Posttransplant Diabetes Mellitus

Posttransplant Diabetes
Mellitus
Dr Rahmi Yılmaz
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
Böbrek nakli ve yaşam süresi
Solid organ nakli sürekli artış
göstermektedir.
 Cerrahi tekniklerde ve immünsupresif
ilaçlarda gelişme bu hasta grubunda
yaşam süresini uzatmaktadır.
 Yaşam süresi uzadıkça metabolik
hastalıkların (diyabet, dislipidemi,obesite
ve metabolik sendrom) görülme sıklığı da
artmaktadır.

Böbrek nakli ve yaşam süresi

Posttransplant metabolik hastalıkların
tedavisi uzun dönem morbidite ve
kardiyovasküler hastalıklara bağlı
mortalitede azalma sağlamaktadır.
Tanım






Böbrek naklini takiben diyabet gelişimi ilk 1964
yılında bildirilmiştir.
2003 yılında New Onset Diabetes After
Transplantation (NODAT) ile ilgili ilk kılavuz
yayınlanmıştır.
Birden fazla ölçümde; AKŞ>126 mg/dL (7mmol),
Random glukoz >200 mg/dL (11,1 mmol) ve
semptomlar,
75 gr oral glukoz tolerans testi (OGTT) 2.saat
glukoz >200 mg/dL (ADA ve WHO kriterleri)
2014 yılında; HbA1c>%6,5 eklendi. (PTDM
tanısı için HbA1c ilk yıl içinde
kullanılmamalıdır.)
Tanım
2014 yılında NODAT ismi Post Transplantation
Diabetes Mellitus (PTDM) olarak değiştirildi.
 Birçok merkezde AKŞ ve HbA1c pretrans
tarama testi olarak kullanılmaktadır.
 OGTT ile tarama KBH’da daha hassas bir
testtir.
 Bu nedenle nakil sonrası diyabet gelişen
hastaların ne kadarı yenidir kesin
bilinememektedir.

PTDM tanısı ve zamanlama
Erken dönemde yüksek steroid tedavisi
ile birlikte hiperglisemi sıklıkla
görülmektedir.
 PTDM tanısı kronik immunsupresif
dozları oturduktan ve hasta taburcu
edildikten sonra ayaktan konmalıdır.
 HbA1c transplantasyonun ilk yılı
eritrosit ömürlerinin kısa bağlı olmasına
bağlı olarak ilk yıl tek başına tanı kriteri
olmamalıdır.

PTDM tanısı ve zamanlama
PTDM tanısı için süre kısıtlaması
yoktur.
 1,10 veya 40. yıl tanı konabilir.
 İnsidans hasta grupları arasında farklılık
göstermektedir (%10-74).
 Yaş, BMI, immün-supresifler,risk
faktörleri insidansı etkilemektedir.

Risk faktörleri
Risk faktörleri
Yaş, (>40 yaş üstünde risk artmaktadır)
 Aile öyküsü,
 Irk veya etnisite,
 Obezite,
 Kilo alımı,
 Gen mutasyonları
-insülin reseptör substrate (IRS-1)
-hepatosit nükleer faktör 4,
-IL genes, NFAT…

Gen mutasyonları
İmmün supresif Ajanlar
Kortikosteroidler
İnsülin direncinde artış
• Hepatik glukoneogenezde artış
• İştah açarak kilo alımı
• Etki doz ilişkilidir.
•
Steroidin erken kesilmesi!!


Steroidin erken dönemde kesilmesi (7gün içerisinde) ile
5 mg/gün idame tedavisi karşılaştırıldığında (6 ay-5yıl)
PTDM gelişim riskinde minimal bir azalma
bildirilmiştir.
Kardiyovasküler morbidite ve allograft survival
açısından fark saptanmamıştır.
Pirsch JD, et al. Am J Transplant.2015;15:1982–1990.

Bir meta analizde erken dönemde steroid kesilmesi
hiperglisemi gelişim riskini azaltmasına rağmen
rejeksiyonda artışa yol açmaktadır.
Knight SR, Morris PJ. A meta-analysis. Transplantation 2010;89(1):1–14
İmmün supresif Ajanlar
Mikofenolat Mofetil ve azotiyopürin’in
insülin aktivasyonu ve glukoz
metabolizması üzerine dolayısı ile PTDM
gelişimi üzerine etkisi gösterilmemiştir.
 Kalsinörin inhibitörleri
(takrolimus,siklosporin)
 mTOR inhibitörleri (everolimus,
sirolimus) PTDM gelişiminde rol
oynamaktadır.

Kalsinörin inhibitörleri
Pankreas üzerine olan toksik etkileri ile
insülin salınımını azaltmaktadırlar.
 İnsülin direncine neden olmaktadırlar.
 Adipositler üzerindeki GLUT4
reseptörlerini azaltarak glukoz
absorbsiyonunu engellemektedirler.

İmmün supresif Ajanlar
Kalsinörin inhibitörleri
2007 yılındaki bir yayına dayanarak takrolimusun
siklosporine göre daha diyabetojenik olduğu
söylenmiştir.
 Bu çalışmalarda ilaç düzeylerinin yüksek olduğu (10-15
mcg/dL) ve 6. ay glukoz düzeylerinin ölçüldüğü
görülmüştür.

Vincenti F, et al.. Am J Transplant 2007;7(6):1506–14.

Bir meta analizlerde düşük doz takrolimus düzeyinin
PTDM riskini artırmadığı ifade edilmektedir.
Webster A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD003961.
mTOR inhibitörleri

Sirolimus insülin sinyal sistemini baskılar,
GLUT 1sentezini inhibe eder ve pankreas
beta hücrelerinin yanıt vermesini engeller.
Pereira MJ, et al. Mol Cell Endocrinol 2012;355(1):96–105.

Sirolimus/takrolimus kombinasyonu,
takrolimus MMF kombinasyonuna göre
%20 PTDM riskini artırmaktadır.
Johnston O, Rose CL, Webster AC, Gill JS. J Am Soc Nephrol
2008;19(7):1411–8.
İmmün supresif Ajanlar
İnflamasyon ve enfeksiyon
Akut ve kronik rejeksiyonun PTDM ile
ilişkili olduğu gösterilmiştir.
 Kadavra nakilleri canlı nakillere göre daha
fazla risk (yaklaşık 4 kat) altındadır.

Gourishankar S, a Canadian experience. Am J Transplant. 2004;4:1876–
1882.(15)
Hepatit C (HCV)
HCV varlığı PTDM için bir risk
faktörüdür.
 İnflamatuvar sitokinler,
 Oxidatif stress
 Karaciğerde insülin direnç artışı
 Pankreatik beta hücrelerinde disfonksiyon
öne sürülen mekanizmalar arasındadır.
 HCV eradikasyonu %50 riski
azaltmaktadır.

Simo R, Diabetes Care 2006; 29(11):2462–6
Sitomegalovirus (CMV)
CMV varlığı PTDM için risk faktörü
olarak bildirilmiştir.
 CMV ilişkili sitokin salınımı ile
ilişkilendirilmektedir.

Hjelmesaeth J, Sagedal S, Hartmann A, et al. Diabetologia. 2004;47: 1550–1556.
Statinler
Statinlerin PTDM gelişimini artırdığı
bildirilmektedir.
 Örneğin bir çalışmada atorvastatinin
fluvastatine oranla daha fazla PTDM’ye
yol açtığı gösterilmiştir.


Choe EY, Wang HJ, Kwon O, et al. Transplantation. 2014;97:419–425.
PTDM ve böbrek nakli sonuçları

1 yıllık sonuçlara baktığımızda DM
olmayan hastalarda organ sağkalımı %98
iken PTDM gelişen vakalarda bu oran
%83 olarak bildirilmektedir.
Boudreaux JP, McHugh L, Canafax DM, et al. Transplantation. 1987;44:376–
381.

Cosio et al ve arkadaşları mortalitede
PTDM gelişen hastalarda 2 kat artış
göstermiştir.
Cosio FG, Patient survival after renal transplantation. IV. Impact of posttransplant diabetes. Kidney Int. 2002;62: 1440–1446.
Nakil tarihinden itibaren yaşam
süresi
nonDM
DM
PTDM
Kidney Int. 2002;62: 1440–1446
Diyabet tanısı sonrası yaşam
süresi
nonDM
PTDM
DM
Kidney Int. 2002;62: 1440–1446
Hastanede PTDM tedavisi

Hedef glukoz değeri (70-110 mg/dL) arasında
tutulmaya çalışıldığında hipoglisemi riskinin
arttığı rejeksiyon riskinde artış yaşandığı
bildirilmiştir.

Hermayer KL, Egidi MF, Finch NJ, et al. J Clin Endocrinol Metab.
2012;97:4399–4406.

Bu nedenle hospitalize transplant hastalarında kan
glukoz değeri 140-180 mg/dL arasında tutulmalıdır.
American Diabetes Association. Care. 2015;38(suppl):S80 –S85.
Hastanede PTDM tedavisi
Postoperatif dönemde hiperglisemi
tedavisi için insülin önerilmektedir.
 Postop stres ve ağrı yüksek doz insülin
gereksinimine neden olabilir.
 İntravenöz insülin infüzyonu güvenilir ve
etkilidir.

Garcia C, Wallia A, Gupta S, et al. Clin Transplant. 2013; 27:444–454.
Hastanede PTDM tedavisi
Hastalar düzenli yemek rejimine geçtikten
sonra çoklu insülin rejimi önerilmektedir.
 Kısa etkili insülinler (lispro vb) ile
birlikte uzun etkili insülin preparatlarının
(NPH,glargine,veya detemir) kullanılması
önerilmektedir.

Keegan MT,et al Transplant Proc. 2010; 42:2617–2624.
Hastanede PTDM tedavisi

Hastanede yatan hastalarda oral
hipoglisemik kullanımından yan etkileri
nedeni ile kaçınılmalıdır.
Ayaktan hastada PTDM tedavisi
PTDM’nin uzun dönem tedavisi sırasında
insülin ihtiyacı özellikle obez hastalarda
ortaya çıkmaktadır.
 Bununla birlikte bazı hastalarda tek başına
veya insülin ile kombine oral
hipoglisemik tedavi verilebilir.
 Tüm oral hipoglisemik ajanların nakil
hastalarında güvenlikle kullanımı ile
ilgili yeterli data bulunmamaktadır.

Hedef kan glukoz değerleri
The American Diabetes Association
(ADA) HbA1c <%7 ,
 The Kidney Disease: Improving Global
Outcomes(KDIGO) guidelines
HbA1c:7–7.5%


Kasiske BL, ZeierMG,Chapman JR, et Kidney Int. 2010;77:299–311.
PTDM ve korunma
Yaşam tarzı değişiklikleri,
 Azalmış kalori alımı,
 Egsersiz,
 Kilo alımına dikkat edilmesi
önerilmektedir.
 Ekip çalışması!!!

Kardiyovasküler hastalıklardan
korunma
Sigara bırakma
 US KDOQI guidelines, hedef kan basıncı
<140/80 mmHg,
 The international KDIGO guidelines,
 Hedef kan basıncı<130/80 mm Hg
önerilmektedir.

Taler SJ, Agarwal R, Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2013;62:201–213.
Kardiyovasküler hastalıklardan
korunma
ACE inhibitörleri tercih edilmelidir.
 Kalsiyum kanal blokörleri ilaç
etkileşimleri açısından dikkatli
verilmelidir.
 Dislipidemi monitörize edilmelidir.
 Statinler ilaç etkileşimleri gözönüne
alınarak verilmelidir.
 Fibratlar tedavide kullanılabilir.
(siklosporin statin düzeyini artırarak
rabdomyolize neden olabilir)

Biguanid (Metformin)
1995 yılında FDA tarafından tip 2 diyabet
hastalarında kullanımı için onay almıştır.
 UKPDS çalışmasında insülin ve
sulfonilürelere göre daha az
kardiyovasküler mortaliteye neden
olduğu bildirilmiştir.
 Karaciğerde glukoz yapımını azaltarak
ve periferde insülin direncini azaltarak
etki etmektedir.

Biguanidler (Metformin)
Hipoglisemi riski çok düşük bir ilaçtır.
 Metformin böbrek fonksiyonu bozuk
(serum creatinine >1.5 mg/dL for men
and >1.4 mg/dL for women or
glomerular filtration rate GFR <30 mL
min−1 per 1.73 m2) kimselerde
önerilmemektedir.
 Laktik asidoz yan etkisi gözlenebilir.

Biguanid (Metformin)
Böbrek hastalarında laktik asidoz nedeni
ile kullanımı kısıtlıdır.
 İlk molekül fenformin 1977 yılında laktik
asidoz mortalite nedeni ile ilaç
piyasadan çekilmiştir.
 Periferde glukoz kullanımını
engellemektedir.

Biguanidler (Metformin)
Böbrek fonksiyonları 3-6 ayda bir kontrol
edilmelidir.
 GFR<45 ml/dk ise metformin dozu <1000
mg önerilmektedir.
 Karaciğer fonksiyonları bozuk hastalara
önerilmemektedir.
 kesilmelidir. Kontrastlı CT çekilmesi ve
operasyon öncesi

İlaç tedavisi: Sülfonilüreler
Sülfonilüre en eski oral hipoglisemik
ajandır.
 Pankreas beta hücrelerinde ATP bağımlı
potasyum kanalları üzerine etki ederler.
 İnsülin salınımını artırırlar.
 İlk jenerasyon (acetohexamid,
klorpropamid,tolazamid, ve tolbutamid)
klinik kullanımda değildir.

Sülfonilüreler
İkinci jenerasyon glibürid, glimepirid,
glipizid, and gliklazid çoğunlukla
kullanılmaktadır.
 Bu gruptan glipizid(glukotrol ®) ve
gliklazid (betanorm ®) karaciğerde
metabolize olmaktadır.
 İnaktif metabolitleri ise böbrekten
atılmaktadır.

Sulfonilüreler
Glipizid, glimepirid, veya gliklazid tercih
edilmelidir.
 Uzun etkili glyburidler önerilmemektedir.
 Hipoglisemi riski açısından dikkatli
olunmalıdır.

Harrower AD. Clin Pharmacokinet 1996;31(2):111–9.
Meglitinidler
Repaglinid, nateglinid, mitiglinid bu grup
ilaçlardır.
 Beta hücrelerine potasyum kanalları
üzerine sülfonilürelerden farklı bölgeden
bağlanarak insülin salınımını artırırlar.
 Kısa etkili ajanlardır.
 Post-prandiyal glukoz düzeyleri üzerine
etkilidir.

Meglitinidler
Yemeklerden önce alınırlar 30 dk
içerisinde tepe düzeyine ulaşırlar.
 Repaglinid ve nateglinid metabolizması
karaciğerde olmaktadır.
 Repaglinid metabolizması sonucu ortaya
çıkan metabolitler aktif değildir. Sadece
%10 kadarı böbrekten atılmaktadır.
 Nateglinidin aktif metabolitleri %80
böbrekten atılmaktadır.

Meglitinidler
Repaglinid böbrek fonksiyonu azalmış olan
hastalarda tercih edilebilir.
 Kısa yarı ömrü vardır.
 Başlangıç dozu günde 3 kez 0,5 mg
önerilmektedir.
 Siklosporin ile etkileşimi vardır.
 Repaglinid dozunu artırarak hipoglisemi
ortaya çıkarabilir.
 Nateglinid ile hipoglisemi atakları
bildirilmiştir.

Türk T, Pietruck F, Dolff S, et al. Am J Transplant. 2006;6:842–846.
Tiyazolidinedion
Rosiglitazone ve Pioglitazone.
 Karaciğer glukoz yapımını azaltırlar.
 Periferik insülin hassasiyetini
artırmaktadırlar.
 Etki mekanizmasını peroxisome
proliferator- activated receptor (PPAR),
üzerinden gerçekleştirdiği
düşünülmektedir.

Thiazolidinedion
Faydalı etkilerinin yanısıra sodyum
absorbsiyonunda artış, sıvı birikimi, ödem ve
konjestif kalp yetmezliğine neden oldukları
için önerilmemektedirler.
 Rosiglitazon piyasadan çekilmiştir.
 Mesane kanser riski artışı bildirilmiştir.
 Bu hasta grubunda önerilmemektedir.

Han E et al., Medicine 2016;95:e2786.
İnkretine dayalı tedaviler
Glucose dependent insulinotropic
polypetide (GIP),
 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) olarak
iki grup ilaçları kapsamaktadır.
 Bu hormonlar beyin, pankreas ve gastrointestinal sistemde bulunmaktadır.

İnkretine dayalı tedaviler
İnkretin hormonları, yemek alımını
takiben; insülin sekresyonunun artmasına,
glukagon salınımının azalmasına, barsak
hareketlerinin azalmasına neden
olmaktadır.
 İnkretine bağlı tedaviler, GLP-1 reseptör
agonistleri ve DPP-4 (dipeptidyl
peptidase-4 inhibitors) inhibitörlerinden
oluşmaktadır.

DPP-4 inhibitörleri
Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin,
alogliptin, ve vildagliptin’den
oluşmaktadır.
 DPP-4, GLP-1’i yıkmaktadır.
 DPP-4’ü bloke ederek GLP-1aktivitesini
artırırlar.
 Linagliptin hariç böbrekten atılırlar.

DPP-4 inhibitörleri
Sitagliptin and vildagliptinin PTDM
hastalarında güvenli bir şekilde
kullanılabileceği ifade edilmektedir.
 Doz ayarlaması gerektirir.
 Linagliptin, gemigliptin, ve tenegliptin doz
ayarlaması gerektirmez.
 Böbrek nakli hastalarında yeterli deneyim
bulunmamaktadır.

.
Jung GS, Diabetes Metab J 2016;40(3):211–21
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor
Agonists
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
agonistleri hiperglukagonemiyi
baskılmaktadır.
 GLP-1agonistleri içinde exenatid böbrek
fonksiyon bozukluğu olanlarda
kontrendikedir.
 Liraglutid bu hasta grubunda
kullanılabilir.

Cho YM, Wideman RD, Kieffer TJ. Endocrinol Metab (Seoul) 2013;28: 262–74.
Sodyum Glukoz Co-Transporter-2
İnhibitorleri
Proksimal tübülden glukoz absorsiyonunu
engeller.
 Diyabetik nefropati ve KVS üzerine olumlu
etkileri bildirilmiştir.
 Dapaglifozin, canaglifozin, empaglifozin,
ipraglifozin
 Öglisemik diyabetik ketoasidoz
 İdrar yolu enfeksiyonu
 Trans hastalarında yeterli çalışması
bulunmamaktadır.

İnsulin
İnsülin etkin doz ayarlaması gerektirmeyen
güvenilir bir ajandır.
 AKŞ ≥ 180 mg/DL ise insülin tedavisi
başlanmalıdır.
 Eğer akşam kan glukoz seviyeleri ≥140
mg/dL bazal insülin tedavisi faydalı
görünmektedir.

Hecking M, et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23(4):739–49.
Eve götüreceklerimiz….
PTDM kardiyovasküler morbidite ve
mortalite ve greft kaybı riskini
artırmaktadır.
 Yaş, etnisite, genetik faktörler, obezite,
aile öyküsü, HCV, CMV enfeksiyonu risk
faktörleridir.
 İmmün supresif ajanlar rejeksiyon ve
hiperglisemi arasındaki denge gözönünde
tutularak belirlenmelidir.

Eve götüreceklerimiz
AKŞ, OGTT her böbrek nakli alıcısı için
yapılmalıdır. HbA1c tanıda
kullanılmamalıdır.
 Yaşam tarzı değişiklikleri, diyet
modifikasyonu, egsersiz, yüksek riskli
hastalara önerilmelidir.
 Hastalara ilaç önerirken ilaç etkileşimleri
gözönünde bulundurulmalıdır.

Diyabet ve Transplantasyon
Teşekkürler!