Sepsiste Kan Şekeri Kontrolü - İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
advertisement
İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Güncel Bilgiler Işığında Sepsis Sempozyum Dizisi No: 51 ● Mayıs 2006; s. 89 - 97 Sepsiste Kan Şekeri Kontrolü Dr. Seval Ürkmez 1952 yılındaki polyo salgını sırasında solunum yetersizliği gelişen hastalarda mekanik ventilasyon tedavisinin uygulanması mortaliteyi %80’den %40’a düşürmüştür1. Bu olaydan sonra hastaların tedavisi için birçok gelişmiş cihaz tasarlanmış, güçlü ilaçlar bulunmuş ve modern tıbbın kullanımına sunulmuştur. Böylece eskiden ölümcül olan multitravma, yanık, sepsis, akut sıkıntılı solunum sendromu (ARDS) gibi kritik hastalıkların akut dönemi atlatılabilmeye başlanmış ve birçok hastalığın kronik döneme ulaşması sağlanmıştır. Yoğun bakım ünitesinde birkaç günden daha uzun süreli kalan kritik hastalarda, primer hastalıktan bağımsız olarak mortalite tüm dünyada %20 civarındadır ve bu hastalarda ölümler genellikle sepsis veya sepsisle birlikte gelişen çoklu organ yetersizliğine (MOF) bağlıdır1. Organ yetersizliklerinin oluşmasında hücresel enerji metabolizmasının bozulmasının önemli rol oynadığı birçok çalışmada gösterilmiştir. Hücresel enerji metabolizmasındaki bozulma, yetersiz doku perfüzyonu ve hücre hipoksisine bağlanmıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalar oksijen sunumundan çok dokuların oksijen kullanımında bir sorun olduğunu göstermiş ve buna “sitopatik hipoksi” denmiştir2. Son on yılda MOF’ni önlemek için birçok tedavi denenmiş ancak birkaçı pozitif sonuç vermiştir. Bunlardan biri de insülin ile kan şekeri seviyesinin sıkı kontrolüdür3. NORMAL GLUKOZ REGÜLASYONU Kullanım ve alımdaki önemli değişikliklere rağmen glukoz konsantrasyonu sıkı şekilde kontrol altındadır. Bu glukozun dolaşıma verilmesi veya dolaşımdan uzaklaştırılması ile sağlanır. Birçok hücre, glukozu difüzyon yoluyla alır. Glukoz, glukoz taşıyıcı proteine (GLUT) bağlanır, lipidte çözünür hale gelir ve konsantrasyon gradientine göre hareket eder. Beş adet glukoz transport isomeri tespit edilmiştir. Bunlardan üç tanesi (GLUT1, GLUT2, GLUT4) hücrelerin glukoz alımında önemli rol oynamaktadır4. GLUT1 transport molekülü, bazal glukoz alımından sorumludur ve birçok dokuda bulunur. Hücre içinde ve hücre membranında eşit şekilde dağılmışlardır. GLUT2 transport molekülü, hepatositlerde çift yönlü glukoz transportunda ve pankreastan glukoz stimülasyonu ile insülin salgılanmasında görev alır. GLUT2 taşıyıcısı bu sayede karaciğere glukoz girişini serbest hale getirir ve bu nedenle glukoz transportu, hepatik glukoz alımı için oran sınırlı değildir. Hepatik glukoz alımı glukokinaz gibi enzimlerin aktivitesine, glukoz-6fosfat molekülüne ve portal ven glukoz konsantrasyonuna bağlıdır4. İskelet kası, kalp ve yağ dokusu gibi glukoz alımının insülin aracılı olduğu dokularda GLUT4 isoformu bulunur. GLUT4 hücre içi veziküllere yerleşmiştir. Hücre membranındaki insülin reseptörüne bağlanan insülin, reseptörün β subünitesinde 89 Dr. Seval Ürkmez bulunan tirozin kinazı aktive ederek hücre içinde yerleşmiş olan GLUT4’ün hücre membranına göçünü sağlar5. Glukoz üretimi karaciğer ve böbrekte, glukoz-6-fosfataz enzimini içermeleri nedeniyle özelliklidir. Bu enzim glukoz-6-fosfatın glukoza çevrilmesini ve sistemik dolaşıma verilmesini sağlar. Karaciğer glukojenoliz ve glukoneojenez ile de glukoz sağlar. Renal glukoz üretimi büyük miktarda glukoneojenez ile olur. Kan glukoz düzeyi hormonal, nöral ve hepatik otoregülasyon yollarıyla normal değerlerde tutulur. Kan glukoz konsantrasyonunu düzenleyen ana hormon pankreasın β hücrelerinden salgılanan insülindir. İnsülin kan glukoz düzeyini düşürür, bunu hücre içine glukoz alımını ve glukojen sentezini arttırırken, glukojenoliz ve glukoneojenezi azaltarak sağlar. Glukagon, katekolaminler, kortizol ve büyüme hormonu periferik dokularda insülin aracılı glukoz alımını engellerken, glukojenoliz ve glukoneojenezi uyararak kan glukoz düzeyini arttırırlar. Nöral mekanizmalarda glukoz regülasyonunda önemli rol oynar4. Santral ve periferik glukoz sensörleri kan glukoz değişimlerini algılar. Hiperglisemiye cevap olarak hipotalamusun ventromediyal çekirdeğindeki glukoregülatuvar nöronlar aktive olur ve bu pankreastaki inbitör sempatik uyarıyı serbestleştirir ve parasempatik aktivite ile insülin salınımı uyarılır. Hipoglisemi de ise nucleus tractus solitaryus ve lateral hipotalamik glukosensörler aktive olur, bunun sonucunda splanknik sinirde sempatik uyarı artar, parasempatik aktivite azalır ve pankreastan insülin sekresyonu inhibe olur. Periferik glukoz sensörleri portal vende ve ince barsakta glukoz konsantrasyon artışına cevap olarak aktive olur. Bu sinyal vagus aracılığı ile hipotalamusa iletilir. Sempatik inhibisyon ve vagal pankreatik efferentlerin aktive olmasıyla insülin sekresyonunu arttırırken katekolamin süpresyonuna neden olur. Hormonlar glukoz regülasyonunda önemli rol oynasalarda hepatik glukoz alımının hormonal olmayan yollarla da kontrol edildiğine dair kanıtlar vardır4. Bu süreç hepatik otoregülasyon olarak adlandırılır. Hepatik otoregülasyonda, kan glukoz düzeyi arttığında karaciğer direkt olarak glukoz üretimini azaltır. Hepatik glukoz-6-fosfat oluşumu ve glukoz-6-fosfatın glukoza defosforilize edilmesi hepatik glukoz üretiminin otoregülasyonu için ana basamaktır. Hepatik glukoz-6fosfat kaynağı glukoneojenez, glukojenoliz ve glukozdur. KRİTİK HASTALARDA İNSÜLİN REZİSTANSI VE STRES HİPERGLİSEMİ Kritik hastalıkta gelişen metabolik ve hormonal değişikliklerin bir sonucu olarak sıklıkla akut hiperglisemi gelişir ve stres yanıt adını alır. Stres hiperglisemi, öncesinde diyabet öyküsü olmayan kişilerde akut hastalık durumunda ortaya çıkan kan şekerinde geçici yükselme ile karakterize bozulmuş metabolik durumu tarif eder. Yoğun bakım hastaları sıklıkla kompleks hastalıklara sahiptirler. Bu hastalarda sitokin salınımı, protein yıkımı ve insülin 90 Sepsiste Kan Şekeri Kontrolü direnci dahil olmak üzere inflamatuvar ve metabolik yanıtlar ortaya çıkar. Artmış insülin düzeylerine rağmen diyabetik olmayan hastalarda bile reseptör ve postreseptör düzeyinde gelişen insülin direnci, hiperglisemi gelişmesine katkıda bulunur. Ayrıca özellikle katekolamin ve kortizol gibi glikojenolizi indükleyen stres hormonları salgılandığında glukoz düzeyi artar. Stres hiperglisemi, sağlıklı bireylere endotoksin veya stres hormonları enjekte edilerek de oluşturulabilir6. İnme, akut miyokard infarktüsü, sepsis, yanık, travma veya cerrahi hastalarının % 5- 30’unda hastalığın akut fazında stres hiperglisemisi oluşabilir6. Yüzelli yıl önce Reybosa eter anestezisi sonrasında glukozüriyi göstermiş ve 1877’de Claude Bernard hemorajik şok sırasında hiperglisemi geliştiğini göstermiştir. 1942’de ilk kez Sir David Cuthbertson, travmalı hastalarda hasara karşı vücudun metabolik yanıtını iki safhada tarif etmiştir7. Birinci faz olan “Ebb fazı” yaralanmayı takiben başlar ve 12-24 saat sürer. Metabolik aktivite ve oksijen tüketimi azalır. Glikojen yıkımının direkt sempatik stimulasyonu ve katekolamin salınımı sonucunda gelişen hepatik glikojenoliz ile hiperglisemi açığa çıkar. “Ebb” fazını takiben saatler içinde ikinci faz olan “ Flow fazı” başlar. “Flow”fazında hasar derecesine göre metabolik aktivitede ve protein katabolizmasında artma, hiperglisemi görülür. Bu faz sırasında görülen hiperglisemi, hepatik glukoz üretiminde (glukoneojenez) artma ve iskelet kasında gelişen insülin rezistansı sonucunda oluşur. Ayrıca “flow” fazında kaslardan serbestleşen aminoasitler hasar tamiri için protein sentezinde kullanıldıkları gibi artmış hepatik glukoneojenez için de substrat oluştururlar. Bu fazın diğer özellikleri artmış enerji tüketimi, artmış kalp debisi, sistemik vazodilatasyon ve iskelet kasında protein yıkımıdır. Sistemik inflamasyonun klinik bulguları olan ateş veya hipotermi, taşikardi, takipne ve lökositoz genelde mevcuttur. Flow fazının süresi hasarın yaygınlığına ve komplikasyonların gelişmesine bağlıdır ve genellikle 7-10 gün süresince zirve seviyesinde seyreder ve takip eden bir iki hafta içinde anabolik faz başlar4. Günümüzde hasara karşı bütün bu reaksiyonların nöroendokrin ve sitokin yanıtının bir sonucu olduğu bilinmektedir. Strese fizyolojik yanıt olarak santral sinir sistemi uyarılır ve hipotalamo-putuiter-adrenal aks (HPA) ve sempatik sinir sisteminde uyarı gerçekleşir. Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH), ön hipofizden adrenokortikotrop hormon (ACTH) salınımını sağlar. Adrenokortikotrop hormon ise adrenal korteksten kortizol salgılatır. Katekolamin salınımı, glikojenoliz ve insülin salınımının engellenmesi ile kan glukoz düzeyinin artmasına neden olur. Stres yanıtta kortizole ek olarak norepinefrin, epinefrin, glukagon ve büyüme hormonu salınımında da anlamlı artışlar olur. Sitokinlerde stres yanıtta önemli rol oynamaktadır. Tümör nekroz faktör (TNF-α), interlökin (IL)6, IL-1’in CRH salınımı ve ACTH salınımını arttırarak HPA’yı stimüle ettiği gösterilmiştir4. TNF-α ve IL-1, periferik ve hepatik insülin direncine, insülin salınımında doza bağımlı inhibisyona ve glukoneojenez artışına neden olarak kan glukoz düzeyinin artmasına yol açar. Sitokinler direkt olarak adrenal kortekse etki eder ve glikokortikoid sentezini 91 Dr. Seval Ürkmez arttırırlar. Glukagon, glukoneojenezde primer hormonal mediyatördür ve sepsis hastalarında serum glukagon seviyelerinde anlamlı artış mevcuttur. Bu etki, katekolaminlerin adrenerjik stimülasyonu ve sitokinler tarafından sağlanır. Sepsiste görülen insülin direnci, stres yanıtın şiddeti ile doğru orantılıdır. Sepsiste, glukozun hücre içine alınmasında rol oynayan GLUT-4 reseptör translokasyonunda defektler, glukoz alınmasında bozulma, iskelet kasında insülin direnci ve hepatik insülin direnci oluşur. Sepsiste bu değişikliklerin oluşma nedenleri kesin gösterilememiş olmakla beraber mediyatörlerin rolü olduğu düşünülmektedir. Aljada ve arkadaşları endotel hücrelerinde TNF-α’nın tirozin fosforilasyonunda ve insülin reseptör ekspresyonunda azalmaya neden olduğunu göstermiştir8. İnsülin bir vazodilatatördür ve endotelyal nitrik oksit (NO) sentezini uyarır. Hedef dokularda insülin iki yolu aktive eder. Bunlar fosfotidilinozitol 3-kinaz (PI-3 kinaz ) yolu ve mitojen aktivasyonlu protein kinaz (MAPK) yoludur. İskelet kası, kalp ve yağ dokusu gibi insülin bağımlı dokularda, insülin aracılı glukoz alımı için kritik basamak PI-3 kinaz yoludur9. Bu yolun insülin bağımlı nitrik oksit (NO) üretimini de düzenlediği gösterilmiştir. İnsülin rezistansı, PI-3 kinaz yolu aktivasyonunun inhibisyonuna ve zayıflamış MAPK fosforilasyonuna neden olur4,9. Yapılan çalışmalarda hafif hipergliseminin bile zararlı olduğu, kalp ve beyinde iskemi-reperfüzyon hasarını arttırdığı kanıtlanmıştır. Hiperglisemi, ATP duyarlı potasyum kanallarının aktivasyonunu inhibe ederek kalbin iskemiye duyarlılığını arttırır. Miyokard infarktüsünde infarkt alanını genişlemesine yol açar. Travmatik beyin hasarı ve inme sonrası nörolojik hasarı ağırlaştırır4,6. Hiperglisemi proinflamatuvardır. Bakteriyel savunmayı ve fagositozu bozarak infeksiyon riskini arttırır. Yara iyileşmesini bozar. Hiperglisemi metabolik mitokondriyal yollar aracılığıyla oksidatif stresi arttırır, artmış süperoksit yapımına yol açar ve oksijen radikallerinin oluşumu artar6. Hiperglisemi ozmotik diüreze sebep olur. Hipovolemi, elektrolit anormallikleri, hiperozmolar nonketotik komaya sebep olabilir4,7. İskelet kasında katabolizmayı kötüleştirir. SEPSİSTE KAN ŞEKERİNİN SIKI KONTROLÜ Yıllardır diyabetik hastalara invazif işlemler öncesinde glukoz-insülin infüzyonu uygulanmaktadır. Böylece iyi bir diyabetik kontrol sağlanır, daha az yara infeksiyonu ve daha iyi yara iyileşmesi gözlenir6. Glukoz-insülin-potasyum (GİK) infüzyonu myokard infarktüsü olan hastalarda uzun yıllar araştırılmış ve bu tedavinin diyabetik olmayan hastalarda bile miyokardı koruduğu, miyokard oksijen ihtiyacını arttırmadan kalp fonksiyonunu düzelttiği ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir10. Kalp cerrahisi sonrası diyabeti olan ve olmayan hastalarda GİK infüzyonunun kardiyak fonksiyonları düzelttiği ve iyileşmeyi hızlandırdığı gösterilmiştir11. Tüm bu çalışmalar 2001 yılında Van den Berghe ve arkadaşlarının sepsis hastalarında yaptıkları Leuven çalışmasıyla desteklenmiştir. Van den Berghe ve 92 Sepsiste Kan Şekeri Kontrolü arkadaşları 1548 hastayı kapsayan prospektif randomize ve kontrollü bir çalışmada, yoğun insülin tedavisinin cerrahi yoğun bakım ünitesi (YBÜ)’ne kabul edilen hastalarda mortalite ve morbiditeyi azalttığını göstermişlerdir3. Hastaların %13’ünde diyabet öyküsü vardır ve tüm hastaların %5’i insülin tedavisi almaktadır. Yoğun bakıma kabul sırasında hastaların %75’inde kan glukoz seviyesi 110 mg/dL’nin üzerinde, %12’sinde 200 mg/dL’nin üzerinde bulunmuştur. Bu çalışmada, kan glukoz düzeyi bir grupta yoğun insülin tedavisi ile 80-110 mg/dL arasında tutulurken, geleneksel yöntemin kullanıldığı diğer grupta insülin infüzyonuna yalnızca glukoz düzeyi 215 mg/dL’yi aşınca başlanmış ve 180-200 mg/dL arasında tutulması hedeflenmiştir. İnsülin infüzyonu 50 IU Actrapid HM 50 mL serum fizyolojik içerisinde, sürekli olarak uygulanmıştır. Çalışmada kullanılan insülin uygulama protokolü Tablo 1’de gösterilmiştir. Maksimum insülin dozu saatte 50 IU olacak şekilde sınırlandırılmıştır. Hastalar YBÜ’sinden çıkarken insülin infüzyonu kesilerek kan glukoz düzeyi 180-200 mg/dL düzeyinde tutulacak şekilde geleneksel yaklaşıma geçilmiştir. Hipoglisemi gelişmesini önlemek için hastaların yoğun bakıma kabul edildikleri gün intravenöz glukoz ile enerji gereksinimleri karşılanmıştır (200-300 g/24 saat). İkinci gün hastaların durumuna göre parenteral veya parenteral ve enteral beslenme uygulanmaya başlanmıştır ve kalori alımı 20- 30 kcal/kg/gün olarak standardize edilmiştir. Total enteral beslenmeye mümkün olan en kısa sürede geçilmesi amaçlanmıştır. Geleneksel tedavi grubunda mortalite %8 iken, sıkı kan şekeri kontrolü ile mortalite %4.6’ya düşmüştür. Sıkı kan şekeri kontrolünün yararı, özellikle 5 günden daha uzun süre YBÜ’nde yatan hastalarda daha belirgin olmuştur ve bu hastalarda mortaliteyi %20.2’den %10.6’ya düşürdüğü saptandı. Yoğun insülin tedavisi yoğun bakımda kalış süresini kısaltırken hastanede kalış süresini etkilememiştir. Sıkı kan şekeri kontrolü, bakteremi sıklığını % 46, akut böbrek yetersizliği sıklığını % 41, kritik hastalık polinöropatisi sıklığını %44, eritrosit transfüzyon sıklığını %50 azaltmıştır. Van den Berghe ve arkadaşları bu çalışmada elde ettikleri sonuçları daha sonra multivaryant analizi kullanarak değerlendirmişler ve bu hastalarda insülin ihtiyacını belirleyen faktörleri, morbidite ve mortalite üzerine olumlu etkinin, kan şekerinin sıkı kontrolüyle mi yoksa uygulanan eksojen insülin miktarıyla mı oluştuğunu araştırmışlardır12. İnsülin ihtiyacını belirleyen faktörler; vücut kitle indeksi (BMİ), diyabet anamnezi, YBÜ yatış nedeni, APACHE II skoru, yatış kan glukozu, günlük kalori alımı, eşlik eden glukokortikoid tedavisi, YBÜ yatış süresi olarak bulunmuştur. Beslenme yöntemleri karşılaştırıldığında parenteral beslenme uygulanan hastalarda, insülin gereksinimi enteral uygulanan hastalara göre %26 daha fazla bulunmuştur. Bu, enteral beslenme ile endojen insülin salgılanmasına ve bunun hepatik glukoneojenezi daha fazla baskılamasına bağlanmıştır. Mortalite ve morbiditede görülen olumlu etkiler beslenme tipinden bağımsız bulunmuştur. Günlük insülin dozu, yoğun insülin tedavisi alan grupta ortalama 68 IU, geleneksel tedavi grubunda 12 IU olmuştur. İnsülin gereksinimi 93 Dr. Seval Ürkmez en yüksek ve değişken, yatışın ilk 6 saatinde bulunmuştur. Yoğun bakım mortalitesi için hem verilen insülin miktarı hem de ortalama kan şekeri düzeyi pozitif bağımsız risk faktörü olarak belirlenmiştir. Polinöropati, bakteremi ve transfüzyon ihtiyacı için ortalama kan şekeri düzeyi bağımsız risk faktörü olarak saptanmıştır. Hem günlük verilen insülin miktarı hem de YBÜ’nde yattığı süre içerisindeki ortalama kan şekeri düzeyi uzamış inflamasyon için risk faktörü, sadece günlük verilen insülin miktarı akut böbrek yetersizliği ve böbrek replasman tedavisi için risk faktörü olarak bulunmuştur. Tablo 1. Kan şekerinin sıkı kontrolü protokolü3 Glukoz ölçümü Yoğun bakıma girişte KŞ normal oluncaya dek 12 saatte bir ölçüm Her 4 saatte bir ölçüm Sonuç İşlem KŞ > 220 mg/dL İnsülin 2-4 IU/saat KŞ 220-110 mg/dL İnsülin 1-2 IU/saat KŞ < 110 mg/dL 4 saatte bir KŞ takibi KŞ > 140 mg/dL İnsülin 1-2 IÜ/saat arttır KŞ 110-140 mg/dL İnsülin 0.5-1 IÜ/saat arttır KŞ normal değerlerde İnsülin 0.1-0.5 IÜ/saat ayarla KŞ normal değerlerde İnsülin 0.1-0.5 IÜ/saat ayarla KŞ normal İnsülin dozunu değiştirme KŞ hızla düşüyor İnsülin dozunu yarıya in ve sıkı izlem İnsülin dozunu azalt ve 1 saat içinde KŞ ölç İnsülini sonlandır, yeterli miktarda glukoz alımından emin ol ve 1 saat içinde KŞ ölç İnsülini sonlandır, yeterli miktarda glukoz alımından emin ol, 10 g İV glukoz ver ve 1 saat içinde KŞ ölç KŞ 60-80 mg/dL KŞ 40-60 mg/dL KŞ < 40 mg/dL Hipoglisemi riski kritik hastalıkta yoğun insülin tedavisi sırasında dikkat edilmesi gereken temel unsurdur. Terleme, taşikardi, titreme gibi otonom bulgular, baygınlık, görmede bulanıklık, mental durumda bozulma, konfüzyon ve konvülzyon gibi santral sinir sistemi bulguları, eşlik eden hastalık ve yoğun bakım tedavileri nedeniyle maskelenebilir. Van den Berghe’nin çalışmasında hipoglisemi atakları yoğun insülin tedavisi alan grupta % 5.2, geleneksel tedavi uygulanan grupta %0.8 olarak bulunmuştur. Kritik hastalıkta hipogliseminin önlenmesi için insülin karbonhidratlarla birlikte verilmeli ve kan şekeri sık ve 94 Sepsiste Kan Şekeri Kontrolü düzenli bir şekilde ölçülmelidir. Hipoglisemiye yol açan ana neden olarak enteral beslenmeye ara verildiğinde insülin infüzyon dozunda yeterli azaltma yapılmaması olarak gösterilmiştir. Van den Berghe’nin çalışması cerrahi yoğun bakım hastalarında kan şekerinin sıkı kontrolünün mortalite ve morbiditeyi azalttığını göstermesi bakımından değerli bir çalışmadır. Ancak medikal YBÜ hastalarında yine Van den Berghe ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada yoğun insülin tedavisi ile kan şekeri düzeyinin 80-110 mg/dL arasında tutulmasının hastane mortalitesini azaltmadığı gösterilmiştir13. Geleneksel tedavi grubunda mortalite %40, yoğun insülin tedavi grubunda %37.7 saptanmıştır. YBÜ’sinde 3günden daha uzun süre kalanlarda yoğun insülin tedavisi alan grupta hastane mortalitesi %52’den %43’e düşmüştür. Mortalitede azalma olmamasına karşın insülin tedavisi alan grupta morbiditede belirgin azalma (mekanik ventilasyon süresinde, diyaliz gereksiniminde ve yeni gelişen böbrek yetersizliğinde azalma) saptanmıştır. Sepsiste yoğun insülin tedavisi ile kan şekerinin sıkı kontrolünün yararlı etkilerinin insüline mi yoksa hipergliseminin önlenmesine mi bağlı olduğu kesin olarak bilinmemektedir. Van den Berghe ve arkadaşları buldukları olumlu sonuçlardan insülin dozundan ziyade metabolik kontrolün yani normogliseminin sorumlu olduğunu ileri sürmüşlerdir. Travma, sepsis ve iskemi/reperfüzyon gibi kritik hastalıklarda insülin rezistansına rağmen insülin tedavisinin yararlı etkileri multifaktöriyeldir. İnsülin tedavisi bir yandan normoglisemi sağlayarak hipergliseminin yan etkilerini azaltırken diğer yandan insülin rezistanslı hastalarda bile artmış iskelet kası glukoz alımını dengeler (Tablo 2). Tablo 2. Kritik hastalarda insülinin yararlı etkileri6 ♦Stres hiperglisemiyi azaltır ve daha iyi antimikrobiyal savunma ve yara iyileşmesi sağlar ♦Glukoz uptake’i ve glikolizi stimüle eder, piruvat dehidrogenaz ve enerji üretimini stimüle eder ♦Oksijen radikallerini azaltır ve antiinflamatuvar etki gösterir ♦IGF-1 düzeyini arttırır ve IGF-1 bağlayıcı proteinin sentezini baskılar ♦Kas protein sentezini arttırır ♦Apopitozu inhibe eder ve hasarlı dokunun onarımına katkıda bulunur ♦İskemik ön koşulları düzeltir ♦İskemi- reperfüzyon hasarını azaltır Sepsiste artmış enerji tüketimi, protein katabolizması, lipidlerin oksidatif yakıt olarak kullanılması ve bozulmuş glukoz metabolizması gözlenir. İnsülin rezistansı vardır, hepatik glukoz üretimi artar, periferik glukoz kullanımı azalır 95 Dr. Seval Ürkmez ve lipoliz artar. Sepsis hastalarında eksojen uygulanan insülin, insülin bağımlı dokuların glukoz alımını ve oksidasyonunu arttırır14. İnsülin hepatik glukoz alımını uyarmaz. YBÜ’sinde yatan kritik hastalarda E-selektin ve intraselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) düzeylerinin yüksek olduğu, MOF ve sepsisten ölen hastalarda bunların daha yüksek düzeylerde olduğu gösterilmiştir15. Sepsis hastalarında yoğun insülin tedavisi ile normoglisemi sağlanmasının ICAM-1 ve E-selektin düzeylerini azalttığı, endoteli koruduğu ve nitrik oksit sentaz’ın indüklediği NO salınımını inhibe ederek organ yetersizliği ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir16. İnsülin makrofaj, lökosit ve endotelde TNF-α, oksijen radikalleri ve ICAM-1’in üretimini inhibe ederek antiinflamatuvar etki gösterir4,6. Hayvan çalışmasında yanık olgularında insülin ile kan şekerinin sıkı kontrolünün doğuştan kazanılmış immun fonksiyonları iyileştirdiği, aşırı inflamasyon ve asidozu önlediği saptanmıştır17. Kritik hastalarda dolaşımda insülin benzeri büyüme faktörü1 (IGF-1) seviyesi düşer ve IGF-1 bağlayıcı protein düzeyi yükselir. İnsülin IGF-1 düzeyini arttırır ve IGF-1 bağlayıcı proteinin hepatik sentezini baskılar. IGF-1 ve insülin, postiskemik apopitozu ve kardiyak doku hasarını inhibe eder6. İnsülin iskemi sırasında piruvat dehidrogenazı stimüle eder ve enerji durumunu düzeltip laktat üretimini azaltır. İnsülinin Proteinler üzerine anabolik etkisi vardır14. Sonuç olarak, strese bağlı hiperglisemi ve insülin direnci sepsisli hastaların büyük çoğunluğunda görülmektedir. Bu metabolik değişikliklerin oluşmasında birçok mekanizma sorumlu tutulmaktadır. Ancak asıl rolü, pro-inflamatuvar sitokinlerin ve kontr-regülatör hormonların aşırı salınımının oynadığı sanılmaktadır. Güncel kanıtlar, insülin tedavisi ile birlikte kan şekerinin sıkı kontrolünün kritik hastaların prognozunda önemli iyileşmeler sağladığını göstermektedir. Normoglisemiyi sağlayan insülin tedavisinden yarar gören hasta popülasyonunu belirlemek ve optimal insülin dozunu belirlemek için ilave çalışmalara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1. Van den Berghe G. How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care? J. Clin. Invest.2004; 114:1187-1195. 2. Fink MP. Cytopathic hypoxia. Mitochondrial dysfunction as mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis. Crit. Care Clin. 2001;17:219-237. 3. Van den Berghe G.,et al. Intensive insulin therapy in critical ill patients. N. Engl. J. Med. 2001;345:1359-1367 4. Mizock B. Alterations in fuel metabolism in critical illness: hyperglycaemia. Clin. Endocrinology and metabolism 2001;15(4):533-551. 5. Power I., Kam P.Endocrine physiology. Principles of physiology for the anaesthetist, 2001, Arnold, London P:283-309 6. Groeneveld A., Beishuizen A., Visser F. Insulin: a wonder drug in the critically ill. Crit. Care 2002;6:102-105 7. Martinez-Riquelme A., Allison S. Insulin revisited. Clinical Nutrition 2003;22(1): 7-15 96 Sepsiste Kan Şekeri Kontrolü 8. Aljada A., Ghanim H., Assian E., Dandona P. TNF- alpha inhibits… Metabolism 2002;51:487-491 9. Hsueh W., Quinones M. Role of endothelial dysfunction in insulin resistance. Am J Cardiol 2003;92:10-17 10. Das U. Is insulin an endogenous cardioprotector ? Crit. Care 2002 ;6(5): 389-393 11. Lazar HL., Chipkin S., Philippides G., Bao Y., Apstein C. Glucose-insulin-potassium solutions improve outcomes in diabetics who have coronary artery operations. Ann Thorac Surg 2000;70:145-150 12. Van den Berghe G., Wouters P., Bouillon R., Weekers F., Verwaest C., Schetz M., Vlasselaers D., Ferdinande P., Lauwers P. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glysemic control. Crit. Care Med. 2003;31:359-366 13. Van den Berghe G., Wilmer A., Hermans G., Meersseman W., Wouters PJ. et al. Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU. NEJM 2006;354:449-61 14. Rusavy Z., Sramek V., Lacigova S., Novak I., Tesinsky P., Macdonalds I. Influence of insulin on glucose metabolism and energy expenditure in septic patients. Crit. Care 2004;8(4):213-20 15. Reinhart K, Bayer O, Brunkhorst F., Meisner M. Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis. Crit. Care Med. 2002;30(5):302-312 16. Langouche L., Vanhorebeek I., Vlasselaers D. et al. Intensive insulin therapy protects the endothelium of critically ill patients. The Journal of Clinical İnvestigation 2005;115:2277-86 17. Weekers F., Giulietti AN., Michalaki M., Coopmans W., Herck E., Mathieu C., Van den Berghe G. Metabolic, Endocrine and Immune Effects of Stres Hyperglycemia in Rabbit Model of Prolonged Critical Illness. Endocrinology 2003;144:5329-38. 97
