnasında dahi halihazırda metastazlar mevcuttur.
Medulloblastomlar en sık rastlanan pediatrik malignansiler olmalarına rağmen,
çocukluk çağı medulloblastomlarının uzun-evreli sağkalım sergilemelerinin nedeni
hakkında çok az şey bilinmektedir. Medulloblastomun radyasyon ile tedavisi,
sekonder
malignansilerin
gelişimini
kapsamaktadır.
Medulloblastomlarda
kromozom 17p delesyonları yaygındır. Diğer az rastlanan delesyonlar ise 2p, 6q,
10q, 11p, 11q ve 16q’ da lokalizedir [95].
38
Medulloblastomların %30’ u erişkin yaşta görülür. Yüksek derecede
malign bu tümörün tipik lokalizasyonu 4. ventrikülün tavanı ve serebellardir.
Foramen Magendi’ den sisterna magnaya hatta spinal kanala, foramen Luscha’
dan serebellopontin açıya, akuaduktustan 3. venriküle yayılabilir. Klinik olarak
başağrısı, kusma bulguları, ataksi sıktır. Yüksek malignite nedeni ile subaraknoid
yayılım, leptomeningeal invazyon olasıdır [76].
Medulloblastomların MRG görünümü de karakteristiktir. Klasik olarak
orta hatta yer alan, homojen, keskin sınırlı kitle saptanır. Nekroz, kist ve
kalsifikasyon oranı düşüktür. Kalsifikasyon %1-2 olguda görülür. Genelde homojen
ve izointens kitlede paramanyetik kontrast madde ile yoğun intensite artımı gelişir.
Meningeal yayılım gelişirse subaraknoid mesafede diffüz, nodüler boyanma
gözlenir [85,89].
Şekil 2.24. Medullablastom [96]
Ependimal tümörler
Ependimom
Bu tümörler, beynin ventriküllerini ve spinal kordun santral kanalını
dolduran ependimal hücrelerden gelişmektedirler. Ependimomlar, serebrosipinal
sıvı (CSF) aracılığı ile beyinden spinal korda yayılabilirler ve ventrikülün veya
hidrosefalinin göze çarpan şekilde şişmesine neden olurlar. Tüm beyin
tümörlerinin %4-6’ sını oluştururlar ve çoğunlukla 20 yaşa kadar ortaya çıkarlar.
Çocuklarda, ependimomların %30’ u 3 yaşından önce ortaya çıkmakta ve
erişkinlere göre daha agresif seyretmektedirler. Pediatrik ependimomların
39
neredeyse
%90’
ı
intrakranialdir:
supratentorial
veya
posterior
fossada
lokalizasyon gösterirler ve yalnızca %10’ u intraspinaldir. Daha önce söz edilen
tümörlerin aksine, düşük dereceli ependimomlar (derece I/II), neroeksen boyunca
metastaz geliştirirler. Ependimomlarda en çok tanımlanan genetik değişiklik 17p
delesyonları ve monozomi 22’ dir [95].
Ventriküler sistemin ependim tabakasından veya periventriküler
beyaz cevherde ependimal rest hücrelerden orijin alan bu tümörün insidansı %1-5
arasındadır. Padiatrik grupta serebral tümörlerin %10’ unu oluşturmakta, erişkin
yaşta daha sıklıkla intraspinal bölgede görülmektedir. İntrakranyal ependimomların
2/3’ ü infratentoryal yerleşir. Dördüncü ventrikül tabanından orijin alan, %60
oranda foramen Luschka’ dan serebellopontin açıya, foramen Magendi’ den
sisterna magnaya ekstansiyon yapan kitle saptanır. İkinci sık yer lateral ventrikül
gövdesi ve 3. ventriküldür. Tümör lokalizasyonu ve boyutlarına göre hidrosefali en
sık komplikasyondur. BOS ile yayılım olasıdır [76].
MRG’ de makroskopik patolojik bulgulara eşlik eden kalsifik, kistik ve
farklı evrelerde hemorajik alanlar ile heterojen sinyal özellikleri mevcuttur.
Serebellopontin açıya, sisterna magnaya ve üst servikal kanala yayılım daha iyi
belirlenir [76].
Subepandimom
Üçüncü ventrikülün ya da lateral ventrikülde yerleşen asemptomatik
ve 2 cm’ den küçük kitlelerdir. İyi sınırlı, nodüller olup kontrast madde etkileşimi
beklenmez. Ependimomdan farklı olarak homojen olup ventrikül dışına taşmazlar
[91].
Nöronal, miks nöronal/glial tümörler
Gangliogliomlar
Gangliogliomlar, nöronları ve glial hücreleri içeren tümörlerdir ve
genellikle temporal loblarda ve serebral hemisferlerde ortaya çıkmaktadırlar.
Yüksek oranda yalnızca cerrahi ile veya cerrahi ile kombine radyasyon ile tedavi
edilebilmektedirler. Merkezi gangliomlar çocukların %0,4-8’ i ve yetişkinlerin %1’
inde ortaya çıkmakta ve cinsiyet veya ırk ile insidansta farklılık sergilemez.
Gangliogliomların çoğunluğu, 30 yaşından daha genç hastalarda gözlenir.
Olguların %75-100’ ünde gangliogliomlar, bilgisayarlı tomografide (BT) veya
40
magnetik rezonans görüntülemede (MRG) değişimler görülmeden çok uzun bir
süre önce oluşan, epileptik nöbet ile açığa çıkmaktadırlar. Gangliogliomlarda
görülen genetik değişimler arasında kromozom 9’ un kısa kolundaki genetik
materyalin kaybı ve kromozom 7’ nin bir kısmının veya tümünün aşırı ifadesidir.
Tuberoz skleroz 2 (TSC2) genindeki polimorfizmin, sporadik gangliogliomların
gelişimine yatkınlık oluşturabileceği yakın zamanda rapor edilmiştir [97].
Gangliogliomlar nöronal ve glial proliferasyon gösteren nadir sıklıkta
tümörlerdir. Genç erişkinlerde ve çocuklarda sıktır. Hastaların %60’ ı 30 yaşın
altındadır. Gangliomlar yavaş büyüyen tümörlerdir. Genellikle temporal lobda
görülür. Nadiren beyin sapı, serebellum, pineal bölge, optik sinir/kiazma,
intraventriküler ve spinal kordda görülebilir. Kistik kitle, eşlik eden punktat
kalsifikasyon (%35-50) ve mural nodül ile pilositik astrositomayı taklit eder [81].
Kontrastsız BT’ de; iyi sınırlı, izo veya hipodens olabilen ve hastaların
1/3’ ünde punktat kalsifikasyon odakları bulunan kitlelerdir. Kontrast madde
uygulamasını takiben; kistik kitlede bir ya da birden fazla kontrastlanan mural
nodüller izlenir. Uzun süren klinik hikaye, genç erişkin ya da ileri yaş çocuklukta
temporal lob kitlesinin varlığı gangliogliomayı düşündürmektedir [76].
MRG’ de mural nodülü bulunan kistik temporal lob kitlesi klasik
görünümüdür [81].
Resim 2.2. Gangliogliom [98]
41
Displastik serebellar gangliositoma
Nadir görülen serebellar malforme ve hamartomatöz lezyonlardır.
Genellikle tek taraflı serebellar hemisfer tutulur. Tonsiller herniasyona neden
olabilir [76].
MRG’ de T1A görüntülerde hipointens, T2A görüntülerde hiperintens,
IV gd enjeksiyonu sonrası nadiren kontrastlanan, MR perfüzyon incelemelerinde
artmış serebral kan volümü gösteren lezyonlardır [76].
Disembriyoplastik nöroepitelyal tümör (DNET)
Tipik
olarak
uzun
süreli
parsiyel-kompleks
nöbet
öyküsü
bulunanlarda araştırılır. Saptanması ve doğru tanı konulması son derece
önemlidir. Çünkü DNET’ ler epilepsi cerrahisi ile tedavi edilebilen tümörlerdir.
Sıklıkla temporal lobda ve superfisyal yerleşirler. Kitle etkisi az olup vazojenik
ödeme neden olmazlar [76].
MRG’ de; T1A görüntülerde düşük, T2A görüntülerde yüksek sinyal
intensitesindedir. İntratümöral kistler görülebilir. Genellikle kontrast tutmazlar [81].
Santral nörositom
Cinsiyet farkı gözetmeksizin, genç erişkinlerde görülür. Hemen
tamamı lateral ventrikül gövdesi ya da 3. ventrikül içine yerleşir. İyi sınırlı,
intratümöral kistlerin eşlik ettiği lobüle konturlu kitle olup T1A görüntülerde kitlenin
solid komponenti minimal hiperintenstir. Kalsifikasyon %50-70 oranında görülür.
Septum pellusidum ya da ventrikül duvarından köken alır. Kontrast sonrası solid
komponenti belirgin sinyal artışı oluşturur [81].
Pineal tümörler
Pineositom
Subaraknoid yayılım sıktır. Genellikle erişkinlerde görülen, iyi sınırlı,
ancak invazyon mevcutsa kontur netliği bozulan, nispeten daha benign seyirli
kitlelerdir. Dens, fokal kalsifikasyon olabilir. MRG’ de belli bir sinyal özelliği yoktur,
genellikle hiperintenstir [76].
42
Pineablastom
Primitif nöroektodermal tümörlere dahildir. BOS yoluyla yayılım
yapar. Trilateral retinoblastom, bilateral retinoblastomlu çocuklarda pineablastom
görülebilen ve son derece kötü prognozu olan nadir bir varyantı tanımlar. MRG’ de
T2A sekanslarda gri cevher ile izointens olduğu bildirilmiştir [76].
Pineal bölgenin papiller tümörleri
Çocuklarda ve erişkinlerde (ortalama yaş 32) görülen pineal bölgenin
nöroepitelyal tümörüdür. İyi sınırlı, 2,5-4 cm’ ye ulaşabilen, kontrastlanan ve iyi
sınırlı kitle lezyonlardır [99].
Şekil 2.25. Pineal bölge tümörleri [100]
Koroid pleksus tümörleri
Koroid pleksus papillomu
Çocukluk çağında sık izlenir ve bu yaş grubunda %80 lateral
ventrikül kaynaklıdır. İleri yaşlarda tüm ventriküllerde eşit sıklıkta izlenir. Yaşamın
ilk 2 ayında saptanan pediatrik intrakranyal kitlelerin %40’ tan fazlası koroid
pleksus papillomudur. Papillomlarda hidrosefali iki mekanizma ile gerçekleşir:
birinicisi, papillomlar aşırı miktarda BOS üretirler. İkincisi ise, bunlar oldukça
kanamaya eğilimlidirler. Tekrarlayan hemorajiler kafa tabanında araknoidite yol
açabilir veya araknoid granülasyonlar yolu ile olan absorbsiyonu obstrükte
edebilirler [76].
43
Papillomlar lobüle, T2A hiperintens olup kalsifikasyon ve kanama
nedeniyle hipointens alanlar içerir. Kistik dejenerasyon içerebilirler. Sinyalsiz
(signal void) vasküler yapılardan zengindir. Kontrast sonrası yoğun sinyal artışı
gösterir
[69,71,81].
Çocuklarda
lobüle
konturlu,
yoğun
kontrastlanan
intraventriküler kitle lezyonu görüldüğünde koroid pleksus tümörleri akla gelir [81].
Koroid pleksus karsinomu
Koroid pleksus epitelinden orjin alan DSÖ evre 3 malign tümördür.
Koroid pleksus tümörleri yaşamın ilk yılında intrakranyal neoplazilerin %10-20’
sinden sorumludur [76].
MR inceleme ile koroid pleksus papillomundan ayrılması zordur. T1A
görüntülerde hipo, T2A görüntülerde hipo-, izo- veya hiperintens, IV gd
enjeksiyonu sonrası heterojen kontrastlanma gösterirler. BOS yoluyla yayılabilir
[81].
Kökeni bilinmeyen nöroepitelyal tümörler
Gliomatozis serebri
Tek
veya
her
iki
serebral
hemisferde,
astrosit
veya
oligodendrositlerden diffüz gelişen glial tümörlerdir [76].
Ender görülen bu tür gliom spesifik, fokal bir klinik etki oluşturmaz.
Fokal kitle etkisi ve nöroanatomik distorsiyon oluşturmadan infiltrasyon gelişir.
Serebrum yanı sıra beyin sapı ve spinal kord dağılımı da mümkündür. Gliomatozis
gelişen hemisferin volümü artar, kontrast tutulumu sık değildir ancak anaplazi
gelişince postkontrast parlaklaşma görülür. MRG’ de T2A görüntülerde özellikle
beyaz cevherde net sınır vermeyen hiperintens sinyal değişiklikleri saptanır.
Sulkuslarda obliterasyon, ventriküler kompresyon derecesi hafif olabilir ancak bu
bulgular belirgin ise neoplazmik lezyonu düşündürür [76].
2.2.6. Meningeal tümörler
Menenjiom
Menenjiomlar, beyni çevreleyen meningelerin (beyni ve omuriliği
çevreleyen zarlar) endoteliyal kaplama (cover) hücrelerinden köken almakta ve
benign tümörler olarak kabul edilmektedirler. Tüm beyin tümörlerinin %10-19’ unu
oluştururlar.
Bundan
dolayı;
“anatomik
malignansi”
terimi
bu
bölgedeki
44
menenjiomları belirtmek için kullanılır (biyolojik malignansinin tersidir). Çocukların
%2’ sinden azında görülmesine rağmen, menenjiomların yaş dağılımı homojendir.
Amerika’ da her yıl en az 3 000 yeni menenjiom vakası teşhis edilmekte ve 2:1
oranında çoğunlukla bayanlarda erkeklerden daha fazla görülmektedir. Tümörler
tüm yaş gruplarında ortaya çıkmakta ama genellikle orta yaşlarda pik yapmaktadır.
Yüksek dereceli veya malign menenjiomlar, kromozom 1 üzerindeki lokuslardaki
delesyonlar ile ilişkilidir ve, daha düşük boyutta ise 6p, 9q ve 17p üzerindeki
delesyonlar
ile
karakterizedirler.
Malign
menenjiomlarda
p53
genindeki
mutasyonlar da rapor edilmiştir [95].
En yaygın ekstraaksiyel tümör olup beyin tümörlerinin %15-20’ sini
oluşturur. Orta ve ileri yaşta sık görülür. Çocukluk çağında nadir olup tümörlerin
ancak %2’ sini oluşturur. Multipl olma eğilimi yüksektir. Parasagital konveksite,
anterior silvian bölge, sfenoid kanat, tüberkülüm sella, parasellar alan, optik sinir
kılıfı ve olfaktor olukta sık görülür [76].
Menenjiomlar genellikle duradan köken alsalar da pial kökenli ya da
intraventriküler de olabilir. Sıklıkla heterojen sinyal oluşturur. Genellikle T1A
görüntülerde beyaz cevhere oranla hipointens olup nadiren izo ya da hiperintens
olabilir. Gri cevhere oranla ise ya izo ya da hipointens izlenir. T2A görüntülerde ise
izo ya da hiperintens izlenir. Kontrastsız MRG’ de gözden kaçabilmesinin sebebi
bu olup kontrast sonrası tümüyle kalsifiye değilse güçlü sinyal artışı olur.
Kalsifikasyon ve nadir de olsa kistik dejenerasyon gösterebilir. Tümör içi kistlerin
yanı sıra subaraknoidal BOS lokülasyonu veya çok nadiren pür kistik menenjiom
izlenebilir. Sıklıkla kalsifiye olur. Bu durumda T1A ve T2A görüntülerde hipointens
gözükür. Geniş tabanla duraya oturması kemikte hiperostozis veya invazyon
oluşturması genel karakteristikleridir. Falks ve tentoryum invazyonu sık olup
intraaksiyel kitlelerden ayrımında önemli bir kriterdir [76].
Sinüs komşuluğunda olan menenjiomlarda sinüs invazyonu mutlaka
değerlendirilir. Cerrahi teknik açıdan önemli olan parsiyel oklüzyon/invazyonu
değerlendirmek güç olup bu konuda özellikle kontrastlı MR venografi yararlıdır. Bir
diğer cerrahi açıdan önem taşıyan konu ise beyin parankimine invazyonu olup
MRG bu konuda yüksek güvenilirliğe sahiptir. Dural kuyruk (dural tail) işareti
genellikle reaktif meningeal değişikliklere işaret eder ve plak tarzı menenjiomlarda
ve konveksite menenjiomlarında daha sık izlenmesine rağmen cerrahi sınırların
belirlenmesinde önem taşır [91,102,103]. Cerrahi açıdan rekürrens olasılığı yüksek
45
olan
atipik
menenjiomlar
ve
nadir
görülen
malign
menenjiomları
tipik
menenjiomlardan ayırmak önem taşır. Bu konuda difüzyon tensör görüntüleme ile
yapılan çalışmalar mevcuttur [76].
Şekil 2.26. Menenjiom [104]
2.2.7. Periferik sinir tümörleri
Schwannom
Schwannomlar, Schwann hücrelerinden köken alan genellikle benign
tümörlerdir ve sıklıkla serebellum yakınında duyma ve dengeden sorumlu kraniyal
sinirlerde oluşurlar. Bu benign tümörler, bayanlarda erkeklere oranla 2 kat daha
yaygındır ve çoğu kez 30 ile 60 yaşları arasında teşhis edilirler. İntrakraniyal
schwannomlar, primer beyin tümörlerinin yaklaşık %8’ ini oluştururlar. En yaygın
görülen schwannom, sekizinci kraniyal sinirlerde ortaya çıkabilirler. Malign
schwannom, periferal sinirlerden orjin almakta ve rekürren hastalık ve erken
46
metastazlarla birlikte malign bir seyir izlerler. 1p kayıpları ve 11q kazançları bazı
schwannomlarda tespit edilmiş, fakat 22q kaybı haricinde tek başına hiçbir sürekli
genetik değişim bu güne kadar schwannomlar ile ilişkili bulunmamıştır. Bu tip
değişimler daha önce sistematik olarak araştırılmamıştır [105].
2.2.8. Lenfomalar ve hemopoetik tümörler
Primer SSS’ i lenfomaları malign intrakranyal tümörlerin %12-15’ ini
oluşturmaktadır. İmmünsupresif tedavi görenlerde ve AİDS hastalarında insidans
artmaktadır. Primer serebral lenfoma önceden tüm SSS tümörlerinin %0,3-0,5’ ini
oluştururken,
şu
anda
tüm
primer
beyin
tümörlerinin
%6,6-15,4’
ünü
oluşturmaktadır. Primer serebral lenfoma yüksek doz kemoterapi ve radyoterapi ile
tedavi edilir ve cerrahi uygulanmaz. Cerrahi rezeksiyon prognozu etkilemez. Bu
nedenle diğer intrakranyal kitlelerden ayrımı önem taşır [106,107].
Cerrahi girişim patolojik tanı için doku elde etme sırasında yapılabilir.
Derin gri cevher, periventriküler alanları ve korpus kallozumu tutar. Serebellar ve
beyin sapında da görülebilir. Sekonder lenfomada ekstraaksiyel tutulum daha sıktır
[108].
Konvansiyonel MRG bulguları diğer intrakranyal tümörlere ya da
demyelinizan
lezyonlara
benzeyebilir.
T2A
görüntülerde
hipointens
sinyal
özelliğinde olması gliomlardan ayırt etmede yardımcı olur. Bu lezyonlar genellikle
kontrastlanır, multipl olabilirler, derin gri cevher ve subepandimal lokalizasyonlarda
bulunabilir ve genellikle korpus kallozumu tutarlar; bu özellikleri ile de GBM’ ye
benzeyebilirler [106].
Yüksek evreli gliomların primer serebral lenfomalardan ayrılmasında
difüzyon MRG önemli rol oynamaktadır. Oldukça selüler olan bu tümörlerde
belirgin difüzyon kısıtlanması ve düşük ADC değerleri görülmektedir [108].
Serebral lenfomaların difüzyon MRG karakteristikleri üzerine yapılmış
bazı çalışmalar yayınlanmıştır. Kitiş ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; minimum
ortalama ADC değerleri düşük grade gliomlar (1,09±0,2), anaplastik tümör grubu
(0,77±0.21), GBM (0,70±0,16) ve metastazlara (0,78±0,21) oranla lenfomalarda
(0,54±0,10x10-3 mm2/sn) daha düşük olarak bulunmuştur [76].
47
2.2.9. Germ hücreli tümörler
Germinom
Germ hücre kökenli pineal tümörler arasında en sık görüleni
germinomdur. Tüm pineal bölge kitlelerinin %40’ ını oluşturur. Ergenlik ve genç
erişkin dönemi tümörüdür. Tipik görünümü kontrastsız BT’ de hiperdens, yoğun
kontrast tutan kitledir. Tümör pineal bezi içine alır. MR’ da germinom T1AG’ de
orta
sinyal
yoğunluğunda
iken
T2AG’
de
tümör
hücrelerinin
yüksek
nukleus/sitoplazma oranlarına bağlı olarak (gri cevhere benzer şekilde) hafif
hipointenstir. Kitle kontrast tutar. Germinomlar çok radyosentiftir. Kemoterapiye de
iyi yanıt verir [67].
Koriokarsinom
Bu tümörler sıklıkla hemorajiktir. Erkeklerde daha sık görülür ve
prognozu kötüdür. Subaraknoid yayılım oranı yüksektir [67].
Teratom
Yağ, kemik, kalsifikasyon, kistler, yağ bezi ve diğer dermal ekler
içerebilir. T2AG’ de kimyasal kayma artefaktı, içeriğin kan değil yağ olduğuna
işaret
eder.
Kontrast
tutulumu,
kontrastlanmayan
yağlı
ya
da
kalsifiye
komponentlere bağlı düzensizdir. Teratomlar ikinci en sık pineal bölge germ hücre
neoplazisidir [67].
2.2.10. Sellar bölge tümörleri
Pituisitom
İnfundibulum veya nörohipofiz orijinli, erişkinlerde görülen, solid,
düşük evreli nadir görülen glial neoplazmdır. Klinik bulgular; görme bozukluğu,
başağrısı ve hipopituitarizme bağlı semptomlar görülür. Pituisitomlar iyi sınırlı,
birkaç santimetreye ulaşabilen solid kitle şeklindedir [76].
Yavaş büyüme ve cerrahi tedavi ile kür sağlanabilme özelliklerine
sahip olması nedeniyle DSÖ evre 1 tümörlere dahil edilmektedir [99].
Kraniofarinjiom
Epitelyum kökenli, intrasellar ve suprasellar yerleşimli, genellikle 3.
ventriküle uzanan orta hat kitleleridir. %50’ si çocukluk ve adolesan çağında
48
izlenir. Diğeri ise 5. dekattan sonra izlenir. Birkaç milimetreden birkaç santimetre
boyutlara erişebilir. Genellikle suprasellar olup nadiren intrasellar ya da 3. ventrikül
içerisinde izole olarak izlenebilir [76].
Adamantinomatöz ve papiller olmak üzere 2 ayrı tipi vardır [76].
Adamantinomatöz kraniofarinjiom
Klasik tipidir ve sıklıkla rastlanır. Çocukluk çağında genellikle ilk iki
dekatta suprasellar kistik kitle olarak izlenir. Kist içeriği değişkendir. Kalsifikasyon
genellikle izlenir. MRG’ de heterojen, dominant kistik ve solid komponentleri
bulunan iyi sınırlı lezyonlar olarak izlenir. Komşuluğundaki vasküler yapıları
genellikle çevreler. Kontrast sonrası ise solid komponentlerde belirgin kontrast
artışı izlenir [76].
Papiller kraniofarinjiom
Tipik olarak erişkin hasta grubunda izlenir. Kalsifikasyon içermez.
Kistik komponent bulunmaz ve genellikle 3. ventrikül içerisinde yerleşir. Bu
özellikleri nedeniyle cerrahi çıkarımları nispeten kolay olup rekürrens ihtimali azdır.
MRG’ de solid, 3. ventrikül içi kitle şeklinde izlenir [109,110].
2.2.11. Metastatik beyin tümörleri
Metastazlar, tüm supratentorial beyin tümörlerinin yaklaşık %50’ sini
oluşturur. Metastatik tümörler santral sinir sistemine hematojen yolla ulaşırlar,
büyüdükçe ve geliştikçe neovaskülarizasyonu indüklerler. Meme, akciğer, malign
melanom ve gastrointestinal sistem maligniteleri beyne sık metastaz yaparlar.
Metastazlar beynin herhangi bir yerinde ortaya çıkabilmekle beraber sıklıkla gribeyaz cevher birleşkesini daha çok tutarlar ve çoğu zaman multipl sayıdadır.
Ancak vakaların %30-50 oranında soliter metastazlar izlenebilir. Ayrıcı tanının yanı
sıra soliter kitlenin cerrahi şansı varken, multipl kitlelere radyoterapi uygulanması
nedeniyle lezyon sayısının belirlenmesi planlama açısından büyük önem
taşımaktadır. Çevrelerinde genellikle belirgin ödem görülürler [76].
MRG’ de; genellikle yaygın ödeme neden olan, T2A görüntülerde
hiperintens ve paramanyetik kontrast madde uygulanmasından sonra intensite
artışı
gösteren
lezyonlar
şeklindedir.
Ancak
nadiren
adenokarsinom
metastazlarında T2 relaksasyon süresini kısaltarak hipointens izlenebilir. Metastaz
49
ödemi genellikle korteksi tutmaz ve korpus kallozumdan karşıya geçmez.
Ekstraaksiyel malignite biliniyorsa metastaz genellikle diğer patolojilerle karışmaz
[76].
Ancak soliter ise ve ilk primer patolojinin süresi eski ise kitlenin yeni
bir lezyon olma olasılığı ekarte edilemeyebilir. Soliter kitlede santral nekroz ve
yaygın ödem saptanırsa primer bilinmese bile metastazdan şüphelenilir [76].
MRG’ de daha iyi belirlenen intratümöral hemoraji daha spesifik
bulgular sağlar. Melanom, kariokarsinom, renal hücreli karsinom, bronş ve tiroid
kanseri metastazları hemoraji oranı yüksek tümörlerdir [76].
Konvansiyonel
MRG’
de;
soliter
metastaz
ve
primer
gliom
karakteristikleri nonspesifiktir ve ikisi güvenilir bir şekilde ayırt edilemez. Her iki
tümör de kontrastlanır ve değişken derecelerde peritümöral ödem vardır [76].
Gliom, metastaz, lenfoma ve menejiom gibi tümörlerin gerek tedavi
yaklaşımlarının gerekse prognozlarının çok farklı olması nedeniyle radyolojik
olarak noninvaziv yöntemlerle hem derecelerinin hem de tiplerinin ayırımının
yapılması büyük önem taşımaktadır [76].
Gliomların evrelemesindeki en önemli histolojik kriter vasküler
proliferasyonun ve selülaritenin derecesidir. Vaskülaritenin göstergesi olarak
kontrastlı MR görüntüleri yardımcı olurken mevcut kitlenin hücre yoğunluğunu
göstermesi açısından difüzyon ağırlıklı ve difüzyon tensör görüntüleme faydalı
olabilmektedir. Gliomların evresinin preoperatif dönemde FA ve ADC haritaları
kullanılarak belirlenmesi, tümörün malignite potansiyelini belirlemekte yardımcı
olur ve bununla da tedaviyi yönlendirilebilir [76].
Gliom, metastaz, lenfoma ve menenjiom gibi patolojilerin ayrımında
ve
derecelendirilmesinde
difüzyon
tensör
görüntülemenin
dışında,
MR
spektroskopi, perfüzyon MRG ve difüzyon ağırlıklı görüntüleme yöntemleri de
kullanılmıştır [76].
Tümör selülaritesi ve nükleus stoplazma oranı arttıkça difüzyon
kısıtlanması artmakta ve lenfoma gibi ileri selüler tümörlerde ADC değerleri
belirgin düşük olmaktadır. Yine metastaz ve yüksek dereceli gliomların
oluşturduğu peritümöral ödemin farklı olduğu düşüncesinden (gliomlarda infiltratif
ödem, metastazlarda ise saf vazojenik ödem) yola çıkılarak, ADC ölçümleri bu iki
patolojiyi ayırmada kullanılmaktadır [111].
50
MR spektroskopi ise kimyasal kayma yöntemi temeline dayanarak
dokular içindeki metabolitleri farklı rezonans pikleri ile birbirinden ayırabilen bir
yöntemdir. Genel olarak gliomlarda yüksek selülarite ve hücre döngüsüne
sekonder kolinde (cho) artış; nöronlar kitle tarafından hasara uğradığından veya
normal nöronların yerini tümöral hücreler aldığından N-Asetil Aspartat (NAA)
miktarında azalma izlenir. Kolin sinyali yüksek dereceli gliomlarda düşük dereceli
olanlara göre daha yüksektir. Ancak tümör derecesi için ayırıcı değildir [85].
Perfüzyon MRG tekniği beyin dokusunda herhangi bir nedenle
bozulan arteryel kan akımındaki değişiklikleri kalitatif ve kantitatif olarak
değerlendirmeye imkan sağlar. Temelinde mikrovasküler bozukluk yatan çoğu
patolojide kullanılabilmektedir. Birçok çalışmada özellikle serebral kan volümünün
(CBV) altta yatan tümör vaskülaritesi ve anjiogenezi göstermesi nedeniyle yararlı
bir parametre olduğu gösterilmiştir. Yüksek dereceli glial tümörlerin (glioblastom ve
anaplastik astrositom) düşük dereceli tümörlere oranla çok daha yüksek CBV
değerleri gösterdiği artık iyi bilinmektedir. Metastaz ve yüksek dereceli glial tümör
ayrımında ise özellikle peritümöral alandan elde olunan CBV değerleri yüksek
dereceli tümörler lehine daha fazla olacak şekilde artmış bulunmaktadır [91].
Şekil 2.27. Metastatik beyin tümörleri [112]
2.3. Hücre Zarı ve İyon Kanalları
Hücrenin tüm organelleri temel olarak lipid ve proteinlerden oluşan
bir zarla çevrilmiştir. Hücreyi saran zar; 7,5-10 nm kalınlığında, ince elastik bir
51
yapıdır. Zarın %55’ i protein, %25’ i fosfolipid, %13’ ü kolesterol, %4’ ü diğer
lipidler ve %3’ ü karbonhidrattan oluşmuştur. Hücre zarının temel yapısı, bir lipid
çift katlı tabakadır. Lipid çift katlı tabakayı boydan boya geçen integral proteinler,
iyonların ekstrasellüler sıvı ile intrasellüler sıvı arasında hızlı ve seçici geçişlerini
sağlayan iyon kanallarını oluştururlar [113,114].
Şekil 2.28. Hücre zarının temel yapısı [115]
İyon kanallarının amfililik karakterleri ve boyutlarının büyük olması,
bu proteinlerin yapılarının X ışınları kristalografi yöntemiyle ve nükleer manyetik
rezonans (NMR) teknikleriyle ortaya konmasında güçlüklere neden olmuştur. Bu
nedenle iyon kanallarının yapılarıyla ilgili ilk veriler, elektron mikroskop teknikleri
kullanılarak elde edilmiştir [116,117]. Bu moleküllerin alt gruplarının ayrıntıları ise,
son yıllarda NMR teknikleri kullanılarak saptanmaya çalışılmıştır [118]. İyon
kanallarının işlevlerini ortaya çıkarmak için ise başta patch klamp olmak üzere,
voltaj klamp, akım klamp, ekstrasellüler kayıt teknikleri ve intrasellüler kayıt
tekniklerinden yararlanılmaktadır [119]. İyon kanalları, açılma kinetiklerine ve
aktivasyon biçimlerine göre sınıflandırılırlar. İyon kanallarında bu aktivasyon; voltaj
değişimleriyle, bir ligandın bağlanmasıyla, siklik nükleotidler gibi intrasellüler ikinci
haberci sistemleriyle, germeyle, basınç değişikliğiyle gerçekleşebilir. Dinlenim
kanalları olarak da isimlendirilen sızıntı kanalları ise sürekli açıktırlar [113].
52
Şekil 2.29. Açılma kinetiklerine göre kanal tipleri [120]
İyon kanalları hücrelerde elektriksel sinyallerin oluşumunda kilit rol
oynarlar. Bu nedenle yaşamsal öneme sahiptirler [113].
2.3.1 Potasyum kanalları
Yapısal sınıflandırma
Potasyum
kanalları,
membrandaki
elektriksel
olayların
büyük
kısmından sorumludur. Potasyum akımları daima hiperpolarize edicidir ve aksiyon
potansiyelinin süresini, biçimini ve ateşleme voltajını kontrol eder. Buna ek olarak
potasyum
akımları
dinlenim
membran
potansiyelinin
sürdürülmesinde
ve
stabilizasyonunda rol oynar. Potasyum kanalları diğer iyon kanalları gibi iyon
seçicidirler ve büyük oranda potasyum iyonlarına geçirgendirler [121].
Potasyum kanallarının kristal yapısı ilk olarak 1998 yılında ortaya
konmuştur. Bu kanallar alfa ve beta altbirimlerini içerirler. Kanalın temel yapıtaşı
alfa altbirimidir. Beta altbiriminin düzenleyici rolü vardır. Voltaj bağımlı potasyum
kanalı 4 alfa altbiriminden oluşmuştur. Bu dört altbirim potasyum kanallarının
tetramer yapısını oluşturur. Her bir altbirim, zarı enlemesine geçen altı
transmembran bölge içerir. Bu bölgeler S1, S2, S3, S4, S5 ve S6 olarak
isimlendirilir. Altı transmembran bölgenin amino (N) ve karboksil (C) son uçları
sitoplazmada bulunur [122].
53
Şekil 2.30. Potasyum kanallarının alfa altbiriminin yapısal bileşenleri [123]
S4 bölgesi, büyük çoğunluğunu argininin oluşturduğu pozitif yüklü
amino asit rezidülerinin tekrarıyla oluşmuştur. Bu bölge, kanalın voltaj duyarlı
bölümünü oluşturur. Depolarizasyonla birlikte S4 bölgesi dışarı doğru hareket
eder. Bu hareket sonucunda iyon kanalı açılır ve iyon akışı gerçekleşir [124].
Şekil 2.31. Potasyum kanalında voltaj değişimiyle S4 bölgesi değişimi [125]
S5 ve S6 bölgeleri bir P halkası ile bağlıdır. P halkası kanalın seçici
filtresini oluşturarak iyon kanalının, potasyum iyonlarına diğer tek valanslı
iyonlardan, örneğin sodyum iyonundan daha geçirgen olmasını sağlar [124].
54
Şekil 2.32. Potasyum kanalının şematik gösterimi [126]
Kalsiyumla (Ca+2) aktive olan potasyum kanalları S0 olarak
adlandırılan yedinci bir transmembran bölgeye sahiptir. Bu bölgenin amino ucu
zarın dış tarafında bulunurken karboksil ucu zarın iç tarafında bulunur [124].
İçeri doğru düzeltici potasyum kanalları ise M1 ve M2 olmak üzere iki
transmembran bölgeye sahiptir. Bunların N ve C terminal uçları sitoplazmadadır.
M1 ve M2, voltaj bağımlı potasyum kanallarındaki S5 ve S6 bölgesine karşılık gelir
[124].
Şekil 2.33. İçeri doğru düzeltici potasyum kanalının şematik gösterimi [127]
55
İki gözenekli potasyum kanalları sekiz transmembran bölgeden
oluşmuştur ve ikinci bir P halka bölgesi daha içerir [124].
Şekil 2.34. İki gözenekli potasyum kanalları [128]
İşlevsel sınıflandırma
Farklı
uyaranlarla
aktive
olan,
farklı
modülatörler
tarafından
düzenlenen, farklı kinetik özelliklere sahip 150’ nin üzerinde potasyum kanal tipi
tanımlanmıştır. Potasyum kanalları; voltaj bağımlı potasyum kanalları, kalsiyum
bağımlı potasyum kanalları, içeri doğru düzeltici potasyum kanalları ve sızıntı
potasyum kanalları olmak üzere dört grup olarak sınıflandırılabilir. Tüm bu
kanallarda daha önce değinildiği gibi, alfa altbirimi kanalın temel yapısını oluşturur.
Beta altbirimi, alfa altbiriminin işlevlerinin düzenlenmesine katkıda bulunur
[118,121].
Voltaj bağımlı potasyum kanalları (Kv)
Voltaj bağımlı potasyum kanallarının Kv1, Kv2, Kv3 ve Kv4 olmak
üzere dört ana grubu vardır. Her bir grupta da sayıları 2 ve 9 arasında değişen alt
gruplar vardır. Kv kanalları depolarizasyonla aktive olur ve temel olarak aksiyon
potansiyelinin süresini, şeklini ve ateşleme frekansını kontrol ederler. Hodgkin ve
56
Huxley mürekkep balığı dev aksonunda yaptıkları çalışmada, voltaj bağımlı
potasyum kanallarını gecikmiş doğrultucu olarak tanımlamışlardır. Bu kanalların
gecikmiş olarak isimlendirilmesinin temel nedeni kanal aktivasyonunun sodyum
kanallarına oranla oldukça yavaş olması, doğrultucu olarak nitelendirilmesinin
nedeni ise bir yöndeki akımı, diğer yöndeki akıma göre daha kolay geçirmesidir.
Bu akımlarda uyarı devam ettiği sürece inaktivasyon gözlenmez [129]. Mürekkep
balığı dev aksonundaki ve diğer uyarılabilir dokulardaki bu gecikmiş doğrultucu
potasyum kanallarına ek olarak depolarizasyonla aktive olan ancak hızlı
inaktivasyon gösteren potasyum akımları da kaydedilmiştir. Bunlar hızlı inaktive
olan potasyum akımları veya A akımları olarak isimlendirilmiştir. Gecikmiş
doğrultucu tip potasyum kanalları tetraetilamonyum (TEA) ile bloke olurken, hızlı
inaktive olan potasyum kanalları 4-aminopiridine daha duyarlıdır [124].
Bu kadar çok çeşitliliğe sahip potasyum kanallarının işlevlerinin ne
olduğu henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Gecikmiş doğrultucu potasyum
akımları hemen hemen tüm uyarılabilir hücrelerde aksiyon potansiyelinin
repolarizasyon evresinden sorumludur. Hızlı inaktive olan potasyum akımları ise
farklı role sahiptir. Bunlar daha çok sinir hücrelerinin uyarılabilirliğini düzenlerler
[128].
Kalsiyumla aktive olan potasyum kanalları
Kalsiyumla aktive olan potasyum kanallarının varlığı ilk kez Meech ve
Strumwasser tarafından 1970 yılında gösterilmiştir. Bu araştırıcılar aplysia
nöronlarına Ca+2 enjekte edildiğinde membranın hiperpolarize olduğunu ve
direncin azaldığını gözlemlemişlerdir. Yapılan çalışmalarda farklı niteliklerde
kalsiyumla aktive olan potasyum akımlarının varlığı gösterilmiştir. Bunlar; oldukça
büyük iletkenliğe sahip kalsiyumla aktive olan potasyum kanalları (BK) ile daha
düşük derecede iletkenliğe sahip kalsiyumla aktive olan potasyum kanallarıdır
(SK). Kalsiyumla aktive olan potasyum kanallarının işlevleri voltaj bağımlı
potasyum kanallarına benzer. Bu kanallar hücre depolarize olduğu zaman aktive
olur ve potasyum iyonları hücre dışına çıkar. Depolarizasyon, voltaj bağımlı
kalsiyum kanallarının aktivasyonunu arttırdığı için, depolarizasyonla birlikte hücre
içi kalsiyum konsantrasyonu artar. Böylece kalsiyum ile aktive olan potasyum
kanalları aktif hale gelmiş olur. Kalsiyum ile aktive olan potasyum akımları aksiyon
57
potansiyelinin
oluşumundan
sonra
gelişen
yavaş
hiperpolarizasyondan
sorumludur. Bu kanallar charbydoktoksin (CTX) tarafından bloke edilirler [129].
İçeri doğru düzeltici potasyum kanalları
Potasyum iyonlarını dışarı doğru değil, içeri doğru iletirler. Potasyum
kanallarının bu türü, diğer potasyum kanallarından farklı olarak depolarizasyonla
değil hiperpolarizasyonla aktive olurlar. Bu nedenle bu tür potasyum kanallarına
anormal doğrultucu potasyum kanalları da denir. İçeri doğru düzeltici potasyum
kanallarının temel işlevi, dinlenim zar potansiyelini stabilize etmektir [124].
İçeri doğru düzeltici potasyum kanalları hemen hemen tüm endotel
hücrelerinde tanımlanmıştır. Bu kanallar, tek yönlü açılan bir kapak veya bir diyot
devre elemanı gibi çalışan, ancak anormal şekilde membran hiperpolarize
olduğunda aktive olup açılan, depolarize olduğunda ise kapanan potasyum
kanallarıdır. Bu tip kanalların değişik alt tipleri vardır. Sığır aortu, pulmoner arter,
insan umbilika venlerinde, kobay ve domuz gibi bir çok türün endotel hücrelerinde
tanımlanmışlardır. Bu potasyum akımlarının davranışı hücre dışı potasyum
konsantrasyonuna
bağlı iken,
hücre
içi
magnezyum
konsantrasyonundan
bağımsızdır. Anjiotensin II ve vasopressin, domuz beyin kapiller endotel
hücrelerinde içeri doğru düzeltici potasyum akımlarını inhibe etmektedir. Ayrıca bu
akımlar, endotel hücrelerinde dinlenim zar potansiyelini düzenlemede büyük bir
fonksiyonel role sahiptirler. Rb+ ve Ba+2 bu kanalları bloke ederek depolarizasyona
neden olmaktadır [130].
İki gözenekli potasyum kanalları
Fizyolojik membran potansiyellerinde sürekli olarak açıktırlar ve
böylece dinlenme anındaki membran potansiyelinin ayarlanmasına yardımcı
olurlar. Beyin haricindeki normal dokularda düşük düzeylerde bulunurlar [131,132].
Fizyolojik rolü henüz net değildir. Ancak; solunum, aldosteron
salgılama, nöronal aktivite ve nöron apoptozunda görev aldığı ileri sürülmektedir
[131,132].
58
59
3. GEREÇ ve YÖNTEM
3.1. Kullanılan Gereçler
3.1.1. Deney grupları
Çalışmamızda, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin ve Sinir
Cerrahisi kliniğine başvurmuş, iyi huylu (benign) ve kötü huylu (malign) beyin
tümörlü hastalar ile Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Biyokimya laboratuvarına
başvurmuş, sağlıklı kişilerin serumları kullanıldı. Bu çalışma Gazi Üniversitesi
(Girişimsel Olmayan) Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ nun 28.05.2012 tarih ve 3675
no.lu kararı ile kabul edilmiştir. Karar örneği ektedir.
3.1.2. Kullanılan aletler
ELISA Cihazı (Abbot Architect 1000TR)
Vortex (Heidolph Reax 2000)
Santrifüj (Hermle Z 380 K)
Derin Dondurucu (Sanyo CFC Free Japan)
3.1.3. Kullanılan kimyasal maddeler
İçeri doğru düzeltici potasyum kanalı (KCNJ3) Elisa Kiti içerisinde;
standart solüsyon, standart seyreltici, Streptavidin-HRP, yıkama solüsyonu, Anti
KCNJ3, biotin, kromojen solüsyon A, kromojen solüsyon B, durdurma solüsyonu.
İki gözenekli potasyum kanalı (KCNK9) Elisa Kiti içerisinde; standart
solüsyon, standart seyreltici, Streptavidin-HRP, yıkama solüsyonu, Anti KCNK9,
biotin, kromojen solüsyon A, kromojen solüsyon B, durdurma solüsyonu.
3.2. Uygulanan Yöntemler
3.2.1. Deney gruplarının hazırlanması
Beyin ve Sinir Cerrahisi Kliniğe başvurmuş ve beyin tümörü şüphesi
olan 30 yaş üzerindeki 72 hastanın, ameliyatları sırasında serumları alınmış ve
tümör şüphesi bulunan dokuları da, türünün belirlenmesi amacıyla patolojiye
gönderilmiştir.
Klinik Biyokimya laboratuvarına başvurmuş, herhangi bir sağlık
sorunu tespit edilmeyen ve 30 yaş üzerinde olan 25 sağlıklı kişinin serumları da,
sağlıklı grubu oluşturmak üzere alınmıştır.
60
Tüm alınan serumlar, ependorf tüplere bölünerek, analiz süresine
kadar -80°C’ de saklandı.
Sağlıklı grubumuz ile patoloji sonuçlarına göre belirlenen iyi huylu ve
kötü huylu hasta gruplarımız, Çizelge 3.1’ de gösterildiği gibi oluşturuldu.
Çizelge 3.1. Çalışma grupları
No.
Grup
Denek Sayısı
1
Sağlıklı Grup
25
2
İyi Huylu (Benign) Grup
25
3
Kötü Huylu (Malign) Grup
25
Çizelge 3.2. Grupların cinsiyetleri
Sağlıklı Grup
İyi Huylu Grup
Kötü Huylu Grup
Erkek
Kadın
Erkek
Kadın
Erkek
Kadın
14
11
12
13
15
10
Grup 1 (Sağlıklı Grup)
Herhangi bir sağlık sorunu tespit edilmeyen, rutin kontrolleri yapılan,
25 kişilik grubun serumlarını ifade eder.
Grup 2 (İyi Huylu – Benign Grup)
Patoloji sonuçlarına göre, iyi huylu beyin tümörü tespit edilmiş (20
Menenjiom, 3 Schwannom, 2 Kraniofarinjiom) 25 hastanın serumlarını ifade eder.
Grup 3 (Kötü Huylu – Malign Grup)
Patoloji sonuçlarına göre, kötü huylu beyin tümörü tespit edilmiş (14
Glioblastoma multiforme, 11 Anaplastik astrositom) 25 hastanın serumlarını ifade
eder.
61
3.2.2. Metodların uygulanması
İçeri doğru düzeltici potasyum kanalı serum protein düzeyinin ölçülmesi
Eastbiopharm Elisa Kiti çalışma yöntemi esas alınarak uygulandı
[133]. Bu yöntem 450 nm dalga boyunda ölçülen absorbans esasına dayanan bir
yöntemdir.
Reaktifler
Çizelge 3.3. KCNJ3 Elisa kiti reaktifleri
KCNJ3 ELISA KİTİ
Standart solüsyon (16 ng/ml)
Anti KCNJ3 antikor + Biotin
Standart seyreltici
Kromojen solüsyon A
Streptavidin-HRP
Kromojen solüsyon B
Yıkama solüsyonu (30X)
Durdurma solüsyonu
Deneyin Yapılışı
1. Adım: Standartlar hazırlandı.
2. Adım: Standart çözeltiler için; 50μl standart + 50μl Streptavidin-HRP.
Çizelge 3.4. KCNJ3 Standartları
Standartlar
No.1
No.2
No.3
No.4
No.5
ng/ml
1
2
4
8
16
(450 nm)
0,267
0,355
0,575
0,879
1,513
62
KCNJ3 Standart Grafiği
450 nm
1,800
1,600
y = 0,0824x + 0,2068
1,400
1,200
1,000
0,800
0,600
0,400
0,200
ng/ml
0,000
0
5
10
15
20
Şekil 3.1. KCNJ3 Standart grafiği (ng/ml)
3. Adım: Örnek çözeltiler için; 40μl örnek + 10μl KCNJ3 antikor + 50μl
streptavidin-HRP.
4. Adım: Tüm çözeltiler 37 °C’ de 60 dakika inkübasyona bırakıldı.
5. Adım: Yıkama solüsyonu, distile suyla 30 kat seyreltildi.
6. Adım: İnkübasyon sonrası, plakalar sıvı kısımdan arındırıldı ve
yıkama solüsyonu ile beş kez yıkandı.
7. Adım: 50μl kromojen solüsyon A + 50μl kromojen solüsyon B
eklenerek, 37 °C’ de 10 dakika inkübasyona bırakılarak, renk
oluşumu sağlandı.
8. Adım: 50μl durdurma solüsyonu eklenerek reaksiyon durduruldu.
Maviden sarıya renk dönüşümü gözlendi.
9. Adım: Tüm çözeltiler elisa cihazında 450 nm dalga boyunda okundu.
Hesaplama
Elde edilen değerler, oluşturulan standart grafiği denklemine göre
hesaplandı. Sonuçlar ng/ml olarak verildi.
63
İki gözenekli potasyum kanalı serum protein düzeyinin ölçülmesi
Eastbiopharm Elisa Kiti çalışma yöntemi esas alınarak uygulandı
[134]. Bu yöntem 450 nm dalga boyunda ölçülen absorbans esasına dayanan bir
yöntemdir.
Reaktifler
Çizelge 3.5. KCNK9 Elisa kiti reaktifleri
KCNK9 ELISA KİTİ
Standart solüsyon (16 ng/ml)
Anti KCNK9 antikor + Biotin
Standart seyreltici
Kromojen solüsyon A
Streptavidin-HRP
Kromojen solüsyon B
Yıkama solüsyonu (30X)
Durdurma solüsyonu
Deneyin Yapılışı
1. Adım: Standartlar hazırlandı.
2. Adım: Standart çözeltiler için; 50μl standart + 50μl Streptavidin-HRP.
Çizelge 3.6. KCNK9 Standartları
Standartlar
No.1
No.2
No.3
No.4
No.5
ng/ml
1
2
4
8
16
(450 nm)
0,230
0,365
0,523
0,695
1,105
64
KCNK9 Standart Grafiği
450 nm
1,200
y = 0,0551x + 0,2419
1,000
0,800
0,600
0,400
0,200
0,000
0
5
10
15
ng/ml
20
Şekil 3.2. KCNK9 Standart grafiği (ng/ml)
3. Adım: Örnek çözeltiler için; 40μl örnek + 10μl KCNK9 antikor + 50μl
streptavidin-HRP.
4. Adım: Tüm çözeltiler 37 °C’ de 60 dakika inkübasyona bırakıldı.
5. Adım: Yıkama solüsyonu, distile suyla 30 kat seyreltildi.
6. Adım: İnkübasyon sonrası, plakalar sıvı kısımdan arındırıldı ve
yıkama solüsyonu ile beş kez yıkandı.
7. Adım: 50μl kromojen solüsyon A + 50μl kromojen solüsyon B
eklenerek, 37 °C’ de 10 dakika inkübasyona bırakılarak, renk
oluşumu sağlandı.
8. Adım: 50μl durdurma solüsyonu eklenerek reaksiyon durduruldu.
Maviden sarıya renk dönüşümü gözlendi.
9. Adım: Tüm çözeltiler elisa cihazında 450 nm dalga boyunda okundu.
Hesaplama
Elde edilen değerler, oluşturulan standart grafiği denklemine göre
hesaplandı. Sonuçlar ng/ml olarak verildi.
65
Sonuçların analizi
Verilerin istatistiksel değerlendirilmesinde “SPSS for Windows 15.0
(Statistical Program for Social Sciences) paket programı kullanıldı. Bütün sonuçlar
aritmetik ortalama ± standart sapma şeklinde ifade edildi. Değerlendirmede
Annova analiz yöntemi kullanılmıştır. İstatistiksel olarak p˂0,05 anlamlı olarak
kabul edilmiştir.
66
67
4. BULGULAR
Çalışmamızda, iyi ve kötü huylu beyin tümörlü hasta serumlarında,
içeri doğru düzeltici potasyum kanalı (KCNJ3) ve iki gözenekli potasyum kanalı
(KCNK9) proteinlerinin seviyesi, sağlıklı serumlarla karşılaştırılarak incelendi.
Tüm gruplara ait serumlarda, içeri doğru düzeltici potasyum kanal
protein (KCNJ3) ve iki gözenekli potasyum kanal protein (KCNK9) seviyeleri ng/ml
olarak hesaplanmıştır.
Çizelge 4.1. Tüm gruplara ait istatistiksel sonuçlar (ortalama ± standart sapma)
GRUPLAR
KCNJ3
KCNK9
p
Sağlıklı Grup
9,39 ± 2,47
5,89 ± 2,93
p>0,05
İyi Huylu Tümör Grubu
10,68 ± 1,92
7,05 ± 1,62
p>0,05
Kötü Huylu Tümör Grubu
14,55 ± 5,71
9,72 ± 4,82
p<0,05
4.1. İçeri Doğru Düzeltici Potasyum Kanalı Serum Protein Düzeyi Sonuçları
KCNJ3 Ortalamaları
ng/ml
15
10
5
0
Sağlıklı Grup
İyi Huylu
Tümör Grubu
Şekil 4.1. Sağlıklı grup ile iyi huylu beyin tümörlü grup arasındaki KCNJ3
ortalamaları (ng/ml)
Sağlıklı grup ile iyi huylu (benign) beyin tümörlü grup arasında, içeri
doğru
düzeltici
potasyum
kanalı
(KCNJ3)
serum
karşılaştırıldığında, anlamlı bir artış bulunamadı (p>0,05).
protein
düzeyleri
68
KCNJ3 Ortalamaları
ng/ml
20
15
10
5
0
Sağlıklı Grup
Kötü Huylu
Tümör Grubu
Şekil 4.2. Sağlıklı grup ile kötü huylu beyin tümörlü grup arasındaki KCNJ3
ortalamaları (ng / ml)
Sağlıklı grup ile kötü huylu (malign) beyin tümörlü grup arasında, içeri
doğru
düzeltici
potasyum
kanalı
(KCNJ3)
serum
protein
düzeyleri
karşılaştırıldığında, anlamlı bir artış bulunmuştur (p˂0,05).
ng/ml
KCNJ3 Ortalamaları
20
15
10
5
0
İyi Huylu
Tümör Grubu
Kötü Huylu
Tümör Grubu
Şekil 4.3. İyi huylu beyin tümörlü grup ile kötü huylu beyin tümörlü grup arasındaki
KCNJ3 ortalamaları (ng / ml)
İyi huylu (benign) beyin tümörlü grup ile kötü huylu (malign) beyin
tümörlü grup arasında, içeri doğru düzeltici potasyum kanalı (KCNJ3) serum
protein düzeyleri karşılaştırıldığında, anlamlı bir artış bulunmuştur (p˂0,05).
69
4.2. İki Gözenekli Potasyum Kanalı Serum Protein Düzeyi Sonuçları
KCNK9 Ortalamaları
ng/ml
10
5
0
Sağlıklı Grup
İyi Huylu
Tümör Grubu
Şekil 4.4. Sağlıklı grup ile iyi huylu beyin tümörlü grup arasındaki KCNK9
ortalamaları (ng / ml)
Sağlıklı grup ile iyi huylu (benign) beyin tümörlü grup arasında, iki
gözenekli potasyum kanalı (KCNK9) serum protein düzeyleri karşılaştırıldığında,
anlamlı bir artış bulunamadı (p>0,05).
KCNK9 Ortalamaları
ng/ml
15
10
5
0
Sağlıklı Grup
Kötü Huylu
Tümör Grubu
Şekil 4.5. Sağlıklı grup ile kötü huylu beyin tümörlü grup arasındaki KCNK9
ortalamaları (ng / ml)
Sağlıklı grup ile kötü huylu (malign) beyin tümörlü grup arasında, iki
gözenekli potasyum kanalı (KCNK9) serum protein düzeyleri karşılaştırıldığında,
anlamlı bir artış bulundu (p˂0,05).
70
ng/ml
KCNK9 Ortalamaları
15
10
5
0
İyi Huylu
Tümör Grubu
Kötü Huylu
Tümör Grubu
Şekil 4.6. İyi huylu beyin tümörlü grup ile kötü huylu beyin tümörlü grup arasındaki
KCNK9 ortalamaları (ng / ml)
İyi huylu (benign) beyin tümörlü grup ile kötü huylu (malign) beyin
tümörlü grup, iki gözenekli potasyum kanalı (KCNK9) serum protein düzeyleri
karşılaştırıldığında, anlamlı bir artış bulundu (p˂0,05).
71
5. TARTIŞMA
Howard K. Plummer ve ark., meme kanseri dokusunun hücre
hatlarında; içeri doğru düzeltici potasyum kanallarının ve β-adrenerjik regülasyon
ekspresyonunu araştırmışlardır. Araştırılan meme kanseri hücre hatlarının
çoğunda, içeri doğru düzeltici (GIRK1) potasyum kanallarının eksprese edildiği
görülmüştür. GIRK kanallarının meme kanserinde etkili rol oynayabileceğini
düşünmüşlerdir [135].
Howard K. Plummer ve ark., akciğer kanseri dokusunun hücre
hatlarında;
içeri
doğru
düzeltici
potasyum
kanallarının
ekspresyonunu
araştırmışlardır. GIRK1, altı hücre hattının üçünde; GIRK2, GIRK3 ve GIRK4, tüm
hücre hatlarında eksprese edilmiştir. Ayrıca kullanılan GIRK inhibitörü olan
izoproterenol, hücre proliferasyonunu inhibe etmiştir. Çalışmalar sonucunda
GIRK1 ve GIRK2 kanallarının akciğer kanserinde etkin olabileceği fikrine sahip
olmuşlardır [136].
Iwao Takanami ve ark., akciğer kanserleri tümör progresyonunda,
içeri doğru düzeltici potasyum kanallarının gen ekspresyonunu araştırmışlardır. Bu
hastaların çoğunda yüksek seviyede GIRK1 gen ekspresyonu görülmüştür. GIRK1
gen ekspresyonu yüksek olan hastaların hayatta kalma sürelerinin düşük olduğu
belirlenmiştir. Sonuç olarak, GIRK1’ in tümör progresyonunda katkısı olabileceğini
düşünmüşlerdir [137].
Madhu S. Dhar ve ark., meme kanseri hücrelerinde, içeri doğru
düzeltici potasyum kanalı proteinlerinin ekspresyonunu araştırmışlardır. Meme
kanseri hücre hatlarında GIRK protein ekspresyonu, moleküler ağırlığı ile
belirlenmiştir. Sonuçlara göre, GIRK’ ların meme kanser hücrelerinde bulunduğu
ve sinyalizasyonda görev alabileceği sonucuna ulaşmışlardır [138].
Inkyoung Lee ve ark., içeri doğru düzeltici potasyum kanalı yıkımının,
tümör oluşumundaki baskılayıcı rolünü araştırmışlardır. Çalışma sonucuna göre,
kanserli hücrelerde içeri doğru düzeltici potasyum kanallarının yıkımının, kanser
hücrelerinin yaşlanmasına sebep olduğu sonucuna ulaşmışlardır [139].
Susumu Ohya ve ark., insan prostat kanseri dokularında iki gözenekli
potasyum kanallarının etkinliği araştırmışlardır. Çalışmalar sonucunda, prostat
kanserlerinde bu kanalların ekspresyonunun arttığını belirlemişlerdir. Sonuç olarak
bu kanalların prostat kanserlerinde etkin olabileceği sonucuna ulaşmışlardır [140].
72
Lin Pei ve ark., KCNK9 kanallarının onkojenik potansiyellerini
araştırmışlardır. TASK3 geninin (KCNK9), kanser türlerinin çoğunda aşırı şekilde
eksprese edildiğini tespit etmişlerdir. Sonuç olarak bu iki gözenekli potasyum
kanallarının onkojenik etkinliği olabileceğini düşünmüşlerdir [141].
Hui Xia ve ark., kemik kanseri oluşturulmuş ratlarda, ATP-duyarlı
potasyum kanallarının, ağrının beyne iletimindeki rolünü araştırmışlardır. Çalışma
sonucuna
göre,
ATP-duyarlı
potasyum
kanallarının
spinal
corddaki
ekspresyonunun, kemik kanseri ağrısını azalttığı sonucuna ulaşmışlardır. Sonuç
olarak bu potasyum kanallarının kanserle olan ilişkisini, dolaylı olarak ortaya
koymuşlardır [142].
David Mu ve ark., KCNK9 potasyum kanalının onkojenik özelliklerini
araştırmışlar ve meme kanserinde KCNK9 geninin, tek aşırı ekspresyona uğrayan
gen olduğunu tespit etmişlerdir. Bu kanser hücrelerinde KCNK9 geninin yüksek
oranda eksprese olduğunu görmüşlerdir. Bu aşırı ekspresyonun, insan meme
kanserinde fizyolojik olarak önemli rol oynadığını ileri sürmüşlerdir [143].
Jin Feng ve ark., farelerde oluşturulan pankreas kanserlerinde
KCNH2 (Kv 11.1) kanalının fonksiyonunu araştırmışlardır. Bu kanalın pankreas
kanser dokusunda aşırı ekspresyonunu tespit etmişlerdir. Bu kanalın pasif hale
getirilmesiyle tümör yayılma eğiliminin azaldığını görmüşler ve sonuç olarak
pankreas kanserlerinde voltaja bağımlı bu potasyum kanallarının etkin olarak rol
alabileceğini düşünmüşlerdir [144].
Dale J. Langford ve ark., kadınlarda meme kanseri cerrahisi
öncesinde,
çeşitli
potasyum
kanallarının
göğüs
ağrısı
ile
olan
ilişkisini
araştırmışlardır. Voltaja duyarlı, içeri doğru düzeltici ve iki gözenekli potasyum
kanallarının bu ağrıda etkin olarak görev aldığını tespit etmişlerdir. Sonuç olarak
bu potasyum kanallarının meme kanserli kadınlarda ağrı iletiminde etkin olarak
görev aldığı fikrine sahip olmuşlardır [145].
Neil T. Hoa ve ark., küçük hücreli akciğer kanserlerinin son
safhasında
gBK
kanalının
ekspresyonunu
araştırmışlardır.
İnsan
glioma
hücrelerinde çoğunlukla bulunan gBK kanallarının, küçük hücreli akciğer
kanserlerinin
son
safhasında
da
görüldüğü
ve
tümör
belirteci
olarak
kullanılabileceği sonucuna ulaşmışlardır. Ayrıca bu kanalların blokajının, tedavide
etkin olarak düşünülebileceğini ifade etmişlerdir [146].
73
S.
Kammarer
ve
ark.,
meme
kanserlerindeki
biomarkerları
araştırmışlar ve GIRK1 kanalının aşırı ekspresyonunun, meme kanserinin kötü
prognozu ile olan ilişkisini incelemişlerdir. Yapılan çalışmada, GIRK1’ in normal
dokulara göre, meme kanserli dokularda aşırı olarak eksprese olduğunu tespit
etmişlerdir. GIRK1 kanalının aşırı eksprese olduğu meme kanserli hastaların, kötü
prognoza sahip olduklarını belirlemişlerdir [147].
G. W. Lee ve ark., TASK3, iki gözenekli potasyum kanalı
regülasyonunun, meme kanseri hücre yayılımındaki etkisini araştırmışlardır. Meme
kanseri hücrelerinde TASK3’ ün aşırı ekspresyonu olduğunu tespit etmişlerdir. İki
gözenekli
bu
potasyum
kanallarının
hücre
yayılımında
etkin
olarak
rol
oynayabileceği sonucuna ulaşmışlardır [148].
Malika Faouzi ve ark., prolaktin ile uyarılmış artan meme kanseri
hücrelerinde, kalsiyuma bağımlı potasyum kanallarının etkinliğini araştırmışlardır.
Prolaktinin meme kanseri hücrelerinde JAK2 sinyal yolunu aktive ederek, aynı
zamanda kalsiyuma bağımlı potasyum kanallarının da etkinliğini arttırdığını tespit
etmişlerdir. Yayılımında JAK2 sinyal yolunu aktif olarak kullanan meme kanseri
hücrelerinin, bu yolla kalsiyuma bağımlı potasyum kanallarının da aktivasyonunu
sağlayarak bu yayılım yolunun etkinliğini arttırdığı sonucuna ulaşmışlardır [149].
Sven G. Meuth ve ark., iki gözenekli potasyum kanallarının (TASK3),
glioma hücrelerinin ölümü üzerine fonksiyonel etkisini araştırmışlardır. TASK3
ekspresyonunun, in vivo ve in vitro ortamda glioma hücrelerinin hayatta kalması
üzerinde etkisi olduğunu tespit etmişlerdir. Buna göre TASK3 kanallarının
glioblastoma tedavisi üzerinde moleküler hedef olarak rol oynayabileceğini
öngörmüşlerdir [150].
Michael W. Hance ve ark., meme kanserlerinde, MAP kinaz ve Akt
sinyalinin azaltılması ile GIRK1 kanal ekspresyonunun azalması arasındaki ilişkiyi
araştırmışlardır. Meme kanseri dokularında, GIRK1 kanallarının inhibisyonu
gerçekleştirilerek, izolasyonu yapılmış, MAP kinaz ve Akt sinyal yollarının
etkinliğinin azaldığını tespit etmişlerdir. Sonuç olarak bu potasyum kanallarının
varlığının, MAP kinaz ve Akt sinyal yollarının etkinliğinde rol oynayabileceği
sonucuna ulaşmışlardır [151].
H. Lallet-Daher ve ark., kalsiyuma bağımlı potasyum kanallarının
kontrolünü
ve
insan
prostat
kanserlerinin
çoğalmasındaki
etkinliğini
74
araştırmışlardır. Kalsiyuma bağımlı potasyum kanallarının aşırı ekspresyonunun,
insan prostat dokusundaki karsinojenezi etkilediğini tespit etmişlerdir [152].
Luigi Leanza ve ark., tümör hücre hatlarında potasyum kanalı
ekspresyonu ile ilaç nedenli hücre ölümü ilişkisini araştırmışlardır. Bazı tip voltaj
bağımlı potasyum kanallarının ekspresyonunun, tümör hücrelerindeki çeşitli
sitokinleri duyarlı hale getirdiklerini görmüşlerdir. Ayrıca kanser hücrelerinin
proliferasyonunda ve apoptozunda etkili olabileceğini düşünerek, farmokolojik
olarak potasyum kanalı proteinlerinden yararlanılabileceğini öngörmüşlerdir [153].
Yaptığımız çalışmada grup 1 (sağlıklı kontrol grubu), grup 2 (iyi huylu
– benign grup) ve grup 3 (kötü huylu – malign grup) serumlarında, KCNJ3 (GIRK1)
ve KCNK9 düzeylerindeki değişimlere baktık. İyi huylu tümör grubunun KCNJ3 ve
KCNK9 düzeyleri, sağlıklı grup ile kıyaslandığında anlamlı bir artış görülmezken
(p>0,05), kötü huylu tümör grubunun KCNJ3 ve KCNK9 düzeyleri, sağlıklı grup ile
kıyaslandığında anlamlı bir artış görülmüştür (p˂0,05). Ayrıca iyi huylu tümör
grubunun, kötü huylu tümör grubu ile KCNJ3 ve KCNK9 düzeyleri bakımından
kıyaslandığında, anlamlı bir artış olduğu görülmüştür (p˂0,05).
75
6. SONUÇ ve ÖNERİLER
Sonuç olarak bu çalışmadan elde edilen bulgulara göre; serumda,
içeri doğru düzeltici potasyum kanalı (KCNJ3) protein seviyesindeki artma, kötü
huylu (malign) beyin tümörlü hasta grubunda anlamlı olarak görülmüştür. Ayrıca iyi
huylu (benign) ve kötü huylu (malign) beyin tümörlü hasta grupları arasında da
KCNJ3 seviyesinde anlamlı bir artış vardır. Serumda iki gözenekli potasyum kanalı
(KCNK9) protein seviyesindeki artma, yine kötü huylu beyin tümörlü hasta
grubunda anlamlı olarak bulunmuş, ayrıca iyi huylu ve kötü huylu hasta grupları
arasında da anlamlı bir artış görülmüştür.
Söz konusu potasyum kanal proteinlerinin, kötü huylu beyin tümörlü
hasta serumlarında anlamlı olarak artmış olması, kanser ilerlemesinde etkin olarak
görev alabileceğini düşündürmektedir.
Bu çalışma, kötü huylu beyin tümörlü hastalarda, tümör dokusundaki
potasyum kanallarının blokajının, kanser ilerlemesini azaltabileceği düşüncesini
akla getirmektedir. Bu yönde yapılacak yeni çalışmalara yön verebileceği
düşünülmektedir.
76
77
KAYNAKLAR
1. Akhoroz A. (2012). 2000-2010 Yıllarında Türkiye’ deki Kanser Hastalığının
Kamu Harcamalarındaki Yeri ve Çeşitli Ülkelerle Karşılaştırılması, Yüksek
Lisans Tezi, Beykent Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü, İstanbul, 1-5.
2. Greenlee R.T., Hill-Harmon M.B., Murray T., and Thun M. (2001). Cancer
statistics. CA Cancer Journal for Clinicians, 15-36.
3. Hulka B.S., Stark A.T. (1995). Breast cancer: cause and prevention. The
Lancet Oncology, 883-887.
4. Köroğlu G. (2007). Hemşirelerin Kemoterapiye Bağlı Gelişen Oral Mukozite
İlişkin Bilgilerinin Saptanması, Yüksek Lisans Tezi, Gazi Üniversitesi Sağlık
Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 2-3.
5. Akdemir N. (2003). İç hastalıkları ve hemşirelik bakımı (2. Baskı). İstanbul:
Vehbi Koç Vakfı Yayınevi, 52.
6. Öztürk S. (2012). Kanserli Hastaların Beslenme Alışkanlıkları, Beslenme Bilgi
Düzeyleri, Besin Takviyesi Kullanım Durumları ve Bunların Karşılaştırılması.
Yüksek Lisans Tezi, Haliç Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İstanbul, 5-7.
7. Brownstain K.O., Stevenson E. (2003). The essential guide to brain tumors,
giving help, giving hope. Sanfrancisco: National Brain Tumour Foundation
Taylor & Francis Inc, 42.
8. Brazil L., Thomas R., Laing R., Hines F., Guerrero D., Ashley S., and Brada M.
(1997) Verbally administered barthel index as functional assessment in brain
tumour patients. Journal of Neuro-Oncology, 187-192.
9. Aronson J.K. (1992). Potassium channels in nervous tissue. Biochemical
Pharmacology, 11-14.
10. Pongs O. (1999). Voltage-gated potassium channels: from hyperexcitability to
excitement. FEBS Letters, 31-35.
11. Noemi Bronstein-Sitton. (2006). K+ Channels and Cancer. Pathways, 18-20.
12. Kaneko S., Okada M., Iwasa H., Yamakawa K., and Hirose S. (2002).
Genetics of epilepsy: Current status and perspectives. Journal of
Neuroscience Research, 11-30.
13. Marban E. (2002). Cardiac Channelopathies. Nature, 213-218.
14. Jurkat-Rott K., Lerche H., and Lehmann-Horn F. (2002). Skeletal Muscle
Channelopathies. Journal of the Neurological Sciences, 1493-1502.
15. Nichols C.G., Koster J.C. (2002). Diabetes and insulin secretion: whither
KATP. The American Journal of Physiology, 403-412.
78
16. Koyunoğlu F. (2012). MCF-7 İnsan Meme Kanseri Hücre Kültürleri Üzerine
Apelin Etkilerinin Araştırılması: In Vitro Bir Çalışma, Yüksek Lisans Tezi, Fırat
Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Elazığ, 9-13.
17. İnternet: Kanser ve normal hücre. (2014). Web: http://www.kanseroloji.com
/wp-content/uploads/2009/10/kanser1.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de
alınmıştır.
18. İnternet: Kanser oluşumu. (2014). Web: http://www.ichmemekanseri.com
/kanser-nedir_clip_image 002.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
19. İnternet: Kanserli büyümenin başlangıcı. (2014). Web: http://www.ichmeme
kanseri.com/kanser-nedir_clip_ image 004.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de
alınmıştır.
20. İnternet: Tümör. (2014). Web: http://www.ichmemekanseri.com/kansernedir_clip_ image006.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
21. İnternet: İnvazyon ve metastaz. (2014). Web: http://www.ichmemekanseri.com
/kanser-nedir_clip_image001.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
22. İnternet: Malign ve benign tümör farkı. (2014). Web: http://www.ichmeme
kanseri.com/kanser-nedir_clip_image008.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de
alınmıştır.
23. Güneş Z., Düzgün G. (2005). Kemoterapinin ağız boşluğuna olan etkisinin
Selye’ nin strese adaptasyon teorisine göre incelenmesi ve hemşirelik
yönetimi. Atatürk Üniversitesi Hemşirelik Yüksek Okulu Dergisi, 8: 127-132.
24. Subaşı D. (2010). Kanser Ağrısı Deneyimleyen Hastaların Yaşam Kalitesi ve
Baş Etme Tutumlarının Değerlendirilmesi, Yüksek Lisans Tezi, Mersin
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Mersin, 10-12.
25. Stein W.M. (1996). Cancer pain in the elderly. (Editors: Ferrell B.R., Ferrell
B.A.) Seattle: International Association for the Study of Pain Press, 69-80.
26. İnternet: Dünya ve Türkiye’ de kanser. (2013). Web: http://www.sb.gov.tr
/TR/belge/1-15486/dunya-ve-turkiyede-kanser.html adresinden 20 Ağustos
2013’ de alınmıştır.
27. İnternet: Oral health. (2013). Web: http://www.who.int /healthinfo/statistics/
bodgbdeath_dalyestimates.xsl adresinden 20 Mart 2013’ de alınmıştır.
28. İnternet: Ulusal kanser programı 2009-2015. (2013). Web: http://www.tapdk.
gov.tr/tutunalkolkontrol/Ulusal%20Kanser%20Kontrol%20ProgramC4%B1,%2
02009-20 15.pdf adresinden 21 Mart 2013’ de alınmıştır.
29. Akgün S., Budakoğlu İ., ve Bakar C. (2004). Dünya’ da ve Türkiye’ de
morbidite ve mortalite değişimleri. Modern Hastane Yönetimi 22-29.
30. Erdine S. (2002). Kanser hastasında palyatif bakım. (Çev. Onat H., Mandel
N.M.) İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 261-274.
79
31. Kumar V., Cotran R.S., and Robbins S.L. (1995). Neoplasia. Basic Pathology,
171-216.
32. Sahai E. (2005). Mechanisms of Cancer Cell Invasion. Current Opinion in
Genetics & Development, 15: 87-96.
33. Bogenrieder T., Herlyn M. (2003). Axis of Evil: Molecular Mechanisms of
Cancer Metastasis. Oncogene, 22: 6524-6536.
34. Demuth T., Berens M.E. (2004). Molecular Mechanisms of Glioma Cell
Migration and Invasion. Journal of Neuro-Oncology, 70: 217-228.
35. Demiray A. (2009). Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanser Hücre Dizisi
Üzerinde PTEN Tümör Baskılayıcı Geninin İnvazyon, Proliferasyon ve
Apoptoz Üzerindeki Olası Etkilerinin Mekanizmaları İle Araştırılması, Yüksek
Lisans Tezi, Pamukkale Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Denizli, 9-16.
36. Franke T.F., Hornik C.P., Segev L., Shostak G.A., and Sugimoto C. (2003).
PI3K/Akt and Apoptosis: Size Matters. Oncogene, 22: 8983-8998.
37. Song L., Morris M., Bagui T., Lee F.Y., Jove R., and Haura E.B. (2006).
Dasatinib (BMS-354825) Selectively Induces Apoptosis in Lung Cancer Cells
Dependent on Epidermal Growth Factor Receptor Signaling for Survival.
Cancer Research, 66(11), 5542-5548.
38. Cooper M.C., Hausman R.E. (2006). Hücreye Moleküler Yaklaşım. (Çev.
Atabey N.) İzmir: İzmir Kitabevi, 635s.
39. Chen J.S., Wang Q., Fu X.H., Huang X.H., Chen X.L., Cao L.Q., Chen L.Z.,
Tan H., Li W., Bi J., and Zhang L.J. (2009). Involvement of
PI3K/PTEN/AKT/mTOR Pathway in Invasion and Metastasis in Hepatocellular
Carcinoma: Association with MMP-9. Hepatology Research, 39, 177-186.
40. Shukla S., MacLennan G.T., Hartman D.J., Fu P., Resnick M.I. and Gupta S.
(2007). Activation of PI3K-Akt Signaling Pathway Promotes Prostate Cancer
Cell Invasion. International Journal of Cancer, 121, 1424-1432.
41. Jiang B.H., Liu L.Z. (2008). PI3K/PTEN Signaling inTumorigenesis and
Angiogenesis. Biochimica et Biophysica Acta, 1784, 150-158.
42. Engelman J.A., Luo J., and Cantley L.C. (2006). The Volution of
Phosphatidylinositol 3-Kinases as Regulators of Growth and Metabolism.
Nature Reviews Genetics, 7, 606-619.
43. Meng Q., Xia C., Fang J., Rojanasakul Y., and Jiang B.H. (2006). Role of PI3K
and AKT Specific Isoforms in Ovarian Cancer Cell Migration, Invasion and
Proliferation Through the p70S6K1 Pathway. Cellular Signalling, 18, 22622271.
44. Maehama T., Dixon J.E. (1998). The Tumor Suppressor, PTEN/MMAC1,
Dephosphorylates the Lipid Second Messenger, Phosphatidylinositol 3,4,5Trisphosphate. The Journal of Biological Chemistry, 273(22), 13375-13378.
80
45. Samuels Y., Ericson K. (2007). Oncogenic PI3K and Its Role in Cancer.
Current Opinion in Oncology, 18, 77-82.
46. Ferraro B., Bepler G., Sharma S., Cantor A., and Haura E.B. (2005). EGR1
Predicts PTEN and Survival in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer.
Journal of Clinical Oncology, 23, 1921-1926.
47. Knobbe C.B., Merlo A., and Reifenberger G. (2002). Pten Signaling in
Gliomas. Neuro-Oncology, 4, 196-211.
48. Dey A., Wong E., Kua N., Teo H.L., Tergaonkar V., and Lane D. (2008).
Hexamethylene Bisacetamide (HMBA) Simultaneously Targets AKT and
MAPK Pathway and Represses NFkB Activity. Cell Cycle, 7(23), 3759-3767.
49. Strumane K., Song J.Y., Baas I., and Collard J.G. (2008). Increased Rac
Activity is Required for the Progression of T-Lymphomas Induced by PtenDeficiency. Leukemia Research, 32, 113-120.
50. Tang J.M., Hea Q.Y., Guob R.X. and Chang X.J. (2006). Phosphorylated Akt
Overexpression and Loss of PTEN Expression in Non-small Cell Lung Cancer
Confers Poor Prognosis. Lung Cancer, 51, 181-191.
51. Kandasamy K., Srivastava R.K. (2002). Role of the Phosphatidylinositol 3
Kinase/PTEN/Akt Kinase Pathway in Tumor Necrosis Factor-related
Apoptosis-Inducing Ligand-Induced Apoptosis in Non-Small Cell Lung Cancer
Cells. Cancer Research, 62, 4929-4937.
52. Guzelant A., Goksel T., Ozkok S., Tasbakan S., Aysan T., and Bottomley A.
(2004). The Europen organization for research and treatment of cancer QLQC30: an examination into the cultural validity and reliability of the Turkish
version of the EORTC QLQ-C30. Europen Journal of Cancer Care, 135-144.
53. Holzner B., Kemmler G., Meraner V., and Maislinger A. (2003). Fatigue in
ovarian carcinoma patient. Cancer, 1564-1572.
54. Jones W.L., Rimer B.K., Levy M.H., and Kinman J.L. (1984). Cancer patients’
knowledge, beliefs and behavior regarding pain control regimens: Implications
for education programs. Patient Education an Counseling, 159-164.
55. Deng G., Cassileth B.R. (2005). Integrative oncology: Complementary
therapies for pain, anxiety, and mood disturbance. A Cancer Journal for
Clinicians, 109-116.
56. Portenoy R.K. (1992). Pain management in the older cancer patient.
Oncology, 86-98.
57. Cihan Y.B. (2011). Royal jelly in the prevention of radiation-induced brain
damages. Journal of Neurological Sciences, 475-486.
58. Schultheiss T.E., Kun L.E., Ang K.K., and Stephens L.C. (1995). Radiation
response of the central nervous system. International Journal of Radiation
Oncology, 1093-1112.
81
59. Steen R.G., Spence D., Wu S., Xiong X., Kun L.E., and Merchant T.E. (2001).
Effect of therapeutic ionizing radiation on the human brain. Annals of
Neurology, 787-795.
60. Demireller A., Serin M., Erkel H.Ş., Manavoğlu O., ve Kurt E. (2003). Tedavi
Prensipleri-Baş ve Boyun Kanserleri. (Çev. Engin K., Erişen L.). İstanbul:
Nobel Matbaacılık, 121-142.
61. Gaudi O.D., Mennona D., and Quinn D. (1999). Chemotherapht: Potential
Occupational Hazards. American Journal Nursing, 59-65.
62. Velez I., Tamara L.A., and Mintz S. (2004). Management of oral mucositis
induced by chemotheraphy and radiotheraphy: An update. Quintessence
International, 129-136.
63. İnternet: Kemoterapinin hücrelere etkisi. (2014). Web: http://www.hastamiyim.
net/wp-content/uploads/kemoterapi.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de
alınmıştır.
64. Thomson M.A. (1998). Closing the gap between nursing research and
practice. Evidence-Based Nursing, 7-8.
65. Craddock R.B., Adams F.P., Usuı V.M., and Mitchell L. (1999). An intervention
to increase use and effectiveness of selfcare measures for breast cancer
chemotheraphy patients. Cancer Nursing, 312-319.
66. Omay S.B. (2006). Nöro-Onkolojide İmmunoterapi. Türk Nörüşirürji Dergisi, 16
(1): 23-24.
67. Kuru Öz D. (2013). Beyin Tümörlerinin Cerrahi Planlamasında Difüzyon
Tensör Manyetik Rezonans Görüntülemenin Katkısı, Uzmanlık Tezi, Ankara
Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara, 22-39.
68. Biray Avcı Ç. (2009). Anaplastik Beyin Tümörlerinin Tanı ve Prognozunda
Tümör Süpressör Genlerin ve Onkogenlerin Önemi, Doktora Tezi, Ege
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İzmir, 5-15.
69. McCarthy B.J., Surawicz T., Bruner J.M., Kruchko C., and Davis F. (2002).
Consensus Conference on Brain Tumor Definition for registration. Journal of
Neuro-Oncology, 134-145.
70. Surawicz T.S., McCarthy B.J., Kupelian V., Jukich P.J., Bruner J.M., and Davis
F.G. (1999). Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors:
Results from the Central Brain Tumor Registry of the United States. Journal of
Neuro-Oncology, 14-25.
71. McKinley B.P., Michalek A.M., Fenstermaker R.A., and Plunkett R.J. (2000).
The impact of age and sex on the incidence of glial tumors in New York state
from 1976 to 1995. Journol of Neurosurgery, 932-939.
72. Weinberg R.A. (1991). Oncogenes, tumor supressor genes, and cell
transformation: trying to put it all together, in Origins of Human Cancer.
82
(Editors: Brugge J, Curran T, Harlow E). New York: Cold Spring Harbor
Laboratory Press, 81.
73. İnternet: Beyin tümörleri. (2014). Web: http://healthprobs.com/wp-content/
uploads/2013/04/Types-of-BrainTumors.gif adresinden 14 Şubat 2014’ de
alınmıştır.
74. Kemal Okatan K. (2012). Beyin Tümörlerinde Radyolojik ve Patolojik
Bulguların Karşılaştırılması. Uzmanlık Tezi. Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp
Fakültesi, Trabzon, 3-23.
75. İnternet: Astrositom. (2014). Web: https://1.bp.blogspot.com/-L1YP16Xaeus/
T0aK6Egy8yl/AAAAAAAAAKA/cd6kaRmsJDY/s1600/astrocytomasenlg%5B%
5D.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
76. Akyılmaz DA. (2011). Beyin Tümörlerinin Evrelendirilmesi ve Ayırıcı Tanısında
Difüzyon Tensör Görüntülemenin Katkısı, Uzmanlık Tezi, Ege Üniversitesi Tıp
Fakültesi, İzmir, 13-27.
77. Yünten N. (2006). İntraaksiyel beyin
uygulamaları. Nöroradyoloji, 96-109.
tümörleri:
Manyetik
rezonans
78. Osborn A.G. (1994). Stroke, Diagnostic Neuroradiology. St. Louis, Missouri:
Mosby Year Book, 1: 330-338.
79. Hasan K.M., Alexander A.L., and Narayana P.A. (2004). Does Fractional
Anisotropy Have Better Noise Immunity Characteristics Than Relative
Anisotrophy in Diffusion Tensor MRI. An Analytical Approach, Magnetic
Resonance in Medicine, 51, 413-417.
80. Strog J.A., Hatten H.P., Brown M.T., Debatin J.F., Friedman H.S., Oakes W.J.,
and Tien R. (1993). Pylocytic Astrocytoma: Correlation between the initial
imaging features and clinical aggressiveness. American Journal of
Roentgenology, 369-372.
81. Osborn A. (2004). Diagnostic imaging. Missouri: Mosby Year Book; 44.
82. İnternet: Anaplastik astrositom. (2014). Web: https://baptisthealth.net/en/
health-services/gamma-knife/PublishingImages/ANAPLASTIC-ASTROCYTO
MA .jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
83. Le Bihan D. (1991). Molecular diffusion nuclear magnetic resanance imaging.
Journal of Magnetic Resonance, 1-30.
84. Claussen C., Laniodo M., Schorner W., Niendorf H.P., Weinmann H.J., Fiegler
W., and Felix R. (1985). Gadolinium-DTPA in MR imaging of glioblastomas
and intracranial metastases. American Journal of Neuroradiology, 669-674.
85. Yünten N., Alper H. (1996). İntrakranyal tümörlerde radyolojik tanı. İzmir;
Gözlem Tıp Yayınları, 66.
83
86. Burger P.C., Vogel F.S., Gren S.B., and Strike T.A. (1998). Glioblastoma
multiforme and anaplastic astrocytoma: pathologic criteria and prognostic
implications. Cancer, 1106-1111.
87. Sartor K. (1999). MR imaging of the brain tumors. European Journal of
Radiology, 1047-1054.
88. İnternet: Glioblastoma multiforme. (2014). Web: http://www.mayfieldclinic.com
/Images/PE-Glioma_Figure 1.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
89. Atlas S.W. (2002). Magnetic resonance imaging of the brain and spine (3rd
ed). Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 215-238.
90. Sugahara T., Korogi Y., Kochi M., Ushio Y., and Takahashi M. (2001).
Perfusion-sensitive MR Imaging of Gliomas: Comparison between Gradientecho and Spin-echo Echo-planar Imaging Techniques. American Journal of
Neuroradiology, 1306-1315.
91. Dinçer A. (2006). Ekstraaksiyel beyin
uygulamaları. Nöroradyoloji, 110-116.
tümörleri:
Manyetik
rezonans
92. Russel D.S., Rubinstein L.J. (1989). Pathology of Tumours of the Nervous
System (5th ed). Baltimore: Williams&Wilkins; 59.
93. Parsons M.W., Yang Q., Barber P.A., Darby D.G., Desmond P.M., Gerraty
R.P., Tress B.M., and Davis S.M. (2001). Perfusion magnetic resonance
imaging maps in hyperacute stroke: relative cerebral blood flow most
accurately identifies tissue destined to infarct. Stroke, 32, 1581-1587.
94. İnternet: Oligodendrogliom. (2014). Web: http://drarunlnaik.com/yahoo_site_
admin/assets/images/f10888a.196182254std.jpg adresinden 14 Şubat 2014’
de alınmıştır.
95. Kuriyama N.J., Kuriyama H., and Israel M.A. (1999). Molecular genetics of
brain tumors. Journal of Vascular and Interventional Neurology, 439-441.
96. İnternet: Medullablastom. (2014). Web: http://www.brain-surgery.com/wpcontent/uplo ads/2012/05/brain-tumors-161407.gif adresinden 14 Şubat 2014’
de alınmıştır.
97. Parry L., Maynard J.H., Patel A., Hodges A.K., Von Deimling A., and Sampson
J.R. (2000). Molecular analysis of the TSC1 and TSC2 tumour suppressor
genes in sporadic glial and glioneuronal tumuours. Human Molecular
Genetics, 350-356.
98. İnternet: Gangliogliom. (2014). Web: http://neurosurgery.ucsd.edu/storage/
post-images/ganglioglioma.png?SQUARESPACE_CACHEVERSION=129529
9665015 adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
99. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger P.C., Jouvet A.,
Scheithauer B.W., and Kleihues P. (2007). The 2007 WHO Classification of
Tumours of the Central Nervous System. Neuropathology, 97-109.
84
100. İnternet: Pineal bölge tümörleri. (2014). Web: http://www.massgeneral.org
/apps/GetIm age.aspx?id=161 365 adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
101. Bonneville F., Sarrazin J.L., Marsot-Dupuch K., Iffenecker C., Cordoliani
Y.S., Doyon D., and Benneville J.F. (2001). Unusual Lesions of the
Cerebellopontine Angle: A Segmental Approach. Radiographics, 419-438.
102. Buetow M.P., Buetow P.C., and Smirniotopoulos J.G. (1991). Typical,
atypical and misleading features in meningioma. Radiographics, 1087-1106.
103. Vazguez E., Lucaya J., Castellote A., Piqueras J., Sainz P., Olive T., Toledo
J.S., and Ortega J.J. (2002). Neuroimaging in pediatric leukemia and
lymphoma: differential diagnosis. Radiographics, 1411-1428.
104. İnternet: Menenjiom. (2014). Web: http://www.medicalartlibrary.com/images
/brain-tum or.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
105. Hass-Kogan D.A., Kogan S.S., Yount G., Hsu J., Haas M., Deen D.F., and
Israel M.A. (1999). P53 function influences the effect of fractionated
raditherapy on glioblastoma tumors. International Journal of Radiation
Oncology, Biology, Physics, 399-403.
106. Sugahara T., Korogi Y., Shigematsu Y., Hirai T., Ikushima I., Liang L., Ushio
Y., and Takahashi M. Perfusion-Sensitive MRI of Cerebral Lymphomas: A
Preliminary Report. Journal of Computer Assisted Tomography, 232-237.
107. Deangelis L.M. (1991). Primary central nervous system lymphoma as a
secondary malignancy. Cancer, 1431-1435.
108. Soonmee M.D., Edmond A.K., Glyn J., Stephan G.W., Andrew W., and
Zagzag D. (2002). Intracranial Mass Lesions: Dynamic Contrast-enhanced
Susceptibility-weighted Echo- planar Perfusion MR Imaging. Radiology, 1129.
109. Dinçer A. (2006). Sella Patolojileri, Manyetik Rezonans Uygulamaları.
Nöroradyoloji, 117-123.
110. Vogl T.J., Stemmler J., Heye B., Schopohl J., Danek A., Bergman C., Balzer
J.O., and Felix R. (1994). Kallman syndrome versus idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism at MR imaging. Radiology, 53-57.
111. Gelal F., Callı C., Kitis Ö., ve Yünten N. (2001). Diffusion-Weighted Magnetic
Resonance Imaging. Journal of the Neurological Sciences, 100-115.
112. İnternet: Metastatik beyin tümörleri. (2014). Web: http://www.mayfieldclinic.
com/Images/PE-METS Figure1.jpg adresinden 14 Şubat 2014’ de alınmıştır.
113. Terlau H., Stühmer W. (1998). Structure and Function of Voltage-Gated Ion
Channels. Naturwissenschaften, 437-444.
114. Guyton A.C., Hall J.E. (2001). Textbook of Medical Physiology (10 th ed).
İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 51.
85
115. İnternet: Hücre zarının temel yapısı. (2014). Web: http://www.bilgicik.com/wpcontent/uploads/2013/07/glikolipid.png adresinden 14 Şubat 2014’ de
alınmıştır.
116. Unwin N. (1993). Nicotinic acetylcholine receptor at 9A resolution. Journal of
Molecular Biology, 1100-1101.
117. Li M., Unwin N., Stauffer K.A., Jan Y.N., and Jan L.Y. (1994). Images of
purified Shaker potassium channels. Current Opinion in Structural Biology,
109-110.
118. Antz C., Geyer M., Fakler B., Schott M.K., Guy H.R., Frank R., Ruppersberg
J.P., and Kalbitzer H.R. (1997). NMR structure of inactivation gates from
mammalian voltage-dependent potassium channels. Nature, 262-272.
119. İnternet: Methods for study of ion channel. (2013). Web: www2.montona.edu/
cftr/IonChannelPrimers/methodstostudyion_channels.html adresinden 15
Mart 2013’ de alınmıştır.
120. İnternet: Açılma kinetiklerine göre kanal tipleri. (2013). Web:
http://www.harunyahya.com/image/themiracleinthecellmembrane/104proteins
wateratr.jpg adresinden 15 Mart 2013’ de alınmıştır.
121. Korn S.J., Trapani J.G. (2005). Potassium channels. IEEE Transactions on
Nanobioscience, 21-33.
122. Doyle D.A., Morais-Cabral J., Pfuetzner R.A., Kuo A., Gulbis J.M., Cohen
S.L., Chait B.T., and MacKinnon R. (1998). The structure of the potassium
channel: Molecular basis of K+ conduction and selectivity. Science, 69-77.
123. İnternet: Potasyum kanallarının alfa altbiriminin yapısı. (2012). Web:
http://www.nature.com/nrcardio/journal/v9/n6/images/nr cardio. 2012.3-f2.jpg
adresinden 15 Mart 2014’ de alınmıştır.
124. Söğüt F. (2007). Pyrethroid İnsektisitlerin İskelet Kası Potasyum Kanal
Kinetikleri Üzerine Etkileri, Yüksek Lisans Tezi, Mersin Üniversitesi Sağlık
Bilimleri Enstitüsü, Mersin, 3-12.
125. İnternet: Cristopher M. An overview of the potassium channel family. (2013).
Web: http://genomebiology.com/2000/1/4/reviews/0004.1.html adresinden 10
Nisan 2013’ de alınmıştır.
126. İnternet: Voltage - gated calcium channels. (2014). Web: http://calcium.
ion.ucl.ac.uk/3d-structure.html adresinden 15 Mart 2014’ de alınmıştır.
127. İnternet: İçeri doğru düzeltici potasyum kanalının şematik gösterimi. (2014).
Web: http://openwetware.org/images/0/07/Potassium3.jpg adresinden 15
Mart 2014’ de alınmıştır.
128. İnternet: İki gözenekli potasyum kanalları. (2014). Web: www.nature.com/
nrn/journal/v3/n2/images/nrn727-f1.gif adresinden 15 Mart 2014’ de
alınmıştır.
86
129. Fain G.L. (1999). Molecular and Cellular Physiology of Neurons. London:
Harvard University Press, 213-237.
130. Olesen S.P., Bundgaard M. (1993). ATP-dependent closure and reactivation
of inward rectifier K+ channels in endothelial cells. Circulation Research, 73,
492-495.
131. Bayliss D.A., Sirois J.E., and Talley E.M. (2003). The TASK family: two-pore
domain background K+ channels. Molecular Interventions, 205-252.
132. Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., and Duprat F. (2003). K+-dependent
cerebellar granüle neuron apoptosis: role of TASK leak K + channels. The
Journal of Biological Chemistry, 1-30.
133. Hangzhou Eastbiopharm Co. Ltd. (2013). Human G protein-activated inward
rectifier potassium channel 1 (KCNJ3/GIRK1) Elisa Kit.
134. Hangzhou Eastbiopharm Co. Ltd. (2013). Human Potassium channel
subfamily K member 9 (KCNK9) Elisa Kit.
135. Plummer H.K., Yu Q., Cakir Y., and Schuller H.M. (2004). Expression of
inwardly rectifying potassium channels (GIRKs) and beta-adrenergic
regulation of breast cancer cell lines. BMC Cancer, 1-11.
136. Plummer H.K., Dhar M.S., Cekanova M., and Schuller H.M. (2005).
Expression of G-protein inwardly rectifying potassium channels (GIRKs) in
lung cancer cell lines. BMC Cancer, 1-10.
137. Takanami I., Inoue Y., and Gika M. (2004). G-protein inwardly rectifying
potassium channel I (GIRK I) gene expression correlates with tumor
progression in non-small cell lung cancer. BMC Cancer, 1-6.
138. Dhar M.S., Plummer H.K. (2006). Protein expression of G-protein inwardly
rectifying potassium channels (GIRK) in breast cancer cells. BMC
Physiology, 1-7.
139. Lee I., Park C., and Kang W.K. (2010). Knockdown of Inwardly Rectifying
Potassium Channel Kir2.2 Supresses Tumorigenesis by Inducing Reactive
Oxygen Species-Mediated Cellular Senescence. Molecular Cancer, 29512959.
140. Ohya S., Kimura K., Niwa S., Ohno A., Kojima Y., Sasaki S., and Kohri K.
(2009). Malignancy Grade-Dependent Expression of K+-Channel Subtypes in
Human Prostate Cancer. Journal of Pharmacological Sciences, 148-151.
141. Pei L., Wiser O., Slavin A., Mu D., Powers S., Jan L.Y., and Hoey T. (2003).
Oncogenic potential of TASK3 (Kcnk9) depends on K+ channel function.
Medical Sciences, 7803-7807.
142. Xia H., Zhang D., Yang S., Wang Y., Xu L., Wu J., Ren J., Yao W., Fan L.,
Zhang C., Tian Y., Pan H.L., and Wang X. (2014). Role of ATP-sensitive
87
potassium channels in modulating nociception in rat model of bone cancer
pain. Brain Research, 29-35.
143. Mu D., Chen L., Zhang X., See L.H., Koch C.M., Yen C., Tong J.J., Spiegel
L., Nguyen K.Q., Servoss A., Peng Y., Pei L., Marks J.R., Lowe S., Hoey T.,
Jan L.Y., McCombie W.R., Wigler M.H., and Powers S. (2003). Genomic
amplification and oncogenic properties of the KCNK9 potassium channel
gene. Cancer Cell, 297-302.
144. Feng J., Yu J., Pan X., Li Z., Chen Z., Zhang W., Wang B., Yang L., Xu H.,
Zhang G., and Xu Z. (2014). HERG1 functions as an oncogene in pancreatik
cancer and is downregulated by miR-96. Oncotarget, 5832-5844.
145. Langford D.J., West C., Elboim C., Cooper B.A., Abrams G., Paul S.M.,
Schmidt B.L., Levine J.D., Merriman J.D., Dhruva A., Neuhaus J., Leutwyler
H., Baggott C., Sullivan C.W., Aouizerat B.E., and Miaskowski C. (2013).
Variations in Potassium Channel Genes Are Associated With Breast Pain in
Women Prior to Breats Cancer Surgery. Journal of Neurogenetics, 122-135.
146. Hoa N.T., Ge L., Tajhya R.B., Beeton C., Cornforth A.N., Abolhoda A.,
Lambrecht N., Lyer M.D., Ouyang Y., Mai A.P., Hong E., Shon J., Hickey
M.J., Erickson K.L., Kruse C.A., and Jadus M.R. (2014). Small cell lung
cancer cells express the late stage gBK tomur antigen: a possible
immunotarget for the terminal disease. American Journal of Translational
Research, 188-205.
147. Kammerer S., Sokolowski A., Hackl H., Jahn S., Asslaber M., Symmans F.,
Peintinger F., Regitnig P., Schreibmayer W., and Bauernhofer T. (2014).
Overexpression of G Protein-Activated Inward Rectifier Potassium Channel 1
(GIRK1) is Associated With Lymph Node Metastasis and Poor Prognosis in
Breast Cancer. Annals of Oncology, 8-16.
148. Lee G.W., Park H.S., Kim E.J., Cho Y.W., Kim G.T., Mun Y.J., Choi E.J., Lee
J.S., Han J., and Kang D. (2012). Reduction of breast cancer cell migration
via up-regulation of TASK-3 two-pore domain K+ channel. Acta Physiologica,
513-524.
149. Faouzi M., Chopin V., Ahidouch A., and Ouadid H. (2010). Intermediate Ca2+Sensitive K+ Channels are Necessary for Prolactin-Induced Proliferation in
Breast Cancer Cells. The Journal of Membrane Biology, 47-56.
150. Meuth S.G., Herrmann A.M., Ip C.W., Kanyshkova T., Bittner S., Weishaupt
A., Budde T., and Wiendl H. (2008). The two-pore domain potassium channel
TASK3 functionally impacts glioma cell death. Journal of Neuro-Oncology,
263-270.
151. Hance M.W., Dhar M.S., and Plummer H.K. (2008). G-Protein Inwardly
Rectifying Potassium Channel 1 (GIRK1) Knockdown Decreases BetaAdrenergic, MAP Kinase and Akt Signaling in the MDA-MB-453 Breast
Cancer Cell Line. Basic and Clinical Research, 25-34.
88
152. Daher H.L., Roudbaraki M., Bavencoffe A., Mariot P., Gackiere F., Bidaux G.,
Urbain R., Gosset P., Delcourt P., Fleurisse L., Slomianny C., Dewailly E.,
Mauroy B., Bonnal J.L., Skryma R., and Prevarskaya N. (2009).
Intermediate-conductance Ca2+-activated K+ channels (IKCa1) regulate
human prostate cancer cell proliferation through a close control of calcium
entry. Oncogene, 1792-1806.
153. Leanza L., O’Reilly P., Doyle A., Venturini E., Zoratti M., Szegezdi E., and
Szabo I. (2014). Correlation between Potassium Channel Expression and
Sensitivity to Drug-induced Cell Death in Tumor Cell Lines. Current
Pharmaceutical Design, 189-200.
89
EKLER
90
EK-1. Etik kurulu kararı
91
EK-1. (devam) Etik kurulu kararı
92
ÖZGEÇMİŞ
Kişisel Bilgiler
Soyadı, adı
Uyruğu
Doğum tarihi ve yeri
Medeni hali
Telefon
e-posta
: SARI, Salih
: T.C.
: 09/06/1982 Ankara
: Bekâr
: 0 544 366 33 33
: salihsari@yahoo.com
Eğitim Derecesi
Okul/Program
Mezuniyet yılı
Doktora
Gazi Üniversitesi
Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı
2014
Yüksek Lisans
Gazi Üniversitesi
Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı
2008
Lisans
Ege Üniversitesi
Fen Fakültesi
Biyokimya Bölümü
2005
Lise
Bursa Erkek Lisesi
Fen Bilimleri Bölümü
1999
Yabancı Dili
İngilizce
Yayınlar
1. Sarı S., Kılıç N., Yıldırım Z. (2010). Farelerde Ehrlich Asit Tümöründe Taurinin
Böbrek Antioksidan Durumu ve Oksidatif Strese Etkisi. Türk Biyokimya Dergisi /
Turkish Journal of Biochemistry. 35 (1), 209-214.
2. Turna G., Kılıç N., Yıldırım Z., Sarı S. (2011). Ehrlich Asit Solid Tümör Modeli
Oluşturulmuş Farelerde Thymus sipyleus ve Taurinin Karaciğer MDA, GSH, AOPP
Düzeylerine ve SOD Aktivitesine Etkileri. Turkiye Klinikleri Journal of Medical
Sciences. 31 (5), 1153-1159.
Download