1 HÜCRE DÖNGÜSÜ Zigot adı verilen öncül hücreden oluşan çok hücreli canlılar, yaşamları süresince mitotik aktivitelerini devam ettirirler. Erişkin organizmada 3 tip hücre topluluğu vardır. Statik Hücreler: Artık bölünmeyen (nöronlar ve iskelet kas hücreleri) ve nadiren bölünen (düz kas-kalp kası) hücrelerdir. Bu hücreler sadece prenatal dönemde bölünürler. Stabil Hücreler: Mitotik hızları normalde yavaş olan ancak doku kaybı, zedelenme gibi durumlarda hızla bölünebilen hücrelerdir. Fibroblast, osteoblast, kondroblast gibi. Yenilenen Hücreler: Mitotik hızları yüksektir. İnce bağırsak epitel hücreleri (34 günde bir yenilenir), pankreasın ekzokrin bölümü, epidermis hücreleri, kan hücreleri gibi. Son mitotik olaydan sonra ileri derecede farklanmış hücreler ya kesin olarak veya geçici olarak mitozu durdurabilir ve daha sonra hücre döngüsüne geri dönerler. Hücre döngüsünü terk eden hücreler, G0 (outside) evresindeki hücreler ya da stabil evredeki hücreler olarak adlandırılır. Hücre döngüsü, hücreyi iki kardeş hücreye bölünmesine hazırlayan ve hücre içinde gerçekleşen bir seri olaydır. Hücre döngüsünde iki önemli olay gerçekleşir. Bunlar mitoz ve interfazdır. Mitoz, ışık mikroskopu ile kolaylıkla izlenirken, interfaz evreleri izlenemez. Mitozda hücre ikiye bölünerek iki kardeş hücre oluşturur ve kısa sürer. İnterfaz ise daha uzundur. Bu süreçte hücre hacim ve içerik olarak büyür, genetik materyalini replike eder. Hücre siklusu, mitozun telofazında başlar ve telofazdan sonra hücre interfaza girer. Mitoz dönemi, 1-1.5 saat kadar süren dönemdir. İnterfaz süresi hücrelere göre değişir. Birkaç günden, aylar, dişilerde 4550 yıl kadar süebilir. Üç alt dönemi vardır. Preduplikasyon (G1) Evresi, Sentez (S) Evresi , Postduplikasyon (G2) evresi Preduplikasyon-presentez evresi-G1 (gap) evresi: Mitozda şekillenen kardeş hücreler G1 evresine girer. Hücre hacmi bir önceki mitoz sonunda kardeş hücrelerde yarıya indiğinden bu evrede hızlı RNA ve protein sentezi gerçekleşir ve anne hücre hacmine ulaşılır. DNA duplikasyonu için gerekli gerekli düzenleyici proteinleri ve bu 2 sentetik aktiviteler için gerekli enzimleri sentezlerler. Çekirdekçiklerin yapımı tamamlanır. Sentriyoller kendilerini duplike etmeye başlar ve eşleme G 2 evresinde tamamlanır. Sentez (S) Evresi: DNA duplike olur. Histonlar da dahil gerekli nükleoproteinlerin tümü DNA molekülüne katılır ve kromatin materyal oluşturulur. Hücre artık normal DNA miktarının 2 katını içerir. Sentriyollerin duplikasyonu devam eder. Post-duplikasyon-G2 Evresi: G2 fazı sırasında, mitozda kullanılacak enerjinin üretimi, mitotik mikrotübüller için tubulin proteinlerinin üretilmesi ve kromozomal nonhiston proteinlerinin üretilmesi gerçekleştirilir. G2’de aynı zamanda DNA hatalarının düzeltileceği kontrol noktası da bulunur. G2 hücrede sentezlenen tüm DNA’daki olası hataları saptamak için DNA replikasyonu analiz edilir ve hata varsa düzeltilir. G2 evresinde mitozu başlatan, kromozomların kondensasyonunu sağlayan, çekirdek zarının kopmasını sağlayan ve mitozla ilgili diğer olayları indükleyen MPF protein kompleksi (maturation promoting factor) birikimi de vardır. Hücreler; canlıların büyüyüp gelişmesi, dokularının yenilenmesi, yara iyileşmesi, üreme faaliyetlerinin gerçekleştirilmesi amacıyla bölünür. Hücre, büyüklük bakımından belirli bir sınıra ulaştığı zaman, kuramsal olarak ikiye bölünmesi gereklidir. Hücre kabaca küre şeklinde olduğundan, büyümede hacim/yüzey orantısı r3/r2'dir. Yani hacim yarıçapın küpüyle artarken, yüzeydeki büyüme yarıçapın karesine bağımlı kalır. Zamanla hücrenin yüzeyi besin alış verişini, artık maddelerin atılımını ve gaz alış verişini bütün hücreye sağlayamayacak duruma gelir. Hücre, yüzeyini artırmak amacıyla bölünmeye başlar. Büyüyen hücrede sitoplazma/çekirdek oranı artar. Çekirdeğin etki alanı sınırlıdır. Bu nedenle hücre ölüme sürüklenebilir. Ölümü engellemek için hücre bölünmeye zorlanır. Hücreyi, hücre döngüsüne girmesi için uyaran faktörler şunlardır: mekanik güç (örn. düz kasların kasılması), dokunun haraplanması (örn. iskemi), hücre ölümü Bu olayların tümü, ilgili dokudaki hücrelerden sinyal ligandlarının (sitokin) serbest bırakılmasına yol açar. Bu ligantlar, çoğunlukla proto-onkogenlerin ekspresyonunu indirekt olarak uyaran büyüme faktörleridir. Protoonkogenler, hücrenin çoğalma yollarını kontrol eden genlerdir. Protoonkogenlerin ekspresyonu, istenmeyen ve kontrolsüz hücre çoğalmasını önlemek için çok sıkı denetlenir. Proto-onkogenlerdeki mutasyonlar, hücrelerin kontrolden çıkmasına, aşırı bölünmesine ve birçok kanser 3 tipine yol açabilir. Mutasyona uğramış proto-onkogenler, onkogenler olarak adlandırılır. Büyüme faktörleri (ligantlar-sitokin), hücre bölünmesini tetiklemek için hücre zarındaki reseptörlere bağlanırlar. Bağlanma ile sinyal ileti yollarından birini aktive ederler. Hücrelerin bölünüp bölünmeyeceğine karar veren kritik kontrol noktalarını etkileyen, hücre içindeki proteinler siklinler ve kinazlardır. Hücre yüzeyinden alınan ekstraselüler sinyaller, intraselüler olayların şeklini değiştirir. Sitoplazmik protein kinazlar ardışık olarak aktive olur. Kinazlar, proto-onkogenlerin ekspresyonunu düzenleyen intranükleer transkripsiyon faktörlerini aktive ederler. Kinazlar; hedef proteinlere fosfat grupları ekleyerek, o proteinlerin aktivitelerini düzenleyen bir enzimdir. Hücre döngüsüne başlayacak-ilerleyecek hücrelerin kapasitesi, siklinler olarak bilinen proteinlerin bulunması ve siklinlerin, sikline bağlı kinazlarla (CDKs) etkileşimi ile sağlanır. Erken G1 evresinde sentezlenen siklin D, CDK4 ve CDK6’ya bağlanır. Geç G1 evresinde siklin E sentezlenir ve CDK2’ye bağlanır. Bu üç kompleks, diğer aracılarla birlikte hücrenin S evresine girmesine ve S evresinde ilerlemesini sağlar. Siklin A, CDK2 ve CDK1‘e bağlanır ve bu kompleksler, hücrenin S fazını terk edip G2 evresine girmesini sağlar ve Siklin B’nin oluşumunu indükler. Siklin B, CDK1’e bağlanır ve bu kompleks hücrenin G2 fazını terk edip M evresine girmesine izin verir. Siklinler, işlevlerini gerçekleştirdikten sonra, yıkımlandıkları ubiquitin-proteasome yoluna girerler. Hücreler, evreler arasındaki geçişte kontrol noktaları (checkpoints) olarak bilinen kontrol mekanizmalarını kullanılır. Bu kontrol noktaları, uygun hücre büyümesi, doğru DNA sentezi, mükemmel kromozom ayrılması gibi gerekli olayların titizlikle tamamlanmasını sağlarlar. Hücre, bunları hücre döngüsünde inhibitör yolların ve/veya aktive olmuş yolların baskılanması ile sağlar. Büyüme faktörleri, hücre siklusu kontrol sistemine sinyal gönderirler. Hücre-döngüsü kontrol sistemi, hücre döngüsü olaylarını düzenler. Üç büyük kontrol noktası bulunur: interfazın G1 evresinde, interfazın G2 evresinde, M evresinde 4 Bu düzenlenme, bir tip sinyal transdüksiyonudur. Eğer bu kontrol noktalarında bir büyüme faktörü salınırsa, hücre döngüsü devam edecek, salınmazsa, hücre döngüsü duracaktır. Örneğin sinir ve kas hücreleri, G1 kontrol noktasında hiç bölünmeyen hücrelerdir. Memeli hücre döngüsünün düzenlenmesi oldukça karmaşıktır. Kültür ortamlarına çok düşük oranlarda büyüme faktörleri eklenmezse hücreler genellikle G0 evresinde kalır. Bazı büyüme faktörleri tedavide kullanılır. Örneğin kırmızı kemik iliğinde, kırmızı kan hücrelerinin çoğalmasını, farklanmasını ve yaşayabilmesini sağlayan eritropoietin klinikte sıklıkla kullanılmaktadır. MİTOZ HÜCRE BÖLÜNMESİ Mitoz, hücre sitoplazması ve çekirdeğinin iki tane birbirine eş kardeş hücreye bölünmesi olayıdır. Önce çekirdek materyalinin bölünmesi olayı karyokinez gerçekleşir ardından sitokinez olarak adlandırılan sitoplazma bölünmesi gerçekleşir. Mitoz, profaz, prometafaz, metafaz, anafaz ve telofaz olmak üzere 5 alt evreye ayrılır. PROFAZ: Hücre zarının suya geçirgenliği artar. Hücre yuvarlaklaşır. Giren suyun birazı da çekirdeğe sızar. Bu yüzden çekirdek de yuvarlaklaşır. Hücre akışkanlığı ve ışık kırıcılığı artar. Apikal yüz özelleşmeleri (mikrovillus, silya...) ortadan kalkar. Golgi kompleks, diktiyozom adı verilen küçük parçalara ayrılır. Profazın başlangıcında, kromozomlar kondanse olarak mikroskopta görünür hale gelirler. Her kromozom, birbirine paralel iki kardeş kromatitten oluşur. Kardeş kromatitler, sentromer adı verilen bölgede birbirlerine tutunurlar. Kromozomlar kondanse olurken, çekirdekçik kaybolur. Sentrozom, iki bölgeye ayrılır. Her bir yarısı bir çift sentriyol ve bir mikrotübül-organizing merkez (MTOC) içerir. Mikrotübüloluşturucu merkez birbirlerinden uzaklaşarak hücrenin zıt kutuplarına doğru hareket ederler. Her mikrotübül-oluşturucu merkezden astral ışınlar (aster-yıldız iplikçikleri) ve iğ iplikçikleri gelişir. Aster ve iğ iplikçikleri birlikte mitotik iğ apparatusunu oluştururlar. Aster iplikçiklerinin (iğ iplikçikleri kutbundan dışarı doğru ışınsal olarak uzanan mikrotübüller) hücre kutbunda MTOC’un oryantasyonunu sağlamasına yardımcı olduğu düşünülmektedir. Kromozomun sentromer bölgesine tutunan mikrotübüller, iğ iplikçikleridir. Bu iplikçikler kromozomların kutuplara göçünü yönetirler. Sentriyol olmadığında, mikrotübül-nükleating materyel sitoplazma içinde dağılır, astral ve iğ iplikçikleri düzenli olarak şekillenmez ve mitoz uygun şekilde 5 gerçekleşmez. Her kromatitin sentromer bölgesinde yeni mikrotübül düzenleyici merkez olan kinetokor gelişir. İğ iplikçikleri kromatit göçüne hazırlık için kinetokora bağlanırlar. PROMETAFAZ: Prometafaz, çekirdek lamina proteinlerinin fosforile olması sonucunda çekirdek zarının yıkılıp ortadan kalkması ile başlar. Bu evre sırasında kromozomlar sitoplazmada mikrotübüller, mitotik mikrotübüller ise polar iğ gelişigüzel dağılmıştır. mikrotübülleri (kutupsal) olarak; mikrotübüller Kinetokorlara kinetokorlara olarak bağlanan tutunmayan adlandırılır. Polar mikrotübüllerin, mitoz sırasında iki kutup arasındaki mesafeyi koruduğuna inanılır. Mitotik iğ mikrotübülleri, kromozomların göçüne yardımcı olurlar. METAFAZ: Metafaz sırasında kromozomlar maksimum olarak kondanse olurlar ve ekvatoryal plakta dizilirler. Her kromatit, ekvatora paraleldir ve iğ mikrotübülleri kinetokorlarına tutunarak kutuplara doğru uzanırlar. Kardeş kromatitler, kromozomlar kondense olurken birbirlerine yakın olarak tutulmalıdır. Kardeş kromatitler, metafaz mitotik iğ üzerinde dizilirler. Anafaz sırasında, kardeş kromatitler ayrılıp karşıt kutuplara doğru göç ederken kromatitler arasında yerleşik kohezyon proteinleri ortadan kalkar. Genetik araştırmalarda, prenatal tanıda, karyotiplerde metafaz kromozomları kullanılır. ANAFAZ: Anafaz, metafaz plağının ekvatorunda yerleşik kardeş kromatitlerin ayrılıp karşı kutuplara doğru hareket etmesiyle başlar. İğ iplikciği/kinetokor temas alanı kromatitlere yolu gösterir. Anafazda kromatitlerin kutuplara hareketi, mikrotübüllerin, kinetokor ucunda depolimerizasyon ile kısalmasının bir sonucu olarak olabilir. Geç anafazda, hücre zarında bir girinti oluşmaya başlar burası sitokinezde hücrenin bölüneceği alandır. TELOFAZ: Telofazda kromozomlar kutuplara ulaşmıştır, çekirdek laminaları defosforile olmuştur ve çekirdek zarı tekrar yapılmıştır. Kromozomlar gevşer ve interfaz hücrelerdeki gibi heterokromatin ve ökromatin şeklinde düzenlenir. Çekirdekçik, beş çift kromozomdaki (13, 14, 15, 21 ve 22 nolu kromozomlardaki) nukleolus organizer merkezlerden (NOR) tekrar oluşturulmaya başlar. 6 SİTOKİNEZ (Sitoplazma Bölünmesi): Çekirdek zarındaki çentik, küçük sitoplazmik bir köprü olan orta cisimciğe (midbody) kadar iner. Arta kalan polar mikrotübüller iki kardeş hücre ile bağlı kalır. Polar mikrotübüller, hücre zarının hemen altında uzanan kasılabilir halka ile çevrilidir. Kasılabilir halka, hücre zarına tutunmuş aktin ve miyozin filamanlarından oluşturulur. Halkanın kasılması ile iki kardeş hücreyi ayıran geri kalan iğ mikrotübüllerin depolimerizasyonu gerçekleşir. Kardeş hücrelerin ayrılması sırasında ve kısa zaman sonra kasılabilir halkanın elemanları ve mitotik apparatusun geri kalan mikrotübülleri ayrılır. Mitozla oluşan her kardeş hücre her açıdan birbirlerine benzerdir. Her kardeş hücre, diploid (2n) sayıda kromozoma sahiptir. Mitoz Bölünmeyi Uyaran ve Engelleyen Faktörler Hücre çoğalması genellikle titiz mekanizmalarla düzenlenir. Gerekli olduğunda organizmanın gereksinimine göre mitoz indüklenir ya da geciktirilir. Uyaranlar: Proteinler: Sinir büyüme faktörü (nerve growth factor), Epitelyal büyüme faktörü (epithelial growth factor), Fibroblast büyüme faktörü (fibroblast growth factor), Eritrosit büyüme faktörünün öncülleri (eritropoietin) gibi. Viral enfeksiyonlar, DNA harabiyetini, mutasyonu ve anormal hücre çoğalmasını indükler ve kontrollü büyümeyi bozarlar, tümör oluşumuna yol açabilirler. Nükleik asitler, -SH grubu amino asitler, bazı enzimler, hormonlar, vitaminler, fitohemaglutinin de mitozu uyarır. Mitoz, en çok uykuda ve dinlenme anında olur. Engelleyenler 25 oC’nin altında ve 45 oC’nin üstünde mitoz engellenir. Kolçisin, vinblastin, natrium kokadilat, İnsanın aktif olduğu durumlarda kanda adrenalin düzeyinin artmasıyla mitoz inhibe edilir. KLİNİK İLİŞKİ Kanser kemoterapisi sırasında kullanılan vincristine ve benzer ilaçlar mitotik iği kırar ve hücreleri mitozda tutar. Bitkisel alkoloid olan kolçisin de aynı etkiyi yaratır ve kromozom ve karyotip çalışmalarında kullanılır. Purin sentezini inhibe eden 7 metotroksat ve pirimidin sentezini inhibe eden 5-fluorourasil, hücreleri siklusun S evresinde tutar ve hücre bölünmesini engeller. Her ikisi de kemoterapi ajanlarıdır. AMİTOZ HÜCRE BÖLÜNMESİ: Hücre bölünmelerinde, kromozomların şekillenmesi, karyokinez ve sitokinez olaylarını görürüz. Amitoz, daha çok bir çekirdek bölünmesi olayıdır. Kromozom şekillenmesi ve çekirdek zarının erimesinin de görülmediği atipik hücre bölünmesidir. İnterfazda DNA’sını duplike eden hücrelerde DNA‘lar çekirdek zarına yakın olarak yığılır. Çekirdek uzar, ortasından boğumlanır. Mikrotubuller ve mikrofilamanlar çekirdeği kemer gibi sıkar ve karyokinez tamamlanır. Bu bölünme ile iki çekirdekli hücreler oluşur. Kanser hücrelerinde, kas hücrelerinde, ileri derecede farklanmış (böbrek, mesane, karaciğer, kalp kası gibi) hücrelerde görülür. DNA duplikasyonuyla hücre sentetik aktivitesini iki kat artırır ve mitozda görülen 1-1,5 saatlik hücre aktivitelerindeki duraksama görülmez. Bölünme sırasında genetik materyel iki çekirdeğe eşit dağılmayabilir. ENDOMİTOZ: DNA’nın diploid olmasına ve kromozomların şekillenmesine rağmen karyokinez ve sitokinez gerçekleşmez. Bu bölünme ile poliploidik, iri, iri çekirdekli ve loplu çekirdekli hücreler oluşur. Endomitoz, amitoz gibi hücre iç ritmini aksatmadan hücrelerin daha fazla metabolik aktiviteye sahip olmasını sağlar. Osteoklastlar, megakaryositler, adipositler bu tip bölünme geçiren hücrelerdir. MAYOZ Mayoz, HÜCRE BÖLÜNMESİ gonadlarda (testis ve ovaryumda) ovum ve spermatoza gibi germ hücrelerinin oluşturulduğu özelleşmiş bir hücre bölünmesidir. Bu sürecin 2 önemli sonucu vardır. Kromozom sayısı diploidden (2n) haploide (1n) indirilir. Gametler haploid miktarda DNA’ya ve haploid sayıda kromozoma sahip olur. Genlerin rekombinasyonu ile genetik çeşitlilik ve gen havuzunun değişikliği sağlanır. Birbirini takip eden 2 bölünme şeklinde olaylanır. Mayoz I (indirgenme bölünmesi): Homolog kromozom çiftleri dizilir ve her çift ayrılır ve zıt kutuplara gider ve hücre bölünür. Sonuçta kardeş hücrelerde haploid sayıda kromozom olur. 8 Mayoz II (ekvatoryal bölünme): Her kromozomun iki kromatiti mitozdaki gibi ayrılır. Kromatitler karşı kutuplara gider ve iki kardeş hücre şekillenir. Bu iki olayla dört hücre (gamet) oluşur. Bu hücrelerde haploid sayıda kromozom ve haploid miktarda DNA bulunur. I.MAYOZ BÖLÜNME: Hücre siklusunun interfazının tamamlanması ile başlar. Gametogenezde, hücreler hücre döngüsünün S evresindeyken DNA miktarı iki katına çıkarak 4n olur. Profaz I: Çok uzun sürer ve 5 alt evreye ayrılır. Leptoten: kromozomlar Sentromerlerinden kondense olmaya tutunmuş başlayarak olan çekirdek iki kromatitten içinde uzun oluşan iplikçikler oluştururlar. Zigoten: Homolog kromozom çiftleri birbirlerine yaklaşırlar ve sinaptolemmal kompleksleri ile sinapslar oluştururlar.Tetratlar oluşur. Pakiten: Kromozomlar kondanse olmaya devam ederek daha kısalır ve kalınlaşırlar. Homolog kromozomlar arasında kiasmatalar (krossing over alanları) şekillenir. Bu bölgeler arasında genetik materyel değişimi yani crossing over gerçekleşir. Diploten: Kromozomlar kondense olmaya devam eder ve ayrılmaya başlarlar ama kiasmatalar kalır. Diakinez: Kromozomlar maksimum olarak kondense olurlar. Çekirdekçik ve çekirdek zarı ortadan kalkar, kromozomlar sitoplazmada serbest olarak kalır. Metafaz I: Homolog kromozom çiftleri ile karakterizedir. Her kromozom iki kromatitten oluşur ve ekvatoryal plakta toplanırlar. Metafaz I sırasında, homolog kromozomlar maternal (anneye ait) ve paternal (babaya ait) rastgele olarak çiftler halinde ekvatoryal plakta karşılıklı dizilirler. İğ iplikçikleri kromozomların kinetokorlarına tutunur. Anafaz I: Homolog kromozomlar birbirlerinden ayrılarak karşı kutuplara hareket ederler. Her kromozom hala 2 kromatitten oluşmaktadır. Telofaz I: Mitozun telofazına benzer. Kromozomlar kutuplara ulaştığında çekirdekler yeniden şekillenir, sitokinez gerçekleşir ve 2 kardeş hücre oluşur. Her hücre 23 kromozomludur yani haploid sayıdadır (1n) fakat kromozom hala 2 kromatitli olduğundan DNA içeriği halen diploiddir. Yeni oluşan iki kardeş hücre II.mayoza girer. 9 II.MAYOZ BÖLÜNME (Ekvatoryal Bölünme) Ekvatoryal bölünmede S evresi bulunmaz. Haploid kromozomla gerçekleşen bir mitoz bölünmedir. Profaz II, metafaz II, anafaz II, telofaz II ve sitokinez evreleri vardır. Kromozomlar ekvatoryal kutupta dizilirler. Kinetokorlar, iğ iplikciklerine tutunurlar, kromatitler ayrılarak karşı kutuplara gider ve sitokinez gerçekleşir. Diploid ana hücreden I. mayoz ile önce 2 tane ardından da bu hücrelerin bölünmesi ile toplam 4 yavru hücre oluşur. Her yavru hücre haploid sayı kromozom ve haploid miktarda DNA’ya sahiptir. Mitozda oluşan ve ikisi de diploid sayıda kromozom içeren ve birbirlerine tıpatıp benzeyen yavru hücrelerden farklı olarak mayozda oluşan 4 hücre haploid sayıda kromozom içerir ve crossing-over’dan dolayı da genetik olarak birbirinden farklıdır yani her gamet kendi genetik içeriğine sahiptir. Erkekte pubertaya kadar spermatogoniumlar çoğalır. Pubertadan sonra spermium üretimi başlar. Spermatidler, Sertoli hücresi ile simbiyoz yaşayarak kuyruk, hareket ve akrozom kazanır. Oluşan dört spermatozoanın da dölleme yeteneği vardır. Dişilerde prenatal 2-5 ay arası oogoniumlarda mitoz çok hızlıdır. Sayıları birkaç binden 7 milyona kadar çıkar. Çoğu atrezi ile geriler. Prenatal 7.ayda I. mayozun profazı başlar. Ovaryumlardan atılan oosit II’dir. II. mayozun metafazında bekler. Döllenme gerçekleşirse, spermium bekler ve II.mayoz tamamlanır. Dişide I. ve II. mayozda sitoplazma bölünmeleri eşit gerçekleşmez. Gametogenez sonucu 1 ovuma karşılık 4 spermium oluşur. KLİNİK İLİŞKİ Kromozom sayılarındaki kromozomların normal bozukluklar olarak mayoz ayrıldığı sırasında I.mayoz oluşabilir. sırasında Homolog nondisjunction (ayrılamama) olabilir. Kardeş hücrelerden biri homolog kromozomlardan biri yerine ikisini alarak 24 kromozomlu olurken diğeri 22 kromozomlu olur. Normal gametle (23 kromozom) döllenmede zigot ya 47 (trizomi) ya da 45 (monozomi) kromozomlu olacaktır. Nondisjunction bazı kromozomlarda (8, 9, 13, 18 ve 21) daha sık olur. Down sendromu, trizomi 21 olarak da bilinir. KANSER: Vücudu oluşturan hücrelerin kontrolsüz ve anormal şekilde çoğalmaları sonucunda ortaya çıkar. Hücrelerde önce bulunduğu yerde sınırsız bir çoğalma 10 yeteneği ardından da daha uzak yerlerde çoğalma yeteneği (metastaz) gelişir. Genlerdeki mutasyona bağlı kazanılmış işlev bozukluğuyla oluşur. Vücudun tüm doku ve organlarında kanser oluşabilir. Vücudumuzun yapı taşı olan hücrelerin kontrolsüz çoğalması ile oluşan kitleye tümör denir. Tümör (neoplazi) terimi, vücutta anormal hücre çoğalması veya inflamasyon sonucu ortaya çıkan lokalize şişkinlikler için kullanılmaktadır. Neoplaziler, benign ya da malign olabilir. Yavaş büyüme varsa ve invazyon yoksa benign; hızlı büyüme varsa ve diğer doku-organlara invasif ise malign terimi kullanılmaktadır. Kanser terimi, tüm malign tümörler için yaygın olarak kullanılmaktadır. Kansere neden olan maddeler karsirojen olarak adlandırılır. Onkogenler, birçok tümör ve hematolojik neoplaziler ile ilgilidir. Değişmiş onkogen aktivitesi, DNA sırasındaki değişiklikle, gen sayısındaki artışla (gen amplikasyonu) ve genlerin aktif bir promotor alan yakınında yeniden yerleşimi ile indüklenebilir. Hücre bölünmesini kontrol eden genlerdeki mutasyonlar, hücre bölünmesini kontrol eden proteinleri değiştirebilir. Onkogenlerdeki değişiklikler hücre bölünmesinde aşırı bir uyarıma yol açarlar. Tümör süpressör genlerdeki değişiklikler, hücre bölünmesini durdurmada bir yetersizliğe yol açar. Onkogenler, bir tümör hücresinin malignitesini artıran proteinleri kodlayan modifiye genlerdir. DNA hasarı sadece G 2’deki hücreleri değil, G1’deki kontrol noktasındaki hücreleri de durdurmaktadır. G 1 tutulumu DNA hasarını S’de duplikasyondan önce tamirine olanak tanıyabilir. Memeli hücrelerinde G1 kontrol noktasında durma p53 olarak bilinen bir proteinin hareketi ile olur. P53 proteinini kodlayan gen, insan kanserlerinde genellikle mutasyona uğramıştır. Hasarlanan DNA’nın hücrelerce tamir yeteneği azalır. DNA’nın kalıtımı sonucu mutasyon sıklığı artar ve genom unstabilleşir. Dolayısıyla kanser oluşumu görülebilir. Bazı kanser hücreleri, onları bölünmede tutacak faktörleri devamlı olarak sentezlerler. Kanser tedavisinde radyasyon ve kemoterapi uygulanır. Radyasyon hücre bölünmesi sürecini kesintiye uğratır. Kanser hücreleri normal hücrelere göre daha sık bölündüklerinden radyasyondan daha çok etkilenirler. Kemoterapide ilaçlar kullanarak hücre bölünmesi süreci kesintiye uğratılır. Bu ilaçlardan bazıları mitotik iğciği hedef alır. HÜCRELERİN YAŞLANMASI: Yaklaşık her üç yılda bir vücudumuzda bulunan hücrelerin % 85–90’ı yeniden yapılanır. İnsan vücudu, sürekli ölen ve yerine devamlı yenisi yapılan trilyonlarca hücreden oluşur. Yaşlanmanın gerçekleşmesinde birçok dış etken rol oynamaktaysa da asıl mekanizma vücudun kendisindeki eksilmelerden 11 kaynaklanmaktadır. Somatik hücrelerde yaşam boyu biriken mutasyonlarla yaşlılıkta hastalıklar meydana gelir. Kromozomal genlerle ilgili onkojenik mutasyonların birikimi ileri yaşlarda kanser oluşturur. Vücutta üretilen, yüksek reaktivitedeki serbest radikaller, somatik mutasyonlara ve protein hasarına yol açar. Yaşlılarda dejeneratif hastalıklar oluşur. Mitokondriyal mutasyonlar ile çeşitli hastalıklar ortaya çıkar. Yaşlanmanın Moleküler Teorileri: Gen anlatımında değişim, telomer kısalması, birikmiş DNA hasarı ve mitokondriyal mutasyonlar sayılabilir. Hücre yaşlanmasında kromozom uçlarında telomer bölgesinde DNA kayıplarını oluşur. Hasar, hücrelerin molekül düzeyinde başlar. DNA; toksinler, radyasyon ve UV ile hasar görür. Vücudumuzun DNA hasarını onarma kapasitesi olmasına rağmen bu onarım hiçbir zaman tam ve yeterli değildir. Bu hasarlar ilerleyerek birikir. Yaşlanmış mitokondrilerin hipoksik ataktan kurtulma yetenekleri azalır. Oksidatif fosforilasyon giderek azalır. Yapısal ve enzimatik proteinlerin DNA ve RNA’nın sentezi giderek azalır. Yaşlı hücrelerin besin alma kapasiteleri, kromozomal veya genetik hasarın tamiri azalmıştır. Yaşın artmasıyla hücrelerin morfolojik özellikleri değişir. Somatik hücreler sadece birkaç kez bölünmek için programlanmıştır. Somatik hücreler normal olarak yaşlanır, bu arada telomerler kısalır, telomeraz aktivitesi düşer. İnsan tümörlerinde, telomeraz aktivitesi normalin çok üstündedir ve hücre bölünmesi ve proliferasyona yol açar. Kromozomların uçlarında bulunan telomerler özel DNA dizilerine sahiptirler ve özel proteinlerle ilişkilidirler. Telomerler her hücre bölünmesinde kısalırlar. Telomerlerin kısalması ile yaşlanma arasında doğru orantı vardır. Kritik kısalığa gelindiğinde hücreler daha fazla bölünemezler ve yaşlanma başlar. Telomerin kaybedilmesi, DNA hasarına, DNA stabilitesini bozarak apoptoza neden olur. Telomerler kısalırsa genetik bilgi kaybolabilir ve hücre ölüme gidebilir. Telomerler, kromozomları parçalanmaktan ve istenmeyen birleşmelerden korur. Kromozom uçlarının replikasyonunu sağlar, kromozomların çekirdek içindeki yerleşimine yardımcı olur. DNA’nın replikasyon sürecinde DNA molekülünün düzene konmasında, kopyalama hatalarını ve DNA kaybını önleyen bir tampon bölge olarak işlev görürler. Tümör hücrelerinde telomeraz aktivitesi durdurulursa hücreler ölür. Telomerazı kodlayan gen normal hücrelerde de vardır fakat anlatımı azdır. Telomeraz, telomerlerin kısalmasını engeller, onarır. Telomerleri onardığından DNA hasarını önler. Yaşlanmada tedavi amacıyla telomeraz kullanımı ile hücre çoğalması artırılır. 12 HÜCRE ÖLÜMÜ: Hücreler diğer hücrelerden canlılık sinyalleri aldıkları sürece canlı kalırlar. Hücreler akut harabiyet, kazalar, kan kaynağının azlığı, immün sistem veya patojenlerle harabiyet ve genetik programlama sonucu ölebilirler. Büyüme, farklılaşma ve ölüm bir hücrenin yaşam döngüsünün temel unsurlarıdır. Hücre ölümü, patolojik (nekroz) ya da fizyolojik (apoptoz) süreçler sonunda gerçekleşir. Birçok canlı türü apoptoz yolu ile yaşlı, hasarlı ya da anormal hücreleri ortadan kaldırarak homeostazın sürdürülmesini sağlar. Hücreler, hem iç denetim mekanizmaları hem de diğer hücrelerden gönderilen sinyallere (veya gönderilmeyen) yanıt olarak programlanmış hücre ölümü (apoptoz) geçirirler. Bazı hücreler ölmeye gönüllü olurken, bazıları diğer hücrelerce ölmeye aday gösterirler. Ölmeye gönüllü olanların sayılamayacak kadar çok nedeni vardır. Ölüm uyaranlarının en çok çalışılanları DNA harabiyeti ile çoğalma için uygun olmayan sinyallerdir. Normalde hücreler birbirleri ile yakın temasta ve birbirlerine bağlıdırlar. İnterlökin-1 ve 3 gibi kurtarıcı (survival) sinyaller timositlerin yaşaması için; nöronların yaşaması için sinir büyüme faktörü gereklidir. Apoptoz: İlk kez gelişen embriyolarda gözlenmiştir. Embriyolarda programlanmış hücre ölümü, embriyonun şekillendirilmesi için gereklidir. Embriyogenez sırasında, insanda kuyruğu oluşturacak hücreler gibi çoğu hücreler, apoptozla genetik olarak belirlenmiş hücre ölümü geçirirler. Apoptoz, erişkinlerde de yaygındır. Daha yaşlı hücreler (özellikle olgun kan hücreleri) apoptoza yönlendirilir. Bazı hücreler, bazı büyüme faktörlerine apoptoz ile yanıt verirler. Örnek olarak, transforming growth factör- (TGF- ) ile bazı epitelyal hücrelerinin ölümü verilebilir. Apoptoz süreci, kaspazlar olarak bilinen enzim ailesini kodlayan genlerle düzenlenirler. Kaspazlar, hücredeki düzenleyici ve yapısal proteinleri yıkarlar. Kaspazların aktivasyonu, sinyal üreten hücrelerden salınan tumor necrosing factor (TNF) gibi sitokinlerle indüklenir. Apoptoz, tipik olarak tek hücreyi etkiler. Komşu hücreler sağlıklı olarak kalır. Apoptotik hücre ölümü, genellikle inflamatuar bir yanıt oluşturmaz. Kazara hücre ölümü nekroz olarak adlandırılır. Apoptoz’un başlangıcında, hücreleri birbirinden ayıran; ancak, şekil değişikliğine neden olmayan enzimler sentezlenir. Bu evreye “priming” denir. Her hücrede priming potansiyeli vardır. Apoptoz, embriyonik gelişimde, doku homeostasisinin korunmasında, immuntoleransın oluşturulmasında, immün effektör hücreler tarafından öldürülmede, hormonlar ve büyüme faktörlerince hücre canlılığının düzenlenmesinde çok önemlidir. 13 Nekroz: Hücre yaralanmasının bir sonucudur. Nekrozda tipik olarak bir grup hücre etkilenir. Çoğu durumda, nekrotik hücre ölümü, inflamatuvar bir yanıt oluşumuna neden olur. Nekrozda hücre ölümü, hücrelerin alamayacakları yapısal ve kimyasal ürünleri aldıklarında görülür. Örneğin, iskemi (oksijen yetmezliği), aşırı sıcaklık, fizyolojik travma gibi. Nekrozda, hücreler haraplandıkları için ölürler. Programlanmış hücre ölümünde hücreler intihar ederler. İntihardan önce tam sağlıklı hücrelerdir. Nekroza zıt olarak, apoptozda hücrenin şişmesi yerine genellikle hücre büzülmesi görülür. Apoptozda, nukleus ve sitoplazmada yapısal değişiklikler oluşur. Nekrozda hücre çekirdeklerinin değişimi çok belirgindir. İlk belirti, piknoztur. Piknotik hücrelerde çekirdek dens boyanan küçük kütlelere dönüşür. Daha sonra çekirdek materyeli parçalı hale gelir. Bu görünüm, karyoreksis olarak adlandırılır ve sonunda çekirdeğin tümden kaybı söz konusu olur (karyoliz). Aynı anda sitoplazmik proteinlerin denaturasyonu ile eozin ile parlak pembe renkte çok yoğun boyanan amorf sitoplazmik kütle oluşur. Hücre membranının çözülmesi ile hücre sınırlarının ayırt edilmesi güçleşir ve bu olay sitoliz olarak adlandırılır. Makrofajlar fagositozla hücre artıklarını ortadan kaldırırlar ve inflamasyonu başlatmak için diğer immün koruyucu hücreleri aktive eden molekülleri salgılarlar. Hücreler diğer hücrelerle yakın temaslar kurarlar ve fonksiyonlarını sürdürebilmeleri için vücut sıvıları ve ekstrasellüler matriksle çevrelenirler. Hücreler normalde homeostasistedirler. Hücreler, vücudun metobolik taleplerine, enerji kaynağına ve çeşitli fizyolojik ve patolojik uyaranlara adaptasyon ile yanıt verirler. Hücre adaptasyonuna hücresel şişme, metobolitlerin ve diğer maddelerin sitoplazmik birikimi, atrofi, hipertropi, hiperplazi ve metaplazi örnek verilebilir. Uyaran ortadan kalktığında ise normal durumlarına geri dönerler. Karsinojenik kimyasallarla uzun karşı karşıya kalma gibi durumlarda ise geri dönüşebilen hücresel değişiklikler geri dönüşümsüz olabilir.