Slayt 1 - Rasim Enar

YENİ AKS KILAVUZLARINDA YENİ
ANTİTROMBOSİT İLAÇLAR
VE
“GRİ İNDİKASYON ALANLARI ”:
Prof Dr. Rasim ENAR
İÜ CTF.
Kardiyoloji ABD.
Hastane-öncesi:
AKS (Primer)
AMİ (Mikro/Mako- Mİ, Siklik Reok).
 Ani Kalp ölümü.
Hastanede:
RP (FLT) yetersizliği.
 No reflow.
 Reokluzyon

Hxt sonrası uzun dönemde:
 İskeminin tekrarlaması, reMİ.
 Ani kalp ölümü
 SV disfonksiyonu(EF<%45).
AKS’DE
TROMBOSİTLERİN
SORUMLU OLDUĞU
KORONER
OLAYLAR:
Trombus oluşumu, Trombositlerin
Rolü ve Antitrombosit edavinin Hedefleri:
AKS tanısı kesinleşmiş (EKG) hastalarda, ASA’ya bir
an önce KLOP eklenerek ikili AT tedavi
başlanmalıdır.
•
•
•
•
•
FAYDANIN KISITLAYICILARI:
ASA, Klopidegrol direnci.
İnkomplet ve geç başlayan AT etki.
Yüksek kanama insidensi,
İlacın kesilmesi ile Trombosit reaktivasyonu ve KV
olaylarda “Rebound fenomeni”.
Hedeflenenden daha yüksek akut- subakut
trombotik okluzyon oranı.
İDEAL ANTİTROMBOSİT İLACIN
ÖZELLİKLERİ:
• Farmakodinamik profil öngörülebilmeli ve bireysel
farklılık göstermemeli.
• AT etki hızlı başlamalı ve kaybolmalı.
• Tedavide kullanılan diğer antitrombotik ilaçlar ile
etkileşmemeli.
• Hızlı ve Güçlü antitrombotik etki.
• Kanama riski ve fiyatı düşük.
ÖZELLİKLER Klopidegrol
Prasugrel
Tikagrelor
Sınıf:
Tiyenopiridin
Tiyenopiridin
Triazolopirimidin
Etkinin Geridönüşsüzlüğü/
Aktivasyon:
• Geri-dönüşsüz
• Ön-ilaç
• Geri-dönüşsüz
• Ön-ilaç
• Geri-dönüşlü
• Aktif-ilaç
AT etkinin
başlaması/
Etki süresi:
• 2- saat
• 3-10 gün
• 30 dakika
• 5- 10 gün
• 30 dakika
• 3- 4 gün
Dozu:
• YD: 600 mg PKG’de
veya öncesinde. FLT’de
300 mg.
• İD: 75 mg/gün.
• Erken PKG’ye
gidenlerde, kanama riski
düşük hastalarda 600
mg YD’yi takiben, 7 gün
150 mg/gün.
• YD: 60 mg, koroner
anatomi görülüp PKG’ye
karar verildikten sonra 1
saat içinde.
• İD: 10 mg/gün. <60 kg
olanlarda 5 mg/gün.
• YD: 180 mg,PKG’de
veya öncesinde.
• İD: 90mg, günde iki
defa.
Prasugrel- TRITON (TIMI 38):
PKG’ye giden AKS’lerde ASA’ya eklenen Prasugrel, KLOP ve
ASA’dan daha üstün bulunmuştur.
• Faydası özellikle PKG’ye giden STEMİ’de belirgin.
Tikagrelor- PLATO:
PKG’ye giden orta- yüksek riskli NSTE-AKS veya STEMİ’de:
ASA’ya eklenen Tikagrelor KLOP ve ASA’’dan üstün
bulunmuştur.
• Tikagrelor ile, kanama olayları KLOP’a kıyasla
artmadan KV ölüm, Mİ ve inme anlamlı azalmıştır.
TIMI 38: - KLOP’a göre Prasugrel ile KV ölüm, Mİ veya
inmede azalma (A) . Fayda erken oluşmakta (B), >15 ay
devam etmekte (C).
(NEJM 2007;357;2001-15)
PLATO: - Tikagrelor ile (KV ölüm,Mİ, inme) KLOP’a kıyasla
daha az gelişmiştir ( 12 ayda %9.8 ve %11.7).
(N Engl J Med 2009;361:1045-57.)
GÜLÜN DİKENLERİ: “KANAMA RİSKİ ” - Prasugrel ve
Tikagrelor, KLOP’a göre kanama riskini spesifik durumlar
ve özel hastalarda artırabilir.
Circulatıon 2010 ;121: 171- 179
YENİ ADPİ’LERİN FAYDASININ MEKANİZMASI (I):
• Yeni ADPİ’ler AKS’de , Klopidegrole yerine ASA’ya
kombine edildiğinde, Ölüm, Mİ ve Stent Trombozu
risklerini 12 ayda anlamlı azaltmıştır.
• Faydanın mekanizması: Ağırlıklı olarak stent
trombozunda azalmadır.
Prasugrel:
• Fayda ağırlıklı olarak non-fatal Mİ’de düşüş ile olmuştur
•
Major ve Fatal kanama riski daha yüksek.

Daha az net klinik faydalı veya daha zararlı olduğu
hastalar: Geçmişte SVO, ≥ 75 yaş, ağırlığı <60 kg.

PKG’ye giden, diyabetik, STEMİ ve stentleme veya
tedavi altında KV olayları tekrarlayanlarda daha etkilidir.
YENİ ADPİ’LERİN FAYDASININ MEKANİZMASI (II):
Tikagrelor : 12 ayda Toplanmış KV ölüm, Mİ veya İnmeyi
(Primer etkinlik) azalmıştır.
• Fayda ağırlıklı olarak cTn ↑ hastalarda olmuştur.
• Net-fayda ölüm ve Mİ’deki düşüş ile sağlanmıştır.
 Birlikte kullanılan Aspirin dozu >100 mg/gün olmalı,
yüksek dozlar Tikagrelorun etkinliğini azaltır (FDA).
 Yan Etkileri: Dispne, AV uzamış AV pause (≥ 3sn) sıklığı
(noktürnal SA pause) ve Ürik asitte asemptomatik artışı.
Kılavuzlarda- AKUT STEMİ’DE:
1. Primer PKG’ye giden akut STEMİ ‘de:
• Lezyon görülüp de PKG kararı verilen naif hastalara, Kİ
değilse Prasugrel verilmeli.
• Prasugrel Kİ ise , alternatifi sırası ile Tikagrelor veya
KLOP verilmeli.
2. FLT verilen veya hiçbir RPT uygulanmayanlarda,
• KLOP ASA’ya eklenmeli.
• Prasugrel veya Tikagrelor Fibrinolitik ajanlar ile akut
olarak kullanılmamalı.
Kılavuzlarda- AKUT NSTE- AKS’DE:
1. İNVS ile orta- yüksek riskli hastalarda:
• Birinci tercih Tikagrelordur, alternatifi sırası ile Kİ değilse
Prasugrel ,veya Klopidegrol verilmeli.
•
Tikagrelorun uzun dönemde SEK etkisi KLOP’a göre
daha iyi görünmektedir.
Akut KV olay riski erken dönemde düşük, uzun dönemde
yüksek olan NSTEMİ’de avantajlı olabilir.
2. KONS ile gidilen ve stentleme yapılmayanlarda:
• KLOP veya iskemik olay riski yüksek olanlara Tikagrelor
verilmeli.
AKS TEDAVİSİNDE “GRİ ALANLAR ” VE YENİ ADPİ’LER:
1. STEMİ ve NSTE-AKS ‘de anjiyografiden önce rutin Prasugrel
verilmesi önerilmemeli.
2. Yüksek riskli NSTE-AKS’de İTT’de önce Klopidogrel alsa dahi,
PKG gidenlerde Klopidegrol kesilip Tikagrelor başlanabilir.
3. Aspirin alamayanlarda yerine İTT’de Klopidegrol veya özellikle
yüksek-riskli (c Tn↑) NSTE-AKS’deTikagrelor verilmesi
düşünülmeli ; iki P2Y12 inhibitörü birlikte verilmemeli.
4. Klopidegrol direncinde Tikagrelor verilmeli.
5. STEMİ’de geç gelen veya RPT’ye uygun olmayanlarda ASA ve
Heparin ile tedavide KLOP yerine Prasugrel verilmemeli.
SONUÇ:
 ADPİ’lerin birbirlerine klinik üstünlüğü net değildir (AHA 2013).
 Heriki yeni ADPİ’nin AT etkisi Klopidogrele göre daha
hızlı, güçlü ve öngörülebilir olduğundan, klinik faydası
daha fazladır, buna karşılık kanama riski daha yüksektir.
1. AKS’lerde Aspirin bazal AT tedavi olarak kalmalı ve
2. ASA’ya ADPİ’lerden biri eklenmeli, PKG’ye
gidenlerde STEMİ’de Kİ değilse Prasugrel, NSTEMİ’de
Tikagrelor KLOP’un yerine geçmesi önerilmelidir.
AKS’DE İKİLİ ATT CEVAPSIZ SORULAR:
 İkili AT Tedavi alırken AKS gelişen hastalarda PKG’ye
gitsin, gitmesin yeni ATT stratejisi?.
 STEMİ’de FLT+ İATT ile başarısız RP’de veya erken
iskemi tekrarı ve ReMİ’de “kurtarıcı ve acil” PKG’ye
gidenlerde İATT stratejisi?.
Akut Koroner Sendromlar
Yüzeyel
Erozyon
Yırtılmış
Fibröz Kapsül
Nonokluzif
Kritik darlık
Trombositzengin
Trombus
STElevasyonsuz
Fibrinzengin
Trombus
STElevasyonlu
cTn↑
NSTEMI
CK-MB
 3’lü ATT,+ AT
 Erken PKG
cTn↓
USAP –
CK/-MB↑
C-MB↓
cTn↑
YÜKSEK RİSK
Total
okluzyon
MİYOKARD INFARKTÜSÜ
NQMI
Q MI
 2’li ATT,
+
PPKG/FLT.
KILAVUZLARDA İATT; NSTE-AKS İNVS’DE:
2011- ESC:
• İskemik olay riski orta- yüksek (cTn↗) hastalarda, baştaki tedavi stratejisi ne
olursa olsun, KLOP verilse dahi kesilip Tikagrelor başlanmalıdır.
•
Prasugrel, kontrindikasyonu bulunmamadığında, koroner anatomisi görülüp
PKG’ye gidenlerde verilmelidir.
•
KLOP, Tikagrelor veya Prasugrel verilemeyenlerde tavsiye edilmiştir.
2012- AHA/ACC :
• İNV stratejiye seçilmiş orta- yüksek riskli hastalarda İATT hemen başlanmalıdır.
• ASA’ya eklenecek ikinci ATT; PKG öncesi : KLOP veya Tikagrelordan; PKG
sırasında: KLOP, Prasugrel ve Tikagrelordan birisi seçilmeli.
2013- CCS:
• Acil, Erken (<48 h), Selektif veya Gecikmiş yaklaşımda Tikagrelor veya KLOP.
Yeni AKS kılavuzlarınına zemin oluşturan
kanıtlar:
1. Yeni P2Y12 İnhibitörlerinin ikiside
Klopidogrele göre daha
güçlü ve öngörülebilir AT etkiye sahiptir. PKG’ye giden
AKS hastalarında ağırlıklı olarak stent trombozu ve
mortaliteyi anlamlı azaltmışlardır.
2. Prasugrelin Klopidogrele göre faydalı etkileri STEMİ’de,
özellikle akut fazda daha erken görülmekte ve daha
fazladır.
3. Tikagrelor uzun süreli sekonder korunmada daha etkili
görünmüştür, özellikle NSTE- AKS’lerde Klopidegrole
göre avantajlı olabilir ; olay riski akut olarak düşük,
uzun-dönemde yüksek .
Biotransformation and Mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel, and Ticagrelor.
Ticagrelor, a cyclopentyl triazolopyrimidine, is rapidly absorbed in the intestine. The absorbed drug
does not require further biotransformation
for activation. It directly and reversibly binds to the platelet adenosine diphosphate (ADP) receptor
P2Y12. The half-life of ticagrelor
is 7 to 8 hours. The thienopyridines prasugrel and clopidogrel are prodrugs. Their active
metabolites irreversibly bind to P2Y12 for the
platelet’s life span. After intestinal absorption of clopidogrel, it requires two cytochrome P-450
(CYP)–dependent oxidation steps to generate
its active compound. After intestinal absorption of prasugrel, it is rapidly hydrolyzed, by means of
esterases, to an intermediate metabolite
and requires one further CYP-dependent oxidation step to generate its active compound. Most of
the CYP-dependent activation
occurs in the liver. Relevant CYP isoenzymes involved in the activation of both clopidogrel and
prasugrel are also shown. Their activity
may be affected by genetic polymorphisms.
•
•
İskemik risk: GRACE skoru (kısa dönem, 6 ay).
Kanama risk: CRUSADE skoru (kısa dönem).
Yükselmiş KV olay riskinin Markerleri:
KLİNİK:
• Devam edenveya
tekrarlayan GA epizodları.
• Taşikardi.
• Hipotansiyon.
• Kalp yetersizliği.
• + İleri yaş, DM, böbrek yet.
• Genç hasta larda
kokain kullanımı.
+
+
Yükselmiş cTn düzeyi
ELEKTROKARDİYOGRAM:
• Gelişte ST-segment ↓. Veya Tdalga inversiyonu,
• Göğüs –D’de derin T-dalga
inversiyonu.
• ≥2 komşu derivasyonda ≥1 mm
veya ≥ 0.5 mm ST-segment ↓.
• aVR’de ≥ 1 mm ST-segment ↑.
• Dinamik ST-T değişiklikleri.
Risk Calculator for 6-Month Postdischarge Mortality After Hospitalization for Acute Coronary
Syndrome Record the points for each variable at the bottom left and sum the points to calculate the
total risk score