bölüm-ı dosya özeti
advertisement
BÖLÜM-I DOSYA ÖZETİ A.) İDARİ BİLGİLER 1.) TIBBİ FARMASÖTİK ÜRÜNÜN :: -Adı : Leucostim 30 MIU S.C./I.V. İnfüzyon Çözeltisi -Etkin Maddenin Adı ve Dozu : 300 µg filgrastim/flakon -Farmasötik Formu : İnfüzyon Çözeltisi -Uygulama Yolu : S.C./I.V. infüzyon 2.)FARMAKOTERAPÖTİK KLASİFİKASYONU : (ATC kodu L03AA02) Koloni stimule edici faktörler/filgrastim 3.) AMBALAJIN : -Türü: Renksiz, tip-I borosilikat cam flakon; klorobütil tıpa ve alüminyum kapşon -Takdim Şekli : 10 flakon/kutu 1 4.) BAŞVURU SAHİBİNİN : -Adı : Dem İlaç San ve Tic. Ltd. Şti. -Adresi : Acıbadem Cad. No.56 34718 Kadıköy-İstanbul -Tlf No : 0.216. 4284029 -Fax No : 0.216. 4284069 5. ) YETKİLİ KİŞİNİN : -Adı : Dr. Ecz. Hakverdi Demir -Adresi : Acıbadem Cad. No.56 34718 Kadıköy-İstanbul -Tlf No : 0.216. 4284029 -Fax No : 0.216. 4284069 6.) ORJİNAL LİSANS SAHİBİ : -Adı : Dong-A Pharmaceuticals Co., Ltd -Adresi : Seul/Güney Kore 2 7.) ÜRETİM YERİNİN : -Adı : Dong-A Pharmaceuticals Co., Ltd -Adresi : Daegu/Güney Kore 8.) DEPOLAMA VE DAĞITIM YERİNİN : -Adı : Dem İlaç San ve Tic. Ltd. Şti. -Adresi : Acıbadem Cad. No.56 34718 Kadıköy-İstanbul -Tlf No : 0.216. 4284029 -Fax No : 0.216. 4284069 9.) BAŞVURUNUN TÜRÜ : İthal ruhsatı 10.)İLACIN RUHSATLANDIRILDIĞI ÜLKELER Brezilya (1999), Peru (1999), Meksika (2000), Şili (2001), Kolombiya (2001), El Salvador (2003), Bolivya (2004), Filipinler (2004) 11.) RUHSATIN TÜRÜ : Eşdeğer ilaç 12.) BAŞVURU SAHİBİNİN : -Adı : Dr. Ecz. Hakverdi Demir -Sıfatı : Dem İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti. Genel Müdürü 3 B.) KISA ÜRÜN BİLGİLERİ 1. Tıbbi Farmasötik Ürünün Adı: Leucostim 30 MIU S.C./I.V. İnfüzyon Çözeltisi 2. Kalitatif ve Kantitatif Terkibi: Beher flakonda: Maddenin adı Miktarı Fonksiyonu Referansı Filgrastim 300 µg Etkin madde Üretici firma (Konakçı hücre: E. Coli K-12 W3110, Vektör: pCSF451) Mannitol Stabilizatör USP/NF 0.048 mg Stabilizör USP/NF 0.72 mg Tampon USP/NF Sodyum hidroksit …pH 3.7-4.3 için… pH ayarlayıcı USP/NF Enjeksiyonluk su...............y.m.......... Seyreltici USP/NF Polisorbat 80 Asetik asit 3. Farmasötik Formu: 60.0 mg İnfüzyon çözeltisi 4 4. Klinik Bilgiler: 4.1. Terapötik Endikasyonu Miyelosupresif tedavi gören kanser hastalarında: Miyeloid lösemi haricindeki malign hastalık nedeniyle miyelosupresif anti kanser ilaçları ile tedavi gören hastalarda, febril nötropeni oluş sıklığının ve nötropeni süresinin azaltılmasında endikedir. İndüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi alan akut miyeloid lüsemili hastalarda: Akut miyeloid lösemili yetişkinlerin indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapi tedavisini takiben nötrofil sayısının düzelmesi ve ateşin süresininin kısaltılmasında endikedir. Kemik iliği nakli alan kanser hastalarında: Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastaların nötropeni süresinin azaltılmasında ve ateşle seyreden nötropeni gibi klinik komplikasyonlarında endikedir. Periferik kan projenitör hücrelerinin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda: Miyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi sonrasında otolog periferik kan projenitör hücrelerinin mobilizasyonu amacıyla tek başına veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takiben PKPH infüzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelik uygulamalar için endikedir. Ağır kronik nötropenili hastalarda: Konjenital nötropeni, siklik nötropeni veya idiyopatik nötropenili semptomatik hastalarda ateş, enfeksiyonlar, ağız-yutak yolu ülserleri gibi nötropeni sekellerinin sıklık ve süresinin azaltılmasına yönelik kronik tedavide endikedir. 5 4.2. Kontrendikasyonları E.coli türevi proteinler, filgrastim veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlığı olduğu bilinen hastalarda, Leucostim® kullanımı kontrendikedir. Leucostim®, sitotoksik kemoterapinin dozunu artırmak amacıyla belirlenmiş doz şemaları dışında kullanılmamalıdır. 4.3. Kullanım Şekli ve Dozu: Miyelosupresif tedavi gören kanser hastalarında: Leucostim®, günde bir kez olmak üzere 10 gün süreyle yetişkinler için 100 µg/m2 ve çocuklar için 50 µg/m2 subkutan yolla uygulanır. Leucostim® uygulaması kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk günden başlayarak, hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeye ulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde yapılır. Kanama eğilimi vb. nedenlerle subkutan enjeksiyonun uygun olmadığı durumlarda günde bir kez i.v. uygulama (i.v. yavaş infüzyon dahil) yapılmalıdır. Bununla birlikte, en düşük nötrofil sayısının gözlendiği dönemden sonra nötrofil sayısının 5.000/ml’ye ulaştığı zaman uygulama kesilmelidir. İndüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi alan akut miyeloid hastalarda: Leucostim®, günde bir kez olmak üzere yetişkinler ve çocuklar için 200 µg/m2 i.v. yolla (i.v. yavaş infüzyon dahil) uygulanır. Leucostim® uygulaması, kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk günden ve miyeloblastların yeterli düzeyde azalması ile periferal kanda gözlenmemesinden sonra başlatılmalıdır. Bununla birlikte, en düşük nötrofil sayısının gözlendiği dönemden sonra nötrofil sayısının 5.000/ml’ye ulaştığı zaman uygulama kesilmelidir. Kemik iliği nakli uygulanan hastalarda: Leucostim®in tavsiye edilen dozu, kemik iliği naklinden sonra 4 veya 24 saat intravenöz infüzyon yoluyla 1.0 MIU (10 µg)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infüzyon yoluyla verilen 1.0 MIU (10 µg)/kg/gün’dür. Leucostim®in ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden 6 sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infüzyonundan sonra ise 24 saat içinde uygulanmalıdır. Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, Leucostim® günlük dozu nötrofil cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır: Nötrofil Sayısı Leucostim®Doz Ayarlaması -Ardarda 3 gün >1.0 x 109/l -*0.5 MIU (5 µg)/kg/gün’e düşürülmelidir. -Sonra MNS ardarda 3 gün daha 1.0 x 109/l’de kalırsa -Leucostim® uygulamasına son verilmelidir. -MNS tedavi sırasında <1.0 x 109/l’ye -5 µg/kg/gün’lük dozla devam edilir. düşerse *5 µg kg/gün’lük uygulama süresince herhangi bir zamanda MNS <1.0 x 109/l’ye düştüğü taktirde, Leucostim® dozu 10 µg/kg/gün’e artırılmalı ve yukarıdaki aşamalar takip edilmelidir. MNS=Mutlak nötrofil sayısı Periferik kan projenitör hücrelerinin mobilizasyonu amaçlanan hastalarda: PKPH mobilizasyonunu amaçlayan kullanımında, önerilen Leucostim® dozu bolus veya sürekli subkutan infüzyondur. ya da altı gün süreyle günlük tek doz subkutan enjeksiyon şeklinde 1.0 MIU (10 µg)/kg/gündür. Lökoferezin zamanlaması: 5., 6. ve 7. günlerde olmak üzere birbirini izleyen toplam üç uygulama önerilmektedir. Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH’lerin mobilizasyonu için tavsiye edilen Leucostim® dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk günden başlayarak, hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeye ulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MIU (5 µg)/kg/gündür. Lökoferez, MNS <0.5 x 109/l’den >5.0 x 109/l’ye çıktığı dönem içinde uygulanmalıdır. Yaygın kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferez yeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir. Ağır kronik nötropenili hastalarda: Konjenital nötropeni: Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MIU (12 µg)/kg/gün’dür. İdiyopatik veya siklik nötropeni: Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada subkutan yolla 7 verilen 0.5 MIU (5 µg)/kg/gündür. Doz Ayarlamaları: Kronik günlük uygulamada klinik yararın sürdürülmesi gerekir. Mutlak nötrofil sayısı, kullanım etkinliğinin temel faktörü olarak kullanılmalıdır. Doz hastanın klinik gidişatına özel olarak ayarlanmalıdır. Yapılan bir çalışmadaki ortalama günlük dozlar; 6 µg/kg/gün (konjenital nötropeni), 2.1 µg/kg/gün (siklik nötropeni) ve 1.2 µg/kg/gün (idiyopatik nötropeni) şeklindedir. Çok seyrek olarak, konjenital nötropenili hastalarda gerekli doz ≥100 µg/kg/gün olmuştur. Özel Doz Talimatları Leucostim® ile yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı da içermiş, ancak bu grup üzerinde özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadır. Çocuk hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır. Diğer Hususlar Leucostim® tedavisi filgrastim tedavisinde ve onkolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliği yapılarak uygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyime sahip ve de hematopoetik projenitör hücrelerin doğru olarak izlendiği onkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır. Uygulama Uygulama yolu seçimi bireysel klinik durumlara dayandırılmalıdır. İlk Leucostim® dozu sitotoksik kemoterapiden en erken 24 saat sonra verilmelidir. Hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeye ulaşana kadar günlük dozda Leucostim® tedavisine devam edilmesi gerekir. Solid tümörlerde uygulanan kemoterapiye göre, bu kriterleri karşılamak üzere tedavi süresinin 14 güne kadar sürdürülmesi beklenmektedir. Akut miyeloid lösemi için uygulanan endüksiyon ve konsolidasyon tedavisini takiben tedavi süresi, uygulanan sitotoksik kemoterapinin cinsi, dozu ve programına bağlı olarak önemli bir şekilde (38 güne kadar) uzayabilir. Seyreltme: Leucostim® gerektiğinde, % 5’lik glikoz ile seyreltilebilir. Seyreltilmiş Leucostim® cam ve plastik materyallere adsorbe olabilir. Bununla birlikte doğru olarak seyreltildiğinde Leucostim® cam, PVC, polyolefin (polipropilen ve polietilen kopolimeri) ve polipropilen gibi çeşitli plastiklerle geçimlidir. Leucostim® 1.5 MIU (15 µg)/ml’nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, son konsantrasyon olarak 2 mg/ml elde edilecek şekilde insan serum albümini ilave edilmelidir. 8 Örnek: 20 ml son enjeksiyon hacminde, toplam Leucostim® dozu 30 MIU (300 µg)’dan az ise, 0.2 ml % 20 insan albümini çözeltisi eklenerek verilmelidir. Hiçbir zaman 0.2 MIU (2 µg)/ml’nin altındaki bir son konsantrasyona seyreltilmesi tavsiye edilmez. 4.4. Özel Uyarılar ve Önlemler: UYARILAR Alerjik Reaksiyonlar Filgrastim ile başlangıç ve sonraki tedavi sırasında çok seyrek olarak alerjik reaksiyonlar oluşmuştur. Bunlar; en az iki vücut sistemini içeren sistemik semptomlar, daha sıklıkla cilt (cilt döküntüsü, ürtiker, yüz ödemi), solunum (hırıltılı ses, dispne) ve kardiyovasküler (hipotansiyon,taşikardi) rahatsızlıklarıdır. Bazı reaksiyonlar ise başlangıçtaki tedaviden (özellikle i.v. olarak uygulanandan) ilk 30 dakika sonra ortaya çıkmıştır. Splenik Fıtık Sağlıklı donörler ve kanser hastalarında periferal kan projenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu için, filgrastim’i de içeren koloni stimüle edici faktörlerin uygulanmasının ardından seyrek de olsa splenik fıtık vakalarının oluşumu bildirilmiştir. Bu vakaların bazıları ölümcüldür. Abdominal veya omuz ağrısı bildirilmiş filgrastim uygulanan bireyler ve özellikle PKPH mobilizasyonu için filgrastim kullanan sağlıklı donörlerde, dalak büyümesi veya splenik fıtık oluşumu için değerlendirme yapılmalıdır. Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) Filgrastim kullanan sepsisli nötropenik hastalarda Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) bildirilmiş olup, sekonder olarak, akciğerlerin iltihaplanmış bölgelerine nötrofillerin toplandığı varsayılır. Filgrastim uygulanan ve ateşi yükselen nötropenik hastalarda, akciğer sızmaları veya solunum sıkıntıları, ARDS şüphesi ile değerlendirilmelidir. ARDS varlığında, ARDS’nin rezolüsyonuna kadar Leucostim® kullanımına son verilmeli ve hastalar uygun medikal denetim altına alınmalıdır. 9 Orak hücreli anemi Kemoterapinin ardından PKPH mobilizasyonu için filgrastim uygulanan orak hücre anemili (özellikle; homozigot orak hücreli anemi, orak/hemoglobin C hastalığı ve orak/(beta) talesemi) hastalarında, ciddi orak hücre krizleri bildirilmiştir. Bunlardan bazıları ölümcüldür. Leucostim®, orak hücreli anemili hastalarda dikkatli kullanılmalı ve beklenen yararın, olası risklerden daha fazla olması halinde tercih edilmelidir. Leucostim® kullanan orak hücreli anemili hastalar iyi hidrate edilmeli ve ciddi orak hücre krizleri oluşumuna karşı yakından izlenmelidir. Bu krizlerin oluşumu halinde gerekli tedavi uygulanmalıdır. Ağır kronik nötropenili hastalar Diğer hematopoetik hastalıklara (örneğin, miyelodisplastik sendroma (MDS) bağlı nötropeninin tedavisinde Leucostim®’in etki ve güvenirliği henüz kanıtlanamamıştır. Leucostim® tedavisinin başlatılmasından önce ağır kronik nötropenilere (AKN) tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayırım yapılması için özel bir dikkat gösterilmelidir. Tam kan sayımları, lökosit formülü, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır. Leucostim® ile tedavi edilen ağır konjenital nötropeni hastalarında sitojenik anormallikler, miyelodisplastik sendroma dönüşüm ve akut miyeloid lösemi (AML) gözlenmiştir. MDS ve akut miyeloid lösemi bu hastalığın doğal komplikasyonlarıdır ve Leucostim® tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Ağır konjenital nötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastaları sitojenetik anormallikler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği şimdilik açık değildir. Ağır konjenital nötropeni hastalarında anormal sitojenetik gelişimle karşılaşıldığında, Leucostim® tedavisini sürdürmenin riskleri ile yararları dikkatle değerlendirilmeli; MDS veya AML’nin ortaya çıkması halinde Leucostim® tedavisi kesilmelidir. Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak her flakonda 60 mg Mannitol içerir. Nadir olarak kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri bulunan hastalar bu ürünü kullanmamalıdırlar. Fruktoz intoleransının henüz teşhis edilememesi ve ölümcül olabileceği nedeniyle, bu ürünün bebekler ve çocuklarda uygulanması sırasında özel önlemler alınmalıdır. ÖNLEMLER Genel Önlemler Kemoterapi ve Radyasyon Terapisiyle Eşzamanlı Kullanım: 10 Sitotoksik kemoterapiyle eşzamanlı olarak uygulanan Leucostim®’in etki ve güvenirliği henüz kanıtlanamamıştır. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin sitotoksik kemoterapiye potansiyel hassasiyeti nedeniyle, sitotoksik kemoterapi uygulamasından sonraki 24 saatlik dönemde Leucostim® kullanılmamalıdır. Gecikmiş miyelosüpresyonlu (örneğin, nitrozoüreler) veya mitomisin C’li ya da 5florourasil gibi antimetabolitlerin miyelosupresif dozlarıyla birlikte kemoterapi alan hastalarda, Leucostim®’in etkisi değerlendirilmemiştir. Radyasyon tedavisi ile birlikte alan hastalarda, Leucostim®’in etkisi ve güvenirliği değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, kemoterapi ve radyasyon terapisi ile Leucostim®’in eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kanserli Hücrelerdeki Potansiyel Etkisi Leucostim®, temel olarak nötrofilleri stimüle eden bir büyüme hormonudur. Bununla birlikte, herhangi bir tümör tipi için bir büyüme faktörü olarak hareket etme ihtimali hesaba katılmayabilir. Leucostim®’in kronik miyeloid lösemili (KML) ve miyelodisplazili hastalardaki güvenirliği değerlendirilmemiştir. Leucostim®, mobilize PKPH’de kullanıldığı zaman, tümör hücreleri ilikten serbest bırakılabilir ve daha sonra leukaferez ürünü içinde toplanabilir. Tümör hücrelerinin reinfüzyon etkisi iyi incelenmemiş olup, eldeki veriler yetersizdir. Lökositoz Miyelosupresif Kemoterapi Alan Kanser Hastaları; 5 μg/kg/gün’den daha yüksek dozlarda filgrastim uygulanan hastaların yaklaşık % 2’sinde, beyaz kan hücreleri sayısının 100.000 m3 veya daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir advers etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, Leucostim® tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Leucostim® Tedavisinin Erken Kesilmesi Myelosupresif Kemoterapi Alan Kanser Hastaları; 11 Filgrastim tedavisinin başlatılmasından sonraki 1-2 gün içerisinde, tipik olarak, nötrofil sayısında geçici bir yükselme görülür. Bununla birlikte, güçlendirilen bir terapötik cevap için, kemoterapiden sonra Leucostim® tedavisine “Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)” 10.000 m3’e ulaşıncaya kadar devam edilmelidir. Bunun için, Leucostim® tedavisinin erken kesilmesi, umulan nötrofil en alt noktasından düzelme öncesi zamana kadar, genellikle önerilmemektedir. İmmünojenisite Tüm proteinlerde tedavi sırasında immünojenisite olasılığı bulunmaktadır. Filgrastim kullanan hastalarda antikor gelişiminin insidansı yeterli düzeyde tayin edilememiştir. Eldeki dokümanlara göre, hastaların az bir kısmında filgrastim’e antikor bağlanması gelişmektedir. Fakat bu antikorların doğası ve spesifikliği konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır. Diğer Özel Önlemler Sitotoksik kemoterapinin bir sonucu olarak, kemoterapinin ardından filgastrim ile yapılan uygulamalarda çeşitli yan etkiler bildirilmiştir. Leucostim® ile tedavi, miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeni riskini önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma nedeniyle (örneğin, prospektüste belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni ile arttırılmış kemoterapinin hematolojik olmayan sonuçları gibi önemli riskler altında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır. Altı aydan fazla Leucostim® tedavisi gören osteoporozlu hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir. Leucostim®, nötrofil sayısını arttırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofil prekürsörlerı üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörlerı azalmış olan hastalarda nötrofil cevabı düşebilir (yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler gibi). Filgrastim’le tedavi gören hastalarda seyrek de olsa alerjik anjiit (kutanöz vaskulit) bildirilmiştir. Vakaların çoğunda alerjik anjiit orta ya da ciddi düzeydedir. Laboratuvar Denetimi -Miyelosupresif Kemoterapi Alan Kanser Hastaları Komple kan sayımı (CBC) ve trombosit sayımı, kemoterapiden önce yapılmalı ve Leucostim® tedavisi süresince haftada 2 kez gibi düzenli aralıklarla uygulanmalıdır. 12 Sitotoksik kemoterapinin ardından Leucostim® uygulandığı zaman başlangıçtaki periyotlar sırasında nötrofil en alt noktası oluşmuş olup, beyaz kan hücreleri diferansiyelleri promiyelositler ve miyeloblastların ortaya çıkışını içeren sola kayma gösterdi. Ayrıca, ağır nötropeninin süresi düşürüldü ve bunu, nötrofil sayısında hızlandırılmış bir düzelme takip etti. Bu nedenle, beyaz kan hücreleri sayımlarının düzenli olarak izlenmesi, özellikle kemoterapi en alt noktasının bitişinden sonraki düzelme sürecinde, aşırı lökositozdan sakınmak için önerilmektedir. -Kemik İliği Nakli Alan Kanser Hastaları CBC ve trombosit sayımı, kemik iliği naklinin ardından haftada en az 3 kez yapılmalıdır. -Ağır Kronik Nötropenili Hastalar Leucostim® tedavisinin ilk 4 haftası ve herhangi bir doz ayarlamasını izleyen 2 hafta süresince, diferansiyelli komple kan sayımı ve trombosit sayımı haftada 2 kez yapılmalıdır. Hasta klinik olarak kararlı olduktan sonra, diferansiyelli komple kan sayımı ve trombosit sayımı tedavinin ilk yılı süresince aylık olarak uygulanmalıdır. Daha sonra, klinik olarak kararlılığın devam etmesi koşulu ile, düzenli komple kan sayımlarla rütin denetimlerin yapılması önerilir. Ayrıca, konjenital nötropenili hastalar için tüm tedavi süresince, yıllık kemik iliği ve sitojenik değerlendirmeler uygulanmalıdır. Gebelik ve laktasyonda kullanımı: Gebelik kategorisi:C -Gebelikte kullanımı: Leucostim®in gebelikte kullanımı konusunda yapılmış yeterli sayıda kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle ilacın kullanımındaki yararlılık, fetusa karşı potansiyel riskten fazla ise kullanılmalıdır. -Laktasyonda kullanımı: Leucostim®in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir. Araç ve makine kullananlara etkisi: Herhangi bir etki bildirilmemiştir. 13 4.5. Yan Etkiler/Advers Etkiler: Miyelosupresif tedavi gören kanser hastalarında Nonmiyeloablatif sitotoksik tedavinin ardından filgrastimle tedavi gören 350 hastayı içeren klinik çalışmalarda en sıklıkla rastlanan yan etkiler maligniteye veya sitotoksik kemoterapiye bağlı sekellerdir. Tüm faz 2 ve 3 çalışmalarında hastaların % 24’ünde rapor edilen medüler kemik ağrısı, filgrastim kullanımına bağlı yan etkidir. Bu kemik ağrısı genellikle hafif-orta şiddette gerçekleşmiş ve genellikle narkotik olmayan analjeziklerle kontrol altına alınabilmiştir. Daha az sıklıkta ortaya çıkan kemik ağrıları ise narkotik analjeziklerle tedavi edilebilmiştir. Kemik ağrıları yüksek IV dozlarında (20-100 µg/kg/gün) daha sık, daha düşük subkutan dozlarla (3-10 µg/kg/gün) tedavi gören hastalarda ise daha az görülmüştür. Küçük hücreli akciğer kanserli 207 hastada yapılan kombinasyon tedavisinin ardından randomize, çift kör, plasebo kontrollü filgrastim ile tedavi edilen hastalarda (plasebo veya 4-8 µg/kg/gün dozda uygulanan filgrastim) görülen istenmeyen etkiler sıklık derecesine göre aşağıdaki tabloda yer almaktadır. Filgrastim N=384 Hasta siklusu 57 22 18 14 13 12 12 11 9 9 7 6 6 5 4 4 5 Vaka Bulantı/kusma İskelet ağrısı Alopesi (şiddetli saç dökülmesi) İshal Nötropenik ateş Mukozit Ateş Yorgunluk Anoreksi Nefes darlığı Başağrısı Öksürük Cilt döküntüsü Sırt ağrısı Genel halsizlik Boğaz ağrısı Stomatit 14 Plasebo N=257 Hasta siklusu 64 11 27 23 35 20 11 16 11 11 9 8 9 6 7 9 10 Kabızlık Ağrı (kaynağı belirsiz) 5 2 10 7 Bu çalışmada, filgrastim tedavisine bağlı olarak yaşamı tehdit edici veya ölümcül hiçbir ciddi yan etki görülmemiştir. Ayrıca, filgrastim ile ilgili grip benzeri semptomlar, plörit, perikardit ya da majör sistemik reaksiyonlar bildirilmemiştir. Sitotoksik kemoterapinin ardından filgrastim kullanan 98 hastanın % 27-% 58’inde ürik asit, laktat dehidrojenaz ve alkali fosfatazda geçici ve genel olarak hafif-orta düzeyde yükselmeler görüldü. Filgrastim uygulanmasının ardından yapılan faz 3 klinik çalışmalarda, 176 hastanın 7’sinde kan basıncında oluşan geçici ve klinik tedavi gerektirmeyen düşüşler (90/60 mmHg’ın altında) bildirildi. Filgrastim kullanan 375 kanser hastasının 11’inde, filgrastim ile ilişkili olup olmadığı bilinmeyen kardiyak vakalar (miyokard enfarktüsü, aritmi) rapor edildi. Klinik çalışmalar sırasında diğer ilaçlarla filgrastim arasında herhangi bir etkileşme gözlenmedi. Yaklaşık 2 yıl süresince, günlük olarak filgrastim’in de uygulandığı miyelosupresif tedavi gören kanser hastalarında, antikor gelişmesi ya da filgrastim’e karşı cevap azaldığına ilişkin bir kanıt bulunmamaktadır. Akut miyeloid lösemili hastalarında Yapılan randomize, faz 3 klinik çalışmada, kemoterapi sonrası 259 hastaya filgrastim ve 262 hastaya da plasebo uygulandı. Filgrastim ve plasebo gruplarının her ikisinde de yan etkilerin tümüne benzer sıklıkta rastlanmıştır. Filgrastim uygulanan hastalarda en sık rastlanılan yan etkiler; peteşi (% 14’e karşı % 17), nazal hemoraji (% 5’e karşı % 9) ve transfüzyon reaksiyonları (% 5’e karşı % 10)’dır. Bu vakaların sıklığında anlamlı bir farklılık yoktur. Her iki tedavi grubunda da benzer sayıda ölüm vakası rapor edilmiştir (27 plaseboya karşı 25 filgrastim). Ölümlerin temel nedenleri; enfeksiyon (18 plaseboya karşı 9 filgrastim), inatçı lösemi (7 plaseboya karşı 5 filgrastim) ve hemoraji (3 plaseboya karşı 6 filgrastim) olmuştur. Hemorajik ölümler arasında, 1 plaseboya karşı filgrastim grubunda 5 serebral hemoraji rapor edildi. Ölümcül olmayan, fakat ciddi hemorajiler arasında; solunum sistemi (1 plaseboya karşı 4 filgrastim), cilt (4 plaseboya karşı 4 filgrastim), gastrointestinal sistem (2 plaseboya karşı 2 filgrastim), üriner sistem (1 plaseboya karşı 1 filgrastim), oküler (0 plaseboya karşı 1 filgrastim) ve diğer spesifik olmayan yan etkiler (1 plaseboya karşı 2 filgrastim) bulunmaktadır. Hemorajik yan etkiler her 2 grupta da benzer sıklıkta (% 38’e karşı % 40) görülmekle birlikte, filgrastim grubundaki 19 hastada (% 7) ve plasebo grubundaki 5 hastada (% 2) ciddi veya ölümcül hemorajik vaka gözlenmiştir. 15 Transfüzyon zamanına bağlı olmayan trombosit düzelme zamanı ve trombosit transfüzyonlarının gün sayısı, filgrastim ve plasebo gruplarının her ikisinde aynıdır. Kemik iliği nakli alan kanser hastalarında: Klinik çalışmalarda bildirilen yan etkiler, tipik olarak kemik iliği naklinden sonra uygulanan yoğun kemoterapi alan hastalarda görülenlerdendir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, filgrastim ve plasebo gruplarının her ikisinde de en çok görülen yan etkiler genellikle hafif ve orta şiddetteki stomatit, bulantı ve kusma olup, filgrastim kullanımıyla ilişkili olmadıkları düşünülmektedir. Kemik iliği nakli alan 167 hasta üzerinde yapılan randomize ve kontrollü çalışmalarda en sık olarak; bulantı (% 4’e karşı % 10), kusma (% 3’e karşı % 7), hipertansiyon (% 0’a karşı % 4), cilt döküntüsü (% 10’a karşı % 12) ve peritonit (% 0’a karşı % 2) meydana gelmiştir. Araştırmacı raporunda, bu yan etkilerin filgrastim kullanımıyla ilişkili olmadığı belirtilmektedir. Nodal fever (erythema nodosum)’li bir vaka ise orta ciddiyette olup, filgrastim’e bağlı oluştuğu tahmin edilmektedir. Randomize olmayan çalışmalarda ise, az sayıda hastada hafif ve orta şiddette gözlenen yan etkiler, genellikle randomize çalışmalarda görülenlerle benzerdir. 45 hasta üzerinde yapılan çalışmada, araştırmacı tarafından filgrastime bağlı olduğu düşünülen 3 adet ciddi yan etki (2 vaka renal yetersizlik ve 1 vaka kapiler sızma sendromu) rapor edildi. Nefrotoksik antibakteriyel ve antifungal tedavi gören kültür kanıtlı enfeksiyonlu, klinik sepsisli hastalarda oluştuğu için, bu vakaların filgrastimle ilişkisi belirgin değildir. Periferik kan projenitör hücrelerinin mobilizasyonu amaçlanan hastalarda: Yapılan klinik çalışmalarda, PKPH mobilizasyonu için filgrastim kullanan 126 hastada genellikle filgrastim’e tolerasyon iyi olup, en çok hafif ve orta şiddette kas-iskelet sistemi semptomları (% 44), medüler kemik ağrısı (% 33), baş ağrısı (% 7) ve geçici ve hafif-orta düzeyde alkali fosfataz artışı (% 21) bildirilmiştir. Mobilizasyon süresince, filgrastim’in biyolojik etkisiyle ilişkili olarak tüm hastalarda nötrofil sayısı artmıştır. 2 hastada WBC sayısı 100.000/mm3’ün üzerindedir. Lökositozun herhangi bir düzeyiyle ilişkili sekel bulunmamaktadır. Hafif ve orta şiddetteki anemi hastaların % 65’inde, trombosit sayısındaki artış hastaların % 95’inde görülürken, 5 hastada trombosit sayımı 50.000/mm3’ün altına düşmüştür. Anemi ile trombositopeninin lökoferezle ilişkili olduğu bildirilmekle birlikte, filgrastim mobilizasyonunun anemi ve trombositopeniye katkıda bulunma olasılığı düşünülmemektedir. Ağır kronik nötropeni hastalarında Klinik çalışmalarda, hastaların % 33’ünde hafif ve orta şiddette kemik ağrısı rapor edildi. 16 Bu semptom narkotik olmayan analjeziklerle kolaylıkla kontrol altına alınabilmektedir. Filgrastim ile tedavi edilen hastalarda genelleşmiş kas-iskelet ağrıları yaygın olarak görülmektedir. Hastaların % 33’ünde belirgin dokunmayla hissedilebilen splenomegali gözlenmiştir. Abdominal veya böğür ağrısına sık olarak rastlanmazken, hastaların % 12’sinde dokunularak hissedilebilen dalakla birlikte trombositopeni (50.000/mm3’ün altında) bildirilmiştir. Filgrastim tedavisi süresince, hastaların % 6’sından daha azında görülen trombositopeni (50.000/mm3’ün altında) görülürken, bu hastaların çoğu daha önce trombositopeni vakası geçirmiştir. Çoğu durumda, trombositopeni, filgrastim dozu azaltılarak ya da uygulanmasına ara verilerek düzenlenebilmektedir. İlave % 5 hastada ise trombosit sayısı 50.000-100.000/mm3 arasındadır. Bu hastalarda filgrastimle ilişkili ciddi hemorajik sekel gözlenmemiştir. Filgrastimle tedavi edilen hastaların % 15’inde burun kanaması oluşurken, bunların sadece % 2’si trombositopeni ile ilişkilidir. Hastaların % 10’unda görülen anemi, çoğu durumda diyagnostik flebotomi, kronik hastalık veya birlikte uygulanan tedaviyle bağlantılı bulundu. Filgrastimle ilişki ihtimali olan, fakat sıklıkla rastlanmayan diğer yan etkiler; enjeksiyon yeri ağrısı, döküntü, hepatomegali, artralji, osteoporoz, deriye ait vaskülit, hematüri/proteinüri, alopesi, daha önce oluşan cilt rahatsızlıklarının şiddetlenmesidir. Filgrastim ile tedavi edilen AKN hastalarında MDS’e dönüşen sitojenetik anormallikler ve AML gözlenmiştir. Yaklaşık 4 yıl süreyle 531 AKN hastasının gözlenmesi sonucunda elde edilen verilere göre, MDS ve AML gelişme riskinin, konjenital nötropenili hastalarla sınırlandığı görülmektedir. Bu çalışmaya göre, konjenital nötropenili bir hastada filgrastimle tedavinin 8. yılının sonuna kadar lökemi veya MDS gelişiminin toplam riski % 16.5 olup, yıllık yaklaşık % 2’ye karşılık gelmektedir. Daha önce normal sitojenik olan hastaların filgrastimle tedavi edilmesi sonucunda, daha çok kromosom 7 içeren sitojenetik anormallikler bildirilmiştir. Sitojenik anormallikler, MDS veya AML’deki gelişimin asıl nedeninin, uzun süreli ve günlük filgrastim uygulanmasına ya da konjenital nötropeninin doğal yapısına bağlı olduğu bilinmemektedir. Ayrıca, dönüşüm oranının, filgrastim kullanan veya kullanmayan hastalar arasında farklı olup olmadığı da bilinmemektedir. Tüm AKN’li hastalarda CBS’in düzenli olarak rütin gözlenmesi; ayrıca, konjenital nötropenili tüm hastaların yıllık kemik iliği ve sitojenetik değerlendirme yaptırmaları tavsiye edilmektedir. 4.6. İlaç Etkileşmeleri: Miyelosupresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen Leucostim®in güvenilirlik ve etkinliği belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosupresif sitotoksik kemoterapiye olan duyarlığı göz önüne alındığında, Leucostim®in, sitotoksik kemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiye edilir. Leucostim® ile 5-floro-urasilin birlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın ön bulgularına göre nötropeninin ağırlığı artabilir. Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve 17 sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır. Lityum gibi, nötrofillerin serbest kalmasını potansiyelize eden ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. 4.7. Doz Aşımı: Leucostim®in aşırı doz etkileri tespit edilmemiştir. Leucostim® tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde % 50 oranında düşer ve 1-7 günde normal seviyesine döner. 4.8. Farmakolojik Özellikler: -Farmakodinamik özellikler: Filgrastim parenteral yoldan kullanılan koloni stimüle edici bir faktördür. Koloni stimüle edici faktörler, granülositlerin yüzeyinde bulunan yüksek afiniteli reseptörlere doğrudan bağlanarak ve proliferasyonu, diferansiyon bağlantısını ve bazı son-hücre fonksiyonel aktivasyonunu uyararak, hematopoietik hücreler üzerinde etki gösteren glikoproteinlerdir. Endojen granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF); monositler, endotel hücreleri ve fibroblastlar tarafından sentezlenen özel bir koloni stimüle edici faktördür. Granülosit koloni stimüle edici faktörler; nötrofil projenitör hücrelerin proliferasyon, diferansiyasyon ve olgunlaşmasını indükler; antikora bağımlı selüler sitotoksisite, infiltrasyon, fagositoz ve kemotaksi de dahil, olgun nötrofillerin etkilerini potansiyalize ederek şiddetli nötropeni ile ilişkili enfeksiyon riskini ve ateşi düşürür. Koloni stimüle edici faktörlerin çok sayıda ve karmaşık fizyolojik etkileri vardır. Bunların tümü henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Filgrastim 175 aminoasitten oluşan bir polipeptiddir ve rekombinant DNA teknolojisi ile E.coli kullanılarak sentezlenir. Klinikte kemoterapi ile ilişkili febril nötropeninin önlenmesi ve tedavisinde, kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda miyeloid iyileşmenin uyarılmasında ve kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda miyeloid iyileşmedeki başarısızlık veya gecikmenin tedavisinde kullanılır. Filgrastim idiyopatik, siklik veya konjenital nitelikte olabilen ve ağır bir şekilde tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarla sonuçlanan şiddetli kronik nötropeninin tedavisinde de endikedir. İlaç sadece nötrofile dönüşme potansiyeli olan hematopoietik hücreler üzerinde etkilidir. Filgrastim kemoterapi nedeniyle nötropenisi olan hastalara verildiğinde mutlak nötrofil sayısı başlangıçta yükselir, sonra düşer ve nihayet doza bağlı olarak tekrar yükselmeye başlar. Mutlak nötrofil sayısında başlangıçta görülen yükselme filgrastim'in nötrofilleri kemik iliğinden dışarı çıkmaya zorlamasına bağlıdır. İlaç kesildikten sonra mutlak nötrofil sayısı 24 saat içinde yarı yarıya düşer ve 1-7 gün içerisinde bazal konsantrasyonlarına geri döner. Uzun süreli kemoterapi uygulanan hastalarda filgrastim'e karşı alınan cevap 18 zayıftır. Bunun nedeni, bu gibi hastalardaki projenitör hedef hücrelerin sayısındaki azalmadır. -Farmakokinetik özellikler: Absorbsiyon: Leucostim®’in absorbsiyon ve klerensi, belirgin bir konsantrasyon bağımlılığı olmaksızın 1. derece farmakokinetik modeli izlemektedir. Serum konsantrasyonu ve konsantrasyonzaman eğrisinin altında kalan alanın her ikisi ile parenteral doz ile arasında pozitif doğrusal bir korelasyon oluşmaktadır. 20 μg/kg dozundaki filgrastim’in 24 saatin üzerindeki sürekli IV infüzyonu ile oluşan orta ve medyan serum konsantrasyonları sırasıyla 48 ve 56 ng/ml şeklinde sonuçlanmıştır. Filgrastim’in 3.45 μg/kg ve 11.5 μg/kg.lık subkutan uygulamalarındaki maksimum serum konsantrasyon düzeyleri ise, 2-8 saat aralığında, sırasıyla, 4 ve 49 ng/ml olarak meydana gelmiştir. Dağılım: Dağılım hacmi, normal kişilerin ve kanser hastalarının her ikisinde de ortalama 150 ml/kg.dır. Filgrastim’in klerens hızı, yaklaşık 0.5-0.7 ml/dk/kg.dır. Metabolizma: Filgrastim’in parçalanması tanımlanmamıştır. ile sonuçlanan spesifik metabolik yolu henüz Atılım: Normal kişilerdeki ve kanser hastalarındaki eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 3.5 saattir. Filgrastim’in 14 günlük dönemdeki tek parenteral dozları ya da günlük IV dozları kıyaslanabilir yarı ömür verileriyle sonuçlanmıştır. Filgrastim’in IV uygulama (231 dakika, 34.5 μg/kg.lık dozun ardından) ve subkutan uygulama (210 dakika, 3.45 μg/kg dozun ardından) için yarı ömürleri benzerdir. 19 5. Farmasötik Bilgiler; 5.1.Yardımcı Maddelerin Kalitatif ve Kantitatif Miktarı : Mannitol Stabilizatör USP/NF 0.048 mg Stabilizör USP/NF 0.72 mg Tampon USP/NF Sodyum hidroksit …pH 3.7-4.3 için… pH ayarlayıcı USP/NF Enjeksiyonluk su...............y.m.......... Seyreltici USP/NF Polisorbat 80 Asetik asit 60.0 mg 20 5.2.Üretimdeki Temel Proseslerin Tanımı: 5.2.1. Hücre Kültürü • Dondurulmuş tohum havuz tübü çözüldükten sonra, tripton, maya ekstraktı, sodyum klorür ve ampisilin steril ortamı içeren karıştırıcı balona aktarılır. • Rotary çalkalayıcı inkübatör üzerinde 37°C’de 8 saat inkübasyondan sonra, kültür, steril ortam (tripton, maya ekstraktı, sodyum klorür) içeren tohum balonuna aktarılır. • Rotary çalkalayıcı inkübatör üzerinde 37°C’de 16 saat inkübasyondan sonra, tüm tohum kültürü, steril ortam (tripton, maya ekstraktı, inorganik tuzlar-amonyum sülfat, fosfatlar, eser metal tuzları) içeren fermentleyiciye aktarılır. • Sabit paslanmaz çelikten tüp, transferden önce otoklavda sterilize edilir. • Havalandırma ve karıştırma hemen başlatılır. • Sıcaklık 37°C±1°C’de kontrol altında tutulur. • Sodyum hidroksit çözeltisinin otomatik olarak ilavesi ile pH’nın 6.9±0.3 aralığında olması sağlanır. • Fermentleyici içindeki büyüme hızı % 30-40 oranındaki çözünmüş oksijen sınırlaması ile kontrol edilir. • Çözünmüş oksijenin sabit düzeyi glukoz besleme oranının, karıştırma hızının ve oksijen kaynağının manipülasyonu ile sağlanır. • Hücre büyümesi, logaritmik fazda OD600nm=40-50’ye ulaşınca, triptofan promotorunu aktive etmek ve filgastrim sentezini başlatmak için, 3-IAA (3-β-indolakrilik asit) 50 µg/l konsantrasyonda ilave edilir. • 12-15 saat arasındaki toplam fermentasyondan sonra, fermentasyon işlemi durdurulur. 21 5.2.2.İzolasyon • Hücre süspansiyonu çapraz-akış filtrasyonu ile konsantre edilir. • Geri kalan ortam komponentlerinin konsantrasyonunu azaltmak için aynı filtre sistemi içinde yıkama tamponu ile yıkanır. • Hücre süspansiyonunun hacminin düşürülmesinden sonra, hücre sıvı azotla dondurulup çözülerek dağıtılır. • Toplanan kitlenin çözülmesi için süspansiyona üre ilave edilir, pH alkaliye ayarlanır ve karıştırılır. • Çözelti saf su ile seyreltilir, pH’sı tekrar alkaliye ayarlanır. • Birkaç saat sonra çözeltinin pH’sı fosforik asit ile konakçı kaynaklı proteinlerin çoğunun uzaklaştırılması için asitlendirilir. • Üstteki berrak kısım çapraz-akış filtrasyonu ile elde edilir. 5.2.3.Kromatografi İle Saflaştırma • Aşağıdaki saflaştırma işlemleri 4°C’de uygulanır. • Ham filgastrim çözeltisinin pH’sı ayarlandıktan sonra, 40 mM NaH2PO4, pH 4.8±0.2 ile dengeye getirilmiş SP-Sepharose kolon üzerinde kromatografi işlemine alınır. • Absore olmayan materyaller dengeleyici tampon ile yıkanır. • Filgrastim, sodyum klorür konsantrasyonu doğrusal olarak arttığı için alınır ve fraksiyonlanır. • Filgrastim içeren her bir fraksiyon SDS-PAGE ve RP-HPLC ile analiz edilir ve havuzda toplanır (IEC havuzu). • Dönüştürülen filgrastim çözeltisinin; alüminyum sülfat ile tuzu alınır, pH 6.5±0.2 25 mM histidin ile diyaliz edilir. • pH 6.5±0.2 25 mM histidin ile dengeye getirilmiş PBE kolon yüklenir ve kromatografi işlemine alınır. 22 • Bağlanmamış materyaller yıkama ile uzaklaştırılır. pH gradiyenti politamponla şekillendirilir. • Eluat fraksiyonlanır. Her bir fraksiyon SDS-PAGE ve RP-HPLC ile analiz edilir ve havuzda toplanır (PBE havuzu). • Filgrastim çözeltisinin alüminyum sülfatla tuu alınır ve jel filtrasyon kromatografisi kullanılarak formülasyon tamponu ile formüle edilir. • Eluat 0.2 µm.lik filtreden süzülür. 5.2.4.Çözeltinin hazırlanması: • Üretim alanı C sınıfı olup, fonksiyonu sürekli ve otomatik kontrol altındadır. • Saflaştırılan filgrastim izotonik formülasyon tamponu ile seyreltilir. • Seyreltme faktörü protein konsantrasyonu bazında tayin edilir. 5.2.5. Steril süzme: • Süzme işleminin tümü azot gazı altında yürütülür. • Çözelti, 0.2 µm.lik membran filtreden 0.9 bar basınç altında geçirilerek steril koşullar altında, steril tanka transfer edilir. • Çözelti filtrasyonun öncesinde ve sonrasında filtre entegrite testi yapılır. 5.2.6.Dolum İşlemi: • Dolum işleminin tümü azot gazı altında yürütülür. • Flakonların dolum işlemi steril odada, A sınıfı alan içerisinde yapılır. • Steril edilmiş flakonlar, üretilen çözeltiden 1.2 ml hacminde doldurulurlar. 23 • Doldurulan flakonlar bromobütil tıpalarla kapatılıp kapşonlanır. • Numune alınarak Kalite Kontrol Laboratuvarı’na verilir. 24 5.3. Bitmiş Ürün Spesifikasyonları : TESTLER SPESİFİKASYONLAR AMBALAJ Her kutuda 1, 5, 10 flakon GÖRÜNÜŞ Renksiz veya açık sarı renkli, berrak çözelti FİLGASTRİM TANINMASI Pozitif olmalı pH 3.7-4.3 PARTİKÜLER KONTAMİNASYON ≥ 10-25 µm ≤6000/flakon ≥ 25 µm ≤600/flakon FLAKON İÇERİK HACMİ 1.200-1.553 ml TOPLAM PROTEİN 0.225-0.275 mg/ml POTENS 300 µg/flakon (% 90-% 110) SAFLIK TESTİ -Anormal peptid: Maksimum % 2.0 -Konakçı hücre kökenli DNA: Maksimum 30 pg/flakon -Konakçı hücre kaynaklı peptid: Maksimum 20 ng/ml 25 STERİLİTE Steril olmalı PİROJEN Apirojen olmalı BAKTERİYEL ENDOTOKSİNLER Maksimum 2 EU/ml ABNORMAL TOKSİSİTE Test sonucuna uygun olmalı 26 5.4. Geçimsizlik : Yok 5.5. Raf Ömrü ve İlk açılıştan Sonraki Saklama Şartları ve Süresi: Raf ömrü 2°-8°C arasında saklandığında 24 ay olarak önerilmiştir. Ambalajında saklanmalıdır. 5.6. Özel Muhafaza Şartları: 2°-8°C arasında buzdolabında saklayınız. İlacı dondurmayınız veya şiddetle çalkalamayınız. Seyreltilmiş Leucostim® çözeltileri hazırlandıktan sonra 2°-8°C arasında buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır. 5.7. Ambalajın Türü ve Yapısı : Renksiz, tip-I cam flakon; klorobütil tıpa ve flip-off kapaklı alüminyum kapşon. Her kutuda 1, 5 ve 10 flakon bulunmaktadır. 5.8. Reçeteli-Reçetesiz Satış Şekli : Reçeteli 5.9. Ruhsat Sahibinin; -Adı : Dem İlaç San ve Tic. Ltd. Şti. -Adresi : Acıbadem Cad. No.56 34718 Kadıköy-İstanbul -Tlf No : 0.216. 4284029 -Fax No : 0.216. 4284069 27 5.10. Ruhsat Tarih ve No: 21.08.2009-128/89 5.11. Üreticinin; -Adı : Dong-A Pharmaceuticals Co., Ltd -Adresi : Daegu/Güney Kore 28
