Ilac Arastirmalarinda Surrogate Markerlar Farma
advertisement
İLAÇ ARAŞTIRMALARINDA SURROGATE MARKERLAR YENİ GELİŞMELER VE GELECEK… DR. BURÇAK KARACA 3.TIBBİ ONKOLOJİ KONGRESİ FARMAKOGENOMİK KURSU 24/MART/2010, ANTALYA Giriş Preklinik çalışmalardan elde edilen temel moleküler bilgileri, klinik pratiğe dökmek onkolojinin halen en tartışmalı alanı… Kanser tedavisinde; a) Tümörün moleküler özellikleri b) Tümör mikroçevresinin moleküler özellikleri c) Kişinin genetik alt yapısı rol oynuyor. Giriş O halde, preklinik çalışmalarda temel hedef bu üç bileşen üzerinden hareketle yeni tanımlı tanısal, prediktif ya da prognostik ya da tedavi takibinde kullanılabilecek biomarkerlar geliştirmek… Giriş Yeni biomarker belirlemek neden önemli? 1- Kanser tedavisinde kür oranlarını arttırmak/ sürviyi uzatmak 2- Kişiselleştirilmiş etkin ilaç geliştirmek 3- Fazla tedaviden kaçınmak/ korunmak 4- İzlem: Kanseri erken tanımak ya da tedavi başarısını izlemek Bugün için pek çok preklinik çalışmada pek çok biomarker tanımlansa da, bunların ne yazık ki pek azı klinik pratiğe yerleşip, tanı/ tedavi ya da izlemde (surrogate) yol gösterici oluyor… Giriş Peki klinikte faydalanabilecek biomarkerlar nasıl sınıflandırılır? Prognostik markerlar Prediktif markerlar Surrogate markerlar Tanım İlaç araştırmalarında tedavinin etkinliğini ölçmekte kullanılan ve klinik anlamlılık içeren bir sonlanım noktası yerine geçebilecek laboratuar kaynaklı biomarkerlara/ klinik bir bulguya “surrogate marker” ismi verilir (Temple 1999). Biomarker/Surrogate Marker Farkı Preklinik çalışmalardan elde edilen biomarkerların çoğu surrogate marker olmak için adaysa da içlerinden ancak birkaçı surrogate marker olarak klinik kullanıma girmektedir. İlaç AR-GEsi sırasında tedavi etkinliğini saptamak için surrogate marker kullanılması, son yılların en çok üzerinde durulan konusu. Ancak, pek çok deneysel çalışmada çok nadiren ve çok zorlukla elde ediliyor… Büyük çaplı randomize çalışmalar… Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar 1990’lı yılların sonundan itibaren ilaç firmalarını en çok zorlayan konu onkolojide yeni ve etkin ajan geliştirmek oldu... Çünkü kanser hakkında moleküler birikimimiz arttıkça laboratuarda hedef sayılabilecek pek çok gen ve proteine karşı çok sayıda ajan geliştirildi. Ne yazık ki bunların sadece %5 kadarı hastaya ulaşabildi. Daha ilginci, hastayla buluşan bu %5’lik grubun tedavi edici etkinliği olsa dahi, onkoloji pratiğinin vazgeçilmez sonlanım noktası olan sağkalım üzerine farklılık yaratabilme potansiyelleri de sınırlı oldu. Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar Kanser ilaç araştırmaları sırasında sağkalım ya da remisyonun primer sonlanım noktası olarak kabul edildiği durumlarda, bu sonlanım noktasına ulaşmak için çok büyük hasta sayılarını içeren ve çok uzun yıllar sürecek deneyimler gerekebilir… Bu noktada, olası ilaçların gelişimi ve hasta yararına sunulması ya gecikir ya da engellenmiş olur. İşte tam da bu nedenle surrogate markerlar onkolojik ilaçların geliştirilmesinde oldukça önemli rol oynar ve yukarıdaki primer sonlanım noktalarının yerini alarak daha kısa sürede, daha az sayıda hasta ile ilacın etkinliğinin kanıtlanmasını sağlayabilirler… Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar Ancak, pek çok farklı laboratuarda, pek çok elde, değişik yöntemler kullanılarak değişik zaman dilimlerinde farklı örneklerle yapılan deneylerden elde edilen sonuçlarla ortaya konacak etkin bir surrogate markerın değişik çalışmalarla validasyonunun yapılmış olması önem taşımaktadır. Valide edilmiş bir surrogate marker, sağkalım dışında bir başka klinik etkinlik/ya da yararı göstermede başarılı olduğu epidemiyolojik, patofizyolojik ve preklinik/klinik veri ile verifiye edilmiş olan markerdır. Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar Valide edilmiş bir surrogate markerın, yeni geliştirilecek bir ilacın etkinliğini göstermede klinik sonlanım noktasının yerine kullanılabileceği kanıta dayalı ortaya konmuştur. Ancak bazen tedavi seçeneklerinin kısıtlı olduğu alanlarda, çalışmalarla validasyonu tam sağlanamamış bazı surrogate markerlara dayanılarak da ilacın geliştirilmesi ve hastaya sunulması söz konusu olabilir. Bu durumda post-marketing çalışmalar ile tahmin edilen klinik etkinliksurrogate marker ilişkisi araştırılmaya devam edilecektir. Bu durum bazen bir ilacın piyasadan kaldırılmasına da neden olabilir. Biomarker/ Surrogate Markerlar - Kavramsal ModelEtkinlik için klinik sonlanım noktası Surrogate Markerlar (Etkinlik için) Hasta yararının değerlendirilmesi Biomarkerlar (Etkinlik için) Klinik sonlanım noktası ile biomarker İlişkisini değerlendir Biomarkerlar (Toksisite için) Entegre bir değerlendirme yapılması Surrogate Markerlar (Toksisite için) Hasta riskinin değerlendirilmesi Toksisite için Klinik sonlanım noktası İlaç etkinliğinin genel değerlendirilmesi Biomarker/Surrogate Marker İlişkisinde Olası Modeller Biomarker/Surrogate Marker İlişkisinde Olası Modeller Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar Onkolojik araştırmalarda ilaç geliştirmede kullanılacak surrogate markerların bize sağladığı dört önemli avantaj vardır: 1- Çalışmaların etkin ve geliştirilmiş tasarımına olanak sağlaması 2- Araştırılacak ilacın etkinliğinin anlaşılmasının arttırılması Subgrup farklılıkları İlacın farmakodinamisi ve farmakokinetiği hakkında bilgi sağlanması İlaç-zaman ilişkisi Doz aralıkları Withdrawal etki 3- İlacın yeni kullanım alanlarında etkinliğinin ölçülmesi 4- Klinik araştırma sonuçlarının desteklenmesi ve ilacın kanıta dayalı olarak kullanıma girişine olanak sağlaması Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar Onkolojik ilaç araştırmalarında surrogate marker kullanımına ilişkin karşımıza çıkabilecek en önemli sorun seçilen surrogate markerın klinik bir sonuca yansımamasıdır… Örneğin; zaman zaman tedavi edilememiş bir kanserde, hastalık progresyonunu/aktivitesini gösteren bir labaratuar verisi ya da klinik bir bulgu, tedavi öncesi dönemde surrogate marker olarak anlamlı bulunabilir. Ancak yapılan pek çok çalışmada klinik progresyona ait bir ölçütün surrogate marker olarak kullanımının iyi bir korelasyon sağlamadığını ortaya koymuştur. Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar Araştırılan ilaç kimi kez klinik gidişat üzerine olumlu bir etki sağlarken, tanımlanan surrogate marker üzerinde herhangi bir değişikliğe neden olmayabilir. Bundan daha kötü olan senaryoda ise; söz konusu ilaç klinik sonuç üzerinde hiçbir düzelme sağlamazken, surrogate marker üzerine olumlu etkide bulunabilir. KLİNİK ANLAMSIZLIK Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar İşte tam da bu nedenlerle, surrogate marker seçiminde hastalığın moleküler ve patofizyolojik temeline hakim olmak ve kullanılacak surrogate markerı belirlerken, klinik anlamlılığa dönüşebilecek bir biomarkerı seçmek önem taşımaktadır. Hormon refrakter prostat kanserinde Bcl-2 tedavi etkinliğini göstermede oldukça iyi bir biomarker ancak surrogate marker olarak kullanımı??? Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar Hastalığın klinik seyri ile seçilecek surrogate markerın biyolojik ilişkisinin rasyonel bir temele dayandırılması ve markerın klinik gidişatı için genellenebilir özellik taşıması oldukça önemlidir. İlaç araştırma çalışmalarında genel olarak uygulanacak ilacın farmakolojik aktivitesi hakkındaki bilgimiz, çalışacağımız hastalığın klinik belirti ve bulgularının altında yatan biyolojik mekanizmalar hakkındaki bilgimizden fazladır. Daha az bildiğimiz konu ise altta yatan moleküler biyolojik mekanizma ile ilacın interaksiyonudur. Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar İlaç gelişim tarihi, aslında kullanıma girdikten yıllar sonra hastalıklara ait moleküler-patofizyolojik bilgimiz arttıkça yeni etkileşim yolaklarıyla buluşan ve bu nedenle kullanım alanı genişleyen ve daralan pek çok ilaçla doludur. Antrasiklinler topoizomeraz II α Tamoksifen CYP2D6 Cisplatin Triple negatif hastalık Surrogate Marker Seçiminde Yaşanan Güçlükler Onkoloji Pratiğinde Surrogate Markerlar İDEAL BİR SURROGATE MARKERDA ULAŞILMAK İSTENEN HEDEF… IŞIK BİRAZ DAHA IŞIK… GOETHE
